JP2008127369A - 外分泌障害を処置するための医薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ケトン体(好ましくはβ−ヒドロキシ酪酸)または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、外分泌障害(好ましくはドライマウスおよび/または唾液分泌障害)を処置するための医薬が提供される。
【選択図】 なし
Description
〔対象〕
鶴見大学歯学部付属病院ドライマウス専門外来を受診したドライマウス患者7名と健常者4名を対象とした。ドライマウス患者は男性が1名、女性が6名で平均年齢は57.4+/−15.4歳であった。健常者は女性が4名で平均年齢は59.8+/−12.5歳であった。ドライマウス患者の刺激時唾液量は平均で0.47+/−0.32gであり、健常者は3.00+/−1.22gであった。
2週間にわたって、D−β−ヒドロキシ酪酸の3重量%水溶液を1日に5回口腔に噴霧により投与し、投与前後の口腔乾燥感の自覚症状、口腔粘膜の水分含量および唾液分泌量の変化を評価した。1回の投与量は0.6mLとした。口腔乾燥感の自覚症状は、VAS(Visual analog scale)を用いて、全く口腔乾燥感がない状態を0、ひどくて我慢できない状況を100と評価した。口腔粘膜の水分含量は、頬粘膜におけるモイスチャーチェッカー・ムーカス(MCM)(ライフ株式会社製)の値で評価した。MCMの測定部位は,右口角より10mm後方の頬粘膜とし、プローブを200g/cm2で適用した。プローブが口腔粘膜に直接接触しないように厚さ12μmのセンサーカバーを全例に使用した。測定は3回行いその平均値を算出した。唾液分泌量の測定にはサクソンテストを用いた。5x5cmのガーゼを2分間咀嚼し咀嚼前後のガーゼの重量の差を唾液分泌量として計測した。
(1.口腔乾燥感の自覚症状)
図1に、健常者群およびドライマウス患者群におけるD−β−ヒドロキシ酪酸による投与前後の口腔乾燥感(VAS)の変化を示す。図1に示すように、健常者群において、口腔乾燥感のVAS平均値は投与前64.0+/−43.2であり、投与後は62.5+/−43.9に変化した。ドライマウス患者群においては、この値は、投与前85.0+/−20.2であり、投与後80.4+/−21.0であった。健常者群と比較しドライマウス群は高いVASの値を示す傾向が認められた。また、各群において、D−β−ヒドロキシ酪酸の投与後にVAS平均値が低下した。
図2に、健常者群およびドライマウス患者群におけるD−β−ヒドロキシ酪酸による投与前後のMCMの平均値の変化を示す。図2に示すように、健常者群において、MCMの値の平均値は、投与前29.8+/−9.1であり、投与後は31.4+/−8.2に変化した。ドライマウス患者群においては、この値は、投与前31.5.+/−5.1であり、投与後は36.2+/−1.9と変化した。このように、ドライマウス患者群において、D−β−ヒドロキシ酪酸の投与により、MCM値が増加する傾向が認められた。図4(a)に、各症例(ドライマウス患者および健常者)におけるD−β−ヒドロキシ酪酸投与前後のMCMの値の変化を示す。
図3に、健常者群およびドライマウス患者群におけるD−β−ヒドロキシ酪酸による投与前後の刺激時唾液分泌量の変化を示す。図3に示すように、健常者群において、刺激時唾液分泌量の平均値は、投与前3.00+/−1.22gであり、投与後は3.16+/−1.08gに変化した。ドライマウス患者群においては、この値は、投与前0.47+/−0.32gであり、投与後は1.19+/−1.35gと変化した。このように、ドライマウス患者群において、D−β−ヒドロキシ酪酸の投与により、唾液分泌量が増加する傾向が認められた。図4(b)に、各症例(ドライマウス患者および健常者)におけるD−β−ヒドロキシ酪酸投与前後の刺激時唾液分泌量の変化を示す。
以上の結果から、D−β−ヒドロキシ酪酸を投与することにより、ドライマウス患者群において口腔粘膜の水分含量と刺激時唾液量が増加することが認められた。ここから、β−ヒドロキシ酪酸が、ドライマウスおよび/または唾液分泌障害の処置に有効であることが分かる。
結果を検証する目的で、症例を追加して、上記実験例1−1と同様の方法で、サクソンテストにより唾液分泌量を測定した。図5に、追加症例も含めた健常者群9名およびドライマウス患者群12名におけるD−β−ヒドロキシ酪酸による投与前後の刺激時唾液分泌量の変化を示す。この結果、上記と同様に、ドライマウス患者群において、D−β−ヒドロキシ酪酸の投与により、唾液分泌量が増加する傾向が認められた。
〔方法〕
ヒト唾液腺細胞(HSY)のATP産生能へのD−β−ヒドロキシ酪酸の影響を検証した。D−β−ヒドロキシ酪酸の存在下(1,5,20mM)および非存在下(0mM)で細胞内のATP活性を測定した。ATP活性はATPliteキット(PerkinElmer)を用いて、当該キットに添付の取扱説明書に準じて行った。各細胞を1x104/100μLずつ96ウェルプレートに撒き、播種の24時間後に50μLの哺乳動物細胞溶解液(mammalian cell lysis solution)を加えて細胞を溶解した後、50μLの基質液(substrate solution)を加え10分後に各ウェルの蛍光強度を測定した。D−β−ヒドロキシ酪酸の添加は、哺乳動物細胞溶解液を加える2.5分前、5分前、10分前または15分前に行った。
図6に、ヒト唾液腺細胞(HSY)におけるD−β−ヒドロキシ酪酸によるATP活性の変化を示す。コントロール(0mM)と比較し、2.5分間のD−β−ヒドロキシ酪酸の添加により、各濃度で高いATP活性が認められた。
この結果から、D−β−ヒドロキシ酪酸は短時間の添加で細胞のATP産生を促進する作用を持つことが示唆された。唾液腺上皮細胞のATP産生能の亢進は唾液の分泌促進に関与するため、当該データは、D−β−ヒドロキシ酪酸がドライマウスの治療薬として有効であることを説明できる有力な基礎データであると考えられる。
〔方法〕
D−β−ヒドロキシ酪酸による前処理が、ヒト角膜上皮細胞(HCEC)において、紫外線照射により生じるフリーラジカルの細胞障害作用を抑制するか否かを検討した。HCEC細胞を96穴プレートに細胞数20,000/ウェルで撒き、その後24時間培養し、D−β−ヒドロキシ酪酸を添加した。D−β−ヒドロキシ酪酸の終濃度は、0%、0.1%、1%または10%(いずれも重量%)とし、前処理時間は1時間とし、前処理後、培地をHBAを含まないものに戻した。その後すぐに、DAPI(4',6-Diamidino-2-phenylindole, dihydrochloride)を添加し、紫外線を照射した。紫外線照射後30分、40分、50分または60分の各時点において経時的にDAPI陽性の死細胞数を計測した。
図7に、D−β−ヒドロキシ酪酸による前処理および紫外線照射を行ったヒト角膜上皮細胞(HCEC)の蛍光顕微鏡写真を示す。図7に示すように、紫外線照射により死滅した細胞数は、未照射のコントロールと比較し時間依存的に増加した。このモデルにD−β−ヒドロキシ酪酸を添加することにより、各照射時間群における死細胞数がD−β−ヒドロキシ酪酸の濃度依存的に減少する傾向を示した。
以上のように、HCEC細胞を用いた紫外線照射モデルの検討により、D−β−ヒドロキシ酪酸が紫外線照射により発生するフリーラジカルに対する予防効果をもつ可能性が示唆された。ドライマウスは唾液の量的減少と質的異常を来す疾患であり、本症の原因は複合的で薬剤の副作用、ストレス、生活習慣など様々な環境要因により発症することが多く、シェーグレン症候群にみられる腺組織の器質的な傷害によるものは比較的少ないとされているが、これらの唾液分泌障害の機序は明らかではない。近年、酸化ストレスは感染、虚血、タバコ、薬物などにより生体内での活性酸素の産生が増加することにより生じるとされ、様々な疾患や老化に関連することが知られていることから、唾液腺の機能不全においてもその関与が想定されている。このことから、フリーラジカルに対する予防効果をもつ薬剤はドライマウスの治療に有用であると考え検討を行った結果が本発明につながった。特にドライマウスの発症原因の1つであるシェーグレン症候群においては目と口が主病変となり同様な症状が出現することからHCEC細胞で示された結果は口腔にも還元されるものと考えられた。
Claims (6)
- ケトン体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、外分泌障害を処置するための医薬。
- 前記ケトン体がβ−ヒドロキシ酪酸である、請求項1に記載の医薬。
- 前記β−ヒドロキシ酪酸がD−β−ヒドロキシ酪酸である、請求項2に記載の医薬。
- 前記外分泌障害が、ドライマウスおよび/または唾液分泌障害である、請求項1〜3に記載の医薬。
- 前記ドライマウスおよび/または唾液分泌障害が、のどが渇く症状またはのどがざらざらする症状を含む、請求項4に記載の医薬。
- 前記外分泌障害が、風邪、熱性疾患、脱水症、内分泌異常、代謝障害、ビタミンA,B欠乏症、自己免疫疾患、高血圧症、腎疾患、貧血、出血、加齢、閉経、薬物、唾液腺炎、唾液腺萎縮、放射腺処置の副作用、先天異常、および唾液腺関連の神経系統の障害からなる群から選ばれる少なくとも1に関連する、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬。
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