JP6779621B2 - MAdCAMアンタゴニストの投与レジメン - Google Patents
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Description
E1. MAdCAM発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約5mgから約150mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
E2. MAdCAM発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約5mgから約150mg未満の間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
E3. 潰瘍性大腸炎(UC)に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約5mgから約150mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
E4. UCに罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約5mgから約150mg未満の間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
E5. 約7.5mgから約75mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE4の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E6. 約20mgから約75mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE5の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E7. 約22.5mgから約75mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE6の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E8. 約25mgから約75mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE7の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E9. 約50mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE8の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E10. 約50mgから約150mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE9の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E11. 約75mgから約125mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE10の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E12. 約100mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE11の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E13. MAdCAMアンタゴニスト抗体が、下限が、約5mg、約6mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約9mg、約10mg、約12mg、約15mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約30mg、約35mg、約45mg、約50mg、約55mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mgからなる群から選択され、上限が、約22.5mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg未満、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg未満、および約150mgからなる群から選択される範囲で投薬される、E1からE12の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E14. 1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE13の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E15. 1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与される、E14に記載の方法。
E16. 1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体が、初期用量とほぼ同じ量で投与される、E14に記載の方法。
E17. 約5mgから約150mgの間の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE16の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E18. 約20mgから約75mgの間の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE17の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E19. 約22.5mgから約75mgの間の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE18の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E20. 約25mgから約75mgの間の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE19の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E21. 約50mgの後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE20の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E22. 約50mgから約150mgの間の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE21の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E23. 約75mgから約125mgの間の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE22の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E24. 約100mgの後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、E1からE23の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E25. 下限が、約5mg、6mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約9mg、約10mg、約12mg、約15mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約30mg、約35mg、約45mg、約50mg、約55mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、および約100mgからなる群から選択され、上限が、22.5mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg未満、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約105mg、約110mg、約115mg、約120mg、125mg、約130mg、約135mg、約140mg、約145mg、約150mg未満、および約150mgからなる群から選択される範囲で、後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップと含む、E1からE24の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E26. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約1週間から約12週間の間の後に提供される、E1からE25の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E27. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約4週間から約12週間の間の後に提供される、E1からE26の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E28. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約2週間から約8週間の間の後に提供される、E1からE27の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E29. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約4週間から約8週間の間の後に提供される、E1からE28の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E30. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約4週間後に提供される、E1からE29の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E31. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約1カ月後に提供される、E1からE30の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E32. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約6週間後に提供される、E1からE31の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E33. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約8週間後に提供される、E1からE32の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E34. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約2カ月後に提供される、E1からE33の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E35. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約3%である、E1からE34の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E36. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約5%である、E1からE35の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E37. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約10%である、E1からE36の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E38. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約11%である、E1からE37の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E39. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約12%である、E1からE38の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E40. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約14%である、E1からE39の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E41. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約15%である、E1からE40の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E42. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約16%である、E1からE41の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E43. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約18%である、E1からE42の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E44. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約20%である、E1からE43の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E45. 初期用量から約12週間後における観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約23%である、E1からE44の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E46. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約28%である、E1からE45の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E47. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約30%である、E1からE46の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E48. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約35%である、E1からE47の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E49. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約38%である、E1からE48の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E50. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約40%である、E1からE49の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E51. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約45%である、E1からE50の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E52. 初期用量から約12週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約50%である、E1からE51の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E53. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約10%である、E1からE52の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E54. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約14%である、E1からE53の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E55. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約15%である、E1からE54の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E56. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約20%である、E1からE55の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E57. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約25%である、E1からE56の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E58. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約27%である、E1からE57の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E59. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約30%である、E1からE58の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E60. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約35%である、E1からE59の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E61. 初期用量から約12週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約37%である、E1からE60の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E62. 患者が、TNFアンタゴニストまたはTNF阻害剤を服用していない、E1からE61の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E63. TNF阻害剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、紫外線A処置(PUVA)と組み合わせたソラレン、セルトリズマブペゴル、メトトレキセート、シクロスポリン、クルクミン、カテキン、カンナビス、およびムラサキバレンギク(Echinacea purpurea)からなる群から選択される1種または複数である、E62に記載の方法。
E64. MAdCAMアンタゴニスト抗体が皮下投与される、E1からE63の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E65. 患者が、AMG−181、アダリムマブ、アリカホルセン(alicaforsam)、アバタセプト、アスピリン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、AVX470、AEB−071、アミトリプチリン、アントラリン、アシトレチン、アレファセプト、アロセトロン、アバタセプト、アメルバント、アナキンラ、アプレミラスト、アピリモド、アセクロフェナク、アクタリット、アモキサピン(amoxapinet)、ブデソニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、バルサラジド、ベンゾチアジノン、ベンゾカイン、ベリムマブ、ブプレノルフィン、セレコキシブ、シクロスポリン、コルチゾン、セルトリズマブペゴル、クルクミン(curcurmin)、カンナビス、シプロフロキサシン;カルシポトリエン;シクロベンザプリン;クロベタゾールプロピオン酸エステル、コデイン、樟脳、デキサメタゾン、ドキセピン、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、ジフルニサル、デフラザコート、ジピリダモール、ジヒドロコデイン、デラコキシブ、ズロキセチン、エトロリズマブ、エタネルセプト、エファリズマブ、エトドラク、エクリズマブ、エトリコキシブ、フルオキセチン、フォントリズマブ、フェルビナク、フェノプロフェン、フェンタニル、ゴリムマブ、ガバペンチン、hmpl−004、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン,インドメタシン、イブプロフェン、インフリキシマブ、インターロイキン−2、イミプラミン、イベロガスト、サリチル酸イミダゾール、イグラチモド、免疫グロブリン、ヒドロキシコルチゾン、ヒドロキシウレア、ヒアルロン酸(hylauronic acid)、カッパプロクト(kappaproct)、krp−203、ロペラミド、ロルノキシカム、ルメリコキシブ(lumericoxib)、レフルノミド、リコフェロン、ルミラコキシブ、リドカイン、メチルプレドニゾロン、6−メルカプトプリン、メトトレキセート、メトロニダゾール、メサラミン、メラトニン、メサラミン、メロキシカム、ミソプロストール、サリチル酸メチル、ナプロキセンナトリウム、ニコチン、ノルトリプチリン、ナブメトン(nambumetone)、ネパフェナク、ノルアドレナリン、ノルエピネフリン、オルサラジン、OM−89、オトゼラ(Otzela)、オプレルベキン、オファツムマブ、オクレリズマブ、オキシコドン、オキシモルホン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ホスファチジルコリン、パロキセチン、パクリタキセル、プロソルバ(prosorba)、ペルビプロフェン、ピロキシカム、ペグスネルセプト、プラルナカサン、プリナベレル、パレコキシブ、プレガバリン、リメキソロン、リセドロネートナトリウム、ロシグリタゾン、ロフェコキシブ、ロピバカイン、レボキセチン、(S,S)−レボキセチン、ロイマコン、スルファサラジン、スルファサラジン、ロペラミド、セルトラリン、シルデナフィル、トラマドール、トリアムシノロン、タクロリムス、サリドマイド、トファシチニブ、トリクリス・スイス(trichuris suis)、トラゾドン、タザロテン、テガセロド、トシリズマブ、テムシロリムス、テノキシカム、バルデコキシブ、ベドリズマブ、キセルジャンズ(Xeljanz)、ゾルピデム、ゾレドロン酸、153Sm−EDTMP、およびSK−1306X、および10rT1抗体、CP−481715、ABN−912、MLN−3897、HuMax−IL−15、RA−1、Org−37663、Org 39141、AED−9056、AMG−108、GW−274150、AT−001、681323(GSK)、K−832、R−1503、DE−096、Cpn10、THC+CBD(GW Pharma)、856553(GSK)、ReN−1869、mm−093、SCIO−469、ABT−874、LenkoVAX、LY−2127399、TRU−015、KC−706、およびTAK−715、PG760564、VX−702、PMX−53、CF−101、tgAAV−TNFR:Fc、R−788、PMI−001、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸、および1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸からなる群から選択される別の医薬品でも処置される、E1からE64の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E66. 患者が、MAdCAM抗体および他の医薬品で同時に処置される、E65に記載の方法。
E67. 患者が、MAdCAM抗体および他の医薬品で順次処置される、E65に記載の方法。
E68. MAdCAMアンタゴニスト抗体が、配列番号3のCDRに係るCDRを有する軽鎖、および配列番号4のCDRに係るCDRを有する重鎖を含む、E1からE67の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E69. MAdCAMアンタゴニスト抗体が、配列番号3および配列番号4を含む、E1からE68の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E70. MAdCAMアンタゴニスト抗体が、配列番号1および配列番号2を含む、E1からE69の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E71. 約22.5mgから約75mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約4週間毎の用量である、E1からE70の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E72. 約50mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約4週間毎の用量である、E1からE71の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E73. 約40mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量で1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約4週間毎の用量である、E1からE71の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E74. 約30mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約4週間毎の用量である、E1からE71の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E75. 約50mgから約150mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約8週間毎の用量である、E1からE71の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E76. 約75mgから約125mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約8週間毎の用量である、E1からE71の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E77. 約100mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、1つまたは複数の後続の用量が約8週間毎の用量である、E1からE71の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E78. MAdCAM発現の増大に関連した状態が、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、過敏性腸症候群(IBS)、過敏性腸疾患(IBD)、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性(psioriatic)関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、敗血症、I型糖尿病、II型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌からなる群から選択される、E1からE77の実施形態のいずれか1つに記載の方法。
E79. 実施形態E1〜E78のいずれか1つに記載の方法で使用するためのMAdCAMアンタゴニスト抗体。
E80. E79に記載の抗体を含む医薬組成物。
E81. 溶解用乾燥製剤、例えば、凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末、または無水濃縮物などとしてMAdCAMアンタゴニスト抗体を含む、E80に記載の医薬組成物。
E82. 液体製剤としてMAdCAMアンタゴニスト抗体を含む、E80に記載の医薬組成物。
E83. 潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病(CD)、過敏性腸症候群(IBS)、過敏性腸疾患(IBD)、セリアック病、原発性硬化性胆管炎、胆道疾患、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、敗血症、I型糖尿病、II型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌からなる群から選択される状態を処置するための医薬の調製におけるE79に記載のMAdCAMアンタゴニスト抗体の使用。
E84. 潰瘍性大腸炎を処置するための医薬の調製におけるE79に記載のMAdCAMアンタゴニスト抗体の使用。
E85. クローン病を処置するための医薬の調製におけるE79に記載のMAdCAMアンタゴニスト抗体の使用。
E86. 対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、状態における有益な治療応答の予測となるように、
(a)前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、(i)糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、AR、CHI3L1、CXCL1、CXCL11、CXCL13、CXCL9、Dkk−1、EGF、EN−RAGE、EPO、FGF−21、GH、IL−17C、IL−6、IL−7、IL−8、MIP−1アルファ、MMP−1、MMP−10、MMP−12、MMP−3、NT−pro−BNP、OSM、PTPN22、PTX3、REG−4、RETN、TNFRSF4、TRANCE、およびVEGF−Aからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の1種もしくは組合せ;(ii)CCR9;(iii)循環α4β7+細胞;または(iv)上記の任意の組合せである、ステップと;
(b)前記レベルを対照と比較するステップと
をさらに含む、実施形態E1〜E78のいずれか1つに記載の方法。
E87. MAdCAMアンタゴニスト抗体を投与した後の潰瘍性大腸炎(UC)患者における有益な応答の存在または非存在を評価するための方法であって、
(a)前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、(i)糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、AR、CHI3L1、CXCL1、CXCL11、CXCL13、CXCL9、Dkk−1、EGF、EN−RAGE、EPO、FGF−21、GH、IL−17C、IL−6、IL−7、IL−8、MIP−1アルファ、MMP−1、MMP−10、MMP−12、MMP−3、NT−pro−BNP、OSM、PTPN22、PTX3、REG−4、RETN、TNFRSF4、TRANCE、およびVEGF−Aからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の1種もしくは組合せ;(ii)CCR9;(iii)循環α4β7+細胞;または(iv)上記の任意の組合せである、ステップと;
(b)前記レベルを対照と比較するステップと
を含み、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の予測となる、方法。
E88. MAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎(UC)患者を同定するための方法であって、
(a)前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、(i)糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、AR、CHI3L1、CXCL1、CXCL11、CXCL13、CXCL9、Dkk−1、EGF、EN−RAGE、EPO、FGF−21、GH、IL−17C、IL−6、IL−7、IL−8、MIP−1アルファ、MMP−1、MMP−10、MMP−12、MMP−3、NT−pro−BNP、OSM、PTPN22、PTX3、REG−4、RETN、TNFRSF4、TRANCE、およびVEGF−Aからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の1種もしくは組合せ;(ii)CCR9;(iii)循環α4β7+細胞;または(iv)上記の任意の組合せである、ステップと;
(b)前記レベルを対照と比較するステップであって、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることを予測する、ステップと;
(c)MAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置のために前記患者を選択するステップと
を含む、方法。
E89. 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、AR、CHI3L1、CXCL1、CXCL11、CXCL13、CXCL9、Dkk−1、EGF、EN−RAGE、EPO、FGF−21、GH、IL−17C、IL−6、IL−7、IL−8、MIP−1アルファ、MMP−1、MMP−10、MMP−12、MMP−3、NT−pro−BNP、OSM、PTPN22、PTX3、REG−4、RETN、TNFRSF4、TRANCE、VEGF−A、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態E86〜E88のいずれか1つに記載の方法。
E90. 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、CHI3L1、CXCL1、CXCL13、CXCL9、Dkk−1、EGF、EN−RAGE、EPO、IL−17C、IL−6、IL−7、MIP−1アルファ、MMP−1、MMP−10、MMP−12、MMP−3、NT−pro−BNP、PTPN22、PTX3、RETN、TNFRSF4、TRANCE、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態E86〜E89のいずれか1つに記載の方法。
E91. 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、AR、CXCL11、CXCL13、EPO、FGF−21、GH、IL−6、IL−7、IL−8、MMP−1、MMP−10、MMP−3、OSM、PTPN22、REG−4、RETN、VEGF−A、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態E86〜E90のいずれか1つに記載の方法。
E92. 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、CXCL13、EPO、IL−6、IL−7、MMP−1、MMP−10、MMP−3、PTPN22、RETN、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態E86〜E91のいずれか1つに記載の方法。
E93. 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、CXCL13、IL−7、PTPN22、RETN、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態E86〜E92のいずれか1つに記載の方法。
E94. 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、hsCRP、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態E86〜E93のいずれか1つに記載の方法。
E95. 前記バイオマーカーが、(i)糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、もしくはhsCRP;(ii)CCR9;(iii)循環α4β7+細胞;または(iv)上記の任意の組合せである、実施形態E86〜E94のいずれか1つに記載の方法。
E96. 前記バイオマーカーが糞便カルプロテクチンであり、対照と比較した場合の糞便カルプロテクチンレベルの減少が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態E86〜E95のいずれか1つに記載の方法。
E97. 前記バイオマーカーがsMAdCAMであり、対照と比較した場合のsMAdCAMレベルの減少が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態E86〜E95のいずれか1つに記載の方法。
E98. 前記バイオマーカーがhsCRPであり、対照と比較した場合のhsCRPレベルの減少が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態E86〜E95のいずれか1つに記載の方法。
E99. 前記バイオマーカーがCCR9であり、対照と比較した場合のCCR9レベルの増大が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態E86〜E88およびE95のいずれか1つに記載の方法。
E100. 前記バイオマーカーが循環α4β7+細胞であり、対照と比較した場合の循環α4β7+細胞レベルの増大が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態E86〜E88およびE95のいずれか1つに記載の方法。
E101. 前記生体試料が、MAdCAMアンタゴニスト抗体を投与してから少なくとも約4週間後に得られる、実施形態E86〜E100のいずれか1つに記載の方法。
E102. 前記生体試料が、MAdCAMアンタゴニスト抗体を投与してから約4週間〜約12週間後に得られる、実施形態E86〜E101のいずれか1つに記載の方法。
E103. 前記生体試料が、MAdCAMアンタゴニスト抗体を投与してから約12週間後に得られる、実施形態E86〜E102のいずれか1つに記載の方法。
E104. 前記患者が、rs11171739においてリスク対立遺伝子(C)をさらに含む、実施形態E1〜E78およびE86〜E103のいずれか1つに記載の方法。
E105. MAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎(UC)患者を同定するための方法であって、
(a)前記患者からのゲノムDNAを含む生体試料をアッセイするステップと;
(b)前記ゲノムDNAからSNP rs11171739配列を得るステップと
を含み、rs11171739におけるリスク対立遺伝子(C)の存在が、前記患者がMAdCAMアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、方法。
E106. MAdCAM発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、約5mgから約150mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、前記患者は、rs11171739においてリスク対立遺伝子(C)を含む、方法。
E107. MAdCAM発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、約5mgから約150mgの間の初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、前記患者は、実施形態E86〜E105に記載の方法のいずれか1つによって同定される、方法。
E108.
(a)生体試料中のバイオマーカーの存在を検出するため、またはバイオマーカーのレベルを測定するための検出剤であって、前記バイオマーカーが、(i)表12、13、15に列挙したバイオマーカーの任意の1種;(ii)循環α4β7+細胞;(iii)rs11171739リスク対立遺伝子;または(iv)上記の任意の組合せである、検出剤と;
(b)前記検出剤を使用するための指示書
を含む、キット。
本発明はさらに、分子バイオマーカー、例えば、遺伝子突然変異、トランスクリプトミクスRNA発現、細胞タンパク質マーカー、および患者、特に潰瘍性大腸炎(UC)を有する者における抗MAdCAM処置に対する応答の様々な尺度などを提供する。例えば、バイオマーカーは、mAb 7.16.6で処置した後の潰瘍性大腸炎を有する対象において観察される、観察された非単調用量応答についての根本的な基本メカニズムを確立するのに使用することができる。mAb 7.16.6処置は、より低い臨床的に効果的な用量で制御性細胞に対する免疫エフェクターの優先的な阻害をもたらし、それは、より高い臨床的にあまり効果的でない用量で正常化する。したがって、制御性細胞に関係するバイオマーカーは、将来の用量選択を最適化するのに使用することができる。さらに、バイオマーカーは、抗MAdCAM抗体処置に対して特に応答性であるUC患者の亜集団を選択するのにも使用することができる。
・ 処置の前に糞便カルプロテクチン、sMAdCAM、およびhsCRPからなる群から選択される1種または複数の遺伝子の遺伝子発現レベルを測定するステップと;
・ 患者が本発明によるMAdCAMアンタゴニスト抗体で処置された後、ステップ(i)で測定された遺伝子の発現レベルを測定するステップと、
・ ステップ(i)および(ii)からの遺伝子発現レベルを比較し、発現の増大または減少を同定するステップと;
・ 遺伝子の1種または複数の遺伝子発現の変化に基づいて患者の処置を継続するステップと
を含む、方法を提供する。
本発明は、容器、MAdCAMアンタゴニスト抗体を含む容器内の組成物、ならびに本明細書に記載の方法および使用によって抗体を投薬するための指示書を含有する添付文書を含む、製造品をさらに提供する。
一部の態様では、本発明の方法は、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量での後続用量の抗体の投与をさらに提供する。
したがって、本発明は、MAdCAMの過剰発現によって特徴付けられる障害に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、初期用量の治療有効量のMAdCAMアンタゴニスト抗体を皮下投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、一般にMAdCAM抗体、およびこれらの使用に関する。一部の態様では、抗体は、mAb 7.16.6またはそのバリアントである。一部の態様では、MAdCAMアンタゴニスト抗体は、配列番号1および配列番号2のCDRを含む。一部の態様では、MAdCAMアンタゴニスト抗体は、配列番号3および配列番号4のCDRを含む。一部の態様では、MAdCAMアンタゴニスト抗体は、配列番号3および配列番号4の可変ドメインを含む。一部の態様では、MAdCAMアンタゴニスト抗体は、配列番号1および配列番号2を含む。一部の態様では、本発明の方法および組成物で使用するための代替のMAdCAMアンタゴニスト抗体を使用することができる。例示的なMAdCAMアンタゴニスト抗体は、表1および2に列挙されている。WO2005067620(参照により本明細書に組み込まれている)の実施例には、表1および2の抗体が完全に記載されており、特徴付ける情報の詳細、例えば、結合親和性、Kon、Koff、Kdなどが提供されている。
〇 20から60日の間のヒト患者における半減期;
〇 少なくとも50%のSCバイオアベイラビリティー;および/または
〇 10nM以下のKD。
ハイブリドーマは、以下の寄託番号で2003年9月9日に、欧州細胞培養コレクション(ECACC)、H.P.A at CAMR、Porton Down、Salisbury、Wiltshire SP4 OJGにおいて、ブタペスト条約による条項下で寄託した。
治療法は、本発明によって提供される。治療法は、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
一部の態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎を処置するための組成物および方法を提供する。一部の態様では、本発明の組成物および方法は、1種または複数の他の追加の治療剤と組み合わせたMAdCAMアンタゴニスト抗体の使用を提供する。
一部の態様では、本発明は、クローン病を処置するための組成物および方法を提供する。
一部の態様では、本発明は、関節リウマチ(RA)、ライター症候群(反応性関節炎)、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性(psioratic)関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症(USpA)、若年発症脊椎関節炎(juvenile−onset spondyloarthritis)(JSpA)、乾癬、痛風、または過敏性腸症候群(IBS)を処置するための組成物および方法を提供する。
ヒトを含めた哺乳動物におけるMAdCAM発現の増大に関連した状態(潰瘍性大腸炎、クローン病など)を処置するための医薬組成物であって、異常細胞浸潤を処置するのに有効である、本明細書に記載のある量のMAdCAMアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分、および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物も提供される。本組成物は、様々な炎症性疾患および自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、肉芽腫症、多発性硬化症、喘息、およびがんなどの1つまたは複数を有する患者に治療上の利益をもたらす。
本明細書に提供される別の態様は、MAdCAMアンタゴニスト抗体もしくは抗原結合性部分、またはこのような抗体もしくは抗原結合性部分を含む組成物を含むキットである。キットは、抗体または組成物に加えて、1種もしくは複数の追加の治療剤、および/または1つもしくは複数の追加の診断剤を含み得る。キットは、診断法または治療法において使用するための指示書も含み得る。1つの場合では、キットは、抗体または抗体を含む組成物、および本明細書に記載の方法で使用することができる診断剤を含む。別の場合では、キットは、抗体またはそれを含む組成物、および本明細書に記載の方法で使用することができる1種もしくは複数の治療剤を含む。
抗体
「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、免疫グロブリン分子の可変領域に位置した少なくとも1つの抗原結合部位によって、標的または抗原、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる、免疫グロブリン分子である。
本明細書において、「生物活性」は、化合物、組成物、もしくは混合物のin vivo活性、または化合物、組成物、もしくは他の混合物をin vivo投与すると生じる生理反応を指す。生物活性は、このような化合物、組成物、および混合物の治療効果、診断効果、および薬学的活性を包含する。
タンパク質および時にRNA配列に通常特異的である構造的整列は、配列の整列を助けるためにタンパク質またはRNA分子の二次および三次構造についての情報を使用する。構造的整列は、これらが、配列情報をもっぱら利用するのではなく構造的に同様であるタンパク質配列の領域を明示的に整列させるので、「ゴールドスタンダード」として使用される。一般に使用される構造的整列についてのアルゴリズムは、TM−ALIGN(ZhangおよびSkolnick、Nucleic Acids Research、33:2302〜2309(2005))であり、これは、重ね合わせ中に構造体の最も同様の領域に増大した重みを割り当てる。
本発明のタンパク質配列を用いた構造的整列が、例えば、標的配列のNMRまたは結晶構造データが存在しないことに起因して可能でない場合、配列整列を使用することができる。当業者は、配列整列ツール(BLAST、CLUSTAL、および本明細書に記載のものなどの当業者に公知の他のものなど)に精通しており、特に、サブタイプおよび種にわたる、免疫グロブリンドメイン、抗体、および抗体定常ドメインについて既に存在している多数の例示的な構造的研究に特に起因して、公知の構造モチーフに従って、配列、特に抗体定常ドメイン配列を整列させることができる。
試験設計
試験は、mAb 7.16.6の有効性、安全性、およびPKを評価するのに行われている第IIB相概念実証(POC)、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列、用量範囲試験であった。中等度〜重度の潰瘍性大腸炎を有する対象を、皮下(SC)用量レベル(7.5、22.5、75、および225mg)のmAb 7.16.6、またはプラセボに1:1:1:1:1の比で無作為化した。本試験における参加は、およそ38カ月間であり、これは、最大で6週間のスクリーニング期間、12週間の処置期間、24カ月のフォローアップ期間(6回の毎月の訪問、その後の18か月の接触の延長(6カ月毎の電話による接触))を含んでいた。
試験のエンドポイント
本試験の主目的は、中等度〜重度の潰瘍性大腸炎を有する対象において総Mayoスコアに基づいて臨床的寛解を誘導することにおけるmAb 7.16.6の用量応答および有効性を特徴付けることであった。
MAYOスコアリング
排便回数†:0=この対象の便通の正常数
1=正常より1〜2回多い便通
2=正常より3〜4回多い便通
3=正常より5回またはそれ超多い便通
サブスコア、0〜3
直腸出血‡: 0=血液が見られない
1=時間の半分未満において便通に伴い筋状の血液
2=常に便通に伴って明らかな血液
3=血液のみ通過
サブスコア、0〜3
内視鏡検査での知見:0=正常または不活性な疾患
1=軽度の疾患(紅斑、血管パターンの減少、軽度のもろさ)
2=中等度の疾患(顕著な紅斑、血管パターンの欠如、もろさ、びらん)
3=重度の疾患(自然発生的な出血、潰瘍形成)
サブスコア、0〜3
医師の包括的評価§:0=正常
1=軽度の疾患
2=中等度の疾患
3=重度の疾患
サブスコア、0〜3
* Mayoスコアは、0〜12の範囲であり、より高いスコアがより重度の疾患を示す。データは、Schroederらからのものである。
† 各対象は、排便回数の異常性の程度を確立するのに、彼または彼女自身の対照として機能を果たす。
‡ 日々の出血スコアは、その日の最も重度の出血を表す。
§ 医師の包括的評価は、他の3つの基準、腹部不快感および健康の一般的な感覚の対象の日々の回想、ならびに他の観察、例えば、身体的な知見および対象のパフォーマンスステータスなどを知らせる。
主要有効性エンドポイント:
・ 12週目における臨床的寛解(1超の個々のサブスコアがなく、0または1の直腸出血サブスコアを伴った2以下の総Mayoスコアとして定義される)における対象の比率。
・ 12週目における臨床反応(直腸出血サブスコアにおける少なくとも1ポイントの減少または0もしくは1の絶対スコアを伴った少なくとも30%の変化を含む総Mayoスコアの少なくとも3ポイントのベースラインからの減少として定義される)を有する対象の比率。
・ 12週目における粘膜治癒(0または1の内視鏡検査に対する絶対Mayoサブスコアとして定義される)を有する対象の比率。
・ 4、8、12週目における1超の個々のサブスコアのない2以下の部分Mayoスコアのベースラインからの減少を有する対象の比率。
・ 12週目における総Mayoスコアのベースラインからの変化(CFB)、および4、8、12週目における個々のMayoサブスコアのCFB。
・ 4、8、12週目における糞便カルプロテクチンおよびhsCRPのCFB。
・ AE、SAE、試験処置の中止に至るAEの頻度によって評価される安全性および耐容性。
・ mAb 7.16.6の濃度−時間プロファイル
・ 事前の集団PKを含めた、薬物動態学的データおよび抗薬物抗体データの概要。
・ 4、8、および12週目における臨床的寛解(2ポイント未満の総SCCAIスコアとして定義される)を有する対象の比率。
・ ベースラインおよび12週目における血液中の可溶性MAdCAMならびにCFB。
分析方法
主要エンドポイントの分析
予め指定した主要エンドポイントの分析は、1)Emaxモデル;2)用量モデルの直線性(Linear in dose model);または3)最小リスクウェイトを使用するCMH法(MehrotraおよびRailkar、2000)に基づきなされた。観察されたデータは、Emaxおよび用量モデルの直線性のどちらについても単調な漸増用量−応答傾向を支持しなかったので、以前の抗TNF療法経験によって階層化されたCMH法を主要エンドポイントの分析に使用した。Hochbergのステップアップ法を使用する片側で調整したp値は、予め指定していなかったが、多重比較の調整をサポートするために本報告において提示されている。
4、8、または12週目におけるバイナリデータを使用する重要な二次および探索的エンドポイントを、CMH法を使用して分析した。4、8、または12週目における連続的なエンドポイントを、共分散分析(ANCOVA)モデルおよび/または線形混合モデル(LMM)を使用して分析した。
CMH法を使用した主要、二次、および探索的エンドポイントにおけるバイナリエンドポイントの分析において脱落した対象についての欠損値インピュテーションに、処置失敗手法を使用した。ANCOVAおよびLMMモデルについては、観察されたデータのみを使用し、インピュテーションは行わなかった。縦断的分析については、一般化線型混合モデルは、ランダムに欠損している仮定の下で有効であるので、インピュテーションを行わず、観察されたままのデータを使用した。
試験設計に基づいて、最初の無作為化を0〜12週目まで保持したが、12週目後は保持しなかった。0〜12週目の分析セットを以下の集団に対して実施した。
・ 修正治療意図(mITT)集団:少なくとも1つの用量の治験製品を受けたすべての無作為化された対象からなる完全な分析セット。
・ 安全性分析集団:少なくとも1つの用量の治験薬を受けたすべての登録された対象を含む。この集団は、処置されたが、様々な理由で無作為に割り当てられた治験製品を受けなかった対象を含む。
・ パープロトコール(PP)集団:mITT分析集団のサブセットであるが、重要なプロトコール違反で同定されたすべての対象を除外する。
・ PK集団:1用量の治験製品を受けたすべての対象を含み、少なくとも1つのPK濃度の時点に対するデータを有する。
対象の体質および人口統計
合計587人の対象をスクリーニングして357の無作為化された対象を得、この対象のすべては、少なくとも1用量の治験薬を受けた。これらの357人の対象は、mITT分析集団および安全性分析集団を構成する。3つすべての用量に割り当てられたものと異なる処置を受けた2人の対象があった。これらの2人の対象はともに、22.5mg用量群に無作為に割り当てられ、ともに以下の表3に反映されている75mg用量群を受けた。
有効性
主要有効性エンドポイント − 12週目における臨床的寛解
重要な二次有効性エンドポイント − 12週目における臨床反応および粘膜治癒
図1は、mITTおよびPP集団の両方についての中央およびローカル読み取りに由来する各処置群の12週目における観察された臨床的寛解率を示す。一般に、ローカル読み取りを使用する寛解率は、中央読み取りを使用するものより高い。プラセボ、7.5mg、22.5mg、75mg、および225mgのmAb 7.16.6について中央読み取りを使用して計算したmITT集団における寛解率は、それぞれ、2.7%、11.3%、16.7%、15.5%、および5.7%であった一方、ローカル読み取りを使用して計算した寛解率は、それぞれ、5.5%、14.1%、23.6%、18.3%、および12.9%であった。PP集団では、対応する率は、わずかに高かったが同じ傾向を保持し、22.5mgが4つの処置群の中で最高であり、その後75mgからの率が続いた。
図6は、4、8、12週目において1超の個々のサブスコアを伴わない2以下の部分Mayoスコアのベースラインからの減少を有する対象の比率を要約する。これらのデータは、主要エンドポイント分析に使用した同じCMH法を使用して分析した。12週目における部分Mayoスコアのベースラインからの変化の結果は、主要エンドポイント分析と一致する。22.5mgは、プラセボ(p=0.004)および75mgと違いが出たが、有意ではなく、次に最も近いエフェクトサイズであった。4週目において、4つすべての用量は、ほとんど同様のエフェクトサイズを示したが、8週目から開始して、これらは、プラセボと違いが出始めた。PP集団での分析結果は、同じ傾向をもたらし、各時点においてわずかにより高いRDを伴った。
探索的エンドポイント − SCCAI
別の予め指定されたスコアシステムに基づく臨床的寛解、単純臨床大腸炎活動指数(Simple Clinical Colitis Activity Index)(SCCAI)を、臨床効果の一貫性の点検として得た(表6)。SCCAIは、内視鏡検査を含まない。SCCAIに基づく所与の時点における臨床的寛解は、2未満の総SCCAIスコアとして定義される。4、8、および12週目における観察された寛解率(処置失敗手法を用いた)および対応する90%信頼区間を、図7にプロットする。すべての時点において、用量22.5mgおよび75mgに対応する寛解率は、他の2つの用量より高く、経時的に、これらの2つの用量は、さらに分離する。12週目におけるSCCAI結果は、Mayoスコアに基づく臨床的寛解結果と一致する。
安全性
本試験で観察された安全性シグナルの証拠はなかった。安全性集団は、無作為化され、少なくとも1つの用量の治験薬を受けた357人の対象からなった。対象は、受けた処置によって分析した。対象の体質を表7に提示する。3つすべての用量について割り当てられたものと異なる処置を受けた2人の対象があった。両方とも、22.5mg用量群に割り当てられ、ともに75mgを受けた。有害事象は、プラセボ処置対象(39/73=53%)より薬物処置対象(162/284=57%)においてわずかにより一般的であったが、用量に対する関係の明らかな証拠はなかった(表7)。
処置期中の、有害事象による脱落に起因する12を含めて21の中止があった(表8)。12の有害事象による脱落のほとんどは、潰瘍性大腸炎の悪化(7)および他のGI事象(3)に起因していた。これらの事象の大部分は、試験の最初の30日中に7.5mg(n=6)群で起こった。薬物または用量応答の証拠はなかった。
本試験中に1件の死亡があった。7.5mgを受けた30歳の女性は、治験薬の最初の用量から30日後に大腸の腺癌と診断された。試験エントリーの前に、患者は、15.8kg/m2のスクリーニングにおけるBMIを伴って短時間にわたる顕著な体重損失を経験した。試験前の大腸内視鏡検査は、直腸中に狭窄範囲を伴って異常であったが、生検は、異形成を示さなかった。対象は、治験薬での最初の4週間以内にさらに10%体重を失った。S字結腸鏡検査を繰り返すと、より著しい狭窄が明らかになり、その時点での狭窄病変部の生検は、腺癌を示した。彼女は、治験薬を中止し、3カ月後に転移大腸がんで死亡した。がんは、陰性の生検にもかかわらず試験エントリー前に存在し、この致命的な有害事象が治験薬の使用と関連する見込みはないと考えられた。e−DMCもこの因果関係に一致した。
重篤な有害事象の頻度は、7.5mg処置群において最高であったが(n=10)、プラセボを含めたすべての他の群は、同様のSAE頻度が報告された(n=1〜4)。22人の対象において26の重篤な有害事象があった。ほとんどの一般的なSAEは、潰瘍性大腸炎であり、9人の対象によって報告され、その後片頭痛が続き、2人の対象によって報告された。他の胃腸SAE(それぞれ1事象)には、腹痛、大腸の腺癌、肛門膿瘍、裂肛、虫垂炎、下痢症、便秘、C.ディフィシル(C.difficile)感染、および嘔吐が含まれた。他の、非胃腸SAE(それぞれ1事象)には、複雑型片頭痛、片頭痛、てんかん、四肢の疼痛、網膜動脈塞栓症、血管迷走神経性失神、肺塞栓症、および緊張型頭痛が含まれた。
試験の過程にわたって、非常に積極的な監視プログラムを整えて、PMLおよび心筋炎のあらゆるリスクを評価した。これらの事象のいずれも観察されなかった。
全体的に、mAb 7.16.6は、耐容性良好であると思われた。有害事象の頻度は、プラセボ処置(53%)対象より薬物(57%)処置対象においてわずかに高かったが、用量とともに増大しなかった。器官別大分類(SOC)による最も一般的な有害事象は、感染および侵襲、胃腸障害、神経系障害、筋骨格障害、ならびに一般的な障害および投与部位状態であった(表9)。
バイオマーカー
8.1 血清タンパク質プロファイリングによって同定されるタンパク質バイオマーカー
背景。血液および組織試料を、すべての用量群において様々な時点で収集し、Olink Biosciences高度多重化タンパク質アッセイプラットフォームを使用してタンパク質のパネルを測定するのに使用した。202種のタンパク質の濃度を、この感度のよいかつ正確なアッセイプラットフォームを使用して測定し、処置前に採取した試料と初期投与して4週間後および12週間後に採取した試料との間で比較した。処置に対する応答を予測するバイオマーカーを、処置前に採取した試料からの単一または複数のタンパク質の出発濃度、およびベースラインから4週目または12週目までのタンパク質濃度の変化を相関させることによって分析する。これらのタンパク質データを、RNA、遺伝子型判定からのデータ、および細胞集団データと一緒に分析する。そのそれぞれの対照値からの逸脱を示すタンパク質アッセイの結果を表12および13に示す。抗MAdCAM抗体を4週毎に投与した。
背景。血液および組織生検試料を、すべての用量群において様々な時点で収集し、RNA−seq技術プラットフォームを使用して全体的なトランスクリプトームを測定するのに使用した。RNA−seqは、所与の細胞または組織型内に存在する実質的にすべての転写物の転写量の同時のかつ公平な測定を可能にする公平な遺伝子発現プロファイリング技術である。トランスクリプトームを1試料当たり約4000万ペアエンドリードのリード深度で配列決定した。このリード深度は、それぞれのアイソフォームを含む15,000超の遺伝子の詳細な転写物分析を可能にする。処置前に採取した試料を、処置して4週間後および12週間後に採取した試料と比較し、統計分析を実施して、これらのサンプリング時点にわたって様々な用量レベルで変化する転写物を同定した。処置に対する応答を予測するバイオマーカーを、処置前に採取した試料からの単一または複数の転写物の出発濃度、およびベースラインから4週間または12週間までの転写物発現レベルの変化を相関させることによって分析する。これらの遺伝子発現データをまた、タンパク質からのデータおよび細胞集団データと一緒に分析する。
B7インテグリンFACSアッセイ。リンパ球サブセット中の表面B7マーカーの頻度および発現を、全血FACSアッセイによって評価する。ヘパリンナトリウム血液のアリコート(100μL)を、抗体カクテル(CD45RO−FITC、B7−インテグリン、またはラットIgG2aアイソタイプ対照−PE、CD4−PerCPCy5.5、CD27−APC、およびCD3−APC−H7;すべてBDから)30μLとともに室温で30分間インキュベートする。各チューブに、1× BD PharmLyse溶液1mLを添加し、手動でシェイクし、30分間光から保護しながら、室温で30分間インキュベートする。溶解された血液は、調製して2時間以内にFACSCanto IIによって得る。血球計算器は、チューブ1本当たりに試料のほとんどを得るように設定する。サブセット中の表面B7タンパク質の発現は、キャリブレーターとしてBD QuantiBrite−PEを用いて標準単位MESF(等価可溶性蛍光色素の分子)として定量化する。
ゲノム全域にわたる遺伝子型データを、Pfizer特注Illuminaアレイを使用してすべての対象について生成した。この特注チップの大部分は、ゲノム中に存在するほとんどのエクソンバリエーションをカバーすることを目的とするIllimuna OmniExpressExomeチップ設計をベースとしている。OmniExpressExomeチップを越える追加のコンテンツは、以前の試験に基づいて、多民族コホートにおける疾患と関連することが公知である追加のバリアントをカバーすることを目的とする。試料レベルおよび遺伝子型レベルの品質管理はともに、以下の基準に基づいて行われることになる。
・ 試料のコールレートチェック − 95%未満のコールレートを有する試料を除去する。
・ 試料の性別チェック − 自己報告した性別に一致しない性別を有する試料を除去する。性別は、X染色体上のホモ接合率によって定義される。男性については、ホモ接合率は、0.8以上であると予想され、女性については、これは、0.2以下であると予想される。典型的には、試料の0.5%未満が性別ミスマッチを有する。
・ 試料のヘテロ接合率 − 平均より3標準偏差超のヘテロ接合率を有する試料を除去する。
・ 試料の関連性チェック − 0.1875超のPI_HATスコアを有する対について、より低いコールレートを有する試料を除去する。
・ SNPのコールレートチェック:95%未満のコールレートを有するSNPは、除去されることになる。
・ SNPマーカーの重複チェック:チップ上の重複SNPを除去する。より高いコールレートを有するSNPを保持する。
薬物動態、ターゲットカバレッジ、および抗薬物抗体
曝露は、FIH試験(A7281001、潰瘍性大腸炎)において観察され、標的媒介薬物体内動態を記述する予備集団薬物動態学的モデルによって十分に予測されるものと一致する(図11)。
クローン病
背景。血流から腸への白血球(WBC)トランスロケーションの阻害は、炎症性腸疾患を管理するための有望な新しい手法である。OPERAは、クローン病(CD)を有する対象におけるmAb 7.16.6の安全性および有効性の無作為化、多施設二重盲検、プラセボ対照試験であった。
クローン病のRNAバイオマーカー
MAdCAM CD試験に登録された患者からの血液由来RNAを、TruSeq mRNA鎖配列決定ライブラリー生成、その後のIllumina HiSeq2000または4000シリーズ配列決定装置を使用するこのライブラリーの分析からなるIllumina RNA−seq技術プラットフォームを使用して、処置前、および処置の投薬期間中の12週間の時点に採取した試料から測定した。全体で、血液中の転写物発現を、ベースラインおよび12週目に91患者について測定した。
Claims (6)
- 潰瘍性大腸炎に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための、MAdCAMアンタゴニスト抗体を含む医薬であって、該医薬が、
22.5mgまたは75mgの初期用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体が該患者に皮下投与され、その後、該初期用量とほぼ同じ量での1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体が約4週間毎に投与されるように用いられ、
該MAdCAMアンタゴニスト抗体が、配列番号11に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号12に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および配列番号13に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、ならびに配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号15に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および配列番号16に示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3を含み、および
初期用量から約12週間後において観察される臨床的寛解率が、MAYOスコアを使用して判定される場合、少なくとも約10%である、
ことを特徴とする医薬。 - 後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体が、初期用量の投与から約1週間後から約12週間後の間に提供されるように用いられることを特徴とする、請求項1に記載の医薬。
- 22.5mgまたは75mgの1つまたは複数の後続の用量のMAdCAMアンタゴニスト抗体が患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬。
- 患者が、TNFアンタゴニストまたはTNF阻害剤を服用していないことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬。
- MAdCAMアンタゴニスト抗体が、配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、および配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬。
- MAdCAMアンタゴニスト抗体が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する重鎖を含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬。
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