JP2012505160A - 炎症を処置する方法 - Google Patents

炎症を処置する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2012505160A
JP2012505160A JP2011530303A JP2011530303A JP2012505160A JP 2012505160 A JP2012505160 A JP 2012505160A JP 2011530303 A JP2011530303 A JP 2011530303A JP 2011530303 A JP2011530303 A JP 2011530303A JP 2012505160 A JP2012505160 A JP 2012505160A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
group
disease
peptide
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011530303A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート シュルツ，ジョシュア
ヴォーラス，ベネディクト
ターナー，コート
Original Assignee
カロラス セラピューティクス， インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カロラス セラピューティクス， インク． filed Critical カロラス セラピューティクス， インク．
Publication of JP2012505160A publication Critical patent/JP2012505160A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/521—Chemokines
    • C07K14/523—Beta-chemokines, e.g. RANTES, I-309/TCA-3, MIP-1alpha, MIP-1beta/ACT-2/LD78/SCIF, MCP-1/MCAF, MCP-2, MCP-3, LDCF-1, LDCF-2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

本明細書には、特定の実施形態において、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの相互作用を阻害する際に使用されるペプチドが開示される。さらに、本明細書には、炎症性の疾患、障害、疾病または症状を処置するための方法が開示される。いくつかの実施形態において、該方法は、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの相互作用を阻害する薬剤と第2の活性薬剤を同時投与する工程を含む。
【選択図】 なし

Description

本出願は、２００８年１０月６日出願の米国仮出願第６１／１０３，１８２号；２００８年１１月１２日出願の米国仮出願第６１／１１３，９７９号；２００８年１１月１７日出願の米国仮出願第６１／１１５，４５０号；２００８年１２月１日出願の米国仮出願第６１／１１８，９３８号；及び２００８年１２月１１日出願の米国仮出願第６１／１２１，７７９号の利益を請求するものであり、これら全ては、引用により本明細書に組み込まれる。
炎症性疾患、障害、疾病及び症状は、一部分において、影響を受けた組織へのリンパ球及び単球の移動により特徴付けられる。リンパ球と単球の移動は、組織損傷を誘発し、炎症性疾患、障害、疾病及び症状を悪化させる。
ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５としても知られている）及びＰＦ４は、炎症促進性ケモカインである。特定の例において、それらは、炎症又は組織傷害に反応して、活性化された血小板によって分泌される。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳ及びＰＦ４は、それらの勾配に沿って近くの白血球（例えば単球）における走化性を誘発する。
（ａ）非炎症性プロセス又は（ｂ）所望の炎症性プロセスに干渉しない、炎症性疾患、障害、疾病（例えばアテローム性動脈硬化）及び症状を処置する新たな方法の必要性がある。本発明者は、所望されない及び有害な炎症が、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの相互作用の阻害により処置できることを発見した。さらに、本発明者は、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの正確な領域を標的とすることが、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの他の（例えば、所望の及び有益な）相互作用に影響せずに、互いに及びそれらの受容体に結合するリガンドの能力を阻害する（したがって、所望されない炎症を防ぐ）ということを発見した。
炎症性疾患、障害、疾病を処置するための、（ａ）炎症を阻害する第１の薬剤と、（ｂ）そうでなければ炎症性疾患、障害、疾病を処置するが、所望されない炎症（例えば筋炎）を結果として生じる（又は結果として示された）第２の薬剤とを組み合わせる方法及び組成物を開発する必要性もある。
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、下記に示されるように、ペプチドがアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有するということにおいて特徴づけられる、分離されたペプチド、その薬学的に許容可能な塩、誘導体、及び結合体である：
Ｃ−Ｘ１−Ｘ２−ＹＦＹＴＳ−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）
ここで：
Ｘ１は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン及びアスパラギンを含む群、又はアミノ酸欠失から選択され；
Ｘ２は、グルタミン酸、アスパラギン酸及びグルタミンを含む群、又はアミノ酸欠失から選択され；
Ｘ３は、グリシン、セリン及びアラニンを含む群から選択され；
Ｘ４は、リジン、ロイシン及びアルギニンを含む群から選択され；
Ｘ５は、セリン、システイン、グリシン及びトレオニンを含む群から選択され；
Ｘ６は、プロリン及びアラニンを含む群から選択され；
Ｘ７は、アスパラギン及びグルタミンを含む群から選択され；
Ｘ８は、プロリン、チロシン及びグリシンを含む群から選択され；
Ｘ９は、グリシン、アラニン及びセリンを含む群から選択され；
Ｘ１０は、イソロイシン、バリン及びアスパラギンを含む群から選択され；
Ｘ１１は、バリン、イソロイシン及びアスパラギンを含む群から選択され；
Ｘ１２は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン及びメチオニンを含む群から選択され；
Ｘ１３は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニン及びフェニルアラニンを含む群から選択され；
Ｘ１４は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリン及びチロシンを含む群から選択され；
Ｘ１５は、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン、ヒスチジン及びアスパラギンを含む群、又はアミノ酸欠失から選択される。
幾つかの実施形態において、下記に示されるように、ペプチドはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有する：
Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＧＫＣＳＮＰＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ。
幾つかの実施形態において、下記に示されるように、ペプチドはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有する：
Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＳＫＣＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ。
幾つかの実施形態において、下記に示されるように、ペプチドはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を有する：
Ｃ−ＱＥＹＦＹＴＳＳＫＣＳＭＡＡＶＶＦＩＴＲ−Ｃ。
幾つかの実施形態において、下記に示されるように、ペプチドはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有する：
Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）。
幾つかの実施形態において、下記に示されるように、ペプチドはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を有する：
ＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）。
幾つかの実施形態において、下記に示されるように、ペプチドはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を有する：
ＣＳＦＫＧＴＮＶＹＡＬＴＫＶＲＳＹＳＦＶＳＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）。
幾つかの実施形態において、ペプチドは、以下のものから選択される。すなわち：ＳＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）；ＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）；ＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）；ＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）；ＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）；ＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）；ＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）；ＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）；ＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）；ＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）；ＳＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）；ＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）；ＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）；ＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）；又はそれらの組み合わせから選択される。
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子との間の相互作用を阻害する、治療上有効な量の薬剤を、それを必要としている個体に投与する工程を含む、炎症性疾患、障害、疾病又は症状を処置する方法である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、ＰＦ４のドメインに相互作用するＲＡＮＴＥＳに特異的に結合する。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有する、単離したペプチドである：
Ｃ−Ｘ１−Ｘ２−ＹＦＹＴＳ−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｃ
ここで：
Ｘ１は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン及びアスパラギンを含む群、又はアミノ酸欠失から選択され；
Ｘ２は、グルタミン酸、アスパラギン酸及びグルタミンを含む群、又はアミノ酸欠失から選択され；
Ｘ３は、グリシン、セリン及びアラニンを含む群から選択され；
Ｘ４は、リジン、ロイシン及びアルギニンを含む群から選択され；
Ｘ５は、セリン、システイン、グリシン及びトレオニンを含む群から選択され；
Ｘ６は、プロリン及びアラニンを含む群から選択され；
Ｘ７は、アスパラギン及びグルタミンを含む群から選択され；
Ｘ８は、プロリン、チロシン及びグリシンを含む群から選択され；
Ｘ９は、グリシン、アラニン及びセリンを含む群から選択され；
Ｘ１０は、イソロイシン、バリン及びアスパラギンを含む群から選択され；
Ｘ１１は、バリン、イソロイシン及びアスパラギンを含む群から選択され；
Ｘ１２は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン及びメチオニンを含む群から選択され；
Ｘ１３は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニン及びフェニルアラニンを含む群から選択され；
Ｘ１４は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリン及びチロシンを含む群から選択され；
Ｘ１５は、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン、ヒスチジン及びアスパラギンを含む群、又はアミノ酸欠失から選択される。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を有する、単離したペプチドである：
Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＧＫＣＳＮＰＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を有する、単離したペプチドである：
Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＳＫＣＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を有する、単離したペプチドである：
Ｃ−ＱＥＹＦＹＴＳＳＫＣＳＭＡＡＶＶＦＩＴＲ−Ｃ。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を有する、単離したペプチドである：
Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を有する、単離したペプチドである：
ＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、下記に示されるように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を有する、単離したペプチドである：
ＣＳＦＫＧＴＮＶＹＡＬＴＫＶＲＳＹＳＦＶＳＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）。
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、以下のものから選択される。すなわち：ＳＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）；ＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）；ＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）；ＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）；ＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）；ＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）；ＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）；ＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）；ＳＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）；ＮＶＲＳＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）；ＳＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）；ＹＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）；ＳＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）；ＦＶＫＣＣＳＦＫＧＴＴＶＹＡＬＳＮＶＲＳＹＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）；又はそれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、炎症性疾患、障害又は疾病は、アテローム性動脈硬化；腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）疾患；急性散在性脳脊髄膜炎；モヤモヤ病；高安病；急性冠動脈症候群；心臓同種移植血管症；肺性炎症；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症；急性散在性脳脊髄膜炎；アジソン病；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；自己免疫溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性内耳疾患；水疱性類天疱瘡；シャーガス病；慢性閉塞性肺疾患；小児脂肪便症；皮膚筋炎；１型糖尿病；２型糖尿病；子宮内膜症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギランバレー症候群；橋本病；特発性血小板減少性紫斑病；間質性膀胱炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；メタボリック症候群；多発性硬化症；重症筋無力症；心筋炎；ナルコレプシー；肥満症；尋常性天疱瘡；悪性貧血；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；関節リウマチ；統合失調症；硬皮症；シェーグレン症候群；脈管炎；白斑；ヴェーゲナー肉芽腫症；アレルギー性鼻炎；前立腺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；乳癌；黒色腫；胃癌；結腸直腸癌；脳腫瘍；転移性骨障害；膵癌；リンパ腫；鼻茸；消化管癌；潰瘍性大腸炎；クローン病；コラーゲン大腸炎；リンパ球性大腸炎；虚血性大腸炎；空置大腸炎；ベーチェット症候群；伝染性大腸炎；不確定大腸炎；炎症性肝障害；エンドトキシンショック；敗血症性ショック；リウマチ性脊椎炎；強直性脊椎炎；痛風性関節炎；リウマチ性多発性筋痛；アルツハイマー病；パーキンソン病；てんかん；エイズ認知症；喘息；成人型呼吸窮迫症候群；気管支炎；嚢胞性繊維症；急性白血球媒介性肺傷害；末端直腸炎（Distal proctitis）；ヴェーゲナー肉芽腫症；線維筋痛；気管支炎；ブドウ膜炎；結膜炎；乾癬；湿疹；皮膚炎；平滑筋増殖障害；髄膜炎；帯状疱疹；脳炎；腎炎；結核；網膜炎；アトピー性皮膚炎；膵臓炎；歯周歯肉炎；凝固壊死；液化壊死；線維素壊死；新生内膜過形成；心筋梗塞；卒中；移植臓器拒絶；インフルエンザ、又はそれらの組み合わせである。
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、（ａ）ＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子との間の相互作用を阻害する、治療上有効な量の薬剤と、（ｂ）心血管障害を処置する薬剤から選択される第２の活性薬剤との相乗的な組み合わせを、それを必要としている個体に同時投与する工程を含む、心臓血管系の障害を処置する方法である。幾つかの実施形態において、第２の活性薬剤の投与は、所望されない炎症を部分的に又は完全に結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、第２の活性薬剤は、ナイアシン；フィブラート；スタチン；アポリポタンパク質Ａ−１モジュレーター；ＡＣＡＴモジュレーター；ＣＥＴＰモジュレーター；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａモジュレーター；Ｐ２Ｙ１２モジュレーター；Ｌｐ−ＰＬＡ２モジュレーター；降圧剤；ロイコトリエン阻害剤；５−ＬＯ阻害剤；ＦＬＡＰ阻害剤；又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、障害は、高脂血症；高コレステロール血圧症；高グリセリド血症；複合型高脂血症；低リポタンパク血症；低コレステリン血症；無βリポタンパク血症（abetlipoproteinemia）；タンジール病；急性冠動脈症候群；不安定狭心症；非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞；ＳＴ部分上昇型心筋梗塞；安定狭心症；プリンズメタル型狭心症；動脈硬化症アテローム性動脈硬化；細動脈硬化症；狭窄；再狭窄；静脈血栓症；動脈血栓症；卒中；一過性脳乏血発作；末梢血管疾患；冠動脈疾患；高血圧；又はそれらの組み合わせである。
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、（ａ）（１）ＭＩＦのモジュレーター；（２）ＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター；又は（３）それらの組み合わせから選択される、炎症を阻害して心血管障害を処置する治療上有効な量の第１の活性薬剤と、（ｂ）心血管障害を処置する薬剤（「心血管障害剤」）から選択された第２の活性薬剤との、心臓血管系の相乗的な組み合わせの障害を調節する方法と医薬組成物である。
幾つかの実施形態において、組み合わせは相乗的であり、より効果的な治療を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、治療は、（ａ）心血管障害の進行を（部分的に又は完全に）結果としてもたらす、複数の経路（例えば、ＬＤＬ濃度及びマクロファージの走化性）を標的とすること、及び（ｂ）心血管障害剤から結果として生じる所望されない炎症（例えば、筋炎）を処置する及び／又は改善させることにより、心血管障害を相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、治療は、心血管障害の進行を（部分的に又は完全に）結果としてもたらす、多数の経路（例えば、ＬＤＬ濃度及びマクロファージの走化性）を標的とすることにより、心血管障害を相乗的に処置する。
幾つかの実施形態において、組み合わせは、心血管障害剤によって部分的に又は完全に引き起こされた炎症から、哺乳動物を救う。幾つかの実施形態において、組み合わせは、医療の専門家による心血管障害剤の処方された投与量の増加を（部分的に又は完全に）可能にする。幾つかの実施形態において、組み合わせは、医学の専門家による心血管障害剤の処方を（部分的に又は完全に）可能にする（すなわち、同時投与は心血管障害剤を助ける）。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びスタチンは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）コレステロール合成を（部分的に又は完全に）減少することにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はさらに、スタチンの投与から結果として生じる、所望されない炎症を処置する。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びフィブラートは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）ＨＤＬの濃度を増加させることにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、フィブラートの投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を処置する。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びＡｐｏＡ１モジュレーターは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）ＨＤＬの濃度を増加させることにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ＡｐｏＡ１モジュレーターの投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を減少させる。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びＡＣＡＴモジュレーターは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）（ａ）ａｐｏＢ−含有リポタンパク質の産生と放出、及び（ｂ）泡末細胞形成を減少させることにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ＡＣＡＴ阻害剤の投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を減少させる。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びＣＥＴＰモジュレーターは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）ＨＤＬコレステロールからＬＤＬへのコレステロールの移行を減少させることにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ＣＥＴＰ阻害剤の投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を減少させる。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）血小板凝集を阻害することにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニストの投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を減少させる。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）血小板凝集を阻害することにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストの投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を減少させる。
幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、ＭＩＦアンタゴニスト及び／又はＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用のモジュレーター）、及びＬｐ−ＰＬＡ２アンタゴニストは、（１）白血球の走化性を減少させること、及び（２）酸化したＬＤＬからの生物学的に活性な生産物の形成を阻害することにより、ＣＶＤを相乗的に処置する。幾つかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２アンタゴニストの投与から結果として生じる、任意の所望されない炎症を減少させる。
特定の定義
用語「個体」、「個体」又は「被験体」は、互換的に使用される。本明細書で使用されるように、それらは、任意の哺乳動物（すなわち、分類学の分類動物界内の任意の目、科、及び属の種：脊索動物門：脊椎動物亜門：哺乳類）を意味する。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、非ヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、分類学の目の一員である：霊長類（例えば、キツネザル、ロリス（lorids）、ガラゴ、メガネザル、猿、類人猿及びヒト）；齧歯目（例えば、マウス、ラット、リス、シマリス及び地ねずみ）；ウサギ目（例えば野ウサギ、ウサギ及びナキウサギ）；ハリネズミ目（erinaceomorpha）（例えばハリネズミとジムヌラ）；トガリネズミ目（例えばトガリネズミ、モグラ及びソレノドン）；翼手目（例えば、コウモリ）；クジラ目（例えばクジラ、イルカ及びネズミイルカ）；食肉目（例えば猫、ライオン及び他のネコ亜目；犬、熊、イタチ及びアザラシ）；奇蹄目（例えば馬、シマウマ、バク及びサイ）；偶蹄目（例えばブタ、ラクダ、牛及び鹿）；長鼻目（例えば象）；海牛目（例えば海牛、ジュゴン及びセイウチ）；被甲目（cingulata）（例えばアルマジロ）；有毛目（例えばアリクイとナマケモノ）；オポッサム目（例えばアメリカンオポッサム）；ケノレステス目（例えばshrew opossums）；ミクロビオテリウム目（例えばチロエオポッサム）；フクロモグラ目（例えばフクロモグラ）；フクロネコ目（例えば有袋類の肉食動物（marsupial carnivores））；バンディクート目（例えばバンディクートとビルビー）；又はカンガルー目（例えばウォンバット、コアラ、オポッサム、モモンガ、カンガルー、ワラルー及びワラビー）。幾つかの実施形態において、動物は、爬虫類（すなわち、分類学の分類動物界内の任意の目、科、及び属の種：脊索動物門：脊椎動物亜門：爬虫綱）を意味する。幾つかの実施形態において、動物は、鳥（すなわち動物界：脊索動物門：脊椎動物亜門：鳥綱）である。いずれの用語も、ヘルスケア・ワーカー（例えば医者、登録看護師、正看護師、医師助手、用務員又はホスピス職員）の監視（例えば、常時又は断続的な）によって特徴付けられた状態を要求せず、又はこれらに限定されない。
用語「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」又は「処置（treatment）」、及び文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、症状を軽減、阻害又は減らすこと、疾患又は疾病の重症度を減らす又は阻害すること、疾患又は疾病の発生を減らすこと、疾患又は疾病の予防的処置、疾患又は疾病の再発を減らす又は阻害すること、疾患又は疾病の発症を予防し、遅らせること、疾患又は疾病の再発を遅らせること、疾患又は疾病の症状を弱める又は軽減すること、症状の根本的な代謝原因を改善すること、疾患又は疾病を阻害すること（例えば、疾患又は疾病の進行を止めること）、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を後退させること、疾患又は疾病によって生じる状態を緩和すること、又は、疾患又は疾病の症状を止めること、を含む。この用語は、治療効果を達成することをさらに含む。治療効果によるものは、処置されている根本的な障害の根絶又は改善、及び／又は根本的な障害に関連した、１つ以上の生理的な症状の根絶又は改善を意味し、その結果、改善が固体において観測される。
用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」又は「予防（prevention）」、及び文法上の同等物は、本明細書に使用されるように、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を予防すること、疾患又は疾病の阻害、例えば、疾患又は疾病の発現を妨げることを含み、予防処置を含むように意図される。この用語は、予防効果を達成することをさらに含む。予防効果のため、組成物は、特定の疾病を進行させる危険性のある個体、１つ以上の生理的な症状を報告した個体、又は疾病の再発の危険性のある個体へと、任意に投与される。
併用処置又は予防法が熟慮される場合、本明細書に記載の薬剤が、組み合わせの特定の性質によって制限されることは意図されない。例えば、本明細書に記載の薬剤は、化学的混成物と同様に、単純な混合としての組み合わせにおいて、随意に投与される。後者の一例は、薬剤が標的とする担体又は活性な製薬に、共有結合でつながれる場所にある。共有結合は、市販の架橋剤の使用などではあるが、これに限定されない、多くの方法において遂行することができる。更に、併用処置は、別々に又は付随して随意に施される。
本明細書で使用されているように、用語「製薬の組み合わせ」、「追加の治療を施すこと」、「追加の治療薬を投与すること」などは、１つ以上の活性成分の混合又は結合から結果として生じる薬物療法を指し、活性成分の固定の及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定の組み合わせ」は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬剤、及び少なくとも１つの助剤（co-agent）の両方が、単一の単位又は投与量の形で個体に同時に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬剤、及び少なくとも１つの助剤が、同時に、平行して、又は可変の介在する時間制限で経時に、のいずれかで、別々の実体として個体に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、個体の体に二つ以上の薬剤の有効なレベルを提供する。幾つかの例において、助剤は、一回又は一定期間の間投与され、薬剤はその後に一回又は一定期間にわたって投与される。他の例において、助剤は、一定期間の間投与され、その後に、助剤と薬剤の両方の投与を伴う治療が施される。また他の実施形態において、薬剤は、一回又は一定期間にわたって投与され、その後に助剤が、一回又は一定期間にわたって投与される。これらはまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与に適応する。
本明細書に使用されるように、用語「同時投与」、「組み合わせての投与」及びそれらの文法上の同等物は、単一の個体に対して選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路により、又は同じ或いは異なる時間にて、薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、他の薬剤と同時投与される。これら用語は、動物に対する２つ以上の薬剤の投与を包含し、その結果、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝物が、同時に動物内に存在する。それらは、別々の組成物における同時の投与、別々の組成物における異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤及び他の薬剤（複数）は、単一の組成物において投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤及び他の薬剤（複数）は、組成物において混ぜられる。
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果を達成する、例えば、処置されている疾患又は疾病の１つ以上の症状をある程度まで緩和するための、投与される少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例において、結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、結果は、異常に増殖する少なくとも１つの細胞（例えば癌幹細胞）におけるアポトーシスの成長、死滅、又は誘発の減少である。特定の例において、治療上の使用に「有効な量」は、疾患を臨床的に有意に減少するのに要求される、本明細書に説明されるような薬剤を含む組成物の量である。任意の個体の場合において適切で「有効な」量は、用量増加試験など任意の適切な技術を使用して決定される。
用語「投与する（administer）」、「投与すること（administering）」、「投与（administration）」などは、本明細書に使用されるように、生物作用の所望の部位への薬剤又は組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これら方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所及び直腸内投与を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤及び方法と共に随意に使用される投与技術は、例えば、「Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.」;「Pergamon」；及び「Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa」にて議論されたものを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の薬剤及び組成物は経口で投与される。
本明細書に使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書記載の薬剤の生物活性又は特性を抑止しない物質を指し、比較的無毒である（すなわち、物質の毒性は、物質の効果よりも顕著に勝る）。幾つかの例において、薬学的に許容可能な物質は、有意な所望されない生物学的作用を引き起こさずに、又はその中に含まれる組成物の成分のいずれかを備えた有害な様式で有意に相互作用せずに、個体に投与されることもある。
用語「担体」は、本明細書に使用されるように、特定の例において、細胞又は組織への薬剤の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学薬剤を指す。
本明細書に使用されるような「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、レシピエントへの投与時に、直接又は間接的に提供することができる、エステル又は薬剤の他の誘導体の塩、本発明の薬剤又は薬学的に活性な代謝物、又はその残基を指す。特に好まれるプロドラッグは、そのような薬剤が（例えば、経口で投与された薬剤が血液へとより容易に吸収されることを可能にすることによって）個体に投与される際、本発明の薬剤のバイオアベイラビリティを増加させるもの、又は生物学のコンパートメント（例えば、脳又はリンパ系）への親薬剤の送達を増強するものである。様々な実施形態において、本明細書に記載の薬学的に許容可能な塩は、制限しない例において、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスファート、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、アンソナート（amsonate）、パモエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸などを含む。更に、薬学的に許容可能な塩は、制限しない例において、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム）、アンモニウム塩などを含む。
本明細書に記載されるような、用語「単球を動員すること」は、内皮の中への又は内皮の外への単球の移動、例えば、内皮の裂け目への付着及び伝搬を含む。単球の付着はまた、生理学的条件下、例えば、毛細血管、微小血管又は動脈の流線におけるせん断流に付着が生じる際、単球接着、又は単球阻止（monocyte arrest）として知られている。
用語「ポリペプチド」は、天然のタンパク質、本来の形態又は組み換え型ペプチド或いはタンパク質の、精製され、改変されたフラグメントと同様に、合成又は非合成ペプチド化合物を意味する。用語「ポリペプチド」は同様に、対応するポリペプチドの薬理学的に許容可能な塩、薬理学的に許容可能な誘導体及び／又は結合体を含む。
薬理学的に許容可能な誘導体は、例えば、エステル、アミド、Ｎ−アシル及び／又はＯ−アシル誘導体、カルボキシル化、アセチル化、リン酸化及び／又はグリコシル化ポリペプチドを含む。結合体は、例えば、砂糖又はポリエチレングリコール結合体、ビオチン化されたポリペプチド、放射活性物質又は蛍光物質で標識化されたポリペプチドを含む。
用語「ペプチド模倣体」、「模倣ペプチド」及び「アナログ」は、内因性のタンパク質リガンドの生物活性の一部又はすべてを模倣するペプチドを意味するために、明細書と請求項の目的のため本明細書で互換的に使用される。１つの実施形態において、ペプチド模倣体は、特定のペプチドに基づいて作られ、模倣するために設計されるペプチドと比較した場合に、変更されたペプチド主鎖、変更されたアミノ酸及び／又は変更された主要なアミノ酸配列を表示する。
本明細書で使用されるように、用語「抗体（antibody）」及び「抗体（antibodies）」は、モノクローナル抗体、ポリクロナール抗体、二特異性抗体、多重特異性抗体（multispecific antibodies）、グラフト抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、ラクダ化抗体（camelized antibodies）、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ′）フラグメント、ジスルフィド連鎖Ｆｖｓ（disulfide-linked Fvs）（ｓｄＦｖ）、細胞内抗体、及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、並びに上記の何れかの抗体の抗原結合性フラグメントを指す。特に、抗体は、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子、すなわち抗原結合部位を含む分子の免疫学的に活性なフラグメントを含む。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えばＩｇＧ1、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ1及びＩｇＡ２）又はサブクラスに属する。用語「抗体」と免疫グロブリンは、最も広い観念において互換的に使用される。幾つかの実施形態において、抗体は、１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの抗体の共有結合、又は非共有結合の関連によって形成された、より大きな融合分子の一部である。
本明細書で使用されるように、ポリペプチド又はタンパク質のコンテキストにおける用語「誘導体」、例えば抗体は、アミノ酸残基の置換、欠損、又は付加の導入によって変更されたアミノ酸配列を含む、ポリペプチド又はタンパク質を指す。本明細書に使用されるような用語「誘導体」はまた、すなわち抗体への任意のタイプの分子の共有結合の付着によって改変された、ポリペプチド又はタンパク質を指す。例えば、幾つかの実施形態において、ポリペプチド又はタンパク質は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、保護基（protecting／blocking groups）、タンパク質分解性の切断、細胞性リガンドへの結合又は他のタンパク質の保護による誘導などによって改変される。幾つかの実施形態において、誘導体、ポリペプチド又はタンパク質は、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むが、これらに限定されない技術を使用する、化学的修飾によって生成される。幾つかの実施形態において、誘導体、ポリペプチド又はタンパク質は、それが由来したポリペプチド又はタンパク質と同様又は同一の機能を所有する。
用語「完全長の抗体」、「完全な抗体」及び「全体の抗体」は、その本質的に完全な形態における抗体を指すために、本明細書で互換的に使用され、以下に定義されるような抗体フラグメントではない。これら用語は、特にＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。幾つかの実施形態において、本発明の抗体変異形は、完全長の抗体である。幾つかの実施形態において、完全長の抗体は、ヒト、ヒト化、キメラ化、及び／又は親和性が発達したもの（affinity matured）である。
「親和性が発達した」抗体は、それらの変化（複数）を有さない親抗体と比較して、抗原のための抗体の親和性における改善を結果的にもたらすその１つ以上のＣＤＲにおいて、１つ以上の変化を有するものである。好ましい親和性が発達した抗体は、標的抗原のため、ナノモル又はピコモルの親和性を有する。親和性が発達した抗体は、例えば、可変性の重鎖（ＶＨ）と可変性の軽鎖（ＶＬ）のドメイン・シャフリング（domain shuffling）によって親和性発達について記述する、「Marks et al., (1992) Biotechnology 10:779-783」などの手順によって生成される。ＣＤＲ及び／又はフレームワーク残基の無作為の突然変異生成は、次のものにおいて述べられている：例えば、「Barbas, et al. (1994) Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813」；「Shier et al., (1995) Gene 169:147-155」；「Yelton et al., 1995, J. Immunol. 155:1994-2004」；「Jackson et al., 1995, J. Immunol. 154(7):3310-9」；及び「Hawkins et al, (19920, J. Mol. Biol. 226:889-896」である。
用語「結合フラグメント」、「抗体フラグメント」又は「抗原結合フラグメント」は、完全な抗体分子の一部又はフラグメントを意味するために、明細書と請求項の目的のため、本明細書で使用され、好ましくはここで、フラグメントは抗原結合作用を保持する。抗体フラグメントの例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｄ’及びＦｖフラグメント、二重特異性抗体、直線的な抗体（Zapata et al. (1995) Protein Eng. 10: 1057）、単鎖抗体分子、単鎖結合ポリペプチド、ｓｃＦｖ、二価ｓｃＦｖ、四価ｓｃＦｖ、及び抗体フラグメントから形成された二特異性又は多重特異性抗体を含む。
「Ｆａｂ」フラグメントは、各々単一の抗原結合部位及び残留「Ｆｃ」フラグメントを備える、２つの同一の抗原結合フラグメントの産出を結果として生じる抗体のパパイン分解によって典型的に生成される。ペプシン処理は、２つの抗原結合部を抗原との架橋を可能する、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを与える。「Ｆｖ」は、完全抗原認識及び結合部位を含む、最小の抗体フラグメントである。２鎖Ｆｖ種では、この領域は、密接な非共有結合の関連における、１つの重鎖及び軽鎖可変ドメインの二量体から成る。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１つの重鎖及び軽鎖可変ドメインは、御しやすいペプチド・リンカーによって共有結合でつながれ、その結果、重鎖及び軽鎖は、２鎖Ｆｖ種においてそれと類似した「二量体の」構造に関連する。この配置において、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するために、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用を行う。総じて、６つのＣＤＲは、抗体に対し抗原結合特異性を付与する。しかしながら、大抵は全結合部位より低い親和性にてではあるが、一つの可変ドメイン（又は抗原にとって特異的な、わずか３つのＣＤＲしか含まないＦｖの半分）でさえ、抗原を認識し、結合する能力を有している。
Ｆａｂフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１不変ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂフラグメントは、抗体ヒンジ領域から１つ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端での少数の残基の追加によって、Ｆａｂ’フラグメントと相違する。Ｆａｂ’−ＳＨは、不変ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を支えるＦａｂ’のための本明細書における呼称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、それらの間にヒンジシステインを有する一組のＦａｂ’フラグメントとして元は生成された。モノクローナルＡｂｓから様々なフラグメントを生成する方法としては、例えば、「Plueckthun, 1992, Immunol. Rev. 130:152-188」が挙げられる。
本明細書に使用されるように、用語「モノクローナル抗体」は、本質的に均質の抗体の集団から得られる抗体を指す。すなわち、集団を含む個々の抗体は、小量で存在する可能な自然発生の変異を除いて同一である。幾つかの実施形態において、モノクローナル抗体は、例えば、「Koehler and Milstein (1975) Nature 256:495」によって最初に記述されたハイブリドーマ法によって作られる、又は例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組み換え法によって作られる。幾つかの実施形態において、モノクローナル抗体は、「Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)」と同様に、「Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)」に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリから分離される。
本明細書で使用されているように、用語「エピトープ」は、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトにおいて、抗原又は免疫原の活性を有しているポリペプチド又はタンパク質のフラグメントを指す。免疫原の活性を有するエピトープは、動物における抗体反応を誘発するポリペプチド又はタンパク質のフラグメントである。抗原活性があるエピトープは、任意の方法、例えば免疫測定によって測定されるように、抗体が免疫特異的に（immunospecifically）結合するポリペプチド又はタンパク質のフラグメントである。抗原エピトープは必ずしも免疫原性である必要がない。
抗体又は他の結合分子と、タンパク質又はポリペプチド又はエピトープとの間の相互作用を指す場合、成句「特異的に結合する」は、典型的には認識する抗体又は他の結合分子を指し、目的の標的に高親和性で検出可能な程度に結合する。好ましくは、指定された又は生理学的な条件の下で、明示された抗体又は結合分子は、特定のポリペプチド、タンパク質又はエピトープに結合するが、サンプルに存在する他の分子には、かなり又は不適当な量では結合しない。言いかえれば、明示された抗体又は結合分子は、標的でない抗原及び／又はエピトープと不適当に交差反応しない。さらに、幾つかの実施形態において、特異的に結合する抗体は、抗体の可変ドメイン又は定常ドメインを通じて結合する。その可変ドメインを通じて特異的に結合する抗体に関しては、凝集されず、すなわち、モノマーである。様々な免疫測定法フォーマットは、特定のポリペプチドに免疫反応性であり、所望の特異性を有する抗体又は他の結合分子を選択するために使用される。例えば、固相ＥＬＩＳＡ免疫測定、ＢＩＡコア、フローサイトメトリー及び放射免疫測定法は、所望の免疫反応性及び特異性を有するモノクローナル抗体を選択するために使用される。免疫反応性と特異性を測定又は評価するために使用される免疫測定法フォーマットと条件の記載に関しては、「Harlow, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York（以下、“Ｈａｒｌｏｗ”）」を参照。「選択的結合」、「選択性」などは、別のものと比較して、１つの分子と相互作用する抗体のプレファレンスを指す。好ましくは、抗体、特にモジュレーターと、タンパク質との間の相互作用は、特異的で選択的である。幾つかの実施形態において、小さな抗体が、他の不適当な標的に結合することなく、二つの別個ではあるが、類似する標的に「特異的に結合する」及び「選択的に結合する」ために設計されることに注意する。
ＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子（ＰＦ４）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の方法及び組成物は、ＲＡＮＴＥＳの活性を（部分的に又は完全に）阻害する。ＲＡＮＴＥＳ（またＣＣＬ５として知られている）は、炎症促進性のケモカインである。特定の例において、それは、炎症又は組織傷害に反応して、活性化された血小板によって分泌される。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳは、標的白血球（例えば単球）の原形質膜上で見出されるＣＣＲ５受容体のためのリガンドである。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳは、ＲＡＮＴＥＳ勾配に沿って近くの白血球（例えば単球）における走化性を誘発する。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳは、炎症又は組織傷害の部位に対する白血球の走化性を誘発する。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳ勾配に沿った単球の走化性は、傷害又は炎症の部位で単球阻止（すなわち上皮の上の単球の沈着）を結果として生じる。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示の方法及び組成物は、血小板第４因子（ＰＦ４）の活性を（部分的に又は完全に）抑制する。ＰＦ４（またＣＸＣＬ４として知られている）は、ケモカインである。特定の例において、それは、組織傷害及び／又は炎症に反応して、血小板凝集中に活性化された血小板のアルファ顆粒によって分泌される。特定の例において、ＰＦ４はＣＸＣ３受容体（すなわちＣＸＣ３ＲＢ）のためのリガンドである。特定の例において、それは、近くの白血球（例えば単球）中の配向された走化性を誘発する。特定の例において、ＰＦ４は、炎症又は組織傷害の部位に対する白血球の走化性を誘発する。
特定の例において、ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４は、ヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）を形成する。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４のヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）は、ＲＡＮＴＥＳに誘発される単球阻止の効果を増幅する。特定の例において、ＲＡＮＴＥＳ／ＰＦ４のヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）の形成を阻害することは、単球阻止を減少する。
炎症性障害
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、炎症（例えば、急性又は慢性）を処置する。特定の例において、炎症は感染から（部分的に又は完全に）結果として生じる。特定の例において、炎症は、（例えば、火傷による、凍傷による、細胞毒性薬剤への暴露による、又は外傷による）組織に対する損傷から（部分的に又は完全に）結果として生じる。特定の例において、炎症は自己免疫障害から（部分的に又は完全に）結果として生じる。特定の例において、炎症は、異物（例えば表在性異物）の存在から（部分的に又は完全に）結果として生じる。特定の例において、炎症は、毒素及び／又は化学薬品刺激薬への曝露から結果として生じる。
本明細書で使用されるように、「急性炎症」は、数分から数時間の間に進行するという点で特徴づけられた炎症を指し、一旦刺激が除去されると（例えば、感染性因子は、免疫反応又は治療薬の投与によって死滅させられ、異物は免疫反応又は浸出によって除去され、又は損傷した組織は治る）、消滅する。短期間の急性炎症は、ほとんどの炎症伝達物質の短い半減期から結果として生じる。
特定の例において、急性炎症は、白血球（例えば単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、リンパ球、樹状細胞、内皮細胞及びマスト細胞）の活性化で始まる。特定の例において、白血球は、炎症性の媒介物質（例えばヒスタミン、プロテオグリカン、セリンプロテアーゼ、エイコサノイド及びサイトカイン）を放出する。特定の例において、炎症伝達物質は、炎症に関連した症状を（部分的に又は完全に）結果としてもたらす。例えば、特定の例において、炎症性の媒介物質は、後毛細管細静脈を膨張させ、血管透過性を増加する。特定の例において、血管拡張に伴う増加した血流は、発赤と熱を（部分的に又は完全に）結果としてもたらす。特定の例において、血管の増加した透過性は、浮腫につながる組織への血漿の滲出を結果としてもたらす。特定の例において、後者は、炎症性の刺激薬の部位に対する走化性の勾配に沿って白血球が移動することを可能にする。さらに、特定の例において、血管（例えば毛細血管と細静脈）に対する構造変化が生じる。特定の例において、構造変化は、単球及び／又はマクロファージによって（部分的に又は完全に）誘発される。特定の例において、構造変化は、血管の再造形と血管新生を含むが、これらに限定されない。特定の例において、血管新生は、白血球の増加した輸送を可能にすることにより、慢性炎症の維持に寄与する。加えて、特定の例において、ヒスタミンとブラジキニンは、かゆみ及び/又は疼痛につながる神経末端を刺激する。
特定の例において、慢性炎症は、持続的な刺激物（例えば持続的な急性炎症、細菌感染（例えば結核菌による）、化学的要因（例えばシリカ、又はタバコ煙）への長期暴露及び自己免疫反応（例えば関節リウマチ））の存在から結果として生じる。特定の例において、持続的な刺激物は、連続的な炎症（例えば単球の連続的な動員及びマクロファージの増殖による）を結果としてもたらす。特定の例において、連続的な炎症は、さらに組織を傷つけ、単核細胞の追加の動員を結果としてもたらし、従って炎症を維持して悪化させる。特定の例において、炎症への生理反応は、さらに血管新生と繊維症を含む。
多数の障害は、炎症（すなわち炎症性障害）に関係している。炎症性障害は、以下のものを含むが、これらに限定されない。すなわち、急性散在性脳脊髄炎；アジソン病；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；自己免疫溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性内耳疾患；水疱性類天疱瘡；シャーガス病；慢性閉塞性肺疾患；小児脂肪便症；皮膚筋炎；１型糖尿病；２型糖尿病；子宮内膜症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギランバレー症候群；橋本病；特発性血小板減少性紫斑病；間質性膀胱炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；メタボリック症候群、多発性硬化症；重症筋無力症；心筋炎、ナルコレプシー；肥満症；尋常性天疱瘡；悪性貧血；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；関節リウマチ；統合失調症；硬皮症；シェーグレン症候群；脈管炎；白斑；ヴェーゲナー肉芽腫症；アレルギー性鼻炎；前立腺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；乳癌；黒色腫；胃癌；結腸直腸癌；脳腫瘍；転移性骨障害；膵癌；リンパ腫；鼻茸；消化管癌；潰瘍性大腸炎；クローン病；コラーゲン大腸炎；リンパ球性大腸炎；虚血性大腸炎；空置大腸炎；ベーチェット症候群；伝染性大腸炎；不確定大腸炎（Indeterminate colitis）；炎症性肝障害、エンドトキシンショック、リウマチ性脊椎炎、強直性脊椎炎、痛風性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、エイズ認知症、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、気管支炎、嚢胞性繊維症、急性白血球媒介性肺傷害、末端直腸炎（Distal proctitis）、ヴェーゲナー肉芽腫症、線維筋痛、気管支炎、嚢胞性繊維症、ブドウ膜炎、結膜炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、平滑筋増殖障害、髄膜炎、帯状疱疹、脳炎、腎炎、結核、網膜炎、アトピー性皮膚炎、膵臓炎、歯周歯肉炎、凝固壊死、液化壊死、線維素壊死、過敏性移植拒絶反応、急性移植拒絶反応、慢性移植拒絶反応、急性移植片対宿主病、慢性移植片対宿主病、又はそれらの組み合わせを含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患を処置する。特定の例において、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患は、自己（例えば本来の細胞及び組織）に対するＴ細胞媒介性免疫反応により特徴付けられる。
Ｔ細胞媒介性自己免疫障害の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない。即ち、大腸炎、多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、糖尿病、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ又はＩ型糖尿病）、インスリン炎、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経病、自己免疫性卵巣機能不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、反応性関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性疾患に関連したシリコーン移植、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎症候群（例えば巨細胞性動脈炎、ベーチェット病及びヴェーゲナー肉芽腫症）、尋常性白斑、自己免疫性疾患の第２の血液学的な症状（例えば貧血）、薬剤誘発性の自己免疫病、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytic pupura）、金属誘発性自己免疫病、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性の難聴（例えばメニエール病）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群、及びギランバレー病（Gullain-Barre disease）を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、疼痛を処置する。疼痛は、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、過敏症を処置する。本明細書で使用されるように、「過敏症」は、望ましく無い免疫系の反応を指す。過敏症は、四つのカテゴリーに分けられている。Ｉ型過敏症は、アレルギー反応（例えばアトピー、アナフィラキシー又は喘息）を含む。ＩＩ型過敏症は、細胞傷害性／抗体媒介性（例えば自己免疫溶血性貧血、血小板減少症、胎児赤芽球症又はグッドパスチャー症候群）である。ＩＩＩ型は、免疫結合体疾患（例えば血清病、アルサス反応又はＳＬＥ）である。ＩＶ型は、遅延型過敏症（ＤＴＨ）、細胞媒介性免疫記憶応答、及び抗体非依存性（antibody-independent）（例えば接触皮膚炎、ツベルクリン皮膚試験又は慢性移植拒絶反応）である。
本明細書で使用されるように、「アレルギー」は、ＩｇＥによるマスト細胞と好塩基球の過度の活性化によって特徴付けられた障害を意味する。特定の例において、ＩｇＥによるマスト細胞と好塩基球の過度の活性化は、炎症反応を（部分的に又は完全に）結果としてもたらす。特定の例において、炎症反応は局所的である。特定の例において、炎症反応は、気道の狭細（すなわち気管支収縮）を結果としてもたらす。特定の例において、炎症反応は、鼻の炎症（すなわち鼻炎）を結果としてもたらす。特定の例において、炎症反応は、全身性（すなわちアナフィラキシー）である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、血管新生を処置する。本明細書で使用されるように、「血管新生」は、新しい血管の形成を指す。特定の例において、血管新生は慢性炎症と共に生じる。特定の例において、血管新生は単球及び／又はマクロファージによって誘発される。
幾つかの実施形態において、本発明は、腫瘍形成を処置する方法を含む。特定の例において、腫瘍細胞は炎症反応を誘発する。特定の例において、腫瘍細胞への炎症反応の一部は、血管新生である。特定の例において、血管新生は、腫瘍形成の進行を促進する。幾つかの実施形態において、腫瘍形成は、血管肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫及び他の肉腫、乳癌、盲腸癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、咽頭癌、直腸Ｓ状部癌、膵臓癌、腎癌、子宮内膜癌、胃癌、肝癌、頭部及び頚部癌、乳癌及び他の癌腫、ホジキンリンパ腫及び他のリンパ腫、悪性腫瘍及び他の黒色腫、耳下腺腫瘍、慢性リンパ性白血病及び他の白血病、星状細胞腫、膠腫、血管腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、肥満症を処置する。本明細書で使用されるように、「肥満症」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを備えた脂肪組織の蓄積を意味する。特定の例において、肥満症は、炎症誘発性の状態により特徴づけられ、血栓症の危険性を増加させる。特定の例において、肥満症は、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の軽度の炎症に関係している。特定の例において、肥満症に関連したＷＡＴは、ＴＮＦ−α及びインターロイキン−６（ＩＬ−６）を含む、広範囲の炎症性分子の増産及び分泌により特徴付けられる。特定の例において、ＷＡＴは、炎症促進性のサイトカインを産生する、マクロファージによって浸潤される。特定の例において、ＴＮＦ−αは、脂肪組織中で過剰産生される。特定の例において、ＩＬ−６産生は、肥満症の間に増加する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び組成物は、メタボリック症候群を処置する。特定の例において、メタボリック症候群は、空腹時高血糖；高血圧；中心性肥満症；減少したＨＤＬレベル；上昇したトリグリセリドレベル；全身性の炎症；又はそれらの組み合わせに関係する。特定の例において、メタボリック症候群は、Ｃ−反応性タンパク質、フィブリノゲン、（ＩＬ−６）、及びＴＮＦαのレベルにおける増加により特徴付けられる。
抗炎症剤
用語「抗炎症剤」および「炎症のモジュレータ」は、互換的に使用される。本明細書で使用される場合、その用語は、炎症及び／又は炎症性障害を処置する薬剤を指す。いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、抗ＴＮＦ剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−２受容体アンタゴニスト、細胞毒性薬剤、免疫調節剤、抗生物質、Ｔ細胞共同刺激ブロッカー（co-stimulatory blocker）、Ｂ細胞除去剤（depleting agent）、免疫抑制剤（例えばシクロスポリンA）、アルキル化剤、抗代謝物質、植物アルカロイド、テルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫物抗生物質、抗体、ホルモン療法（例えばアロマターゼ阻害剤）、ロイコトリエン阻害剤またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、第２の抗炎症剤は：シクロスポリンA、アレファセプト、エファリズマブ、メトトレキサート、アシトレチン、イソトレチノイン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、6-チオグアニン、ドボネックス、Taclonex、ベタメタゾン、タザロテン、水酸化クロロキン、スルファサラジン、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トラスツズマブ、抗CD45モノクローナル抗体AHN-12（NCI）、ヨウ素131抗B1抗体（Corixa Corp.）、抗CD66モノクローナル抗体BW 250/183（NCI, Southampton General Hospital）、抗CD45モノクローナル抗体（NCI, Baylor College of Medicine）、抗体抗anb3インテグリン（NCI）、BIW-8962（BioWa Inc.）、抗体BC8（NCI）、抗体muJ591（NCI）、インジウム111（indium In 111）モノクローナル抗体MN-14（NCI）、イットリウムY90モノクローナル抗体MN-14（NCI）、F105モノクローナル抗体（NIAID）、モノクローナル抗体RAV12（Raven Biotechnologies）、CAT-192（ヒト抗-TGF-β１モノクローナル抗体、Genzyme）、抗体3F8（NCI）、177Lu-J591（Weill Medical College of Cornell University）、TB-403（BioInvent International AB）、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、レフルノミド、d-ペニシラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、プラステロン、LJP 394 （アベチムスナトリウム）、LJP1082 （La Jolla Pharmaceutical）、エクリズマブ、ベリムマブ（belibumab）、rhuCD40L（NIAID）、エピラツズマブ、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、抗胸腺細胞グロブリン・ウマ（Atgam, Pharmacia Upjohn）、抗胸腺細胞グロブリン・ウサギ（Thymoglobulin、Genzyme）、ムロモナブ-CD3（FDA Office of Orphan Products Development）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リルゾール、クラドリビン、ナタリズマブ、インターフェロンβ-1b、インターフェロンβ-1a、チザニジン、バクロフェン、メサラジン、アサコール、ペンタサ、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン、6-メルカプトプリン、AIN457（抗 IL-17モノクローナル抗体、Novartis）、テオフィリン、D2E7（Knoll Pharmaceuticalsからヒト抗TNF mAb）、メポリズマブ（抗-IL-5抗体、SB 240563）、カナキヌマブ（抗-IL-1ベータ抗体、NIAMS）、抗-IL-2受容体抗体（ダクリズマブ、NHLBI）、CNTO 328 （抗IL-6モノクローナル抗体、Centocor）, ACZ885 （完全ヒト抗インターロイキン‐１βモノクローナル抗体、Novartis）、 CNTO 1275 （完全ヒト抗ＩＬ-12モノクローナル抗体、Centocor）、（3S）-N-ヒドロキシ-4-（{4-[（4-ヒドロキシ-2-ブチニル）オキシ]フェニル}スルフォニル）-2,2-ジメチル -3-チオモルホリンカルボキサミド（アプラタスタット）、ゴリムマブ（CNTO 148）、Onercept、BG9924（Biogen Idec）、セルトリズマブペゴール（CDP870、UCB Pharma）、AZD9056（AstraZeneca）、AZD5069（AstraZeneca）、AZD9668（AstraZeneca））、AZD7928（AstraZeneca）、AZD2914（AstraZeneca）、AZD6067（AstraZeneca）、AZD3342（AstraZeneca）、AZD8309（AstraZeneca）、[（1R）-3-メチル-1-（{（2S）-3-フェニル-2-[（ピラジン-2-イルカルボニル）アミノ]プロパノイル}アミノ）ブチル]ボロン酸（ボルテゾミブ）、AMG-714（抗IL 15ヒトモノクローナル抗体、Amgen）、ABT-874（抗 IL-12モノクローナル抗体、Abbott Labs）、MRA（トシリズマブ、抗 IL-6受容体モノクローナル抗体、Chugai Pharmaceutical）、CAT-354（ヒト抗インターロイキン-13モノクローナル抗体、Cambridge Antibody Technology, MedImmune）、Allcaforsen（ISIS 2302）、ATL/TV1102、OGX-011、LY2181308、LY227596、OGX-427、CNT0888、CNTO1275（ウステキヌマブ）およびCNTO148（ゴリムマブ）（両方ともCentocor）；MOR103およびMOR202（Morphosys）、Traficet-EN、CCX025、CCX140およびCCX354（すべてChemocentrix）、ALN-VSP（Alnylam Pharmaceuticals）、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、コリン・サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、コリン・サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（flurobiprofen）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン（nabutone）、ケトロラク（ketolorac）、ケトロラク（ketorolac）トロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502（Sankyo）、JTE-522（Japan Tobacco Inc.）、L-745,337（Almirall）、NS398（Sigma）、ベタメタゾン（Celestone）、プレドニゾン（Deltasone）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホルモテロール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、 メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセポネート、モメタゾンフロ酸エステル、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール；アクトス（登録商標）（Pioglitazone）、アバンディア（登録商標）(ロシグリタゾン)、アマリール（登録商標）（グリメピリド）、スルホニル尿素タイプ、Diabeta（登録商標）（グリブリド）、Diabinese（登録商標）（クロルプロパミド）、グルコトール（登録商標） （グリピジド）、Glynasec（グリブリド）、ミクロナーゼ（登録商標） （グリブリド）、オリナーゼ（登録商標）（トルブタミド）、トリナーゼ（登録商標）（トラザミド）、グルコファージ、Riomet（登録商標）（メトホルミン）、グルコバンス（登録商標）（グリブリド+メトホルミン）、Avandamet（登録商標）（ロシグリタゾン+メトホルミン）、アバンダリル（登録商標） （ロシグリタゾン+グリメピリド）、バイエッタ（登録商標） （エクセナチド）、インシュリン、Januvia（登録商標） （シタグリプチン）、メタグリップ（登録商標） （グリピジドとメトホルミン）、Prandin（登録商標）（Repaglinide）、Precose（登録商標） （アカルボース）、Starlix（登録商標） （ナテグリニド）、ゼニカル（登録商標） （オルリスタット）、ISIS 113715、OMJP-GCCRRX、OMJP-SGLT2RX、OMJP-GCGRRX、シスプラチン；カルボプラチン；オキサリプラチン；メクロレタミン；シクロホスファミド；クロラムブシル；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；アザチオプリン；メルカプトプリン；フルダラビン；ペントスタチン；クラドリビン；5-フルオロウラシル（5FU）；フロクスウリジン（FUDR）；サイトシンアラビノサイド；メトトレキサート；トリメトプリム；ピリメタミン；ペメトレキセド；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；イリノテカン；トポテカン；アムサクリン；エトポシド；エトポシドリン酸塩；テニポシド；ダクチノマイシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；バルルビシン；イダルビシン；エピルビシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；トラスツズマブ；セツキシマブ；リツキシマブ；ベバシズマブ；フィナステリド；ゴセレリン；アミノグルテチミド；アナストロゾール；レトロゾール；ボロゾール；エキセメスタン；4-アンドロステン-3,6,17-トリオン（「6‐OXO」； 1,4,6-アンドロスタリエン（androstatrien）-3,17-ジオン（ATD）；ホルメスタン；テストラクトン；ファドロゾール；A-81834（3-（3-（l,l-ジメチルエチルチオ-5-（キノリン-2-イルメトキシ）-1 -（4-クロロメチルフェニル）インドール-2-イル）-2,2-ジメチルプロピオンアルデヒド オキシムO-2-酢酸； AM103 （Amira）；AM803（Amira）；アトレリュートン（atreleuton）；BAY-x-1005（ （R） -（+）-アルファ-シクロペンチル-4-（2-キノリニルメトキシ）-ベンゼン酢酸）；CJ-13610（4-（3-（4-（2-メチル-イミダゾール-l-イル）-フェニルスルファニル）-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボキシル酸アミド）；DG-031（DeCode）；DG-051 （DeCode）；MK886（1-[（4-クロロフェニル）メチル]3-[（1,1-ジメチルエチル）チオ]-α,α-ジメチル-5-（1-メチルエチル）-1H-インドール-2-プロパン酸,ナトリウム塩）；MK591（3-（1-4[（4-クロロフェニル）メチル]-3-[（t-ブチルチオ）-5-（（2-キノリル（quinoly））メトキシ）-1H-インドール-2],-ジメチルプロパン酸）；RP64966（[4-[5-（3-フェニル-プロピル）チオフェン-2-イル]ブトキシ]酢酸）；SA6541；（ （R） -S -[[4-（ジメチルアミノ）フェニル]メチル]-N-（3-メルカプト-2メチル-1 -オキソプロピル-L-システイン（cycteine）） ；SC-56938；（エチル-l-[2-[4-（フェニルメチル）フェノキシ]エチル]-4ピペリジン-カルボキシラート）；VIA-2291 （Via Pharmaceuticals）；WY-47,288（2-[（1-ナフタレニルオキシ）メチル]キノリン）；ジロートン；ZD-2138（6-（（3-フルオロ-5-（テトラヒドロ-4-メトキシ-2H-ピラン-4イル）フェノキシ）メチル）-l-メチル-2（lH）-キノリノン（quinlolinone））；ブスルファン；アレムツズマブ；ベラタセプト（LEA29Y）；ポサコナゾール；フィンゴリモド（FTY720）；抗CD40リガンド抗体（例えばBG 9588）；CTLA4Ig （BMS 188667）；アベチムス （LJP 394）；抗IL10抗体；抗CD20抗体（例えばリツキシマブ）；抗C5抗体（例えばエクリズマブ）；またはそれらの組み合わせである。
心血管障害
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は心血管障害を処置する。本明細書で使用される場合、用語「心血管疾患」（CVD）は、心臓、動脈、及び/又は静脈の機能障害または機能不全によって特徴付けられた疾患または障害をさす。いくつかの実施形態において、障害は、脂質異常症である。いくつかの実施形態において、障害は、高脂血症；高コレステロール血圧：高グリセリド血：複合型高脂血症：低リポ蛋白血症：低コレステロール血症；無βリポタンパク血症（abetlipoproteinemia）：タンジール病：またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、障害は、急性冠状動脈症候群：不安定狭心症：非ST部分上昇型心筋梗塞：ST部分上昇型心筋梗塞：安定狭心症：プリンズメタル型狭心症：動脈硬化症：アテローム性動脈硬化：細動脈硬化症：狭窄：再狭窄：静脈血栓症：動脈血栓症：卒中：一過性脳乏血発作：末梢血管疾患：冠動脈疾患：肥満症：糖尿病：メタボリック症候群：またはそれらの組み合わせである。
脂質とリポタンパク質
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法と組成物は、脂質異常症を処置する。本明細書で使用される場合、用語「脂質異常症」は血液中の脂質の濃度における崩壊（すなわち正常範囲からの変動）を意味する。
特定の例において、脂質異常症は、正常範囲を超える脂質（例えばコレステロール、グリセリドまたはトリグリセリド）の濃度の増加（すなわち高脂血症）である。特定の例において、高脂血症は、コレステロール濃度の増加（すなわち高コレステロール血症）；グリセリド濃度の増加（すなわち高グリセリド血症）；トリグリセリド濃度の増加（すなわち高トリグリセリド血症）；リポタンパク質濃度の増加（すなわち高リポ蛋白血症）；乳状脂粒濃度の増加（すなわち高乳状脂粒血症）；あるいはそれらの組み合わせの増加（例えば複合型高脂血症）を含む。特定の例において、脂質異常症は、正常範囲未満の脂質濃度の減少（すなわち低脂血症）である。特定の例において、低脂血症は、リポタンパク質濃度の減少（すなわち低リポタンパク血症）；コレステロール濃度の減少（すなわち低コレステロール血）；βリポ蛋白質濃度の減少（すなわち無β-リポ蛋白血症）；HDL濃度の減少（すなわちタンジール病）；またはそれらの組み合わせの濃度の減少を含む。特定の例において、脂質異常症は、環境要因（例えば運動不足または食物摂取）に起因する。特定の例において、脂質異常症は、遺伝因子（例えばApoA1、ApoB、ApoC2、LPLまたはLDL受容体の異常の発現）に起因する。
特定の例において、血液はリポタンパク質を含む。特定の例において、リポタンパク質は、タンパク質（例えばApoA1、ApoA2、ApoA4、ApoA5、ApoC1、ApoC2、ApoC3、ApoD、ApoE、LCAT、PAF-AH、PON1、GPX、血清アミロイドA、α-1アンチトリプシン、およびアミロイド-β）と脂質の複合体である。特定の例において、リポタンパク質は高密度リポ蛋白質（HDL）である。特定の例において、リポタンパク質は低密度リポタンパク質（LDL）である。
HDL
HDLは、肝臓にコレステロールとトリグリセリドを輸送する一種のリポタンパク質である。特定の例において、HDLはApoA1とApoA2を含む。特定の例において、ApoA1およびApoA2は肝臓において発現される。特定の例において、肝臓はHDLを合成した。
特定の例において、HDLは、コレステロールを細胞から肝臓、副腎、卵巣及び/又は精巣まで輸送する。特定の例において、肝臓に輸送されたコレステロールは、胆汁として排泄される。特定の例において、副腎、卵巣及び/又は精巣に輸送されたコレステロールは、ステロイドホルモンを合成するために使用される。
HDLは多数のサブクラスのリポタンパク質を含む。特定の例において、HDLのサブクラスは、サイズ、密度、蛋白質および脂質組成において異なる。特定の例において、いくつかのHDLは、保護的、抗酸化性、抗炎症性及び/又は抗アテローム産生抑制性である。特定の例において、いくつかのHDLは、中性である。特定の例において、いくつかのHDLは、酸化を増強し、炎症を増加させ、及び/又は前アテローム産生抑制性である。
特定の例において、すべてのまたはほとんどのサブクラスにわたるHDLの濃度の増加は、活性酸素種（ROS）の産生を結果として生じる。特定の例において、HDLに関連した酵素は、リン脂質を酸化されたリン脂質へ変える。特定の例において、HDLに関連した酵素は、コレステロールを酸化されたステロールへ変える。特定の例において、酸化されたステロール及び/又は酸化されたリン脂質は、炎症性及び/又はアテローム産生性のHDLを結果として生じる。
特定の例において、コレステロールエステル転移タンパク質（CETP）は、VLDL（超低比重リポタンパク質）によって輸送されたトリグリセリドを、HDLによって輸送されたコレステロールエステルと交換する。特定の例において、トリグリセリドのコレステロールエステルとの交換は、LDLへ処理されているVLDLを結果として生じる。特定の例において、LDLはLDL受容体経路によって循環から取り除かれる。特定の例において、トリグリセリドは肝性リパーゼによって分解される。特定の例において、脱脂質された（delipidified）HDLは、血液内での再循環し、肝臓にさらなる脂質を輸送する。
特定の例において、CETPを阻害することは、HDLの代謝を崩壊させる。特定の例において、CETPを阻害することは、HDLコレステロールの輸送を妨げ、濃縮（より大きい）コレステロールエステルサブフラクション（cholesteryl-ester enriched（larger）HDL subfractions）の循環レベルを増加する。いくつかの実施形態において、CETPを（部分的にまたは完全に）阻害することは、CVDを処置する。特定の例において、HDLの異化を遅くすることは、合計の循環するHDLレベルを増加させる。特定の例において、合計の循環するHDLレベルを増加させることは、アテローム発生を処置する。いくつかの実施形態において、CETPを（部分的にまたは完全に）阻害することは、（部分的にまたは完全に）CVDの炎症及び/又は悪化を結果として生じる。特定の例において、合計の循環するHDLレベルを増加させることは、低減されたクリアランス（動力学）での脂質貯留を生じる。特定の例において、脂質の低減されたクリアランスは、HDLの、酸化し可能で、かつ潜在的に炎症性の脂質貯蔵を保持する能力を増大する。
LDL
低密度リポ蛋白質（LDL）は、肝臓から末梢組織までコレステロールとトリグリセリドを輸送する一種のリポタンパク質である。特定の例において、LDLはアポリポタンパク質B（ApoB）を含む。特定の例において、ApoBは2つのアイソフォーム、ApoB48およびApoB100として発現される。特定の例において、ApoB48は腸の細胞によって合成される。特定の例において、ApoB100は肝臓内で合成される。特定の例において、Hsp110はApoBを安定させる。
心血管障害
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法と組成物は、アテローム性動脈硬化を処置する。本明細書で使用される場合、「アテローム性動脈硬化」は、動脈壁の炎症を意味する。特定の例において、炎症は、白血球の蓄積に（部分的にまたは完全に）起因する。特定の例において、炎症は、酸化したLDLの存在に（部分的にまたは完全に）起因する。特定の例において、酸化したLDLは動脈壁を損傷する。特定の例において、単球は、損傷した動脈壁に応答する（すなわち、損傷した動脈壁への走化性勾配に従う）。特定の例において、単球はマクロファージへ分化する。特定の例において、マクロファージは酸化したLDLをエンドシトーシスする（エンドシトーシスされたLDLを伴うマクロファージのような細胞は「泡末細胞」と呼ばれる）。いくつかの例において、泡末細胞は死滅する。特定の例において、泡末細胞の破裂は動脈壁へ酸化コレステロールを堆積させる。特定の例において、動脈壁は、酸化したLDLによって引き起こされた破損に因って炎症を起こす。特定の例において、細胞は、炎症を起こした領域にわたって硬い被覆を形成する。特定の例において、細胞の被覆は動脈を狭くする。
特定の例において、アテローム斑（alauqe）は３つの別個の構成部分に分けられる；（a）アテローム（すなわち、動脈の内腔に最も近いマクロファージから成る、柔軟で、薄片の、帯黄色の物質の結節状の蓄積）； （b）コレステロール結晶の領域；および（c）外側基部でのカルシウム沈着。
特定の例において、アテローム斑は、狭窄（すなわち血管の狭細）を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。特定の例において、狭窄は、減少した血流を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は、狭窄及び/又は再狭窄を処置する。特定の例において、アテローム斑は、動脈瘤の進行を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は動脈瘤を処置する。特定の例において、アテローム斑の破裂は、組織に梗塞形成（すなわち酸素の剥奪）を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は梗塞形成を処置する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は心筋梗塞を処置する。「心筋梗塞」および「心臓発作」は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、両方の用語は、心臓への血液供給の中断をさす。特定の例において、心臓への血液供給の中断は、破裂されたアテローム斑によって冠状動脈の閉塞に（部分的にまたは完全に）起因する。特定の例において、動脈の閉塞は、心筋層の梗塞形成を結果として生じる。特定の例において、心筋層の梗塞形成が心筋の組織の瘢痕化を結果として生じる。特定の例において、心筋の組織の瘢痕は、電気的インパルスを傷がない組織よりゆっくり伝える。特定の例において、傷ついた組織と傷がない組織との間の伝導速度の差は、心室性細動または心室頻脈を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は、狭心症（例えば、安定の、または不安定の）を処置する。本明細書で使用される場合、「狭心症」は、心臓から（部分的にまたは完全に）結果として生じる胸痛を指す。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は、（静脈か動脈の）血栓症を処置する。本明細書で使用される場合、「血栓症」は、血餅の形成をさす。特定の例において、血餅は静脈に形成される（すなわち静脈血栓症）。特定の例において、血餅は動脈に形成される（すなわち動脈血栓症）。特定の例において、血餅の一部または全部は、肺に輸送される（すなわち塞栓症）（すなわち肺塞栓症）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は塞栓症を処置する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は卒中を処置する。本明細書で使用される場合、「卒中」は、血液供給における妨害（例えば乏血）から（部分的にまたは完全に）結果として生じる脳の機能の損失（例えば脳組織のネクローシス）をさす。特定の例において、卒中は、血栓症または塞栓症に（部分的にまたは完全に）起因する。
特定の例において、アテローム斑は、動脈瘤の進行を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は動脈瘤を処置する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は腹部大動脈瘤（「AAA」）を処置する。本明細書で使用される場合、「腹部大動脈瘤」は腹部大動脈の局所的な拡張である。特定の例において、AAAの破裂は、出血を結果として生じ、低血圧、頻拍症、チアノーゼおよび変更された精神状態を伴う循環血液量減少性ショックをもたらす。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物および方法は、腹部大動脈瘤を処置する。特定の例において、腹部大動脈瘤は、構造タンパク質（例えばエラスチンとコラーゲン）の広範囲な破壊に（部分的にまたは完全に）起因する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び/又は組成物は、構造タンパク質（例えばエラスチンとコラーゲン）の破壊を部分的にまたは完全に阻害する。特定の例において、構造タンパク質の破壊は、活性化されたMMPによってもたらされる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び/又は組成物は、MMPの活性化を部分的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び/又は方法は、MMP-1、MMP-9またはMMP-12のアップレギュレーションを阻害する。特定の例において、MIFは、腹部大動脈瘤中のMMP-1、MMP-9およびMMP-12と共に同時発現される。特定の例において、MIFは、安定した腹部大動脈瘤でアップレギュレートされ、破裂した大動脈瘤でさらに強められる。特定の例において、MMPは、白血球（例えば、マクロファージおよび好中球）による腹部大動脈の一部分の浸潤に続いて活性化される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び/又は組成物は、MIFの活性を部分的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び/又は組成物は、白血球による腹部大動脈の一部分の浸潤を部分的にまたは完全に阻害する。
心血管障害の処置
いくつかの実施形態において、心血管障害は活性薬剤（「心血管障害剤」）で処置される。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、ナイアシン；フィブラート；スタチン；アポリポ蛋白A-1モジュレータ；ACATモジュレータ；CETPモジュレータ；糖タンパク質IIb/IIIaモジュレータ；P2Y12モジュレータ；Lp-PLA2モジュレータ；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、HDLのすべてのレベルにわたって心血管障害を進行させるリスクを減らす。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、アトルバスタチン；セリバスタチン；フルバスタチン；ロバスタチン；メバスタチン；ピタバスタチン；プラバスタチン；ロスバスタチン；シンバスタチン；シンバスタチンおよびエゼチミブ；ロバスタチンおよびナイアシン、徐放性；アトルバスタチンおよびベシル酸アムロジピン；シンバスタチンおよびナイアシン、徐放性；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、HDLを非選択的に上昇させる。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、CETP遺伝子の転写をダウンレギュレートする。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、ナイアシンである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、メタボリック症候群を伴う低HDLの個体において心血管障害を進行させるリスクを減らす。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、ベザフィブラート；シプロフィブラート；クロフィブラート；ゲムフィブロジル；フェノフィブラート；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、（例えば、ApoA1をコードする遺伝子の転写誘発によって）ApoA1タンパク質のレベルを選択的に増加させて、（ApoA1が豊富な）初期のHDLの産生を増加させる。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、DF4（Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2）；DF5；RVX-208 （Resverlogix）；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、アシルCoAコレステリルアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の活性を阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、泡末細胞の形成、およびマクロファージと血管組織中のコレステロールエステルの蓄積を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、アバシミブ；硫酸パクチミブ（CS-505）；CI-1011（2,6-ジイソプロピルフェニル [（2,4,6-トリイソプロピルフェニル）アセチル]スルファマート）；CI-976（2,2-ジメチル-N-（2,4,6-（トリメトキシフェニル）ドデカンアミド）；VULM1457（1-（2,6-ジイソプロピル-フェニル）-3-[4-（4’-ニトロフェニルチオ）フェニル]尿素）；CI-976（2,2-ジメチル-N-（2,4,6-（トリメトキシフェニル）ドデカンアミド）；E-5324（n-ブチル-N’-（2-（3-（5-エチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル）プロポキシ）-6-メチルフェニル）尿素）；HL-004（N-（2,6-ジイソプロピルフェニル）テトラデシルチオアセトアミド）；KY-455（N‐（4,6-ジメチル-1-ペンチルインドリン-7-イル）-2,2-ジメチルプロパンアミド）；FY-087（N-[2-[N’-ペンチル-（6,6-ジメチル-2,4-ヘプタジニル）アミノ]エチル]-（2-メチル-1-ナフチル-チオ）アセトアミド）；MCC-147 （Mitsubishi Pharma）；F12511（（S）-2’,3’,5’-トリメチル-4’-ヒドロキシ-アルファ-ドデシルチオアセトアニリド）；SMP-500 （Sumitomo Pharmaceuticals）；CL277082（2,4-ジフルオロ-フェニル-N[[4-（2,2-ジメチルプロピル）フェニル]メチル]-N-（ヘプチル（hepthyl）尿素）；F-1394（（1s,2s）-2-[3-（2,2-ジメチルプロピル）-3-ノニルウレイド]アミノシクロヘキサン-1-イル 3-[N-（2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキサン-4-カルボニル）アミノ]プロピオネート）；CP -113818（N-（2,4-ビス（メチルチオ）-6-メチルピリジン-3-イル）-2-（ヘキシルチオ）デカン酸アミド）；YM-750；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、コレステロールエステル転移タンパク質（CETP）の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤はHDL-C濃度を上昇させ、LDL-C濃度を低下させる。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、HDLに関連した抗酸化酵素を増加させ、酸化したLDLを減少させる。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、トルセトラピブ；アナセトラピブ（anacetrapid）；JTT-705（Japan Tobacco/Roche）；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａの活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、血小板凝集及び/又は血栓形成を（部分的にまたは完全に）妨げる。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、アブシキシマブ；エプチフィバチド；チロフィバン；ロキシフィバン；バリアビリン；XV 459（N（3）-（2-（3-（4-ホルムアミジノフェニル）イソオキサゾリン-5-イル）アセチル）-N（2）-（1-ブチルオキシカルボニル）-2,3-ジアミノプロピオネート）；SR 121566A（3-[N {4-[4-（アミノイミノメチル）フェニル）]-1,3-チアゾール-2-イル）}-N-（1 -カルボキシメチルピペリド-4-イル）アミノールプロピオン酸,トリヒドロクロリド）；FK419（（S）-2-アセチルアミノ-3-[（R）-[1-[3-（ピペリジン-4-イル）プロピオニル]ピペリジン-3-イルカルボニル）]アミノ]プロピオン酸トリハイドレード）；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤はP2Y12を拮抗する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、血小板凝集を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、クロピドグレル；プラスグレル；カングレロール；AZD6140 （AstraZeneca）；MRS 2395（2,2-ジメチル-プロピオン酸3-（2-クロロ-6-メチルアミノプリン-9-イル）-2-（2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル）-プロピルエステル）； BX 667（Berlex Biosciences）；BX 048（Berlex Biosciences）またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2（lp-PLA2）の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、リン脂質の中心（sn-2）のエステル結合の加水分解を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、酸化した脂肪酸およびリソホスファチジルコリンの産生を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、単球の走化性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、ダラプラジプ（SB 480848）；SB-435495 （GlaxoSmithKline）；SB-222657 （GlaxoSmithKline）；SB-253514 （GlaxoSmithKline）； またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、（例えば、LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R；LTB4R；LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1、あるいはCYSLTR2を拮抗することによって；または5-LO、FLAP、LTA4H、LTA4SまたはLTC4Sを介してロイコトリエンの合成を阻害することによって）ロイコトリエンを阻害する。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、5-LOのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、第２の活性薬剤は、FLAPのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤はA-81834（3-（3-（l,l-ジメチルエチルチオ-5-（キノリン-2-イルメトキシ）-1 -（4-クロロメチルフェニル）インドール-2-イル）-2,2-ジメチルプロピオンアルデヒドオキシムO-2-酢酸）； AM103（Amira）；AM803（Amira）；アトレロイトン；BAY-x-1005（（R）-（+）-アルファ-シクロペンチル-4-（2-キノリニルメトキシ）-ベンゼン酢酸）；CJ-13610（4-（3-（4-（2-メチル-イミダゾール-l-イル）-フェニルスルファニル）-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボキシル酸アミド）； DG-031 （DeCode）；DG-051 （DeCode）； MK886（1-[（4-クロロフェニル）メチル]3-[（1,1-ジメチルエチル）チオ]-α,α-ジメチル-5-（1-メチルエチル）-1H-インドール-2-プロパン酸,ナトリウム塩）；MK591（3-（1-4[（4-クロロフェニル）メチル]-3-[（t-ブチルチオ）-5-（（2-キノリル（quinoly））メトキシ）-1H-インドール-2]-，ジメチルプロパン酸）；RP64966（[4-[5-（3-フェニル-プロピル）チオフェン-2-イル]ブトキシ]酢酸）；SA6541（（R）-S -[[4-（ジメチルアミノ）フェニル]メチル]-N-（3-メルカプト-2メチル-1 -オキソプロピル-L-システイン（cycteine））；SC-56938（エチル-l-[2-[4-（フェニルメチル）フェノキシ]エチル]-4ピペリジン-カルボキシラート）；VIA-2291 （Via Pharmaceuticals）；WY-47,288（2-[（1-ナフタレニルオキシ）メチル]キノリン）；ジロートン；ZD-2138（6-（3-フルオロ-5-（テトラヒドロ-4-メトキシ-2H-ピラン-4イル）フェノキシ）メチル）-l-メチル-2（lH）-キノリノン（quinlolinone））； またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、炎症のモジュレータの前、後、または同時に共に投与される。
いくつかの実施形態において、心血管障害は個体の血液を脱脂質化する（delipidifying）ことにより処置される。いくつかの実施形態において、個体の血液は、それを必要とする個体内でHDL分子から脂質を取り除くことにより脱脂質化される。いくつかの実施形態において、治療上有効な量の炎症のモジュレータの投与は、HDL分子からの脂質の除去と共に相乗的に作用する。
ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４の小分子アンタゴニスト
いくつかの実施形態において、ＲＡＮＴＥＳ/ＰＦ４ヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）の形成は、ＲＡＮＴＥＳに結合する小分子を及び/又はＰＦ４に結合する小分子の使用によって崩壊する。いくつかの実施形態において、小分子は、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの相互作用を拮抗または阻害する（両方、部分的にまたは完全に）。
いくつかの実施形態において、ＲＡＮＴＥＳ／ＰＦ４ ヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）の作用は、ＲＡＮＴＥＳ／ＰＦ４ヘテロダイマーに結合する小分子の使用によって破壊される。
ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４の抗体アンタゴニスト
いくつかの実施形態において、ＲＡＮＴＥＳ／ＰＦ４ ヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）の形成は、ＲＡＮＴＥＳに結合する抗体を及び／又はＰＦ４に結合する抗体の使用によって崩壊する。いくつかの実施形態において、抗体は、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの相互作用を拮抗または阻害する（両方、部分的にまたは完全に）。
いくつかの実施形態において、ＲＡＮＴＥＳ／ＰＦ４ ヘテロマルチマー（例えばヘテロダイマー）の作用は、ＲＡＮＴＥＳ／ＰＦ４ヘテロダイマーに結合する抗体の使用によって破壊される。
本明細書の抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組み換え型抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、グラフト抗体、ヒト抗体、および任意の手段によってヒトにおいてあまり免疫原でないように変更された抗体を含むそれらのフラグメントを含む。従って、例えば、モノクローナル抗体およびフラグメントなどは、本明細書では「キメラ」抗体および「ヒト化」抗体を含む。一般に、キメラ抗体は、それらが、所望の生物活性を示す限り、特定の種に由来するまたは特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一または類似した重鎖または軽鎖の一部分を含み、一方、鎖の残部は、別の種に由来するまたは別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一または類似する。例えば、いくつかの実施形態において、キメラ抗体は、マウスに由来した可変領域、およびヒトに由来した定常領域を含んでおり、その定常領域は、ヒトIgG2とヒトIgG4の両方に類似する配列を含んでいる。
非ヒト（例えばネズミ）の抗体またはフラグメントの「ヒト化」形態は、キメラの免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖または（Fv、Fab、Fab’、F（ab’）2または抗体の他の抗原結合配列のような）それらのフラグメントであり、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含む。ヒト化抗体は、グラフト抗体またはCDRグラフト抗体を含み、非ヒトの動物抗体に由来する１以上の相補性決定領域（CDR）のアミノ酸配列順序の一部または全ては、オリジナルの非ヒト抗体の所望の結合特異性及び／又は親和性を維持しながら、ヒト化抗体の適切な位置へグラフトされる。いくつかの実施形態において、対応する非ヒト残基は、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基を置換する。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、レシピエント抗体でも、外来のCDRまたはフレームワーク配列でも見出されない残基を含む。これらの改変は、抗体のパフォーマンスをさらに洗練し最適化するためになされる。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体は、少なくとも１の、典型的に２の可変領域の実質的にすべてを含み、CDR領域はすべて、または実質的に全て、非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、すべてまたは実質に全てのFR領域は、ヒト免疫グロブリン共通配列のそれに対応する。
ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４のペプチドアンタゴニスト
いくつかの実施形態において、ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４の相互作用は、ＲＡＮＴＥＳのすべてまたは一部を模倣するペプチドアンタゴニストの使用によって破壊される。いくつかの実施形態において、ＲＡＮＴＥＳとＰＦ４の相互作用は、ＲＡＮＴＥＳのＰＦ４の相互作用領域を模倣するペプチドアンタゴニストの使用によって破壊される。特定の例において、ＰＦ４は、ペプチドアンタゴニストに結合し、従って、ＲＡＮＴＥＳに結合しない。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは単離されたペプチドである、薬理学的に許容可能なそれらの塩類、誘導体、または結合体である。いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列の一部を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のペプチドアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳ及び/又はＰＦ４の他の作用に影響を及ぼさないまたは部分的にしか影響を及ぼさない）。１つの実施形態において、単球の動員の選択的な阻害は、例えば、内皮上で達成される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のペプチドアンタゴニストは、高特異性を提供し、例えば、免疫システムまたは凝血システムにおいて、ケモカインＲＡＮＴＥＳおよびＰＦ４によって媒介される多くの代謝プロセスに影響を及ぼさない（または部分的にしか影響を及ぼさない）。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、15〜25個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、19〜25個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のペプチドアンタゴニストは、わずかに25個のアミノ酸の長さを有する。さらなる実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、約15乃至約25のアミノ酸の範囲のアミノ酸数を有し、およびさらなる実施形態において、約15乃至約22のアミノ酸の範囲のアミノ酸の数を有する。さらなる実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、約１８乃至約２３のアミノ酸の範囲のアミノ酸数を有し、約１８乃至約２２のアミノ酸の範囲を含み、約１９乃至約２２のアミノ酸の範囲を含み、さらに約２０乃至約２１のアミノ酸の範囲も含む。特定の実施形態において、ペプチドは、22個のアミノ酸を有する。
１つの実施形態において、本明細書に記載のペプチドアンタゴニストは、アミノ末端およびカルボキシ末端端部の各々でシステイン残基を有している。いくつかの実施形態において、アミノ末端のシステイン残基およびカルボキシ末端のシステイン残基は、共に結合し、環を形成する。１つの実施形態において、周期的なペプチドアンタゴニストは、向上した安定性を有する。１つの実施形態において、本明細書に記載のペプチドアンタゴニストはより長い効力を有しており、従って、より少量で使用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のペプチドアンタゴニストは、任意の適切な方法（例えば、文献に記載の方法）によって調製される。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、以下に示すように、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C、
ここで、X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され；
X2は、グルタミン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、プロリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X7は、アスパラギンおよびグルタミンを含む群から選択され;
X8は、プロリン、チロシンおよびグリシンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
X15は、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、ヒトＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列に由来する。特定の例においては、ヒトＲＡＮＴＥＳは、染色体17上の（Ensemble細胞遺伝子学的バンドについて）細胞遺伝子学的バンド17q12または（Entrez遺伝子について）17q11.2-q12に位置されるヌクレオチド配列によってコード化される。いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、ヒトＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列の一部を含む。ある実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2を有する:
C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、マウスＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列に由来する。特定の例において、マウスＲＡＮＴＥＳは、染色体11上の座11（47.40 cM）4に位置されるヌクレオチド配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、マウスＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列の一部を含む。いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3を有する:
C- KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、ブタＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列に由来する。いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、ブタＲＡＮＴＥＳアミノ酸配列の一部を含む。いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4を有する:
C- QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：5を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C；
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、プロリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X7は、アスパラギンおよびグルタミンを含む群から選択され;
X8は、プロリン、チロシンおよびグリシンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：6）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミニン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含むから選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、セリン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X7は、メチオニン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X8は、プロリン、チロシンおよびグリシンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失からから選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、セリン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X7は、アスパラギンおよびグルタミンを含む群から選択され;
X8は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アラニン、バリン、トレオニンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8を有し:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミニン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、プロリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X7は、メチオニン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X8は、プロリン、チロシンおよびグリシンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミニン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、セリン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X7は、メチオニン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X8は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アラニン、バリン、トレオニンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され；
X2は、グルタミニン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、プロリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X7は、アスパラギンおよびグルタミンを含む群から選択され;
X8は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アラニン、バリン、トレオニンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：11を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：11）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミニン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され;
X6は、プロリンおよびアラニンを含む群から選択され;
X7は、メチオニン、イソロイシン、ロイシンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X8は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アラニン、バリン、トレオニンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：12を有する:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：12）
ここで:
X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン及び/又はアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X2は、グルタミニン酸、アスパラギン酸及び/又はグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され;
X3は、グリシン、セリン及び/又はアラニンを含む群から選択され;
X4は、リジン、ロイシン及び/又はアルギニンを含む群から選択され;
X5は、セリン、システイン、グリシン及び/又はトレオニンを含む群から選択され;
X6は、セリン、グリシン及び/又はトレオニンを含む群から選択され;
X7は、アスパラギン及び/又はグルタミンを含む群から選択され;
X8は、プロリン、チロシン及び/又はグリシンを含む群から選択され;
X9は、グリシン、アラニン及び/又はセリンを含む群から選択され;
X10は、イソロイシン、バリン及び/又はアスパラギンを含む群から選択され;
X11は、バリン、イソロイシン及び/又はアスパラギンを含む群から選択され;
X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン及び/又はメチオニンを含む群から選択され;
X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニン及び/又はフェニルアラニンを含む群から選択され;
X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリン及び/又はチロシンを含む群から選択され;
および、X15は、アルギニン、リジン、グルタミン、ヒスチジン及び/又はアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択される。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13を有する:
C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：13）。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストはアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：14を有する:
C-SFKGTTVYALSNVRSYSFVK-C （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：14）。
いくつかの実施形態において、以下に示すように、ペプチドアンタゴニストは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：15を有する:
C-SFKGTNVYALTKVRSYSFVS-C（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：15）。
いくつかの実施形態において、ペプチドアンタゴニストは、表1に挙げられたの任意のアミノ酸配列を有している。
代謝物質
いくつかの実施形態において、ＰＦ４／ＲＡＮＴＥＳの相互作用のアンタゴニストは、本明細書に開示の任意のペプチド配列のフラグメント（以下「ペプチドフラグメント」とする）である。本明細書で使用される場合、「ペプチドフラグメント」は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１乃至ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：44の任意のペプチドを切断することによって産生されるアミノ酸ポリマーを意味する。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１乃至ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：44のペプチドは、1つの部位で切断される（例えば、1つのペプチド結合が破壊される）。いくつかの実施形態において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１乃至ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：44のペプチドは、2つの部位で切断される（例えば、2つのペプチド結合が破壊される）。いくつかの実施形態において、ペプチドフラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１乃至ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：44の任意のペプチドの代謝によって産生される。
いくつかの実施形態において、フラグメントは、本明細書に開示のペプチドに類似する構造的特徴を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、直鎖形である。
いくつかの実施形態において、フラグメントは、5〜10のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、5つのアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、6〜10のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、6のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、7〜10のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、8〜10のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、9〜10のアミノ酸を有する。
いくつかの実施形態において、代謝物質は、以下から選択される式を有する:
ここで
X1は、セリンおよびリジンから選択され;
X2は、グルタミン酸、フェニルアラニンおよびセリンから選択され;
X3は、リジンおよびチロシンから選択され;
X4は、フェニルアラニンおよびグリシンから選択され;
X5は、トレオニンおよびチロシンから選択され;
X6は、セリンおよびバリンから選択され;
X7は、セリンおよびチロシンから選択され;
X8は、アラニンおよびリジンから選択され;
X9は、ロイシンおよびセリンから選択され;
X10は、ロイシンおよびバリンから選択され;
X11は、アラニンおよびアルギニンから選択され;
X12は、セリンおよびバリンから選択さ;
X13は、バリンおよびチロシンから選択され;
X14は、フェニルアラニンおよびセリンから選択され;
X15は、フェニルアラニンおよびバリンから選択され;
および、X16は、トレオニンおよびバリンから選択される。
いくつかの実施形態において、ＰＦ４／ＲＡＮＴＥＳの相互作用のアンタゴニストは、次のとおりである:SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：45）；SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：46）；KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：47）；SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：48）；SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：49）；NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：50）；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＰＦ４／ＲＡＮＴＥＳの相互作用のアンタゴニストは、次のとおりである：SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：51）；FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：52）；SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：53）；NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：54）；SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：55）；YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：56）；SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：57）；FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：58）；またはそれらの組み合わせである。
SAR化学
いくつかの実施形態において、任意の前述のペプチド及び/又はペプチドフラグメントは、構造活性相関（SAR）化学を行うための「モデル」として使用される。いくつかの実施形態において、SAR化学はより小さなペプチドを産出する。いくつかの実施形態において、より小さなペプチドは、（例えばＲＡＮＴＥＳ及び/又はＰＦ４の活性を破壊させることに関与するアミノ酸残基を見つけ出すことによって）、ＲＡＮＴＥＳ及び/又はＰＦ４の活性を破壊する小分子を産出する。
ペプチド模倣体
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣体は、本明細書に記載のペプチドの代わりに使用され、本明細書に開示の疾患の処置または予防における使用のためのものを含む。
ペプチド模倣体（およびペプチドベースの阻害剤）は、例えば、コンピューター化された分子モデリングを使用して開発される。ペプチド模倣体は、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2 -CH2 -、-CH＝CH-（シスおよびトランス）、-CH＝CF-（トランス）、-CoCH2 -、-CH（OH）CH2-、および-CH2SO-から成る群から選択される結合によって随意に置換される1以上のペプチド結合を有する構造を含むように設計される。いくつかの実施形態において、そのようなペプチド模倣体は、より大きな化学的安定性、向上された薬理学的性質（半減期、吸収作用、効能、効果など）、変更された特異性（例えば、生物活性の広域スペクトル）、低減された抗原性を有しており、より経済的に調製される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣体は、量的構造活性データ及び/又は分子モデリングによって予測されるアナログ上の非干渉位置（複数）への、直接またはスペーサー（例えばアミド基）を介する、1以上の標識または結合体の共有結合を含む。そのような非干渉位置は、通常、ペプチド模倣体が治療効果をもたらすために結合する受容体（複数）との直接接触を形成しない位置である。いくつかの実施形態において、同じタイプのD-アミノ酸（例えばL-リジンの適所のDリジン）によるコンセンサス配列の1以上のアミノ酸の系統的な置換は、所望の性質を有するより安定したペプチドを生成するために使用される。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣体は、ファージディスプレイペプチドライブラリを使用して生成される。ファージディスプレイペプチドライブラリの作成に関する開示のために、Scott, J. K. et al. （1990） Science 249:386; Devlin, J. J. et al. （1990） Science 249:404; US5,223,409, 国特許第5,733,731号; 米国特許第5,498,530号; 米国特許第5,432,018号; 米国特許第5,338,665号; 米国特許第5,922,545号; PCT国際公報WO 96/40987およびPCT国際公報WO 98/15833を参照、各々は、そのような開示のための引用として組み込まれる。そのようなライブラリでは、任意のペプチド配列は線維状ファージのコート蛋白質での融合によって修飾される。典型的には、修飾されたペプチドは、抗体固体化細胞外ドメイン（この場合ＰＦ４またはＲＡＮＴＥＳ）に対してアフィニティー溶出される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣体は、バイオパニングによって分離される。いくつかの実施形態において、ＰＦ４またはＲＡＮＴＥＳを発現している細胞の全体は、細胞に結合したファージを分離するためにFACを利用するライブラリをスクリーンするために使用される。保持されたファージは、バイオパニングおよび再増殖の連続的繰り返しによって豊かになる。最良の結合ペプチドは、1以上の構造上関連するペプチドのファミリー内の重要な残基を同定するために配列される。ペプチド配列は、また、DNAレベルで、アラニンスキャニングによって、または突然変異生成によってどの残基を置換するべきであるかを提示する。いくつかの実施形態において、最良の結合剤の配列をさらに最適化するために突然変異生成ライブラリが作成されスクリーンされる。
いくつかの実施形態において、タンパク質間相互作用の構造分析は、本明細書に記載のペプチドの結合活性を模倣するペプチドを提示するために使用される。いくつかの実施形態において、そのような分析から得られる結晶構造は、ペプチドの重要な残基の同一性および相対配向を提示し、それからペプチドが設計される。
ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳ、ＰＦ４とＲＡＮＴＥＳの間の相互作用を阻害する工程を含む処置方法、およびＰＦ４とＲＡＮＴＥＳのアンタゴニストを含む医薬組成物のさらなる開示のために、2008年10月6日出願の米国仮特許出願第61/103,1872号、およびPCT国際公報WO2007/042263を参照、これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
併用
本明細書には、特定の実施形態において、（a）ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用を阻害する、治療上有効な量の第１の活性薬剤;および（b）別経路によって炎症性障害を処置する薬剤から選択される治療上有効な量の第２の活性薬剤を同時投与することを含む、炎症性障害を調節するための方法および医薬組成物が開示される。
いくつかの実施形態において、（a）第１の活性薬剤；および（b）第２の活性薬剤を組み合わせることは、相乗的で、より効果的な治療を結果としてもたらす。いくつかの実施形態において、その治療は、多数の経路によって炎症性障害を処置するので、より効果的である。いくつかの実施形態において、その治療は、多数の経路によって炎症性障害を治療し、第2の薬剤から生じる望まれない炎症を処置及び/又は改善するので、より効果的である。いくつかの実施形態において、その治療は、医療の専門家が第２の活性薬剤の処方量を（部分的にまたは完全に）増やすことを可能とするので、より効果的である。
一般的な炎症性障害
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、MIFアンタゴニスト及び/又はＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ）、および第2の抗炎症剤（例えば免疫抑制剤）は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）サイトカインの流入を低減することにより、炎症性障害を相乗的に処置する。
いくつかの実施形態において、第2の抗炎症剤は、シクロスポリンA、アレファセプト、エファリズマブ、メトトレキサート、アシトレチン、イソトレチノイン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）、スルファサラジン、6-チオグアニン、ドボネックス、Taclonex、ベタメタゾン、タザロテン、水酸化クロロキン、スルファサラジン、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、アバタセプト、リツキシマブ、トラスツズマブ、抗CD45モノクローナル抗体AHN-12（NCI）、ヨウ素131抗B1抗体（Corixa Corp.）、抗CD66モノクローナル抗体BW 250/183（NCI, Southampton General Hospital）、抗CD45モノクローナル抗体（NCI, Baylor College of Medicine）、抗体抗anb3インテグリン（NCI）、BIW-8962（BioWa Inc.）、抗体BC8（NCI）、抗体muJ591（NCI）、インジウム111（indium In 111）モノクローナル抗体MN-14（NCI）、イットリウムY 90モノクローナル抗体MN-14（NCI）、F105モノクローナル抗体（NIAID）、モノクローナル抗体RAV12（Raven Biotechnologies）、CAT-192（ヒト抗TGF-ベータ1 モノクローナル抗体, Genzyme）、抗体3F8（NCI）、177Lu-J591（Weill Medical College of Cornell University）、TB-403（BioInvent International AB）、アナキンラ、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、レフルノミド、d-ペニシラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、プラステロン、LJP394（ アベチムスナトリウム）、LJP1082（La Jolla Pharmaceutical）、エクリズマブ、ベリムマブ（belibumab）、rhuCD40L（NIAID）、エピラツズマブ、シロリムス 、タクロリムス、ピメクロリムス、サリドマイド、抗胸腺細胞グロブリン・ウマ（Atgam, Pharmacia Upjohn）、抗胸腺細胞グロブリン・ウサギ（Thymoglobulin, Genzyme）、ムロモナブ-CD3（FDA Office of Orphan Products Development）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リルゾール、クラドリビン、ナタリズマブ、インターフェロンベータ-1b、インターフェロンβ-1a、チザニジン、バクロフェン、メサラジン、アサコール、ペンタサ、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン、6-メルカプトプリン、AIN457（抗IL-17モノクローナル抗体、Novartis）、テオフィリン、D2E7（Knoll Pharmaceuticalsからのヒト抗TNFｍAb）、メポリズマブ（抗-IL-5抗体、SB 240563）、カナキヌマブ（抗-IL-1ベータ抗体、NIAMS）、抗IL-2受容体抗体ダクリズマブ, NHLBI）、CNTO 328（抗IL-6モノクローナル抗体、Centocor）、ACZ885（完全ヒト抗インターロイキン-1ベータモノクローナル抗体、Novartis）、CNTO 1275（完全ヒト抗IL-12モノクローナル抗体、Centocor）、
（3S）-N-ヒドロキシ-4-（{4-[（4-ヒドロキシ-2-ブチニル）オキシ]フェニル}スルフォニル）-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド（アプラタスタット）、ゴリムマブ（CNTO 148）、オネルセプト、BG9924（Biogen Idec）、セルトリズマブペゴール（CDP870、UCB Pharma）、AZD9056（AstraZeneca）、AZD5069（AstraZeneca）、AZD9668（AstraZeneca）、AZD7928（AstraZeneca）、AZD2914（AstraZeneca）、AZD6067（AstraZeneca）、AZD3342（AstraZeneca）、AZD8309（AstraZeneca）、[（1R）-3-メチル-1-（{（2S）-3-フェニル-2-[（ピラジン-2-イルカルボニル）アミノ]プロパノイル}アミノ）ブチル]ボロン酸（ボルテゾミブ）、AMG-714、（抗IL 15ヒトモノクローナル抗体、Amgen）、ABT-874（抗 IL-12モノクローナル抗体、Abbott Labs）、MRA（トシリズマブ、抗IL-6受容体モノクローナル抗体、Chugai Pharmaceutical）、CAT-354（ヒト抗インターロイキン-13モノクローナル抗体、Cambridge Antibody Technology、 MedImmune）、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、コリンサリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、コリンサリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（flurobiprofen）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク（ketolorac）、ケトロラク（ketolorac）トロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502（Sankyo）、JTE-522（Japan Tabacco Inc.）、L-745,337（Almirall）、NS398（Sigma）、ベタメタゾン（Celestone）、プレドニゾン（Deltasone）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホルモテロール、ハルシノニド、 ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、アセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロ酸エステル、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、ウロベタゾール；アクトス（登録商標）（ピオグリタゾン）、アバンディア（登録商標）（ロシグリタゾン）、アマリール（登録商標）（グリメピリド）、スルホニル尿素誘導体型、Diabeta（登録商標）（グリブリド）、ダイアビニーズ（登録商標）（クロルプロパミド）、グルコトール（登録商標）（グリピジド）、Glynasec（グリブリド）、ミクロナーゼ（登録商標）（グリブリド）、オリナーゼ（登録商標）（トルブタミド）、トリナーゼ（登録商標）（トラザミド）、Glucophage、Riomet（登録商標）（メトホルミン）、グルコバンス（登録商標）（グリブリド+メトホルミン）、アバンダメット（登録商標）（ロシグリタゾン+メトホルミン）、アバンダリル（登録商標）（ロシグリタゾン+グリメピリド）、バイエッタ（登録商標）（エクセナチド）、インシュリン、ジャヌビア（登録商標）（シタグリプチン）、メタグリップ（登録商標）（グリピジドとメトホルミン）、パラディン（登録商標）（レパグリニド）、プレコース（登録商標）（アカルボース）、スターリックス（登録商標）（ナテグリニド、ゼニカル（登録商標）（オルリスタット）、シスプラチン；カルボプラチン；オキサリプラチン；メクロレタミン；シクロホスファミド；クロラムブシル；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；ビンデシン；アザチオプリン；メルカプトプリン；フルダラビン；ペントスタチン；クラドリビン；5-フルオロウラシル（5FU）；フロクスウリジン（FUDR）；サイトシンアラビノサイド；メトトレキサート；トリメトプリム；ピリメタミン；ペメトレキセド；パクリタキセル；ドセタキセル；エトポシド；テニポシド；イリノテカン；トポテカン；アムサクリン；エトポシド；エトポシドホスフェート；テニポシド；ダクチノマイシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；バルルビシン（valrubicine）；イダルビシン（idarubicine）；エピルビシン；ブレオマイシン；プリカマイシン；マイトマイシン；トラスツズマブ；セツキシマブ；リツキシマブ；ベバシズマブ；フィナステリド；ゴセレリン；アミノグルテチミド；アナストロゾール；レトロゾール；ボロゾール；エキセメスタン；4-アンドロステン-3,6,17-トリオン（「6-OXO」； 1,4,6-アンドロスタトリエン（androstatrien）-3,17-ジオン（ATD）；ホルメスタン；テストラクトン；ファドロゾール；A-81834（3-（3-（l,l-ジメチルエチルチオ-5-（キノリン-2-（イルメトキシ）-1 -（4-クロロメチルフェニル）インドール-2-イル）-2,2-ジメチルプロパンアルデヒドオキシムO-2-酢酸；AM103（Amira）；AM803（Amira）；アトレロイトン；BAY-x-1005（（R）-（+）-アルファ-シクロペンチル-4-（2-キノリニルメトキシ）-ベンゼン酢酸）；CJ-13610（4-（3-（4-（2-メチル-イミダゾール-l-イル）-フェニルスルファニル）-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボキシル酸アミド）；DG-031 （DeCode）；DG-051（DeCode）；MK886（1-[（4-クロロフェニル）メチル]3-[（1,1-ジメチルエチル）チオ]-α,α-ジメチル-5-（1-メチルエチル）-1H-インドール-2-プロパン酸,ナトリウム塩）；MK591（3-（1-4[（4-クロロフェニル）メチル]-3-[（t-ブチルチオ）-5-（（2-キノール（quinoly））メトキシ）-1H-インドール-2]-,ジメチルプロパン酸）；RP64966（[4-[5-（3-フェニル-プロピル）チオフェン-2-イル]ブトキシ]酢酸）；SA6541（（R）-S -[[4-（ジメチルアミノ）フェニル]メチル]-N-（3-メルカプト-2メチル-1 -オキソプロピル-L-システイン（cycteine））； SC-56938（エチル- l-[2-[4-（フェニルメチル）フェノキシ）]エチル]-4-ピペリジンカルボキシラート）；VIA-2291 （Via Pharmaceuticals）；WY-47,288（2-[（1-ナフタレニルオキシ）メチル]キノリン）；ジロートン；ZD-2138（6-（（3-フルオロ-5-（テトラヒドロ-4-メトキシ-2H-ピラン-4イル）フェノキシ）メチル）-l-メチル-2（lH）-キノリノン（quinlolinone））；ブスルファン；アレムツズマブ；ベラタセプト（LEA29Y）；ポサコナゾール；フィンゴリモド （FTY720）；抗CD40リガンド抗体（例えばBG 9588）；CTLA4Ig（BMS 188667）；アベチムス（LJP 394）；抗IL10抗体；抗CD20抗体（例えばリツキシマブ）；抗C5抗体（例えばエクリズマブ）；またはそれらの組み合わせである。
特定の例において、5-ASAの投与は、（部分的にまたは完全に）炎症の原因となる。特定の例において、スルファサラジンの投与は、好酸球増多症を伴うまたは伴わない間質性肺炎、脈管炎、タンポナーデによるまたはよらない心膜炎、肝炎、アレルギー性心筋炎、膵臓炎、腎炎、剥脱性皮膚炎、血清性血管炎、及び/又は胸膜炎を（部分的にまたは完全に）生じさせる。特定の例において、メサラミンの投与は、心膜炎、心筋炎、膵臓炎、肝炎、間質性肺炎、胸膜炎、間質性腎炎、及び/又は肺炎を（部分的にまたは完全に）生じさせる。特定の例において、オルサラジンの投与は、心筋炎、心膜炎、膵臓炎、腎炎及び/又は腎炎を（部分的にまたは完全に）生じさせる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および5-ASAは、（1）白血球の走化性を減少させて、（2）エイコサノイドおよび炎症性サイトカインの合成を低減することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、5-ASAの投与の結果引き起こされた望まれない炎症（例えば膵臓炎）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および抗TNF剤は、（1）白血球の走化性を減少させて、（2）TNF誘発サイトカインカスケードを抑制することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、抗TNF剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば結核症）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性およびロイコトリエン阻害剤は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、LTF4、LTA4R；LTB4R；LTB4R1、LTB4R2、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1またはCYSLTR2を拮抗することによって、あるいは5-LO、FLAP、LTA4H、LTA4SまたはLTC4Sによってロイコトリエンの合成を阻害することによって、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ロイコトリエン阻害剤の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば結核症）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびIL-1受容体アンタゴニストは、（1）白血球の走化性を減少させて、（2）T細胞IL-1受容体の刺激をブロックすることにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、IL-1受容体アンタゴニストの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば肺炎、および骨関節感染）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびIL-2受容体アンタゴニストは、（1）白血球の走化性を減少させて、（2）T細胞IL-2受容体の刺激をブロックすることにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、IL-2受容体アンタゴニストの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば胃腸障害）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および細胞毒性薬剤は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）腫瘍疾患を処置することににより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、細胞毒性薬剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば好中球減少症）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および免疫調節剤の剤は、（1）白血球の走化性を減少させて、（2）免疫システムを増強または抑制することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、免疫調節剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば血液の副作用）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤（および抗生物質）は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）細胞周期を崩壊させることによって細胞及び/又は微生物の増殖をブロックすることによって、またはヒストンデアセチラーゼをブロックすることによって、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、抗生物質の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば心毒性）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびT細胞の共刺激ブロッカーは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）十分なT細胞活性化に必要な共刺激シグナルを調節することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、T細胞共刺激ブロッカーの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば好中球減少症）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびB細胞除去剤は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）B細胞活性を抑制することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、B細胞除去剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば進行性多病巣性白質脳症）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および免疫抑制剤は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）免疫システムの活性を阻害または妨げることにより、炎症性障害を選択的にまたは非選択的に処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、免疫抑制剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えばリンパ腫）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびアルキル化剤は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）細胞分子へのアルキル基の共有結合を誘発することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、アルキル化剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば免疫抑制）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および抗代謝剤は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）正常な細胞代謝物質の生合成または使用を防ぐことにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、抗代謝剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば突然変異生成）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および植物アルカロイドは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）細胞分裂中に正常な微小管破壊を妨害することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、植物アルカロイドの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば白血球減少症）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびテルペノイドは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）腫瘍疾患または微生物の感染を処置するよって、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、テルペノイド剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびトポイソメラーゼ阻害剤は、（1）白血球の走化性を減少させて（2）細胞トポイソメラーゼ酵素の作用を調節することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば胃腸の影響）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および抗体は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）TNFアルファのような炎症性サイトカインを中和することによって、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、抗体の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば結核）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびホルモン療法は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2） サイトカイン放出を抑えることによって、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ホルモンの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば癌）を減少させる。
いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤および抗糖尿病治療は、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）筋肉と脂肪組織中のインシュリンに対する感度を改善することにより、炎症性障害を処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、抗糖尿病剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症（例えば、肝臓炎症、膵臓炎）を減少させる。
心血管障害
いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、心血管障害を処置する薬剤（「心血管障害剤」）から選択される。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤は、心血管障害剤によって引き起こされた炎症から哺乳動物を（部分的にまたは完全に）救う。
HDLを上昇させる治療は、限定されないが、ナイアシン、フィブラートs、スタチン、Apo-A1模倣ペプチド（例えばDF-4、Novartis）、ApoA-I転写（transcriptional）アップレギュレーター （例えばRVX-208、Resverlogix）、ACAT阻害剤（例えばavasimibe；IC-976、Pfizer；、MCC-147、Mitsubishi Pharma）、CETPモジュレータまたはその組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、HDLを非選択的に上昇させる。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、CETP遺伝子の転写をダウンレギュレートする。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、ナイアシンである。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、スタチンである。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、アトルバスタチン；セリバスタチン；フルバスタチン；ロバスタチン；メバスタチン；ピタバスタチン；プラバスタチン；ロスバスタチン；シンバスタチン；シンバスタチンおよびエゼチミブ；ロバスタチンおよびナイアシン、徐放性；アトルバスタチンおよびベシル酸アムロジピン；シンバスタチンおよびナイアシン、徐放性；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびスタチンは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）コレステロールの合成を減少させ、そして（3）スタチンの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少することにより、相乗的にCVDを処置する。特定の例においては、スタチンは炎症を誘発する。特定の例においては、スタチンの投与は（部分的にまたは完全に）筋炎を結果として生じる。特定の例においては、スタチンに誘発された筋炎は用量依存性である。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤の処方は、医療の専門家がスタチンの処方量を（部分的にまたは完全に）増加させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、メタボリック症候群を伴う低HDLの個体における心血管障害を進行させるリスクを減らす。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、フィブラートである。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、ベザフィブラート；シプロフィブラート；クロフィブラート；ゲムフィブロジル；フェノフィブラート；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびフィブラートは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）HDLの濃度を増加させることによって、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、フィブラートの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、（例えば、ApoA-Iをコードする遺伝子の転写の誘発によって）選択的にApoA-Ｉ蛋白質のレベルを増加させ、（ApoAIが豊富な）発生期のHDLの産生を増加させる。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、DF4 （Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2）；DF5；RVX-208 （Resverlogix）；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびApoA1モジュレータは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）HDLの濃度を増加させることにより、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ApoA1モジュレータの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、ACAT阻害剤である。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、アバシマイブ（avasimibe）；パクチミブ(pactimibe)硫酸塩（CS-505）；CI-1011（2,6-ジイソプロピルフェニル[（2,4,6-トリイソプロピルフェニル）アセチル]スルファマート）；CI-976（2,2-ジメチル-N-（2,4,6-（トリメトキシフェニル）ドデカンアミド）；VULM1457（1-（2,6-ジイソプロピル-フェニル）-3-[4-（4’-ニトロフェニルチオ）フェニル]尿素）；CI-976（2,2-ジメチル-N-（2,4,6-（トリメトキシフェニル）ドデカンアミド）；Ｅ-5324（n-ブチル-N'-（2-（3-（5-エチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル）プロポキシ）-6-メチルフェニル）尿素）；HL-004（N-（2,6-ジイソプロピルフェニル）テトラデシルチオアセトアミド）；KY-455（N -（4,6-ジメチル1-ペンチルインドリン-7-イル）-2,2-ジメチルプロパンアミド）；FY-087（N-[2-[N’-ペンチル-（6,6-ジメチル-2,4-ヘプタジイニル）アミノ]エチル]-（2-メチル-1-ナフチル-チオ）アセトアミド）；MCC-147 （Mitsubishi Pharma）；F12511 （（S）-2’,3’,5’-トリメチル-4’-ヒドロキシ-アルファ-ドデシルチオアセトアニリド）；SMP-500 （Sumitomo Pharmaceuticals）；CL277082 （2,4-ジフルオロ-フェニル-N[[4-（2,2-ジメチルプロピル）フェニル]メチル]-N-（ヘプチル（hepthyl））尿素）；F-1394（（1s,2s）-2-[3-（2,2-ジメチルプロピル）-3-ノニルウレイド]アミノシクロヘキサン-1-イル（3-[N-（2,2,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキサン-4-カルボニル）アミノ]プロピオネート）；CP -113818（N-（2,4-ビス（メチルチオ）-6-メチルピリジン-3-イル）-2-（ヘキシルチオ）デカン酸アミド）；YM-750；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびACATモジュレータは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）（a）apoB含有リポタンパク質の産生および放出、および（b）泡末細胞の形成を減少させることにより、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ACAT阻害剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、コレステロールエステル転移タンパク質 （CETP）の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、トルセトラピブ；アナセトラピブ（anacetrapid）；JTT-705（Japan Tobacco/Roche）；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびCETPモジュレータは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）HDLコレステロールからLDLへのコレステロールの転移を減少することにより、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、CETP阻害剤の投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
急性冠動脈症候群（ACS）および急性心筋梗塞（AMI）を処置するために使用される治療剤は、限定されないが、糖タンパク質（GP）IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、P2Y12受容体アンタゴニストおよびLp-PLA2阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、糖タンパク質（GP）IIb/IIIa受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、アブシキシマブ；エプチフィバチド；
チロフィバン；ロキシフィバン；バリアビリン；XV459 （N（3）-（2-（3-（4-フォルムアミジノフェニル） イソオキサゾリン-5-イル）アセチル）-N（2）-（1-ブチルオキシカルボニル）-2,3-ジアミノプロピオネート）；SR 121566A（3-[N {4-[4-（アミノイミノメチル）フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}-N-（1 -カルボキシメチルピペリド-4-イル）アミノールプロピオン酸,トリヒドロクロリド）；FK419（（S）-2-アセチルアミノ-3-[（R）-[1-[3-（ピペリジン-4-イル）プロピオニル]ピペリジン-3-イルカルボニル]アミノ]プロピオン酸トリハイドレード）；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびGP IIb/IIIa受容体アンタゴニストは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）血小板凝集を阻害することにより、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、GP IIb/IIIa受容体アンタゴニストの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、P2Y12受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、クロピドグレル；プラスグレル；カングレロール；AZD6140（AstraZeneca）；MRS 2395（2,2-ジメチル-プロピオン酸（3-（2-クロロ-6-メチルアミノプリン-9-イル）-2-（2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメチル）-プロピルエステル）；BX 667 （Berlex Biosciences）；BX 048 （Berlex Biosciences）またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびP2Y12受容体アンタゴニストは、（1）白血球の走化性を減少させて（2）血小板凝集を阻害することにより、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、P2Y12受容体アンタゴニストの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、Lp-PLA2アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤はダラプラジブ（darapladib）（SB 480848）；SB-435495（GlaxoSmithKline）；SB-222657 （GlaxoSmithKline）；SB-253514 （GlaxoSmithKline）；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤およびLp-PLA2アンタゴニストは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2） 酸化したLDLからの生物学的に活性な生成物の形成を阻害することにより、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、Lp-PLA2アンタゴニストの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤は、ロイコトリエン（例えばLTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4およびLTF4）の阻害剤（例えば、5-LO、FLAP、LTA4H、LTA4S、LTA4R；LTB4R；LTB4R1、LTB4R2、LTC4S、LTC4R、LTD4R、LTE4R、CYSLTR1、またはCYSLTR2のアンタゴニスト）である。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、5-LOのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、FLAPのアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、第２の活性薬剤は、A-81834（3-（3-（l,l-ジメチルエチルチオ-5-（キノリン-2-イルメトキシ）-1 -（4-クロロメチルフェニル）インドール-2-イル）-2,2-ジメチルプロピオンアルデヒドオキシムO-2-酢酸； AM103（Amira）；AM803（Amira）；アトレロイトン；BAY-x-1005（（R）-（+）-アルファ-シクロペンチル-4-（2-キノリニルメトキシ）-ベンゼン酢酸）；CJ-13610（4-（3-（4-（2-メチル-イミダゾール-l-イル）-フェニルスルファニル）-フェニル）-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボキシル酸アミド）；DG-031 （DeCode）；DG-051 （DeCode）；MK886（1-[（4-クロロフェニル）メチル]3-[（1,1-ジメチルエチル）チオ]-α,α-ジメチル-5-（1-メチルエチル）-1H-インドール-2-プロパン酸，ナトリウム塩）；MK591（3-（1-4[（4-クロロフェニル）メチル]-3-[（t-ブチルチオ）-5-（（2-キノリル）メトキシ）-1H-インドール-2]-,ジメトキシプロパン酸）；RP64966（[4-[5-（3-フェニル-プロピル）チオフェン-2-イル]ブトキシ]酢酸）；SA6541（（R）（-S -[[4-（ジメチルアミノ）フェニル]メチル]-N-（3-メルカプト-2メチル-1 -オキソプロピル-L-システイン（cycteine））； SC-56938（エチル-l-[2-[4-（フェニルメチル）フェノキシ]エチル]-4-ピペリジン-カルボキシラート）；VIA-2291 （Via Pharmaceuticals）；WY-47,288（2-[（1-ナフタレニルオキシ）メチル]キノリン）；ジロートン；ZD-2138（6-（ （3-フルオロ-5-（テトラヒドロ-4-メトキシ-2H-ピラン-4イル）フェノキシ）メチル）-l-メチル-2（lH）-キノリノン（quinlolinone））；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤（すなわち、MIFアンタゴニスト、及び/又はＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ）およびロイコトリエンアンタゴニストは、（1）白血球の走化性を減少させ、（2）内皮上への白血球の付着および活性化を阻害し、好中球の走化性を減少させ、活性酸素種の形成を減少することによって、相乗的にCVDを処置する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬剤はまた、ロイコトリエンアンタゴニストの投与の結果引き起こされた任意の望まれない炎症を減少させる。
遺伝子療法
いくつかの実施形態において、方法と医薬組成物は、（a） （1）MIFのモジュレータ；および（2） ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ；又は（３）それらの組み合わせから選択される治療上有効な量の第１の活性薬剤と（b）遺伝子療法の相乗的な組み合わせを含む心臓血管系の障害を調節するためのものである。
いくつかの実施形態において、遺伝子療法は、それを必要とする個体の血液中の脂質及び/又はリポタンパク質（例えばHDL）の濃度を調節することを含む。いくつかの実施形態において、血液中の脂質及び/又はリポタンパク質（例えばHDL）の濃度を調節することは、それを必要とする個体へDNAをトランスフェクトすることを含む。いくつかの実施形態において、DNAは、ApoA1遺伝子、LCAT遺伝子、及び/又はLDL遺伝子をコードする。いくつかの実施形態において、DNAは、肝細胞へとトランスフェクトされる。
いくつかの実施形態において、DNAは、超音波の使用によって肝細胞へトランスフェクトされる。超音波の使用によってApoA1 DNAをトランスフェクトすることに関する技術の開示のために、米国特許第7,211,248号を参照、これは、それらの開示のために引用として本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、個体は、ヒト遺伝子を運ぶために設計されたベクター（「遺伝子ベクター」）を投与される。LDL遺伝子ベクターを作製するための技術の開示のために、米国特許第6,784,162号を参照、これは、それらの開示のために引用として本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、遺伝子ベクターは、レトロウイルスである。いくつかの実施形態において、遺伝子ベクターは、レトロウイルスではない （例えば、それは、アデノウイルス； レンチウイルス；またはMETAFECTENE、SUPERFECT（登録商標）、EFFECTENE（登録商標）またはMIRUS TRANSITのようなポリマー送達システムである）。特定の例において、レトロウイルス、アデノウイルスまたはレンチウイルスは、ウイルスを無力とするような変異を有する。
いくつかの実施形態において、ベクターは、インビボで投与される（すなわち、ベクターは、個体へ、例えば肝細胞へ直接注入される）か、エクスビボで投与される（すなわち、個体からの細胞をインビボで増殖させ、遺伝子ベクターにより形質導入させ、キャリアーに埋め込み、それから個体に注入される）か、またはその組み合わせで投与される。
特定の例において、遺伝子ベクターの投与の後、遺伝子ベクターは、投与の部位（例えば肝臓）で細胞を感染させる。特定の例において、遺伝子配列は、（例えば、その遺伝子ベクターがレトロウイルスである時）被験体のゲノムに組み入れられる。特定の例において、（例えば遺伝子ベクターはレトロウイルスでない時）治療は周期的に再施される必要がある。いくつかの実施形態において、治療は、毎年再施される。いくつかの実施形態において、治療は、半年毎に再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約60mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約50mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約45mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約40mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約35mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約30mg/dL未満に減った時、治療は再施される。
RNAi治療
いくつかの実施形態において、方法と医薬組成物は、（a） （1）MIFのモジュレータ；（2） ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ；又は（3）それらの組み合わせから選択される治療上有効な量の第１の活性薬剤と、（b）血液中の脂質の濃度を増加させる遺伝子（「標的遺伝子」）の発現を抑えること、の相乗的組み合わせを含む、心臓血管系の障害を調節するためのものである。いくつかの実施形態において、標的遺伝子は、アポリポ蛋白B（ApoB）、熱ショック蛋白質110（Hsp 110）およびプロ蛋白質コンベルターゼサブチリシンケキシ9（Pcsk9）（ALN-PCS、BMS-PCSK9RX）である。いくつかの実施形態において、標的遺伝子は、C反応性蛋白質（CRP）（ISIS-CRPRX）である。
いくつかの実施形態において、標的遺伝子はRNA干渉（RNAi）によって抑えられる。いくつかの実施形態において、RNAi治療は、siRNA分子の使用を含む。いくつかの実施形態において、抑えられる遺伝子（例えばApoB、Hsp 110およびPcsk9）のmRNAの配列に相補的な配列を有する二重鎖RNA（dsRNA）分子が（例えば、PCRによって）生成される。いくつかの実施形態において、抑えられる遺伝子に相補的な配列を有する20〜25bpのsiRNA分子が生成される。いくつかの実施形態において、その20〜25bpのsiRNA分子は、各鎖の3’末端および5’リン酸塩末端および3’ヒドロキシル末端上に2〜5bpのオーバーハング（overhang）を有する。いくつかの実施形態において、その20〜25bpのsiRNA分子は、ブラントエンドを有する。RNAを生成するための技術については、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、second edition（Sambrook et al.、1989）およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual、third edition（Sambrook and Russel、2001）、本明細書に「Sambrook」として共同で引用されている）；Current Protocols in Molecular Biology（F. M. Ausubel et al.、eds.、1987、2001を通じた補足を含む）；Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc.、New York、2000）を参照、これらは、そのような開示のために引用として本明細書に組み入れられる。
いくつかの実施形態において、siRNA分子は標的遺伝子に「完全に相補的」（すなわち100%相補的）である。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、標的遺伝子に「ほとんど相補的」（例えば99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、85%、80%、75%または70%相補的）である。いくつかの実施形態において、1つのbp不一致、2つのbp不一致、3つのbp不一致、4つのbp不一致または5つのbp不一致がある。
特定の例において、dsRNAまたはsiRNA分子の投与の後、投与位置の細胞（例えば、肝臓及び/又は小腸の細胞）は、dsRNAまたはsiRNA分子で形質転換される。形質転換に続く特定の例において、dsRNA分子は、約20〜25bpの多数のフラグメントへと切断され、siRNA分子をもたらす。特定の例において、フラグメントは、各鎖の3'末端の上に約2bpのオーバーハングを有する。
特定の例において、siRNA分子は、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）によって、2つの鎖（ガイド鎖および非ガイド鎖）に分割される。特定の例において、ガイド鎖は、RISCの触媒作用成分（つまり、アルゴノート）に組み入れられる。特定の例において、ガイド鎖は、相補的なRB1mRNA配列に結合する。特定の例において、RISCは、抑えられる遺伝子のmRNAの配列を切断する。いくつかの例において、抑えられる遺伝子の発現はダウンレギュレートされる。
いくつかの実施形態において、標的遺伝子に相補的な配列は、ベクターに組み入れられる。いくつかの実施形態において、配列は2つのプロモータの間に配置される。いくつかの実施形態において、プロモータは反対方向に位置づけられる。いくつかの実施形態において、ベクターは、細胞と連絡する。いくつかの例において、細胞は、ベクターで形質転換される。形質転換に続くいくつかの例において、配列のセンス鎖および非センス鎖が生成する。特定の例において、センス鎖および非センス鎖は、siRNA分子へと切断されるdsRNA分子を形成するためにハイブリッド形成する。特定の例において、鎖は、siRNA分子を形成するためにハイブリッド形成する。いくつかの実施形態において、ベクターは、プラスミド（例えば、pSUPER；pSUPER.neo；pSUPER.neo+gfp）である。
いくつかの実施形態において、siRNA分子は、インビボで投与される（すなわち、ベクターは、個体へ、例えば、肝細胞または小腸の細胞へ、または血流へ、直接注入される）。
いくつかの実施形態において、siRNA分子は、送達ビヒクル（例えば、リポソーム、生分解性高分子、シクロデキストリン、PLGA微小球体、PLCA微小球体、生物分解性ナノカプセル、生体付着性微小球体またはタンパク質ベクター）、担体および希釈剤、および他の薬学的に許容可能な賦形剤と共に製剤される。それを必要とする個体に核酸分子を処方および投与する方法のために、Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139；Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics, ed. Akhtar, 1995；Maurer et al., 1999, Mol. Membr. Biol., 16, 129-140；Hofland and Huang, 1999, Handb. Exp. Pharmacol., 137, 165-192； Lee et al., 2000, ACS Symp. Ser., 752, 184-192；Beigelman et al., 米国特許第6,395,713号；Sullivan et al., PCT国際公報WO 94/02595；Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074；Wang et al., PCT国際公報WO 03/47518および PCT国際公報WO 03/46185；米国特許第6,447,796号；米国特許出願公報2002130430；O'Hare and Normand,PCT国際公報WO 00/53722；および米国特許出願公報20030077829；米国仮特許出願第60/678,531号を参照、その全部は、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のsiRNA分子は、任意の適切な方法（例えば、Wen et al., 2004, World J Gastroenterol., 10, 244-9；Murao et al., 2002, Pharm Res., 19, 1808-14；Liu et al., 2003, Gene Ther., 10, 180-7；Hong et al., 2003, J Pharm Pharmacol., 54, 51-8；Herrmann et al., 2004, Arch Virol., 149, 1611-7；およびMatsuno et al., 2003, Gene Ther., 10, 1559-66を参照）によって肝臓に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のsiRNA分子は、例えば、特定の器官またはコンパートメント（例えば肝臓または小腸）にイオン泳動的に投与される。イオン泳動的送達の限定しない例は、例えば、PCT国際公報WO 03/043689およびPCT国際公報WO 03/030989に記載されており、これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のsiRNA分子は、全身的に投与される（すなわち、身体の全体にわたる分布の結果起こる血流中のsiRNA分子のインビボでの体内吸収または蓄積）。全身的投与のために考慮された投与経路は、限定されないが、静脈内、皮下、門脈、腹腔内、筋肉内を含む。これらの投与経路の各々は、本発明のsiRNA分子を、アクセス可能な病変組織（例えば肝臓）に曝す。
特定の例において、治療は周期的に再施される必要がある。いくつかの実施形態において、治療は、毎年再施される。いくつかの実施形態において、治療は、半年毎に再施される。いくつかの実施形態において、治療は、毎月施される。いくつかの実施形態において、治療は、毎週施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約60mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約50mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約45mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約40mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約35mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約30mg/dL未満に減った時、治療は再施される。
ApoB及び/又はHsp110の発現を抑えることに関する技術の開示については、米国特許公報2007/0293451を参照、これは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。Pcsk9の発現を抑えることに関する技術の開示のために、米国特許公報2007/0173473を参照、それは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
アンチセンス療法
いくつかの実施形態において、方法および医薬組成物は、（a） （1）MIFのモジュレータ、（2） ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ、又は（c）それらの組み合わせから選択されるた治療上有効な量の第１の活性薬剤と、（b）血液中の脂質の濃度を増加させるRNA配列（「標的配列」）の発現及び/又は活性を阻害すること、の相乗的な組み合わせを含む、心臓血管系の障害を調節するためのものである。いくつかの実施形態において、標的配列の発現及び/又は活性を阻害することは、標的配列に相補的なアンチセンス分子の使用を含む。いくつかの実施形態において、標的配列は、microRNA-122（miRNA-122またはmRNA-122）である。特定の例において、miRNA-l22の発現及び/又は活性を阻害することは、血液中のコレステロール及び/又は脂質の濃度の減少を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。
いくつかの実施形態において、標的配列に相補的なアンチセンス分子が、（例えばPCRによって）生成される。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、約15乃至約30ヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、約17乃至約28ヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、約19乃至約26ヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、約21乃至約24ヌクレオチドである。RNAを生成するための技術については、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition （Sambrook et al., 1989）およびMolecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition （Sambrook and Russel, 2001）、本明細書に「Sambrook」として共同で引用されている）；Current Protocols in Molecular Biology （F. M. Ausubel et al., eds., 1987, 2001を通じての補足を含む）；Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000）を参照、これらは、そのような開示のために引用として本明細書に組み入れられる。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、単鎖、二重鎖、環状、またはヘアピン状である。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、構造要素（例えば、インターナルまたはターミナルのバルジまたはループ）を含む。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、標的配列に「完全に相補的」（すなわち100%相補的）である。いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は、標的RNA配列に「ほとんど相補的」（例えば99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、85%、80%、75%または70%相補的） である。いくつかの実施形態において、1つのbp不一致、2つのbp不一致、3つのbp不一致、4つのbp不一致または5つのbp不一致がある。
いくつかの実施形態において、アンチセンス分子は標的配列にハイブリッド形成する。本明細書で使用される場合、「ハイブリッド形成する」は、標的配列の対応するヌクレオチドを有するアンチセンス分子のヌクレオチドの対合を意味する。特定の例においては、ハイブリッド形成は、対になるヌクレオチド間で1つ以上の水素結合（例えば、Watson-Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合）の形成を含む。
特定の例において、ハイブリッド形成することは、RNA配列の分解、切断、及び/又は単離を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。
いくつかの実施形態において、siRNA分子は、送達ビヒクル（例えば、リポソーム、生分解性高分子、シクロデキストリン、PLGA微小球体、PLCA微小球体、生物分解性ナノカプセル、生体付着性微小球体またはタンパク質ベクター）、担体および希釈剤、および他の薬学的に許容可能な賦形剤と共に調剤される。それを必要とする個体へ核酸分子を処方および投与する方法のために、Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139；Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics, ed.Akhtar, 1995；Maurer et al., 1999, Mol. Membr. Biol., 16, 129-140；Hofland and Huang, 1999, Handb. Exp. Pharmacol., 137, 165-192；Lee et al., 2000, ACS Symp. Ser., 752, 184-192；Beigelman et al., 米国特許第6,395,713号；Sullivan et al., PCT国際公報94/02595；Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074；Wang et al., PCT国際公報WO 03/47518 およびWO 03/46185；米国特許第6,447,796号；米国特許出願公報US 2002130430号；O'Hare and Normand, PCT国際公報WO 00/53722；および米国特許出願公報20030077829；米国仮特許出願第60/678,531号を参照、その全部は、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のsiRNA分子は、任意の適切な方法（例えばWen et al., 2004, World J Gastroenterol., 10, 244-9；Murao et al., 2002, Pharm Res., 19, 1808-14；Liu et al., 2003, Gene Ther., 10, 180-7；Hong et al., 2003, J Pharm Pharmacol., 54, 51-8；Herrmann et al., 2004, Arch Virol., 149, 1611-7；およびMatsuno et al., 2003, Gene Ther., 10, 1559-66を参照）によって肝臓に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のsiRNA分子は、特定の器官または区画（例えば肝臓または小腸）にイオン泳動的に投与される。イオン泳動的送達の制限しない例は、例えばPCT国際公報WO 03/043689およびPCT国際公報WO 03/030989に記載されており、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のsiRNA分子は、全身的に投与される（すなわち、身体の全体にわたる分布の結果起こる血流中のsiRNA分子のインビボでの体内吸収または蓄積）。全身的投与のために考えられる投与経路は、限定されないが、静脈内、皮下、門脈、腹腔内、筋肉内を含む。これらの投与経路の各々は、本発明のsiRNA分子を、アクセス可能な病変組織（例えば肝臓）に曝す。
特定の例において、治療は周期的に再施される必要がある。いくつかの実施形態において、治療は、毎年再施される。いくつかの実施形態において、治療は、半年毎に再施される。いくつかの実施形態において、治療は、毎月施される。いくつかの実施形態において、治療は、毎週再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約60mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約50mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約45mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約40mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約35mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約30mg/dL未満に減った時、治療は再施される。
miRNA-122の発現を抑えることに関する技術の開示のために、PCT国際公報WO 07/027775A2を参照、それはそのような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる。
装置を介した治療
いくつかの実施形態において、研究方法を媒介する装置は、それを必要とする個体においてHDL分子から脂質を取り除くこと（脱脂）、それを必要とする個体の血液または血漿からLDL分子を取り除くこと（脱脂）、またはその組み合わせを含む。それを必要とする個体のHDL分子から脂質を取り除き、血液または血漿からLDL分子を取り除くための技術の開示については、米国特許公報第2008/0230465号を参照、それは、それらの開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。
特定の例において、脱脂治療は周期的に再施される必要がある。いくつかの実施形態において、脱脂治療は、毎年再施される。いくつかの実施形態において、脱脂治療は、半年毎に再施される。いくつかの実施形態において、脱脂治療は、毎月再施される。いくつかの実施形態において、脱脂治療は、月2回再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約60mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約50mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約45mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約40mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約35mg/dL未満に減った時、治療は再施される。いくつかの実施形態において、被験体のHDLレベルが約30mg/dL未満に減った時、治療は再施される。
医薬組成物
本明細書には、特定の実施形態において、（a）ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用を阻害する治療上有効な量の第１の活性薬剤と、（b）心血管障害を処置する薬剤から選択される第２の活性薬剤の相乗的な組み合わせを含む、心臓血管系の障害を調節するための医薬組成物が開示される。
本明細書における医薬組成物は、薬学的に使用される調製剤へ活性薬剤をプロセシングすることを容易にする賦形剤及び助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて調剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。医薬組成物の要旨は、例えば、Remington；The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed （Easton, Pa.； Mack Publishing Company, 1995）；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. （Lippincott Williams & Wilkins, 1999）に見出される。
いくつかの実施形態において、心臓血管系の障害を調節するための医薬組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤（複数）、賦形剤（複数）、又は担体（複数）をさらに含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液を含む。さらに、医薬組成物は、他の治療上有用な基質も含む。
本明細書に記載の医薬製剤は、複数の投与経路によって被験体に随意に投与され、この投与経路には、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の医薬製剤は、水性液体分散剤、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散、エアロゾル剤、固体の剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤（fast-melt formulations）、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、叙放製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時混合製剤ならびに制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の医薬組成物は、処置される個体による経口摂取のために、水性経口分散、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体の経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、速く溶解する製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、改変された放出製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤および即時混合製剤および制御放出製剤を含むが、これらに限定されない任意の適切な製剤へ処方される。
多重微粒子剤形
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、多重微粒子製剤として製剤される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、第１の集団（population）の粒子状物質および第２の集団の粒子状物質を含む。いくつかの実施形態において、第１の集団は、活性薬剤である。いくつかの実施形態において、第２の集団は、活性薬剤である。いくつかの実施形態において、第１の集団の活性薬剤の投与量は、第２の集団の活性薬剤の投与量と等しい。いくつかの実施形態において、第１の集団の活性薬剤の投与量は、第２の集団の活性薬剤の投与量と等しくない（例えば、より多く、あるいはより少ない）。
いくつかの実施形態において、第１の集団の活性薬剤は、第２の集団の活性薬剤の前に放出される。いくつかの実施形態において、第2の集団の粒子状物質は改変された放出性（例えば、遅延放出性、制御放出性または徐放性）のコーティングを含む。いくつかの実施形態において、第2の集団の粒子状物質は、改変された放出性（例えば遅延放出性、制御放出性または徐放性）のマトリックスを含む。
本明細書に記載の医薬組成物と共に使用するためのコーティング剤は、限定されないが、ポリマーコーティング材（例えば、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸（trimaletate）酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリ酢酸ビニルフタラート）；アンモニオメタクリル酸塩コポリマー（例えばEudragit（登録商標）RSおよびRL）；ポリアクリル酸およびポリアクリラートおよびメタクリル酸塩コポリマー（例えばEudragite SおよびL）、ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩コハク酸塩、シェラック）；ヒドロゲルおよびゲル形成材料（例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、澱粉カルボキシメチル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋スターチ、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル-メタクリル酸塩コポリマー、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリル酸塩）（m.wt.〜5 k-5,000 k）、ポリビニルピロリドン（m.wt.〜10 k-360 k）、陰イオンヒドロゲルおよび陽イオンヒドロゲル、低酢酸塩残余を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸およびスチレンのコポリマー、エチレン、プロピレンまたはイソブチレン、ペクチン（m.wt.〜30 k-300 k）、寒天、アラビアゴム、カラヤ、トラガカントゴム、アルギンおよびグアーのようなポリサッカライド、ポリアクリルアミド、ポリオックス（登録商標）ポリエチレンオキシド（m.wt.〜100 k-5,000 k）、AquaKeep（登録商標）アクリラートポリマー、ポリグルカン（polyglucan）のジエステル、架橋されたポリビニルアルコールおよびポリN-ビニル-2-ピロリドン、ナトリウムスターチ；親水性ポリマー（例えばポリサッカライド、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、セルロース酪酸塩、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、スターチ、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギン酸塩、アンモニアアルギネート、ナトリウム、カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナンゴム、グアーガム、キサンタンガム、スクレログルカンゴム；またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、コーティングは、可塑剤、潤滑剤、溶媒またはそれらの組み合わせを含む。適切なコーティングは、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルブタリルエチルグリコラート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；シトラート；トリプロピオイン（tripropioin）；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール、ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸塩エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸アセチルトリエチル、ジベンジルフタラート、ジヘキシルフタラート、ブチルオクチルフタラート、フタル酸ジイソノニル、ブチルオクチルフタラート、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（tallate）、トリイソオクチルトリメリテート（triisoctyl trimellitate）、ジエチルヘキシルフタラート、フタル酸ジ‐n‐オクチル、フタル酸ジ‐i‐オクチル、ジエチルヘキシルフタラート、フタル酸ジ‐i‐デシル、フタル酸ジ‐n-ウンデシル、フタル酸ジ‐n‐トリデシル、トリ-2-エチルヘキシルトリメリテート、ジ-2-エチルヘキシルアジパート、ジ-2-エチルヘキシルセバケート、ジ-2-エチルヘキシルアゼラート、セバシン酸ジブチルを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、第2の集団の粒子状物質は、改変された放出性マトリックス物質を含む。本明細書に記載の医薬組成物と共に使用するための物質は、微結晶性（microcrystalline）セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドリキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート（acteate）、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテート（acteate）フタラート、セルロースアセテート（acteate）トリメリテート、ポリ酢酸ビニルフタラート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態において、第１の集団の粒子状物質は心血管障害剤を含む。いくつかの実施形態において、第2の集団の粒子状物質は、（1）MIFのモジュレータ；（2） ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ；又は（3）それらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第１の集団の粒子状物質は、（1）MIFのモジュレータ；（2） ＲＡＮＴＥＳと血小板第4因子の間の相互作用のモジュレータ；又は（3）それらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第２の集団の粒子状物質は心血管障害剤を含む。
さらなる剤形
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮された砂糖溶液が一般的に使用され、この砂糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合液を随意に含有する。色素又はピグメントは、同定のため、または活性薬剤の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠に随意に加えられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の固形の剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤（fast-melt tablet）、噛んで崩壊する錠剤（a bite-disintegration tablet）、迅速崩壊錠剤（rapid-disintegration tablet）、発泡錠またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装された粉末、分配可能な粉末または発泡粉末を含む）、カプセル（軟または硬カプセル剤（例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のHPMCから作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」）の両方を含む）、固形の分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子の剤形、ペレット剤、果粒剤、またはエアロゾルの剤形である。他の実施形態において、医薬製剤は粉末の形態である。さらに他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態であって、これは即溶錠剤を含むがこれに限定されない。さらに、本明細書に開示の化合物の医薬製剤は、単一のカプセル又は複数のカプセルの剤形として随意に投与される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、2又は3又は4のカプセル又は錠剤で投与される。
別の態様において、剤形はマイクロカプセル化された製剤を含む。いくつかの実施形態において、1又はそれ以上の他の適合物質は、マイクロカプセル化物質内に存在する。例示の物質として、pH調節剤、腐食促進剤、消泡剤、抗酸化物質、香味剤、及び担体物質（結合剤、懸濁剤、分解剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、及び希釈剤等）が含まれるが、これらに限定されない。
MIF受容体阻害剤を含む製剤の放出を遅らせるのに役立つ典型的なマイクロカプセル化物質は、限定されないが、Klucel（登録商標）またはNisso HPCのようなヒドロキシプロピルセルロースエーテル（HPC）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（L-HPC）、Seppifilm-LC、 Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Methocel （登録商標）-E, Opadry YS、PrimaFlo, Benecel MP824、およびBenecel MP843のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（HPMC）、Methocel（登録商標）-A、ヒドリキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートAqoat （HF-LS、HF-LG、HF-MS）および Metolose（登録商標） のようなメチルセルロースポリマー、エチルセルロース（EC）およびE461、Ethocel（登録商標）などのその混合物、Aqualon（登録商標）、EC、Surelease（登録商標）、Opadry AMBなどのポリビニルアルコール（PVA）、Natrosol（登録商標）などのヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびAqulon(登録商標)-CMCのなどのカルボキシメチルセルロース（CMC）の塩、Kollicoat IR（登録商標）のようなポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー、モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、改変された食物スターチ、アクリルポリマーおよびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物（Eudragit （登録商標） EPO、Eudragit （登録商標） L30D-55、 Eudragit （登録商標） FS 30D Eudragit （登録商標） L100-55、 Eudragit （登録商標） L100、Eudragit （登録商標） S100、 Eudragit （登録商標） RD100、 Eudragit （登録商標） E100、 Eudragit （登録商標） L12.5、 Eudragit （登録商標） S12.5、 Eudragit （登録商標） NE30D、およびEudragit （登録商標） NE 40Dなど）、セルロースアセテートフタラート、HPMCとステアリン酸の混合物のようなsepifilm、シクロデキストリン、およびこれらの物質の混合物を含むが、これらに限定されない。
経口投与のための液体製剤の剤形は、随意に、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含むが、これらに限定されない群から選択される水性懸濁液である。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 （2002）を参照。MIF受容体阻害剤に加えて、液体の剤形は、随意に、 （a） 崩壊剤；（b） 分散剤；（c） 湿潤剤；（d）少なくとも1つの防腐剤、（e）粘度促進剤、（f）少なくとも1つの甘味料および（g）少なくとも1つの香料などの添加物を含む。いくつかの実施形態において、水性の分散剤はさらに水晶の成形の阻害剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型（elf-emulsifying）薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、別の１つの不混和相の分散系、通常ならば、溶滴の形状である。一般的に、エマルジョンは激しい機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョン又はマイクロエマルジョンとは対照的に、過量の水を加えられると、任意の外部的な機械的分散又は攪拌なしで自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶滴を溶液中に分散させるのにそっとかき混ぜるだけですむということである。さらに、水又は水相が投与直前に随意に加えられ、これによって不安定又は疎水性の活性成分の安定性が確保される。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口及び非経口送達のための、効果的な送達システムを提供する。いくつかの実施形態において、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティの改善を提供する。自己乳化型剤形を作り出す方法としては、例えば、米国特許第5,858,401号、第6,667,048号、及び第6,960,563号が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な経鼻製剤は、例えば、米国特許第4,476,116号、第5,116,817号および第6,391,452号において記載されるものが挙げられる。鼻腔剤形は、一般的に、活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤又は分散剤、保存料、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も随意に存在する。
吸入による投与に関して、本明細書に開示の医薬組成物は、随意に、エアロゾル、噴霧、又は粉末の形状である。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で都合よく送達される。加圧型エアロゾルの場合、投与装置は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。例えば、ほんの一例として、インヘラー又は吸入器を用いるためのゼラチンのカプセル及び薬包は、本明細書に記載の粉末混合物およびラクトース又はスターチのような適切な粉末基剤を含んで製剤される。
バッカル剤形としては、米国特許第4,229,447号、米国特許第4,596,795号、米国特許第4,755,386号、及び米国特許第5,739,136号が挙げられるが、これらに限定されない。更に、本明細書に記載のバッカル剤形は、生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含み、このポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に付着させるよう機能する。バッカル剤形は、前もって決定された時間にわたって徐々に溶けるように作り上げられる。バッカル薬物送達によって、経口の薬物投与での不都合、例えば、遅い吸収、消化管に存在する流体による活性薬剤の分解、及び/又は肝臓における初回通過時の不活性化は回避される。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体は、バッカル粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性かつ水膨潤性）のポリマーを備える。本明細書で有益なポリマー担体の例は、例えば「カルボマー」（B.F.Goodrichから入手可能なCarbopol（登録商標）はそのようなポリマーの１つである）として知られているアクリル酸ポリマーを含む。他の構成要素も、本明細書に記載のバッカル剤形に組み込まれ、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、保存料などを含むが、これらに限定されない。バッカル投与又は舌下投与のために、組成物は、随意に、従来の手法で製剤された錠剤、トローチ、又はゲルの形状を取る。
本明細書に開示の医薬組成物の経皮製剤は、例えば、米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第3,710,795号、第3,731,683号、第3,742,951号、第3,814,097号、第3,921,636号、第3,972,995号、第3,993,072号、第3,993,073号、第3,996,934号、第4,031,894号、第4,060,084号、第4,069,307号、第4,077,407号、第4,201,211号、第4,230,105号、第4,292,299号、第4,292,303号、第5,336,168号、第5,665,378号、第5,837,280号、第5,869,090号、第6,923,983号、第6,929,801号、及び、第6,946,144号に記載のものによって投与される。
本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも3つの構成要素（1）活性薬剤；（2）浸透促進剤；および（3）水性アジュバントを含む。さらに、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などの成分含む。いくつかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からその製剤が取り除かれることを防ぐために、織り込み（woven）支持剤、又は非織り込み支持剤をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、皮膚への拡散を促進するために飽和状態又は過飽和状態を保持する。
いくつかの実施形態において、経皮投与に適する製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤中に溶解および/または分散した親油性エマルジョンまたは緩衝された水溶液である。そのようなパッチは、連続的、パルス状、又はオンデマンドの医薬品の送達のために随意に構築される。またさらに、経皮送達は、イオン泳動パッチなどの手段によって随意に達成される。さらに、経皮パッチは、制御された送達を提供する。吸収の速度は、律速膜を用いるか、または、ポリマーのマトリクッス又はゲル内で活性薬剤を補足することによって、随意に遅らせられる。逆に、吸収促進剤が吸収を早めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚の通過を補助するための吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、経皮装置は包帯の形状であり、この包帯は、支持剤、担体を備える活性薬剤を随意に含有する容器、随意に、制御された予め定められた速度で長時間にわたって活性薬剤を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、及び、装置を皮膚に固定するための手段を備える。
筋肉注射、皮下注射、又は静脈注射に適切な製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、及び、滅菌した注射剤又は分散剤に再構築される滅菌した粉末を含む。適切な水溶性及び非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被膜剤を用いること、分散の際に必要とされる粒子の大きさを維持すること、及び、界面活性薬剤を用いることによって、保持される。皮下注射に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの任意の添加物も含有する。
静脈注射のために、活性薬剤は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー溶液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に適合する衝液中に随意に製剤される。経粘膜投与のために、通過すべきバリアに適切な浸透剤がその製剤において用いられる。他の非経口注射剤のために、適切な製剤は、水溶液又は非水溶液を含み、これらは、好ましくは、生理学的に適合する緩衝液又は賦形剤を備える。
非経口注入剤は、ボーラス注入又は持続注入を随意に含む。注射用の製剤は、単位容量で、例えば、防腐剤を加えられたアンプル又は複数回投与用容器で、随意に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、油性又は水溶性の賦形剤中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルジョンとして、非経口注入に適切な形状であり、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agent）を含む。非経口投与用医薬製剤は、水溶性形状中に活性薬剤の水溶液を含む。さらに、懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として随意に調製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の活性薬剤は、局所的に投与され、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏などの、様々な局所的に投与可能な組成物へと製剤される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、等張増強剤、緩衝液、および保存剤を随意に含む。
本明細書に開示の活性薬剤は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー状の坐薬、又は保持浣腸剤のような直腸組成物においても随意に製剤され、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧのような合成ポリマーだけでなく、ココアバター又は他のグリセリドなどのような従来の坐薬基剤も含む。組成物の坐薬形態において、これらに限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
いくつかの特定の実施形態において、本明細書中に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形において、製剤は、本明細書に開示の活性薬剤の適量を含有する単位用量に分割される。いくつかの実施形態において、単位用量は、製剤の個別量を含有するパッケージの形態である。制限のない例は、バイアルまたはアンプル中の包装された錠剤またはカプセル剤、または粉末剤である。いくつかの特定の実施形態において、水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は、単位剤形で提供され、この形態は、防腐剤を加えたアンプル、又は複数回投与用の容器を含むが、これらに限定されない。
用量と投与
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は、それを必要とする個体に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は、心疾患（例えば、アテローム性動脈硬化、狭心症、狭窄、再狭窄、高血圧、動脈瘤、塞栓症、凝血、および／または梗塞形成（例えば心筋梗塞または卒中）と診断された（すなわち、これらの診断基準を満たす）個体に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は、心血管疾患を有している疑いのある個体に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の医薬組成物は心血管疾患にかかる素因を有する個体に投与される。
特定の例において、個体は、そのc-反応蛋白質（ＣＲＰ）レベルが約3.0mg/Lを超えるならば、アテローム性動脈硬化の危険性がある。特定の例において、個体は、そのホモシステインレベルが約15.9 mmol/Lを超えるならば、アテローム性動脈硬化の危険性がある。特定の例において、個体は、そのLDLレベルが約160mg/dLを超えるならば、アテローム性動脈硬化の危険性がある。特定の例において、個体は、そのHDLレベルが約40mg/dL未満ならば、アテローム性動脈硬化の危険性がある。特定の例において、個体は、その血清中クレアチニンレベルが約1.5mg/dLを超えるならば、アテローム性動脈硬化の危険性がある。特定の例において、個体は、SNP rs10757278の「G」対立遺伝子及び/又はSNP rs1333049の「C」対立遺伝子（その両方は、座9p21に位置する）を保有しているならば、アテローム性動脈硬化になりやすい。SNP rs10757278の「G」対立遺伝子及び/又はSNP rs1333049の「C」対立遺伝子に関する開示のために、Science, June 8th, 2007；316（5830）：1491-93を参照、これは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。特定の例において、個体は、LTA4HハプロタイプHapA、HapB、HapC、HapL、HapK、および／またはHapQを有するならば、アテローム性動脈硬化になりやすい。LTA4Hハプロタイプに関する開示のために、PCT国際公報WO/2006/105439を参照、これは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示の活性薬剤に適切な毎日の用量は、体重当たり約０．０１〜３ｍｇ/ｋｇまである。ヒトを含む（ただし、ヒトに限定されない）大型哺乳動物で示される１日の用量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、一日に４度（但し、これに限定されない）の分割投与、又は徐放形態で投与される。経口投与に適切な単位剤形は、約１ｍｇ〜５０ｍｇの活性成分を含む。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、このような推奨値からの考慮すべき可動はまれではない。このような投与量は多くの変数に依存して変化され、この変数とは、用いられる活性薬剤の活性、処置される疾患又は疾病、投与方法、個々の被験体の要件、処置される疾患又は疾病の重篤度、及び、実践者の判断を含むが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの実施形態において、心血管障害剤の投与は、望まれない炎症を（部分的にまたは完全に）結果として生じる。いくつかの実施形態において、望まれない炎症を処置するために、抗炎症剤が個体に投与される。いくつかの実施形態において、炎症を起こした細胞および／または組織がもはや炎症を起こさなくなるまで、心血管薬剤の投与が中止される。いくつかの実施形態において、炎症を起こした細胞及び/又は組織がもはや炎症を起こさなくなった後に、心血管障害剤の投与は再び始められる。いくつかの実施形態において、心血管薬剤の投与は、抗炎症剤の代替用量と組み合わせて再び始められる。
患者の疾病が改善しない場合、医者の判断に基づき、本明細書に開示の活性薬剤の投与は、随意に常習的に、すなわち、個体の疾患又は疾病の症状を寛解させる、またはそうでなくとも、制御又は制限するために、個体の寿命の間中を含む、長期間の間施される。
個体の状態が改善される場合、医者の判断により、本明細書に開示の活性薬剤の投与が随意に継続的になされ；あるいは、投与される薬物の用量は、特定の期間の間、一時的に減らされたり、一時的に中止されたりすることもある（休薬期間）。休薬期間の長さは、２日から１年の間で随意に変化し、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、又は365日を含む。休薬期間の間の用量の減少は、10%〜100%を含み、一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%を含む。
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、LD50（集団の50%致死量）およびED50（集団の50%における治療上有効な用量）の決定などを含むが、これらに限定されない細胞培養物または実験動物において随意に定められる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表わされる。高い治療指数を示す本明細書に開示された活性薬剤は好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータは、ヒトで使用する容量の範囲を策定する際に使用される。そのような活性薬剤の用量は、好ましくは、最小の毒性を備えたED50を含む、一連の血中濃度内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で随意に変化する。
（実施例）
物質及び方法
細胞培養
ヒト臍帯（ＨＵＶＥＣ、ヒト臍静脈内皮細胞、PromoCell，Heidelberg）からの内皮細胞を、内皮細胞増殖媒体（PromoCell，Heidelberg）中で培養し、２〜４の継代培養の後に使用する。
単球Ｍｏｎｏ Ｍａｃ６細胞（ＭＭ６、ＤＳＭＺ）を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン（Biowhittaker）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン及び９μｇ／ｍｌのインスリン（ＭＭ６媒地）を加えたＲＰＭＩ １６４０媒体（PAA Laboratories, Pasching, Austria）の中で培養する。細胞を、２４ウェルプレートに２ｍｌのＭＭ６媒地で、２×１０５／ｍｌの密度で播種し、実験に使用する前に、３〜４日間、５％のＣＯ２を含む湿らされた雰囲気の中で、３７℃で培養する。
ペプチド
配列の対照ペプチドと同様に、式（３）について配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のペプチド、そのマウスオルソログを、４−メチルベンズヒドリルアミンレジンを使用する、ｔ−Ｂｏｃベースの固層ペプチド合成によって化学的に合成し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、６ＭのグアニジンＨＣｌ／トリスｐＨ８の中で環を任意に形成する。分子量を、電気スプレー質量分析法によって測定する（Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69: 923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc Natl Acad Sci U.S.A., Vol 96, p. 10068-10073）。
＜実施例１＞
プラズモン共鳴研究を、ＲＡＮＴＥＳ及びＰＦ４のヘテロ凝集（heteroaggregates）の形成での式（３）について、配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のペプチドの阻害作用を分析するために使用する。プラズモン共鳴研究を、ＨＢＳ−ＥＰバッファ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．００５％のＴｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．４）を使用して実行する。Ｃ１チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Uppsala，Sweden）の２つのフローセルを、５０μｌのエチル（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（０．２Ｍ／０．０５Ｍ，Pierce Co.）の注入、及びその後活性化された表面に対してかん流された、２０μｌのストレプトアビジン（Streptavidine）（０．２ｍｇ／ｍｌ，Sigma-Aldrich）ｏｓの注入によって活性化させる。この後、表面を、２０μｌのエチレンジアミン（１Ｍ，ｐＨ８，Sigma-Aldrich）の４回連続の注入によって不活性化する。
Ｎ末端にて、ビオチン化されたヒトＰＦ４（ｂＰＦ４）を、ｔ−Ｂｏｃベースの固層ペプチド合成及びＰＦ４の本来の化学的連結反応によって化学的に合成する（Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69: 923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 96, p. 10068-10073）。ｂＰＦ４を、フローチャンバーの１つにわたるＨＢＳ−ＥＰの中で２００μｇ／ｍｌのｂＰＦ４を注入し、２４０共鳴ユニット（ＲＵ）を記録することにより、Ｃ１センサチップのデキストラン表面上で固定する。第２フローチャンバーはｂＰＦ４で処置されず、引用として役立つ。
ＲＡＮＴＥＳ（０．５μＭ，組み換え型ヒトＲＡＮＴＥＳ，Peprotech，Rocky Hill，NJ，USA）、または室温で一晩中ＨＢＳ−ＥＰバッファの中で、様々な濃度、０μＭ、１０μＭ、５０μＭ及び１００μＭの、式（３）について配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のペプチドでプレインキュベートされるＲＡＮＴＥＳ（０．５μＭ）へのｂＰＦ４への結合を、１５μｌの特定のペプチド／ＲＡＮＴＥＳ混合剤の注入及び１８０秒間の結合の観察によって測定する。カップリング配列及びその測定を、５μｌ／分の流量で、Ｂｉａｃｏｒｅ ２０００（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）装置の中で実行する。ＲＡＮＴＥＳ結合のセンサーグラム（Sensorgrams）を、ソフトウェアBIAevaluation3.0（Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ）による非特異的なバックグラウンド信号について修正し、平衡共鳴ユニット（ＲＵ）を各々の注入について測定する。
＜実施例２＞
活性化された内皮上の単球阻止の阻害
活性化された内皮細胞上の単球Ｍｏｎｏ Ｍａｃ６細胞の相互作用を、以下のように調べる：融合性のHUVEC細胞層がコンフルエントなペトリ皿（IL-1ベータ，Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，１０ｎｇ／ｍｌ，１２時間で活性化される）を、フローチャンバーに置く。Ｍｏｎｏ Ｍａｃ６細胞（１ｍｌ当たり０．５×１０６細胞）を、適切に調整させられたハンク溶液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）、ｐＨ７．３、０．５％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ）を備えたＨＢＳＳ）の中で再懸濁し、冷凍し続ける。実験の５分前に、６０ｎＭのケモカインＲＡＮＴＥＳ（Peprotech、Rocky Hill、NJ、USA）及びＰＦ４（ChromaTec、Greifswald）、各々６μＭの式（２）についてＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、式（３）について配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、又は対照ペプチドのペプチドに対し、各々１ｍＭの終末濃度になるまで単球ＭＭ６細胞Ｃａ２＋及びＭｇ２を加え、物質を３７℃にまで加熱する。したがって、前処理された細胞をその後、Olympus CoのＩＸ５０型顕微鏡上の１．５ｄｙｎ／ｃｍ３にて、内皮細胞を介してかん流する。内皮細胞との相互作用によって付着する単球の数を、ビデオカメラ（３ＣＣＤ、ＪＶＣ）及びレコーダーの写真の画像分析によって様々な分野において、４分後に測定する。データを、対照に対し平均（ｎ＝５）±標準偏差（ｐ＜０．０２）として評価する。
＜実施例３＞
アテローム性動脈硬化のマウスモデルにおけるインビボでの調査
９〜１２週齢のメスのＡｐｏＥ−／−同腹子マウス（The Jackson Lab, Bar Harbor, Maine, USA）はアテローム性動脈硬化のためのモデルとして役立つ。これらに１２週間、高脂肪の食事（脂肪２１％；Ａｌｔｒｏｍｉｎ Ｃ１０６１）を与える。この間に、マウスの２つの群は、５０μｇの式（９）について配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のペプチドの腹膜腔内注射を毎週３回受け（ｎ＝１２のマウス）、又は生理食塩水中の５０μｇの式（９）について配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９のペプチドの腹膜腔内注射を毎週３回受ける（ｎ＝７マウス）。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８は、以下のとおりである：
ＣＫＥＹＦＹＴＳＳＫＳＳＮＬＡＶＶＦＶＴＲＣ（８）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）
また、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９は、以下のとおりである：
ＫＥＹＦＹＴＳＧＫ（９）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）。
マウス（ｎ＝１２）の未処置の群は、さらなる対照として役立つ。
マウスを組織学的研究のために犠牲にする。実験の期間中、マウスを健康に維持する。血液サンプルを実験の給餌の開始時、及び終わった後に集める。白血球数を血球計算法によって測定し、血清を集め、コレステロール値をInfinity Cholesterolキット（Thermo Electron, Melbourne, Australia）によって測定する。
アテローム性動脈硬化の範囲を、オイルレッドＯ染色（Veillard NR, Kwak B, Pelli G, Mulhaupt F, James RW, Proudfoot AE, Mach F. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ Res. 2004; 94: 253-61）で脂質沈着物を染色することにより、大動脈基部及び胸膜の大動脈にて測定し、コンピューター処理された画像分析（Diskus software, Hilgers, Aachen）によって量を計る。アテローム性動脈硬化の病変の領域を、心臓及び大動脈基部を通して、５ミクロンの横断面において測定する。測定を、互いから５０μｍの距離で、６つの切片の脂質が染色された領域により、各々の大動脈基部について行う。アテローム性動脈硬化の病変の領域を、各切片のバルブの全表面により分割する。胸膜の大動脈を、腹側の中線に沿って開き、病変の領域を、オイルレッドＯ染色によるｅｎ ｆａｃｅ製剤の中で染色する。脂質沈着の割合を、胸膜の表面全体で分割された、染色された領域として計算する。
＜実施例４＞
多重微粒子剤形の調製
多重微粒子の剤形を調製する。剤形は、ロバスタチンを包含している粒子状物質の即時放出集団を含む。剤形は、さらにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドを含む粒子状物質の制御放出集団を含む。
１０ｋｇのロバスタチン、２３ｋｇのラクトース、０．７ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、０．７ｋｇのポリビニルピロリドンＫ２５を、高速ブレンダーの中で混合する。乾燥した混合物は、４．３ｋｇの顆粒化溶液（granulating solution）で粒状になる（高速ブレンダーの中で混合する間に、１．７ｋｇのエタノールの中で０．０２ｋｇのＢＨＡを溶解し、結果として生じる溶液に２．６ｋｇの脱イオン水を加える）。顆粒を、ベッド流体ドライヤー（a bed-fluid dryer）の中で乾燥する。所望のサイズの顆粒粒子状物質を得るために、乾燥した顆粒を、０．５ｍｍのこし器にふるいにかける。
５ｍｇのＣＯＲ１００１４０、２６ｋｇのラクトース、０．８ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、０．８ｋｇのポリビニルピロリドンＫ２５を、高速ブレンダーの中で混合する。乾燥した混合物は、３４．３ｋｇの顆粒化溶液で粒状になる（高速ブレンダーの中で混合する間に、１．７ｋｇのエタノールの中で０．０２ｋｇのＢＨＡを溶解し、結果として生じる溶液に２．６ｋｇの脱イオン水を加える）。顆粒を、ベッド流体ドライヤーの中で乾燥する。所望のサイズの顆粒粒子状物質を得るために、乾燥した顆粒を、０．５ｍｍのこし器にふるいにかける。その後、顆粒剤に制御放出コーティング組成物を吹付ける。
即時放出顆粒剤及び制御放出顆粒剤を一緒に混合する。結果として生じる混合物を、ゼラチンカプセルの中に閉じ込める。
＜実施例５＞
多重微粒子剤形の調製
１０ｋｇのメトトレキサートを、適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通して最初にスクリーンする。その後、２５ｋｇのラクトース一水和物、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクリーンされたメトトレキサート及び５ｋｇのリン酸水素カルシウム（無水）を、適切なブレンダー（例えばタンブルミキサー）に加えて混合する。混合物を、適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通してスクリーンして、再混合する。潤滑剤（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）の約５０％をスクリーンし、混合物に加え、簡単に混合する。混合物は適切な乾式圧縮造粒機を通して乾式圧縮する（roller compacted）。リボン混合物をその後、適切なスクリーン（例えば５００ミクロン）を通してスクリーンすることにより粒状にし、再混合する。残っている潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）をスクリーンし、混合物に加え、簡単に混合する。顆粒剤を、所望のサイズの顆粒粒子状物質を得るためにスクリーンする（例えば２００ミクロン）。
ペプチド顆粒剤を、９５：５（ｗ／ｗ）の相対量で、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１，FMC Corp., Philadelphia, Pa.）と２．８ｋｇのＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:２のペプチドを混ぜ合わせ、混合物の重量のおよそ２７％までの水当量を備えたホーバートミキサーの中で混合物を湿式塊状化（wet massing）し、その湿塊を多孔版（Luwa EXKS-1 extruder, Fuji Paudal Co., Osaka Japan）をスフェロナイズ（spheronize）し、約１ｍｍの直径の最終的な顆粒剤を乾燥することにより、調製する。顆粒剤を、徐放顆粒剤を得るために、底噴霧Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床塗工機（Aeromatic Strea-1, Niro Inc., Bubendorf, Switzerland）の中で可塑化されたエチルセルロース分散（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標），Colorcon, West Point, Pa.、典型的に１５％の固体濃度で適用される）で任意に覆う。適用される塗布量は、異なる溶解速度挙動を得るために異なる。例えば、２％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）のコーティングを、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｃｏａｔ上に任意に適用する。
メトトレキサート即時放出顆粒剤、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２徐放顆粒剤のペプチドを一緒に混合し、結果として生じる混合物をゼラチンカプセルの中に閉じ込める。
＜実施例６＞
マウスモデルにおけるスタチン／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドの組み合わせに続く毒性試験
研究設計
２０〜２４ｇの重さのメスのハーランスプラギュ−ダウレイ（Harlan Sprague-Dawley）のマウスを用いる。使用される動物は、薬注の開始時で６〜８週齢内のものである。
マウスを２つの群に分ける：実験群（ｎ＝１６）及び対照群（ｎ＝１６）。実験群は、１４日間、シンバスタチン（８０ｍｇ／ｋｇ）とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの、腹腔内注射を毎日受ける（ｎ＝１６マウス）。実験群は、１４日間、食塩水の腹腔内注射を毎日受ける（ｎ＝１６マウス）。
マウスを組織学的研究のため犠牲にする。実験群から４匹のマウスを、各々５、７、１２、及び１４日目に犠牲にする。対照群から４匹のマウスを、各々５、７、１２、及び１４日目に犠牲にする。
検死及び組織学的検査
組織試料を、（ａ）心臓、（ｂ）腎臓、（ｃ）肝臓、（ｄ）胃、及び（ｅ）筋組織から得る。試料採取された筋肉組織を、（ａ）右の前肢（大腿二頭筋、長指伸筋、頭部脛骨筋（tibialis cranialis）、及び内側広筋）；（ｂ）左の後肢（上腕二頭筋、長橈側手根伸筋及び尺側手根屈筋）；腹部腹膜（abdominal peritoneal）；横隔膜；咬筋（masseter superficialis）；舌；及び僧帽筋から得る。
組織を、緩衝した１０％のホルマリンの中で固定し、ワックスブロックに処理し、その後区分し、光顕微鏡観察法による試験のためヘマトキシリン及びエオシンで染色する。壊死を主観的に類別する。最小の壊死は、全体の切片において１０までの壊死の繊維であり；穏やかなものは、約２０％までの壊死の繊維であり；中等度のものは、約５０％までの壊死の繊維であり；激しいものは、５０％を超える壊死の繊維である。
電子顕微鏡法
超微細構造の評価のためのサンプルは、２．５％のグルタルアルデヒド固定液の中で固定された液浸である。グルタルアルデヒド固定サンプルを、１％の四酸化オスミウムの中で後固定し、アラルダイトレジンブロックに処理する。薄い、７０−９０ｎｍの樹脂切片を、酢酸ウラニルとクエン酸鉛を使用して、切片を切断して染色する。超微構造形態をＴＥＭで調べる。
筋肉組織化学
筋肉サンプルを切り取り、栓皮盤上に方向付け、液体窒素であらかじめ冷やされたイソペンタン（Fisher Scientific）の中で凍結する。７μｍの厚さの連続する低温切開片を、繊維分類のため各々のサンプルから切断する。切片を、高い及び低いｐＨでのプレインキュベーションの後の、ｍＡＴＰａｓｅ活性のため染色する。１つの切片を、３７℃で４５分間、０．７５ＭのＣａＣｌ２を備えた０．１Ｍのグリシン／ＮａＣｌ緩衝液中の、０．５％のＡＴＰ（Sigma）から成る、ｐＨ９．４のインキュベート溶液（incubating solution）に配する。以前に述べられたインキュベーション溶液内に配する前に、さらなる切片は、４℃で１０分間、１０ｍＭのＥＴＤＡ（ｐＨ４．１−４．３）を備えた０．１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液中のプレインキュベーション物である。インキュベーションの後、１０％のアンモニウム硫化物溶液で３０秒浸した後、スライドを５分間、２％のＣｏＣｌ２へと送達する。切片を、各々の工程の間に蒸留水の中で徹底的に洗浄する。切片を、脱水する前にＣａｒａｚｚｉのヘマトキシリンで軽く逆染色し、取り除き、Ｈｉｓｔｏｍｏｕｎｔの中で増大やす。
筋肉免疫組織化学
連続する低温保持装置切片を、抗体を使用する、高速及び低速ミオシン重鎖（例えば、高速ミオシン重鎖のためのＮＣＬ−ＭＨＣｆ、及び低速ミオシン重鎖のためのＮＣＬ−ＭＨＣ）について染色する。５分間の３，３ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリドでのインキュベーションによって視覚化される前に、切片を６０分間、一次抗体中でインキュベートし、次に、３０分間、第２抗体（すなわちウサギ抗マウスＨＲＰ接合体）でインキュベートする。全てのインキュベーションを室温で行い、切片を、各工程の間にトリス緩衝食塩水で徹底的に洗浄する。切片を脱水する前にＣａｒａｚｚｉのヘマトキシリンで逆染色し、取り除き、Ｈｉｓｔｏｍｏｕｎｔ内で増やす。脱ろうされた切片を、ｐＨ６．０で０．０１Ｍのシトラート緩衝液を含んでいるマイクロ波圧力釜の中で２分の全圧、及びその後、プロテイナーゼＫによる室温で５分の分解（digestion）にさらす。内因的なペルオキシダーゼ活性を、２０％の正常ウサギ血清で１５分浸した後、２０分間、ペルオキシダーゼ阻害剤におけるインキュベーションにより、遮断する。マウスモノクローナル抗体を、ペルオキシダーゼを結合したウサギ抗マウス抗体で３０分浸した後、３０分間適用する。その後、Ｖｅｃｔｏｒ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙのＳＧペルオキシダーゼ基質キット（ＳＫ４７００）を１０分間適用する。２０％の正常ウサギ血清中のさらに１５分のインキュベーションの後、高速ミオシンに対するマウスｍＡＢを適用する。これを、ベクトルレッドアルカリフォスファターゼ基質キット（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ ＳＫ５１００）を１０分間使用して視覚化する。全てのインキュベーションを室温で行い、切片を、各工程の間にトリス緩衝食塩水で徹底的に洗浄する。切片を脱水し、取り除き、Ｈｉｓｔｏｍｏｕｎｔの中で増やす。
＜実施例７＞
アテローム性動脈硬化のマウスモデルにおける、スタチン／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドの組み合わせ
メスの、９〜１２週齢のＡｐｏＥ−／−同腹子マウス（The Jackson Lab, Bar Harbor, Maine, USA）は、アテローム性動脈硬化のためのモデルとして役立つ。これらに１２週間、高脂肪の食事（脂肪２１％；Ａｌｔｒｏｍｉｎ Ｃ１０６１）を与える。この間に、２つの群のマウスは、シンバスタチン（５ｍＬ／ｋｇ）とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（１．５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ（ｎ＝１２マウス）または生理食塩水（ｎ＝７マウス）の、腹腔内注射を週に３回受ける。
マウスを組織学的研究のために犠牲にする。実験の期間中、マウスを健康に維持する。血液サンプルを実験の給餌の開始時、及び終わった後に集める。白血球数を血球計算法によって測定し、血清を集め、コレステロール値をInfinity Cholesterolキット（Thermo Electron, Melbourne, Australia）によって測定する。
アテローム性動脈硬化の範囲を、オイルレッドＯ染色（Veillard NR, Kwak B, Pelli G, Mulhaupt F, James RW, Proudfoot AE, Mach F. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ Res. 2004; 94: 253-61）で脂質沈着物を染色することにより、大動脈基部及び胸膜の大動脈にて測定し、コンピューター処理された画像分析（Diskus software, Hilgers, Aachen）によって量を計る。アテローム性動脈硬化の病変の領域を、心臓及び大動脈基部を通して５ミクロンの横断面において測定する。測定を、互いから５０μｍの距離で、６つの切片の脂質が染色された領域により、各々の大動脈基部について行う。アテローム性動脈硬化の病変の領域を、各切片のバルブの全表面により分割する。胸膜の大動脈を、腹側の中線に沿って開き、及び病変の領域を、オイルレッドＯ染色によるｅｎ ｆａｃｅ製剤の中で染色する。脂質沈着の割合を、胸膜の表面全体で分割された、染色された領域として計算する。
＜実施例８＞
高コレステロール血圧症の処置としての、トルセトラピブと組み合わせたＰ４／ＲＡＮＴＥＳアンタゴニストのヒト臨床試験
研究目的（複数）：
この研究の主な目的は、トルセトラピブ（６０ｍｇ）単独に対してホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を患う被験体において、トルセトラピブとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２（Ｃ−ＫＥＹＦＹＴＳＧＫＣＳＮＰＡＶＶＦＶＴＲ−Ｃ）のペプチド（Ｔ／Ｐ２；６０ｍｇ／１．５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの有効性を評価することである。
方法
研究設計：
この研究は、ＨｏＦＨを患う１８歳以上の男性及び女性におけるＴ／Ｐ２とＴ単独を比較する、前向き、二重盲検の、多中心性の、並列処置試験である。最初のスクリーニングの後、適格な被験体は、２つの訪問（週−４及び−１）からなる４週間のスクリーニング期間に入り、その間、全ての脂質低下薬を中断し（胆汁酸封鎖剤及びコレステロール吸収阻害剤を除いて）、全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の成人の処置のパネル（ＡＴＰ−ＩＩＩ）の臨床のガイドライン又はそれと同等のものに従って、治療上のライフスタイル変更カウンセリング（ＴＬＣ）を始める。既にアフェレーシスにある被験体は、研究の間に一貫した状態及び間隔を維持して、それらの処置レジメンを継続する。３回目の訪問（０週目）で、被験体は、６週間毎日１回（ＱＤ）、Ｔ／Ｐ２固定併用又はＴ単独で処置を始める。最終的な訪問（６回目の訪問）は１８週目にある。研究訪問を、適用可能な訪問手法の直前に生じる、被験体のアフェレーシス処置によって時間を調節する。アフェレーシスの間隔が治験薬処置期間で誤って調整されると、被験体を次の予定されたアフェレーシスまで、及び間隔が本来の時間の長さに戻されるまで同じ薬物処置期間に保つ。効果測定を、少なくとも前のアフェレーシスの２週間後、及び研究訪問の日に予定されているアフェレーシス手法の直前に行う。
被験体の数：
５０の被験体を２つの群に分ける−実験群（ｎ＝２５）及び対照群（ｎ＝２５）。
診断及び包含のための主な基準：
世界保健機構のガイドラインにつき、家族性高コレステロール血圧（ＦＨ）同型接合体の明確な証拠を有し、及び２０歳より上の年齢の被験体用の４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）以下の、並びに１８−２０歳の被験体用の２００ｍｇ／ｄＬ（２．２６ｍｍｏｌ／Ｌ）空腹時血清トリグリセリド（serum fasting triglyceride）（ＴＧ）を有する１８歳以上の男性及び女性を、研究参加のためにスクリーンする。
研究処置：
被験体を２つの群へ無作為化する。３つの６週間の処置期間中に、実験群における被験体は、朝食の直後、食物と共に、Ｔ／Ｐ２ ＱＤのタブレットを１錠服用する。対照群における被験体は、朝食直後に、食物と共に、Ｔ ＱＤのタブレットを１錠服用する。
有効性評価：
主要なエンドポイントは、各処置期間（すなわち、６週、１２週及び１８週）の終わりまでの、基線からのＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃにおける平均パーセント変化である。ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃを含んだ脂質特性を、各研究訪問で得る。
安全性評価：
安全性を、通例の臨床検査室評価（週−４、０及び１８での血液学及び尿検査のパネル、また６週及び１２週での化学）を使用して評価する。生命徴候を全ての訪問で監視し、身体検査及び心電図（ＥＣＧ）を、０週目及び１８週目で行う。尿妊娠検査を、週−１以外の全ての訪問で実行する。被験体を、０週目から１８週目まで有害事象（ＡＥ）について監視する。有害事象が起これば、１８週目の安全性評価を早期中止で完了する。
統計法：
主要な効果のエンドポイントは、各治療期間（すなわち、６週、１２週及び１８週）の終わりまでの、基線からのＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃにおけるパーセント変化である。主要な効果分析集団は、治験薬を少なくとも１回分受け、各分析期間に基線及び少なくとも１つの有効な後基線測定の両方を受けた被験体を全て含む、完全分析セット（ＦＡＳ）である。
主要な効果の末端を、パーセント（又は通常の）変更のサンプル平均の計算、それらの９５％の信頼区間（ＣＩｓ）、１つのサンプルｔ−検定統計、及び対応するｐ値によって分析する。異なる服用レベル間で漸増処置の違いも評価し、９５％のＣＩを得た。仮説検定は、５％の全体のfamily-wise type I error rate（即ち、ｐ＝０．０５の有意レベル）で両側検定される。Ｈｏｃｈｂｅｒｇの手法を、複数の比較のためのfamily-wise error rateを制御するために使用する。
＜実施例９＞
アテローム性動脈硬化の治療法として、アトルバスタチンと組み合わせたＭＩＦアンタゴニストのヒト臨床試験
研究目的（複数）：
冠動脈の血管内超音波（ＩＶＵＳ）画像診断を使用して、冠状動脈プラーク上でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（１．５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたアトルバスタチンでの８か月の処置の効果に対する、脂質低下処置（アトルバスタチン 毎日８０ｍｇ）での１８か月の処置の効果を測定すること。
研究設計：
この研究は、ＩＶＵＳによって測定されるように、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（１．５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた（毎日８０ｍｇ）アトルバスタチンと８０ｍｇのアトルバスタチンの効果を比較する、前向き、二重盲検の、多中心の、並列処置試験である。
研究は３段階から成る：（１）被験体の同定及び心臓カテーテル、（２）２週間のプラセボ導入期間（Placebo Run-in Period）を含む、適格性を測定するスクリーニング段階、及び（３）１８か月の、無作為化した、二重盲検の処置段階。
研究は、安全性及び／又は有効性の評価が行なわれる、合計１２までの訪問（９つの訪問に加えて任意に３つの訪問を要求する）を含む：資格を与えるＩＶＵＳ訪問（Ｃａｔｈ １）、スクリーニング訪問１（ＳＶ１）、任意のスクリーニング訪問（ＳＶ２とＳＶ３）、無作為化訪問（ＲＶ）、及び３ヶ月間（Ｍ３）、Ｍ６、Ｍ９、Ｍ１２、Ｍ１５、Ｍ１７（随意）、及びＭ１８のクリニック訪問。
主要な有効性パラメータは、ＩＶＵＳによる合計のプラーク（アテローム）容量（ＴＰＶ）における割合の変化である。
第２の有効性パラメータは、ＴＰＶにおける通常の変化、及びプラーク（アテローム）容量（ＰＰＶ）の割合における変化を含む。
患者の数：
およそ４００の被験体(処置群当たり２００の被験体)を登録する。
診断及び包含のための主な基準：
冠状動脈のカテーテル挿入を行ったＣＡＤを患う、３０−７５歳の間の男女の被験体。正確な血管造影法の包含基準は、被験体の適格性、具体的には視覚的な評価によって、少なくとも２０％の管腔の直径狭細を伴う主な心臓の血管における、少なくとも１つの閉塞症の存在を決定する。加えて、被験体は、最小３０ｍｍの長さだったセグメント（「標的セグメント」）の全体にわたる、ほんの５０％の血管狭窄を伴うＩＶＵＳ照合のための「標的血管」を有していた違いない。標的血管は、以前の介入治療を受けなかった、又は基線カテーテル挿入の時の介入治療の候補ではなかったに違いない。脂質流入基準は、被験体が抗高脂血症の薬を摂取する場合、被験体に、４〜１０週間の休薬期間後に１２５〜２１０ｍｇ／ｄＬの間で低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を有することを要求する。
研究処置：
被験体を以下の群に分ける。第１の群（ｎ＝２００）はアトルバスタチンを受ける。第２の群（ｎ＝２００）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（１．５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたアトルバスタチンを受ける。
プラセボ導入期間：
２つの群の被験体に、毎日、就寝時刻に２つのプラセボ錠剤を服用し、及び無作為化訪問のために２週間クリニックへ戻るように命じる。プラセボ導入期間中の訪問の間の時間は、１７日を超過することはない。被験体にまた、二重盲検の期間に対する無作為化の前に少なくとも９０％遵守することを要求する。
二重盲検期間：
群１の被験体に、１８か月間毎日、就寝時刻に８０ｍｇのアトルバスタチン（２×４０ｍｇの錠剤）及び１つのプラセボ錠剤を毎日摂取するように命じる。群２の被験体に、１８か月間毎日、就寝時刻にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（１．５ｍｇ／ｋｇ；１つの錠剤）と組み合わせた８０ｍｇのアトルバスタチン（２×４０ｍｇの錠剤）を毎日摂取するように命じる。
有効性評価：
主要な効果の変数：
ＩＶＵＳによって測定された、１８ヶ月までの標的冠状動脈の全ての解剖学的に比較可能なセグメントに関する、基線からの合計のプラーク容量のパーセント変化。
安全性評価：
処置の安全性を、全ての報告された有害事象（ＡＥ）のタイプ、頻度、強度及び持続時間の評価、検査値（laboratory parameter）のモニタリング、及び生命徴候における変化によって評価する。心電図（ＥＣＧ）の結果及び身体検査で発見されたものに関するデータを集める。
＜実施例１０＞
エタネルセプトとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドの組み合わせを試験する、関節炎疾患のラットモデルにおけるインビボでの研究
３１匹のオスのルイスラットに、関節破壊及び足の腫れによって特徴付けられる、激しい関節炎を誘発するため、０日目に完全フロインドアジュバントで免疫を与える。
８〜２０日目まで、ラットの２つの群は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のペプチドの５０μｇの腹膜腔内注射を毎週３回受ける（ｎ＝１２ラット）。この間に、ラットはまた、５０μｇのエタネルセプトの皮下注射を毎週受ける。ラットの処置していない群（ｎ＝１２）は、対照群として役立つ。
毎週、足の腫れを、水置換体積測定法によって測定する。関節炎の範囲を、２１日目の研究の終わりに測定する。半定量的スコア評価法を使用して骨の変化を評価するために、右後肢のＸ線写真を得る：最大の可能なスコア＝６での、鉱物質消失（０−２＋）、踵骨のびらん（０−１＋）及び異所骨形成（０−１＋）。血液サンプルを、好中球減少症のために試験する。
＜実施例１１＞
メトトレキサートとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドの組み合わせを試験する、クローン病のラットモデルにおけるインビボでの研究
「Kirkil, C. et al., J Gastrointest Surg. 2008, 12, 1429-35」に開示される修正動物モデルを使用する。２８匹のスプレーグドーリーラットを、４つの群に分ける。グループＩ及びＩＩを、それぞれ偽手術された群及び対照群として使用する。腸炎症を、グループＩＩＩ及びＩＶにおいてヨードアセトアミドの空腸内注入によって誘発させる。群ＩＶのラットを、メトトレキサート（１０ｍｇ）の経口製剤、及び５０μｇの配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のペプチドの静脈注射で処置する（ｎ＝１２ラット）。
炎症の誘発の３日後に、試験ループ（test loop）及び融着の部分切除術を行なう。再開腹術を行い、融着破裂圧及び腹膜炎スコアを測定し、組織サンプルを、４日後の組織ヒドロキシプロリン（hydroxylproline）レベル及び粘膜の損傷指数の測定のために得る。
４日目に、組織ヒドロキシプロリンレベル及び粘膜の損傷指数の測定値を得る。ヨードアセトアミドによって誘発された腸炎症の重症度、炎症を起こした腸組織における創傷治癒、及び腹膜炎の重症度の減少も記録する。
＜実施例１２＞
シクロホスファミドとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドの組み合わせを試験する、ＳＬＥにおけるヒト臨床試験
研究目的：
この研究の主な目的は、現在シクロホスファミドを受けている、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）を患う被験体における、シクロホスファミドとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（Ｃ／Ｐ２；６０／２０ｍｇ、６０／４０ｍｇ、６０／８０ｍｇ）の固定の組み合わせの有効性を評価することである。Ｐ２がこれらの患者において疾患活性を減少させるのに有効ならば、この研究はまた行われる。
方法
研究の第１部分は、参加者がＰ２（２０ｍｇ、または４０ｍｇ）の２回分の１回分を受ける、用量漸増研究であり；研究のこの部分は、６０日続く。スクリーニングにて、患者に、シクロホスファミドとＰ２の投与のため、腕にＩＶカテーテルを挿入する。患者はまた、健診及び薬物歴の評価、包括的な健康診断、及び血液検査及び尿検査を受ける。試験の第１部分のため、５つの研究訪問があり；これらは、スクリーニング時、研究エントリー時、１日目、１４日目、及び２８日目で生じる。選択された訪問は、健康診断、生命徴候測定、血液検査及び尿検査、及び疾患活性評価を含む。７日目及び６０日目で、患者が経験した薬物歴及び任意の副作用を報告するために、患者と電話で接触する。
研究の第２部分は、Ｐ２の一回の８０ｍｇの用量を評価し；研究のこの部分は、９０日続く。この研究では、参加者を、２つのグループのうちの１つに無作為に割り当てる。研究の開始時に、グループ１の参加者は、Ｐ２及びシクロホスファミドを受け、グループ２の参加者はシクロホスファミドのみを受ける。９つの研究訪問があり；これらは、研究スクリーニング時、研究エントリー時、及び１日目、４日目、７日目、１４日目、２８日目、及び６０日目で生じる。選択された訪問にて、患者は、健康診断、生命徴候測定、血液検査及び尿検査、及び疾患活性評価を受ける。
被験体の数：
研究の各々の部分のため、３０〜５０の被検者を補充することを計画する。
診断及び包含のための主な基準：
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）の基準によるＳＬＥの診断
狼瘡の以下の発現の少なくとも１つのための、静脈内のシクロホスファミドでの併用療法：世界保健機構（ＷＨＯ）クラスＩＩＩ、ＩＶまたはＶ狼瘡性腎炎；血管炎のためのＡのBritish Isles Lupus Assessment Group（ＢＩＬＡＧ）スコア；血球減少症のためのＡのＢＩＬＡＧスコア；神経系のためのＡのＢＩＬＡＧスコア；研究エントリー前の少なくとも４週間の安定した薬物レジメン；４０ｋｇ（８８．２ｌｂｓ）及び１２５ｋｇ（２７５．６ｌｂ）の間の体重。
研究処置：
研究期間中、被検者に、シクロホスファミドとＰ２の、静脈内への隔週の投与のため、腕にＩＶカテーテルを挿入する。
有効性評価：
主要な評価エンドポイントは、血液検査、尿検査及び疾患活性評価によって測定されるようなＳＬＥ疾患活性である。
安全性評価:
安全性を、通例の臨床検査室評価(狼瘡血清学的検査及び腎機能)を使用して評価する。
＜実施例１３＞
インフリキシマブとＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチドの組み合わせを試験する、関節リウマチにおけるヒト臨床試験
研究目的（複数）：
この研究の主な目的は、関節リウマチの処置のためインフリキシマブを現在受けている、関節リウマチを患う被験体において、インフリキシマブ／ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のペプチド（Ｉ／Ｐ２；５ｍｇ／ｋｇ／２０ｍｇ、１０ｍｇ／ｋｇ／２０ｍｇ、１５ｍｇ／ｋｇ／２０ｍｇ）の、固定の組み合わせの有効性を評価することである。Ｐ２がこれらの患者において疾患活性を減少させるのに有効ならば、この研究はまた行われる。
方法
参加者は、この２８週間の研究の間、３週ごとにインフリキシマブ及びＰ２の９回の注入を受ける。薬物を２時間にわたって静脈内に（ＩＶ、静脈の中へ）与える。最初の３回の注入は、体重の５ｍｇ／ｋｇの用量である。患者はまた、１時間にわたって食塩水中２０ｍｇのＰ２を（ＩＶ、静脈の中へ）受ける。このレジメンで改善する患者は、同じ用量で別の６回の注入を受ける。６週の終わりに、５ｍｇ／ｋｇ（第３の注入）であまり改善しない患者は、１）１つの用量につき５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブ（ｔｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）の６つの追加薬量、または２）最大１５ｍｇ／ｋｇまでインフリキシマブの徐々に増加した用量のいずれかを受けるために、無作為に割り当てられる、研究の第２段階で継続してもよい。加えて、全ての患者は、研究に入った時と同じ用量でＰ２を摂取し続ける。
患者は、研究の始め及び終わりにて、イメージング研究（Ｘ線、ＭＲＩ及びＤｅｘａスキャン）を受け、各々のインフリキシマブ及びＰ２注入の前に、２４時間の尿サンプルを集める。
被験体の数：
研究の各々の部分のため、３０〜５０の被験体を補充することを計画する。
包含基準：
患者はスクリーニング訪問時、少なくとも１８歳でなければならない。１９８７年の米国リウマチ学会分類基準によって定義されるように、患者は、少なくとも６か月の持続時間の成人発症のＲＡの診断を受けなければならないが、この期間は１５年未満である。
患者は、次のものによって定義されるような活性ＲＡ疾患を患っていなければならない：スクリーニング及び基線で９つの脆い関節、スクリーニング及び基線で９つの関節腫脹、及びスクリーニング期間中の以下の２つの基準、３０ｍｍ／時間のＥＳＲ（Ｗｅｓｔｅｒｇｒｅｎ）またはＣＲＰ＞１５ｍｇ／Ｌの１つを完了すること。
患者は、基線訪問前に少なくとも６か月間、インフリキシマブでの処置を受けなければならなかった。インフリキシマブの用量及び投与経路は、基線訪問前に少なくとも２か月間、安定していなければならなかった。許されるインフリキシマブの最小の安定した用量は毎週５ｍｇ／ｋｇである。
除外基準：
患者は、任意の他の炎症性の関節炎（例えば乾癬性関節炎または強直性脊椎炎）の診断を受けてはならない。患者は第２の非炎症性のタイプの関節炎（例えばＯＡまたは線維筋痛）を有してはならない。授乳している、妊娠している、又は試験の間或いは治験薬の最後の投薬後３か月の間に妊娠することを計画している女性の患者、結核の病歴、または陽性を示す胸部Ｘ線を受けたことがある患者、感染（例えば、下腿潰瘍、内在の尿道カテーテル、及び持続的または再発性胸部感染、並びに永続的に寝たきりであり、又は車椅子に座ったままである患者）の高い危険性のある患者、既知のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染を患う患者、（研究開始前に切除された皮膚の基底細胞癌以外の）任意のタイプの活発な悪性疾患を患うまたはその病歴のある患者、現在か最近に、調査者によって測定されるように、患者の試験への参加に干渉する、激しい、進行性の、及び／又は抑制されない、腎臓、肝臓、血液、胃腸、内分泌腺、肺性、心臓、神経性、または大脳の疾患を患う患者、中枢神経系の脱髄疾患（例えば多発性硬化症または視神経炎）にかかったことのある、又はその疑いのある患者。
第一評価項目:
２８週目で、ＡＣＲ２０によって測定されたＲＡを患う患者における、インフリキシマブ単独に対するＰ２との組み合わせにおけるインフリキシマブの２つの用法の効果を比較する。
第ニ評価項目:
ＲＡの患者において、インフリキシマブ単独に対するＰ２との組み合わせにおける、インフリキシマブの２つの用法の安全性及び耐性を評価する；ＲＡの患者における関節の損傷の防止；健康結果測定法（Health Outcomes Measures）。
研究処置：
研究期間中、被験体に、インフリキシマブとＰ２の静脈内投与のため、腕にＩＶカテーテルを挿入する。
有効性評価：
主要な評価エンドポイントは、血液検査、尿検査、Ｘ線及び疾患活性評価によって測定されるような関節リウマチ疾患活性である。
安全性評価：
安全性を、通例の臨床検査室評価（血液検査、尿検査）を使用して評価する。
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例で提供されるものであることは、当業者にとって明らかである。多数の変化、変更、及び代替は、本発明から逸脱することなく、現在当業者に思い浮かばれる。発明を実施する際、本明細書に記載の発明の実施形態の様々な代案が利用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims (24)

  1. 単離したペプチド、その薬理学的に許容可能な塩、誘導体、および結合体であって、前記ペプチドは、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を有し：
    C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C (SEQ ID NO: 1)
    ここで：
    X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され；
    X2は、グルタミン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され；
    X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され；
    X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され；
    X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され；
    X6は、プロリンおよびアラニンを含む群から選択され；
    X7は、アスパラギンおよびグルタミンを含む群から選択され；
    X8は、プロリン、チロシンおよびグリシンを含む群から選択され；
    X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され；
    X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され；
    X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され；
    X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され；
    X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され；
    X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され；
    X15は、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択されることを特徴とする、単離したペプチド、その薬理学的に許容可能な塩、誘導体、および結合体。
  2. 前記ペプチドが、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２：
    C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C
    を有することを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  3. 前記ペプチドが、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３：
    C- KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C
    を有することを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  4. 前記ペプチドが、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４：
    C- QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C
    を有することを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  5. 前記ペプチドが、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３：
    C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (SEQ ID NO: 13)
    を有することを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  6. 前記ペプチドが、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４：
    CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC (SEQ ID NO 14)
    を有することを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  7. 前記ペプチドが、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４：
    CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC (SEQ ID NO 15)
    を有することを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  8. 前記ペプチドが：
    SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (SEQ ID NO 45)； SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (SEQ ID NO 46)； KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQ ID NO 47)； SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQ ID NO 48)； SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQ ID NO 49)； NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (SEQ ID NO 50)； SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (SEQ ID NO 51)； FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (SEQ ID NO 52)； SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (SEQ ID NO 53)； NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (SEQ ID NO 54)； SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (SEQ ID NO 55)； YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (SEQ ID NO 56)； SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (SEQ ID NO 57)； FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)；またはそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
  9. ＲＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用を阻害する治療上有効な量の薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、炎症性の疾患、障害、疾病、または症状を処置する方法。
  10. 前記活性薬剤がＰＦ４のドメインと相互作用するＲＡＮＴＥＳと特異的に結合することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 前記活性薬剤が、以下に示されるような、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１：
    C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C
    を有する単離したペプチドであり、
    ここで：
    X1は、リジン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され；
    X2は、グルタミン酸、アスパラギン酸およびグルタミンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択され；
    X3は、グリシン、セリンおよびアラニンを含む群から選択され；
    X4は、リジン、ロイシンおよびアルギニンを含む群から選択され；
    X5は、セリン、システイン、グリシンおよびトレオニンを含む群から選択され；
    X6は、プロリンとアラニンを含む群から選択され；
    X7は、アスパラギンとグルタミンを含む群から選択され；
    X8は、プロリン、チロシンおよびグリシンを含む群から選択され；
    X9は、グリシン、アラニンおよびセリンを含む群から選択され；
    X10は、イソロイシン、バリンおよびアスパラギンを含む群から選択され；
    X11は、バリン、イソロイシンおよびアスパラギンを含む群から選択され；
    X12は、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシンおよびメチオニンを含む群から選択され；
    X13は、イソロイシン、バリン、ロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンを含む群から選択され；
    X14は、トレオニン、グリシン、アラニン、セリンおよびチロシンを含む群から選択され；
    X15は、アルギニン、リジン、アラニン、グルタミン、ヒスチジンおよびアスパラギンを含む群、またはアミノ酸欠失から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  12. 前記活性薬剤が、以下で示されるようなアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２：
    C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C
    を有する単離したペプチドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  13. 前記活性薬剤が、以下で示されるようなアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３：
    C- KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C
    を有する単離したペプチドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  14. 前記活性薬剤が、以下で示されるようなアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４：
    C- QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C
    を有する単離したペプチドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  15. 前記活性薬剤が、以下で示されるようなアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３：
    C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (SEQ ID NO: 13)
    を有する単離したペプチドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  16. 前記活性薬剤が、以下のアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４：
    CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC (SEQ ID NO 14)
    を有する単離したペプチドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  17. 前記活性薬剤が、以下で示されるようなアミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４：
    CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC (SEQ ID NO 15)
    を有する単離したペプチドであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  18. 前記活性薬剤が、
    SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (SEQ ID NO 45)； SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (SEQ ID NO 46)； KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (SEQ ID NO 47)； SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (SEQ ID NO 48)； SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (SEQ ID NO 49)； NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (SEQ ID NO 50)； SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (SEQ ID NO 51)； FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (SEQ ID NO 52)； SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (SEQ ID NO 53)； NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (SEQ ID NO 54)； SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (SEQ ID NO 55)； YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (SEQ ID NO 56)； SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (SEQ ID NO 57)； FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (SEQ ID NO 58)；またはそれらの組み合わせ、
    から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  19. 炎症性の疾患、障害、疾病または症状を処置する第２の活性薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  20. 前記炎症性の疾患、障害、疾病が、アテローム性動脈硬化；腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）疾患；急性散在性脳脊髄膜炎；モヤモヤ病；高安病；急性冠動脈症候群；移植心冠動脈病変（Cardiac-allograft vasculopathy）；肺性炎症；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症；急性散在性脳脊髄膜炎；アジソン病；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；自己免疫溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性内耳疾患；水疱性類天疱瘡；シャーガス病；慢性閉塞性肺疾患；小児脂肪便症；皮膚筋炎；１型糖尿病；２型糖尿病；子宮内膜症；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギランバレー症候群；橋本病；特発性血小板減少性紫斑病；間質性膀胱炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；メタボリック症候群；多発性硬化症；重症筋無力症；心筋炎；ナルコレプシー；肥満症；尋常性天疱瘡；悪性貧血；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；関節リウマチ；統合失調症；硬皮症；シェーグレン症候群；脈管炎；白斑；ヴェーゲナー肉芽腫症；アレルギー性鼻炎；前立腺癌；非小細胞肺癌；卵巣癌；乳癌；黒色腫；胃癌；結腸直腸癌；脳腫瘍；転移性骨障害；膵癌；リンパ腫；鼻茸；消化管癌；潰瘍性大腸炎；クローン病；コラーゲン大腸炎；リンパ球性大腸炎；虚血性大腸炎；空置大腸炎；ベーチェット症候群；伝染性大腸炎；不確定大腸炎（Indeterminate colitis）；炎症性肝障害；エンドトキシンショック；敗血症性ショック；リウマチ性脊椎炎；強直性脊椎炎；痛風性関節炎；リウマチ性多発性筋痛；アルツハイマー病；パーキンソン病；てんかん；エイズ認知症；喘息；成人型呼吸窮迫症候群；気管支炎；嚢胞性繊維症；急性白血球媒介性肺傷害；末端直腸炎（Distal proctitis）；ヴェーゲナー肉芽腫症；線維筋痛；気管支炎；ブドウ膜炎；結膜炎；乾癬；湿疹；皮膚炎；平滑筋増殖異常；髄膜炎；帯状疱疹；脳炎；腎炎；結核；網膜炎；アトピー性皮膚炎；膵臓炎；歯周歯肉炎；凝固壊死；液化壊死；線維素壊死；新生内膜過形成；心筋梗塞；卒中；移植臓器拒絶；インフルエンザ、又はそれらの組み合わせであるであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  21. （ａ）治療上有効な量の、ＲＴＡＮＴＥＳと血小板第４因子の間の相互作用を阻害する薬剤、および（ｂ）心血管障害を処置する薬剤から選択される第２の活性薬剤の相乗的な組み合わせを、それを必要とする個体に投与する工程を含むことを特徴とする、心血管系の障害を処置する方法。
  22. 前記第２の活性薬剤の投与が、望まれない炎症を部分的または完全に結果として引き起こすことを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記第２の活性薬剤が、ナイアシン；フィブラート；スタチン；アポリポ蛋白A-1モジュレータ；ACATモジュレータ；CETPモジュレータ；糖タンパク質IIb/IIIaモジュレータ；P2Y12モジュレータ；Lp-PLA2モジュレータ；降圧剤；ロイトロリエン阻害剤；5-LO阻害剤；FLAP阻害剤；またはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記障害が、高脂血症；高コレステロール血症；高グリセリド血症；複合型高脂血症；低リポタンパク血症；低コレステリン血症；無βリポタンパク結晶（abetlipoproteinemia）；タンジール病；急性冠動脈症候群；不安定狭心症；非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞；ＳＴ部分上昇型心筋梗塞；安定狭心症；プリンズメタル型狭心症；動脈硬化症；アテローム性動脈硬化；細動脈硬化症；狭窄；再狭窄；静脈血栓症；動脈血栓症；卒中；一過性脳乏血発作；末梢血管疾患；冠動脈疾患；高血圧；又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
JP2011530303A 2008-10-06 2009-10-06 炎症を処置する方法 Pending JP2012505160A (ja)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10318208P 2008-10-06 2008-10-06
US61/103,182 2008-10-06
US11397908P 2008-11-12 2008-11-12
US61/113,979 2008-11-12
US11545008P 2008-11-17 2008-11-17
US61/115,450 2008-11-17
US11893808P 2008-12-01 2008-12-01
US61/118,938 2008-12-01
US12177908P 2008-12-11 2008-12-11
US61/121,779 2008-12-11
PCT/US2009/059739 WO2010042548A2 (en) 2008-10-06 2009-10-06 Methods of treating inflammation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012505160A true JP2012505160A (ja) 2012-03-01

Family

ID=42099424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011530303A Pending JP2012505160A (ja) 2008-10-06 2009-10-06 炎症を処置する方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20100093636A1 (ja)
EP (1) EP2331564A4 (ja)
JP (1) JP2012505160A (ja)
KR (1) KR20110074898A (ja)
CN (1) CN102171240A (ja)
AU (1) AU2009302473A1 (ja)
CA (1) CA2737924A1 (ja)
EA (1) EA201100609A1 (ja)
MX (1) MX2011003328A (ja)
WO (1) WO2010042548A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015086136A (ja) * 2013-10-28 2015-05-07 日本化薬株式会社 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005049637A1 (de) 2005-10-14 2007-04-26 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen Antagonisten gegen die Interaktion von PF4 und RANTES
ES2454966T3 (es) 2007-02-01 2014-04-14 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
JP5828151B6 (ja) * 2009-01-06 2018-09-19 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル アテローム性動脈硬化の処置のためのｂ細胞枯渇剤
ES2542835T3 (es) 2009-01-08 2015-08-12 Resverlogix Corporation Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
CA3146333A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents
ES2821018T3 (es) * 2009-04-22 2021-04-23 Resverlogix Corp Nuevos agentes antiinflamatorios
WO2011116245A2 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating inflammation
MX337586B (es) 2010-05-07 2016-03-11 Xoma Us Llc Anticuerpos anti-interleucina-1beta para usarse en el tratamiento de condiciones relacionadas con interleucina-1beta.
WO2012125680A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Novartis Ag Methods of treating vasculitis using an il-17 binding molecule
WO2013010955A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Morphosys Ag Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt)
RS58911B1 (sr) 2011-11-01 2019-08-30 Resverlogix Corp Oralne formulacije sa trenutnim otpuštanjem za supstituisane hinazolinone
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
ES2535452B1 (es) * 2013-08-02 2016-03-02 Dalana3 S.L. Potenciación del efecto del metotrexato mediante el uso combinado con estatinas lipofílicas
CA2977308A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
CA3017345A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Ardea Biosciences, Inc. Cxcr-2 inhibitors for treating crystal arthropathy disorders
IL272074A (en) * 2020-01-15 2021-07-29 Immunity Pharma Ltd Peptide compounds and their use in methods of treating diseases
CN111505315B (zh) * 2020-05-07 2023-04-11 杭州师范大学 一种蛋白组合式标志物在制备儿童哮喘诊断试剂中的应用
EP4294403A1 (en) * 2021-02-18 2023-12-27 Beren Therapeutics P.B.C. Methods for the treatment of familial heterozygous and homozygous hypercholesterolemia with cyclodextrins
WO2023168350A2 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 University Of Maryland, Baltimore Synthetic amphipathic helical peptides and treatment methods using synthetic amphipathic helical peptides

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500334A (ja) * 1998-11-11 2003-01-07 フォンダジオーネ セントロ サン ラファエロ デル モンテ タボール 抗ｈｉｖ作用を有するｒａｎｔｅｓ由来ペプチド
WO2007042263A1 (de) * 2005-10-14 2007-04-19 Rwth Aachen Antagonisten gegen die interaktion von pf4 und rantes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964194B2 (en) * 2002-11-15 2011-06-21 Morehouse School Of Medicine Anti-chemokine and associated receptor antibodies and uses for inhibition of inflammation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500334A (ja) * 1998-11-11 2003-01-07 フォンダジオーネ セントロ サン ラファエロ デル モンテ タボール 抗ｈｉｖ作用を有するｒａｎｔｅｓ由来ペプチド
WO2007042263A1 (de) * 2005-10-14 2007-04-19 Rwth Aachen Antagonisten gegen die interaktion von pf4 und rantes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015086136A (ja) * 2013-10-28 2015-05-07 日本化薬株式会社 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20100093636A1 (en) 2010-04-15
EA201100609A1 (ru) 2011-12-30
CN102171240A (zh) 2011-08-31
WO2010042548A9 (en) 2010-10-14
KR20110074898A (ko) 2011-07-04
CA2737924A1 (en) 2010-04-15
EP2331564A4 (en) 2013-02-20
US20140005096A1 (en) 2014-01-02
EP2331564A2 (en) 2011-06-15
AU2009302473A1 (en) 2010-04-15
MX2011003328A (es) 2011-06-20
WO2010042548A2 (en) 2010-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012505160A (ja) 炎症を処置する方法
US20110256130A1 (en) Methods of treating inflammatory disorders
US20110262386A1 (en) Methods of treating inflammation
US20100183598A1 (en) Methods of treating cardiovascular disorders
KR20120105429A (ko) 염증 치료 방법
US20100158905A1 (en) Combination therapy of arthritis with tranilast
JP6779621B2 (ja) ＭＡｄＣＡＭアンタゴニストの投与レジメン
ZA200500068B (en) Treatment of tnf related disorders
TW201315482A (zh) ＩＬ－１β結合抗體之用途
JP4812748B2 (ja) 自己免疫性疾患および炎症性疾患を処置する方法
WO2011116245A2 (en) Methods of treating inflammation
US20230049147A1 (en) Anti-il-36r antibodies for the treatment of a fibrotic condition
JP2018528210A (ja) グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体を用いた心不全の治療法
JP2023533658A (ja) 急性呼吸窮迫症候群を治療又は予防する方法
US20240025966A1 (en) Cd47 blockade and combination therapies thereof for reduction of vascular inflammation
Vermeire et al. CROHN’S DISEASE: SUPPORTING PATIENTS IN THEIR PURSUIT OF DISEASE CONTROL

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110610

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110523

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120223

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130724

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20131225