JP2003002845A - 哺乳類の硬組織治療用組成物及びその治療方法 - Google Patents

哺乳類の硬組織治療用組成物及びその治療方法

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JP2003002845A JP2001223538A JP2001223538A JP2003002845A JP 2003002845 A JP2003002845 A JP 2003002845A JP 2001223538 A JP2001223538 A JP 2001223538A JP 2001223538 A JP2001223538 A JP 2001223538A JP 2003002845 A JP2003002845 A JP 2003002845A
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Masato Kuwabara
正人 桑原
Masayoshi Yugawa
眞嘉 湯川
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Nihon University
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳類の硬組織の治療として、有効な治療組
成物及び治療方法を提供することを目的とする。 【解決手段】 硬組織吸収抑制剤及び硬組織形成抑制剤
を含むことを特徴とする硬組織治療用組成物と、硬組織
吸収抑制剤及び硬組織形成抑制剤を含む硬組織治療用組
成物を投与することからなる治療方法を開示する。かか
る組成物及び治療方法により、哺乳類の硬組織治療が可
能となる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳類の硬組織治
療用組成物及びその治療方法、より詳細には、関節疾患
用治療組成物を含む、動物の硬組織治療用組成物及びそ
の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】硬組織の一つである骨の疾患の一つとし
ての慢性関節リウマチは、病理学的には増殖性滑膜炎、
滑膜下の肉芽腫様組織（以下、「パンヌス」という）形
成、及び当該パンヌスによる軟骨、骨破壊を特徴とし
て、臨床的には多関節の疼痛、腫瘍、機能障害の問題を
招来し、患者のＱＯＬ（quality of life）を生涯に
亘って著しく低下させる疾患であり、難治性疾患の一つ
とされている。
【０００３】ヒトの慢性関節リウマチは、関節滑膜の炎
症を主体として、進行性破壊性関節炎の病像とともに、
多かれ少なかれ多彩な全身症状を伴う慢性炎症疾患であ
り、その診断基準については必ずしも統一的ではない
が、臨床所見、血液検査、放射線学的評価を項目に含む
診断基準に基づいて診断されつつある（Poleksic L:MR
I evaluation of the knee in rheumatoid arth
ritis., Br J Rheumatol, 35 (Supl) 3: 36-39
(1996)）。
【０００４】慢性関節リウマチの関節病変の病理組織像
は、前記パンヌスの滑膜の絨毛性増殖、血管の新生、リ
ンパ球の形質細胞の浸潤、前記パンヌスによる軟骨・骨
破壊などからなり、次第に、軟骨と骨を吸収する。ヒト
パンヌスの存在は、ＭＲＩによって診断できることが報
告されている（杉村和郎監修：骨軟部のＭＲＩ、メジカ
ルビュー社、67-68（2000））。
【０００５】ヒトの関節リウマチの治療方法としては、
薬物療法がなされている。痛みに対して、鎮痛：抗炎症
作用を有する酸性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩ
Ｄ）が処方されるが、あくまで対症療法であり、複数の
処方は効果の増強よりも副作用の増強につながるおそれ
もある。
【０００６】イヌに対してもヒト用薬剤の転用も考慮さ
れるが、あくまで対症療法であるため、必ずしも十分な
効果を奏することが予測することができない。
【０００７】よって、現在までのところ、イヌの慢性関
節リウマチの治療として、特に、骨吸収抑制に対して効
果的な治療組成物及び治療方法がなく、かかる治療組成
物及び治療方法が望まれている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】かかる事情に鑑み、本
発明は上記従来技術の問題点を解決し、動物の硬組織に
おける疾患である関節リウマチに有効な骨病変に対する
治療組成物及びその治療方法を提供することを目的とす
る。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の発明者は、イヌ
の慢性関節疾患を鋭意研究した結果、イヌの慢性関節疾
患は、骨吸収と骨形成とが関係する疾患であることを発
見し、本発明を完成するに至った。なお、本願で用いる
「動物」とは、獣医学の対象とする動物を意味する。
【００１０】上記目的は、硬組織吸収抑制剤と、硬組織
形成抑制剤と、を含むことを特徴とする哺乳類の硬組織
治療用組成物により達成される。
【００１１】本発明の好ましい態様では、前記哺乳類の
硬組織は骨又は歯であることを特徴とする。
【００１２】本発明の好ましい態様では、前記哺乳類は
獣医学上の動物であることを特徴とする。
【００１３】本発明の好ましい態様では、前記哺乳類は
イヌであることを特徴とする。
【００１４】また、上記目的は、硬組織吸収抑制剤及び
硬組織形成抑制剤を投与することからなる哺乳類の硬組
織治療方法により達成される。
【００１５】本発明の好ましい態様では、前記哺乳類の
硬組織は骨又は歯であることを特徴とする。
【００１６】本発明の好ましい態様では、前記哺乳類は
獣医学上の動物であることを特徴とする。
【００１７】本発明の好ましい態様では、前記哺乳類は
イヌであることを特徴とする。
【００１８】また、上記目的は、骨吸収抑制剤と、骨形
成抑制剤と、を含むことを特徴とするイヌの慢性関節疾
患治療組成物により達成される。
【００１９】本発明の好ましい態様では、前記骨吸収抑
制剤としてのイヌインターフェロンと、前記骨形成抑制
剤としての有機ゲルマニウム化合物と、を含むことを特
徴とする。
【００２０】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロンはイヌインターフェロン−γであることを
特徴とする。
【００２１】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロン−γは配列番号１で記述される遺伝子組換
型インターフェロン−γであることを特徴とする。
【００２２】本発明の好ましい態様では、前記有機ゲル
マニウム化合物は、下記式（１）で表されることを特徴
とする。
【００２３】
【化３】 （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は、水素原子又は同一若しくは異
なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基、又は無置
換若しくは置換フェニル基、Ｘは水素基、Ｏ−低級アル
キル基、アミノ基又はＯＹで表される塩を表し、ここ
で、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチー
ム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示
す。） 本発明の好ましい態様では、前記式（１）において、Ｒ
１乃至Ｒ３が水素原子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニ
ウム化合物であることを特徴とする。
【００２４】また、本発明の好ましい態様では、骨吸収
抑制剤及び骨形成抑制剤を投与することを特徴とするイ
ヌの慢性関節疾患の治療方法により達成される。
【００２５】本発明の好ましい態様では、前記骨吸収抑
制剤としてのイヌインターフェロン及び前記骨形成抑制
剤としての有機ゲルマニウム化合物を投与することを特
徴とする。
【００２６】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロンは関節腔内に注射投与されることを特徴と
する。
【００２７】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロンは、少なくとも１日１回、イヌに０．８〜
２．０万単位／関節内に投与されることを特徴とする。
【００２８】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロンは、少なくとも１日１回、イヌに０．８５
〜１．１５万単位／関節内に投与されることを特徴とす
る。
【００２９】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロンは、少なくとも１日１回、イヌに０．９〜
１．１万単位／関節内に投与されることを特徴とする。
【００３０】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロンが配列番号１で記述されるイヌインターフ
ェロン−γであることを特徴とする。
【００３１】本発明の好ましい態様では、前記イヌイン
ターフェロン−γは遺伝子組換型インターフェロン−γ
であることを特徴とする。
【００３２】本発明の好ましい態様では、前記有機ゲル
マニウム化合物は経口投与されることを特徴とする。
【００３３】本発明の好ましい態様では、前記有機ゲル
マニウム化合物は、下記式（１）で表されることを特徴
とする。
【００３４】
【化４】 （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は、水素原子又は同一若しくは異
なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基、又は無置
換若しくは置換フェニル基、Ｘは水素基、Ｏ−低級アル
キル基、アミノ基又はＯＹで表される塩を表し、ここ
で、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチー
ム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示
す。） 本発明の好ましい態様では、前記式（１）において、Ｒ
１乃至Ｒ３が水素原子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニ
ウム化合物であることを特徴とする。
【００３５】本発明の好ましい態様では、前記有機ゲル
マニウム化合物は、少なくとも１日に１回、体重当たり
１０ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇで、経口投与する
ことを特徴とする。
【００３６】本発明の好ましい態様では、前記有機ゲル
マニウム化合物は、少なくとも１日に１回、体重当たり
２０ｍｇ／ｋｇから８０ｍｇ／ｋｇで、経口投与するこ
とを特徴とする。
【００３７】本発明の好ましい態様では、前記有機ゲル
マニウム化合物は、少なくとも１日に１回、体重当たり
３０ｍｇ／ｋｇから７５ｍｇ／ｋｇで、経口投与するこ
とを特徴とする。
【００３８】さらに、上記目的は、Ｃ反応性蛋白質を監
視する第一の工程を具備することを特徴とするイヌの慢
性関節疾患の治療方法により達成される。
【００３９】本発明の好ましい態様では、骨形成マーカ
ーとしての血清骨型アルカリホスファターゼ値と、骨吸
収マーカーとしての尿中デオキシピリジノリン値とを監
視する第二の監視工程を具備することを特徴とする。
【００４０】本発明の好ましい態様では、前記血清骨型
アルカリホスファターゼ値を投与開始時より少なくとも
１７％（ＭＳＣ）（minimum significant changeの略
で、有意な最小変化の指標であり、以下、「ＭＳＣ」と
いう）低下させることを特徴とする。
【００４１】本発明の好ましい態様では、前記尿中デオ
キシピリジノリン値を投与開始時より少なくとも２２．
５％（ＭＳＣ）低下させることを特徴とする。
【００４２】本願で利用する「イヌ」とは、イヌ科を含
むものであり、具体的には、イヌ、コヨーテ、オオカ
ミ、キツネを含む一科のことをいう。
【００４３】
【発明の実施の形態】以下に、本発明は、イヌの慢性関
節疾患を例として、その治療組成物及びその治療方法
を、その好ましい実施態様に基づいて詳細に説明する
が、イヌに限定されるものではない。
【００４４】本発明者は、イヌの慢性関節疾患の一つで
ある、慢性関節リウマチの骨病変に着目した。本発明
は、当該リウマチの治療は、骨吸収のみではなく、同時
に起ここる骨形成をも抑制しなければならないという知
見に基づくものである。すなわち、慢性関節リウマチで
は骨吸収と骨形成が同時に進行しており、その双方を抑
制しなければ慢性関節リウマチを治癒させることができ
ないと考える。
【００４５】骨は硬組織の代表的な組織であるが、骨吸
収抑制剤として、インターフェロン、パミドロン酸二ナ
トリウム、アレンドロン酸、グルコサミンとコンドロイ
チン硫酸などが公知である。また、骨形成抑制剤として
は、有機ゲルマニウム化合物；燐酸デキサメタゾンナト
リウム；デキサメタゾン；デキサメタゾンエリキシル；
酢酸デキサメタゾン；フェノバルビタール、フェニトイ
ンリファンピシンのようなバルビーツ酸誘導体；アスピ
リンのようなサリチル酸誘導体などが挙げられる。
【００４６】本発明によるイヌの慢性関節疾患用治療組
成物の一つの有効成分は、γ型のものが好ましく、特に
イヌインターフェロン−γが有効である。当該インター
フェロンには天然型や遺伝子組換型のものがあり、本発
明においてはいずれをも用いることができるが、遺伝子
組換型が好ましい。遺伝子組換型のものは、特開平９−
２３４０８５号に記載の方法により製造した。イヌイン
ターフェロン−γとして配列番号１で記述されるアミノ
酸配列を有するものが公知であり、本発明において、特
に好ましい治療効果をもたらすことが可能である。
【００４７】本発明に利用されるインターフェロンはイ
ヌの関節内に注射投与される。どこに投与するかは、パ
ンヌスが破壊するであろう関節内に投与することが好ま
しい。ヒトの慢性関節疾患にて観測されるように、前記
パンヌスの存在は公知の方法に従って、ＭＲＩ法で確認
することができる。
【００４８】また、イヌインターフェロン投与量として
は、イヌの１関節当たり１万単位を注入する。２万単位
／関節内の投与では、副作用としてサイトカイン血症が
誘導される。
【００４９】さらに、本発明のイヌの慢性関節疾患用組
成物の他の有効成分は、有機ゲルマニウム化合物であ
る。具体的な有機ゲルマニウム化合物としては、下記式
（１）で表される化合物を挙げることができる。
【００５０】
【化５】 （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は、水素原子又は同一若しくは異
なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基、又は無置
換若しくは置換フェニル基、Ｘは水素基、Ｏ−低級アル
キル基、アミノ基又はＯＹで表される塩を表し、ここ
で、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチー
ム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示
す。） 前記式（１）において、Ｒ１乃至Ｒ３が水素原子、Ｘが
水酸基である有機ゲルマニウム化合物が、特に好まし
い。
【００５１】本発明に利用される具体的な有機ゲルマニ
ウム化合物としては、以下のものを例示することができ
る。
【００５２】
【化６】 骨新生の抑制としての有機ゲルマニウムの至適投与量
は、イヌの体重当たり１０〜１００ｍｇ／ｋｇで、好ま
しくは、２０〜８０ｍｇ／ｋｇで、より好ましくは３０
〜７５ｍｇ／ｋｇで、１日１回以上、連続して４日以上
経口投与する。
【００５３】本発明によるイヌの慢性関節疾患治療方法
は、イヌインターフェロンと、有機ゲルマニウム化合物
とを含む組成物を投与することからなる。
【００５４】前述したように、本発明は、イヌの慢性関
節リウマチは骨吸収と骨形成とが関係している疾患であ
るという知見を基礎としている。そして、その双方の過
程を抑制する、当該慢性関節リウマチの治療方法を提供
する。
【００５５】ヒトの慢性関節リウマチは骨代謝マーカー
を用いて監視することができる。その骨代謝マーカーに
は、骨形成マーカーとしての血清骨型アルカリホスファ
ターゼ（以下、「ＢＡＰ」という）と、骨吸収マーカー
としての尿中デオキシピリジノリン（以下、「ＤＰＤ」
という）があることが公知である。
【００５６】本発明では、骨形成マーカーとしてＢＡＰ
を、骨吸収マーカーとしてＤＰＤを利用する。健常なイ
ヌは、つまり慢性関節リウマチを患っていないイヌで
は、その正常なＢＡＰ値は１１．７ｕ／ｌ以下であり、
正常なＤＰＤ値は５．６から２．１ｎＭ／ｍＭＣｒ以下
であり、これらの値を基準値として、慢性関節リウマチ
の尺度とした。
【００５７】また、組織破壊を伴う炎症性疾患の際に増
量するヒトの急性期蛋白質の一種であるＣ反応性蛋白質
（以下、「ＣＲＰ」という）を監視し、治療前慢性関節
リウマチ症状マーカーとして利用することができる。こ
のＣＲＰ値は症状の程度を表示し、治療効果の指標であ
り、ヒトの場合には、通常、ＣＲＰ値が２ｍｇ／ｄｌ以
上で慢性関節リウマチと診断される。
【００５８】イヌの慢性関節リウマチの治療として、各
骨代謝マーカーがどのように変化すれば治療として有効
か否かは、ＣＲＰ値とともに、血清ＢＡＰ値及び尿中Ｄ
ＰＤ値を監視することにより決定することができる。
【００５９】具体的には、本発明によれば、投与開始後
に、ＣＲＰ値が改善し、その後、血清ＢＡＰ値が少なく
とも１７％（ＭＳＣ）低下する、又は尿中ＤＰＤ値が少
なくとも２２．５％（ＭＳＣ）低下すると、イヌの慢性
関節リウマチが快方に向かうことが判明した。
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００６０】実施例１ 症例１は、Canine ＲＡ(以下、「ＣＲＡ」という)グレ
ードＩＩＩ（Ｘ線所見に基づく慢性関節リウマチの臨床
病期分類による病気の程度を示し、本グレードは高度進
行期の段階をいい、軟骨及び骨に破壊が観測される）の
５才令、メスのシェットランド・シープドッグを用い
た。薬剤等投与前の炎症を示すＣＲＰ値、血清ＢＡＰ値
と尿中ＤＰＤ値は、それぞれ、０．２５ｍｇ／ｄｌ、２
４．７ｕ／ｌと８．６ｎＭ／ｍＭＣｒであった。０病日
に有機ゲルマニウム化合物であるＧｅ１３２（（株）ビ
レモ（biremo f）社製）をイヌの体重当たり５０ｍｇ
／ｋｇで、１日に１回で経口投与しところ、図１Ａ及び
図１Ｂに示すように、血清ＣＲＰ値は一旦やや上昇する
が、血清ＣＲＰ値及びＢＡＰ値は低下した。血清ＢＡＰ
値の結果から、骨形成が抑制されたことが分かる。しか
しながら、図１（Ｃ）に示すように、尿中ＤＰＤ値は有
意に上昇し、骨吸収が進行したことが分かる。なお、図
１（Ａ）中の０は検出限界以下の値であることを意味す
る。
【００６１】このままでは、骨吸収が進行してしまうと
推測され、２８病日から前記Ｇｅ１３２の経口投与とと
もに、配列番号１で記述されるイヌインターフェロン−
γをも１万単位／関節内に直接投与した。その後、１週
間休薬し、５０病日から、両薬剤を併用して投与するこ
とにより、血清ＢＡＰ値及び尿中ＤＰＤ値ともに有意に
低下し、炎症を示す血清ＣＲＰ値は上昇することなく推
移し、症状が安定した（図１（Ａ）から図１（Ｃ）を参
照）。
【００６２】実施例２ 症例２は、ＣＲＡグレードＩＶ（前記症例１で説明した
分類であって、晩期をいい、線維性あるいは骨性強直が
観測される）の９才令、メスのシェットランド・シープ
ドッグを用いた。約５ヶ月間、配列番号１で記述される
イヌインターフェロン−γを投与していたが、その投与
を中止しところ、肘骨の病的骨折が観測された。その日
を０病日とし、その際の血清ＣＲＰ値、血清ＢＡＰ値と
尿中ＤＰＤ値は、それぞれ、０．５ｍｇ／ｄｌ、９．６
ｕ／ｌと１７.２ｎＭ／ｍＭＣｒであった。イヌインタ
ーフェロン−γを１関節当たり１万単位で関節内に投与
後、骨吸収を示す尿中ＤＰＤ値が低下するのに対し、骨
形成を示す血清ＢＡＰ値は有意な上昇を示した（図
２）。次いで、４９病日よりイヌインターフェロン−γ
の投与を中止し、有機ゲルマニウムＧｅ１３２を単独
で、１日１回、イヌの体重当たり５０ｍｇ／ｋｇで、経
口投与を開始した。６７病日には病的骨折が改善した。
つまり、本薬剤右の投与と無関係に血清ＢＡＰ値が上昇
したが、これは骨折の治癒に伴う骨形成が促進されたも
のと推論される。
【００６３】つぎに、Ｇｅ１３２の投与を中止したとこ
ろ、骨形成を示す血清ＢＡＰ値が低下し、骨吸収を示す
尿中ＤＰＤ値が上昇した。そのため、７４病日から、イ
ヌインターフェロン−γとＧｅ１３２とを、前記した投
与量で併用して投与ところ、骨病変は今までになく、Ｂ
ＡＰ値及びＤＰＤ値が低値となり、同時に血清ＣＲＰ値
もほぼ低下し、顕著な改善が観測された（図２（Ａ）か
ら図２（Ｃ）を参照）。
【００６４】以上の結果から、Ｇｅ１３２又はイヌイン
ターフェロン−γの単独投与では、骨形成又は骨吸収
が、それぞれ別々に抑制された。Ｇｅ１３２又はイヌイ
ンターフェロン−γの単独投与では慢性関節リウマチが
十分に改善されなかった。
【００６５】そこで、Ｇｅ１３２とイヌインターフェロ
ン−γとを併用し投与すると、ＢＡＰ値及びＤＰＤ値の
低下とともに、炎症のマーカーであるＣＲＰ値も低下
し、慢性関節リウマチが改善したことが明らかとなっ
た。
【００６６】前記の実施例は骨に係るものであるが、骨
だけでなく、硬組織の一つである歯に関して、虫歯のよ
うな歯の劣化についても適用可能である。
【００６７】
【発明の効果】上述の如く、骨吸収抑制剤としてのイヌ
インターフェロン−γと、骨形成抑制剤としての有機ゲ
ルマニウム化合物と、からなる治療組成物は、イヌの慢
性関節リウマチの治療に有効である。特に、イヌインタ
ーフェロン−γは関節内に注射され、有機ゲルマニウム
化合物は経口投与することにより、またさらに併用する
ことによりイヌの慢性関節リウマチを効果的に改善させ
る。
【００６８】
【配列表】 SEQUENCING LISTING ＜１１０＞ 学校法人日本大学 ＜１２０＞ イヌの慢性関節疾患用治療組成物及びその治療方法 ＜１３０＞ Ｎ４６８Ｑ０３Ｐ００１ ＜１６０＞ １ ＜２１０＞ １ ＜２１１＞ ４５３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＰＲＴ ＜２１３＞ ｄｏｇ ＜２２０＞ ＜２２１＞ ＣＤＳ ＜２２２＞ （１） ．．． （４５０） ＜２２０＞ ＜２２１＞ ｍａｔ＿ｐｅｐｔｉｄｅ ＜２２２＞ (７３) ．．． (４５０) <４００> 1 atg aat tat aca agc tat atc tta gct ttt cag ctt tgc gtg at t ttg 48 Met Asn Tyr Thr Ser Tyr Ile Leu Ala Phe Gln Leu Cys Val Il e Leu tgt tct tct ggc tgt aac tgt cag gcc atg ttt ttt aaa gaa at a gaa 96 Cys Ser Ser Gly Cys Asn Cys Gln Ala Met Phe Phe Lys Glu Il e Glu aac cta aag gaa tat ttt cag gca agt aat cca gat gta tcg ga c ggt 144 Asn Leu Lys Glu Tyr Phe Gln Ala Ser Asn Pro Asp Val Ser As p Gly ggg tct ctt ttc gta gat att ttg aag aaa tgg aga gag gag ag t gac 192 Gly Ser Leu Phe Val Asp Ile Leu Lys Lys Trp Arg Glu Glu Se r Asp Aaa aca atc att cag agc caa att gtc tct ttc tac ttg aaa ct g ttt 240 Lys Thr Ile Ile Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe Tyr Leu Lys Le u Phe gac aac ttt aaa gat aac cag atc att caa agg agc atg gat ac c atc 288 Asp Asn Phe Lys Asp Asn Gln Ile Ile Gln Arg Ser Met Asp Th r Ile aag gaa gac atg ctt ggc aag ttc tta cag tca tcc acc agt aa g agg 336 Lys Glu Asp Met Leu Gly Lys Phe Leu Gln Ser Ser Thr Ser Ly s Arg gag gac ttc ctt aag ctg att caa att cct gtg aac gat ctg ca g gtc 384 Glu Asp Phe Leu Lys Leu Ile Gln Ile Pro Val Asn Asp Leu Gl n Val cag cgc aag gcg ata aat gaa ctc atc aaa gtg atg aat gat ct c tca 432 Gln Arg Lys Ala Ile Asn Glu Leu Ile Lys Val Met Asn Asp Le u Ser cca aga tcc aac cta agg aag cgg taa 453 Pro Arg Ser Asn Leu Arg Lys Arg ***
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１において、骨代謝マーカー及
びＣ反応性蛋白質の経時変化の結果を示す図であり、
（Ａ）は血清ＣＲＡ値の、（Ｂ）は血清ＢＡＰ値の、
（Ｃ）は尿中ＤＰＤ値の変化を示す。
【図２】本発明の実施例２において、骨代謝マーカー及
びＣ反応性蛋白質の経時変化の結果を示す図であり、
（Ａ）は血清ＣＲＡ値の、（Ｂ）は血清ＢＡＰ値の、
（Ｃ）は尿中ＤＰＤ値の変化を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １７１ 43/00 １７１ Ａ６１Ｋ 37/66 Ｂ // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｇ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｆターム(参考） 4B024 AA10 BA25 CA04 EA04 GA11 HA01 4C084 AA02 AA20 BA01 BA08 BA22 BA23 DA24 MA02 MA52 MA66 NA14 ZA671 ZA961 ZB111 ZB151 ZC611 ZC751 ZC752 4C206 AA01 AA02 JB05 MA02 MA04 MA72 MA86 NA14 ZA67 ZA96 ZB11 ZB15 ZC61 ZC75

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 硬組織吸収抑制剤と、硬組織形成抑制剤
    と、を含むことを特徴とする哺乳類の硬組織治療用組成
    物。
  2. 【請求項２】 前記哺乳類の硬組織は骨又は歯であるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記哺乳類は獣医学上の動物であること
    を特徴とする請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記哺乳類はイヌであることを特徴とす
    る請求項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 硬組織吸収抑制剤及び硬組織形成抑制剤
    を投与することからなる哺乳類の硬組織治療方法。
  6. 【請求項６】 前記哺乳類の硬組織は骨又は歯であるこ
    とを特徴とする請求項５に記載の哺乳類の治療方法。
  7. 【請求項７】 骨吸収抑制剤と、骨形成抑制剤と、を含
    むことを特徴とするイヌの慢性関節疾患治療組成物。
  8. 【請求項８】 前記骨吸収抑制剤としてのイヌインター
    フェロンと、前記骨形成抑制剤としての有機ゲルマニウ
    ム化合物と、を含むことを特徴とする請求項７に記載の
    イヌの慢性関節疾患用治療組成物。
  9. 【請求項９】 前記イヌインターフェロンはイヌインタ
    ーフェロン−γであることを特徴とする請求項７又は８
    に記載のイヌの慢性関節疾患用治療組成物。
  10. 【請求項１０】 前記イヌインターフェロン−γは配列
    番号１で記述される遺伝子組換型インターフェロン−γ
    であることを特徴とする請求項７乃至９のうち何れか一
    項に記載のイヌの慢性関節疾患用治療組成物。
  11. 【請求項１１】 前記有機ゲルマニウム化合物は、下記
    式（１）で表されることを特徴とする請求項８に記載の
    イヌの慢性関節疾患用治療組成物。 【化１】 （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は、水素原子又は同一若しくは異
    なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基、又は無置
    換若しくは置換フェニル基、Ｘは水素基、Ｏ−低級アル
    キル基、アミノ基又はＯＹで表される塩を表し、ここ
    で、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチー
    ム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示
    す。）
  12. 【請求項１２】 前記式（１）において、Ｒ１乃至Ｒ３
    が水素原子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニウム化合物
    であることを特徴とする請求項８又は１１に記載のイヌ
    の慢性関節疾患用治療組成物。
  13. 【請求項１３】 骨吸収抑制剤及び骨形成抑制剤を投与
    することを特徴とするイヌの慢性関節疾患の治療方法。
  14. 【請求項１４】 前記骨吸収抑制剤としてのイヌインタ
    ーフェロン及び前記骨形成抑制剤としての有機ゲルマニ
    ウム化合物を投与することを特徴とする請求項１３に記
    載のイヌの慢性関節疾患の治療方法。
  15. 【請求項１５】 前記イヌインターフェロンは関節腔内
    に注射投与されることを特徴とする請求項１３に記載の
    治療方法。
  16. 【請求項１６】 前記イヌインターフェロンは、少なく
    とも１日１回、イヌに０．８〜２．０万単位／関節内に
    投与されることを特徴とする請求項１４又は１５に記載
    の治療方法。
  17. 【請求項１７】 前記イヌインターフェロンは、少なく
    とも１日１回、イヌに０．８５〜１．１５万単位／関節
    内に投与されることを特徴とする請求項１４乃至１６の
    うち何れか一項に記載の治療方法。
  18. 【請求項１８】 前記イヌインターフェロンは、少なく
    とも１日１回、イヌに０．９〜１．１万単位／関節内に
    投与されることを特徴とする請求項１４乃至１７のうち
    何れか一項に記載の治療方法。
  19. 【請求項１９】 前記イヌインターフェロンが配列番号
    １で記述されるイヌインターフェロン−γであることを
    特徴とする請求項１４又は１５に記載の治療方法。
  20. 【請求項２０】 前記イヌインターフェロン−γは遺伝
    子組換型インターフェロン−γであることを特徴とする
    請求項１４乃至１９のうち何れか一項に記載の治療方
    法。
  21. 【請求項２１】 前記有機ゲルマニウム化合物は経口投
    与されることを特徴とする請求項１４に記載の治療方
    法。
  22. 【請求項２２】 前記有機ゲルマニウム化合物は、下記
    式（１）で表されることを特徴とする請求項１４又は２
    １に記載の治療方法。 【化２】 （式中、Ｒ１乃至Ｒ３は、水素原子又は同一若しくは異
    なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基、又は無置
    換若しくは置換フェニル基、Ｘは水素基、Ｏ−低級アル
    キル基、アミノ基又はＯＹで表される塩を表し、ここ
    で、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチー
    ム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示
    す。）
  23. 【請求項２３】 前記式（１）において、Ｒ１乃至Ｒ３
    が水素原子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニウム化合物
    であることを特徴とする請求項１４、２１、２２のうち
    何れか一項に記載の治療方法。
  24. 【請求項２４】 前記有機ゲルマニウム化合物は、少な
    くとも１日に１回、体重当たり１０ｍｇ／ｋｇから１０
    ０ｍｇ／ｋｇで、経口投与することを特徴とする請求項
    １４、２１乃至２３のうち何れか一項に記載の治療方
    法。
  25. 【請求項２５】 前記有機ゲルマニウム化合物は、少な
    くとも１日に１回、体重当たり２０ｍｇ／ｋｇから８０
    ｍｇ／ｋｇで、経口投与することを特徴とする請求項１
    ４、２１乃至２４のうち何れか一項に記載の治療方法。
  26. 【請求項２６】 前記有機ゲルマニウム化合物は、少な
    くとも１日に１回、体重当たり３０ｍｇ／ｋｇから７５
    ｍｇ／ｋｇで、経口投与することを特徴とする請求項１
    ４、２１乃至２５のうち何れか一項に記載の治療方法。
  27. 【請求項２７】 Ｃ反応性蛋白質を監視する第一の監視
    工程を具備することを特徴とするイヌの慢性関節疾患の
    治療方法。
  28. 【請求項２８】 骨形成マーカーとしての血清骨型アル
    カリホスファターゼ値と、骨吸収マーカーとしての尿中
    デオキシピリジノリン値とを監視する第二の監視工程を
    具備することを特徴とする請求項２７に記載の治療方
    法。
  29. 【請求項２９】 前記血清骨型アルカリホスファターゼ
    値を投与開始時より少なくとも１７％（ＭＳＣ）低下さ
    せることを特徴とする請求項２７又は２８に記載の治療
    方法。
  30. 【請求項３０】 前記尿中デオキシピリジノリン値を投
    与開始時より少なくとも２２．５％（ＭＳＣ）低下させ
    ることを特徴とする請求項２７又は２８に記載の治療方
    法。
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