JP2021011493A - ＭＡｄＣＡＭアンタゴニストの投与レジメン - Google Patents

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Abstract

【課題】ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の投与レジメンを提供すること。【解決手段】本発明は、約１ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、患者を処置するための方法を提供する。抗ＭＡｄＣＡＭ処置に対する患者の応答を評価するためのバイオマーカーも提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の投与レジメンに関する。
粘膜アドレシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ；アドレシンとしても公知）は、細胞接着受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。特殊なリンパ組織および胃腸管の粘膜部位へのリンパ球ホーミングの選択性は、ＭＡｄＣＡＭの内皮発現によって決定される。ＭＡｄＣＡＭは、組織化された腸リンパ組織、例えば、パイアー斑および腸間膜リンパ節などの高内皮細静脈の細胞表面上にユニークに発現されるが、他のリンパ器官、例えば、膵臓、胆嚢、ならびに脾臓白髄の脾臓細静脈および周縁洞においても発現される。
ＭＡｄＣＡＭは、腸の免疫学的監視において生理的役割を果たす一方、これは、慢性胃腸管炎症の状態下の炎症性腸疾患において過剰なリンパ球血管外遊出を促進すると思われる。ＴＮＦαおよび他の炎症促進性サイトカインは、内皮ＭＡｄＣＡＭ発現を増大させ、クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の患者から採取される生検標本では、炎症の部位においてＭＡｄＣＡＭ発現のおよそ２〜３倍の局所的増大がある。発現の上昇の同様のパターンが大腸炎の実験モデルにおいて観察された。炎症状態、例えば、インスリン依存性糖尿病移植片対宿主疾患、慢性肝疾患、炎症性脳症、および胃炎などの他の前臨床モデルでは、疾患病因における胎性ＭＡｄＣＡＭ発現の再覚醒および活性化α４β７ ＋リンパ球の参加もある。これらの炎症モデルおよびハプテン媒介（例えば、ＴＮＢＳ、ＤＳＳなど）または養子移入（ＣＤ４＋ＣＤ４５Ｒｂｈｉｇｈ）マウス大腸炎モデルでは、ＭＡｄＣＡＭへのα４β７ ＋リンパ球の結合を遮断するラット抗マウスＭＡｄＣＡＭモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ＭＥＣＡ−３６７は、リンパ球動員、組織血管外遊出、炎症および疾患の重症度を低減する。
ＷＯ２００５０６７６２０には、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体およびこれらの使用が開示されている。ＷＯ２００６０９６４９０には、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体およびこれらの組成物が開示されている。
ＷＯ２００５０６７６２０ ＷＯ２００６０９６４９０ ＵＳ８１８８２３５ 米国特許第４，８１６，３９７号 ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／５２９７６号 ＰＣＴ公開第ＷＯ００／３４３１７号
Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８ Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版、公衆衛生局、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、ＮＩＨ刊行物番号９１−３２４２ Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３ ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２−７４５ Ｎｏｒｔｈら、２０１１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、４０６：２２８〜２５６ Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６ ＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉおよびＬａｃｈｍａｎｎ（１９９０）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７９：３１５〜３２１ Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４８：１５４７〜１５５３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９（２２）、１０９１５〜９、１９９２ Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｕ．ら、Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．、５１：１９〜２６（１９９３） Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｕ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０〜６２７（１９９１） Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、８：１２５〜１３１（１９９５） Ｊｏｈｎｓｓｏｎ Ｂ．ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８：２６８〜２７７（１９９１） ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５ Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ、およびＭａｎｉａｔｉｓ（編）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、（１９８９） Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、（１９８９） ＺｈａｎｇおよびＳｋｏｌｎｉｃｋ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３：２３０２〜２３０９（２００５） Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１８３：６３〜９８（１９９０） Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３２：１８５〜２１９（２０００） Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２６６：２２７〜２５８（１９９６） Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２７６：７１〜８４（１９９８） ＭｅｈｒｏｔｒａおよびＲａｉｌｋａｒ、２０００
本発明は、以下に示した実施形態を提供するが、ここでそれぞれの実施形態はＥで示される。
Ｅ１． ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
Ｅ２． ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇ未満の間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
Ｅ３． 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
Ｅ４． ＵＣに罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇ未満の間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
実施形態が「Ｅ」によって示されている、さらなる実施形態を以下に示す。
Ｅ５． 約７．５ｍｇから約７５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ４の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６． 約２０ｍｇから約７５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ５の実施形態のいずれか１つに記載の方法。Ｅ７． 約２２．５ｍｇから約７５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ６の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８． 約２５ｍｇから約７５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。Ｅ９． 約５０ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０． 約５０ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１． 約７５ｍｇから約１２５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１２． 約１００ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、下限が、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇからなる群から選択され、上限が、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ未満、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ未満、および約１５０ｍｇからなる群から選択される範囲で投薬される、Ｅ１からＥ１２の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４． １つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１３の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５． １つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与される、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１６． １つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、初期用量とほぼ同じ量で投与される、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１７． 約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１６の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１８． 約２０ｍｇから約７５ｍｇの間の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９． 約２２．５ｍｇから約７５ｍｇの間の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０． 約２５ｍｇから約７５ｍｇの間の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ１９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１． 約５０ｍｇの後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ２０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２． 約５０ｍｇから約１５０ｍｇの間の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ２１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３． 約７５ｍｇから約１２５ｍｇの間の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ２２の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４． 約１００ｍｇの後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、Ｅ１からＥ２３の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５． 下限が、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択され、上限が、２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ未満、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ未満、および約１５０ｍｇからなる群から選択される範囲で、後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップと含む、Ｅ１からＥ２４の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約１週間から約１２週間の間の後に提供される、Ｅ１からＥ２５の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約４週間から約１２週間の間の後に提供される、Ｅ１からＥ２６の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約２週間から約８週間の間の後に提供される、Ｅ１からＥ２７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２９． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約４週間から約８週間の間の後に提供される、Ｅ１からＥ２８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３０． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約４週間後に提供される、Ｅ１からＥ２９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３１． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約１カ月後に提供される、Ｅ１からＥ３０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３２． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約６週間後に提供される、Ｅ１からＥ３１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３３． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約８週間後に提供される、Ｅ１からＥ３２の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３４． 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約２カ月後に提供される、Ｅ１からＥ３３の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３５． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約３％である、Ｅ１からＥ３４の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３６． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約５％である、Ｅ１からＥ３５の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３７． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１０％である、Ｅ１からＥ３６の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３８． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１１％である、Ｅ１からＥ３７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３９． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１２％である、Ｅ１からＥ３８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４０． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１４％である、Ｅ１からＥ３９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４１． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１５％である、Ｅ１からＥ４０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４２． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１６％である、Ｅ１からＥ４１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１８％である、Ｅ１からＥ４２の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約２０％である、Ｅ１からＥ４３の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５． 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約２３％である、Ｅ１からＥ４４の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４６． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約２８％である、Ｅ１からＥ４５の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４７． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約３０％である、Ｅ１からＥ４６の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４８． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約３５％である、Ｅ１からＥ４７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４９． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約３８％である、Ｅ１からＥ４８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約４０％である、Ｅ１からＥ４９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５１． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約４５％である、Ｅ１からＥ５０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５２． 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約５０％である、Ｅ１からＥ５１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５３． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約１０％である、Ｅ１からＥ５２の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５４． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約１４％である、Ｅ１からＥ５３の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５５． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約１５％である、Ｅ１からＥ５４の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５６． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約２０％である、Ｅ１からＥ５５の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５７． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約２５％である、Ｅ１からＥ５６の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５８． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約２７％である、Ｅ１からＥ５７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５９． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約３０％である、Ｅ１からＥ５８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６０． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約３５％である、Ｅ１からＥ５９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６１． 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約３７％である、Ｅ１からＥ６０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２． 患者が、ＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない、Ｅ１からＥ６１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６３． ＴＮＦ阻害剤が、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、紫外線Ａ処置（ＰＵＶＡ）と組み合わせたソラレン、セルトリズマブペゴル、メトトレキセート、シクロスポリン、クルクミン、カテキン、カンナビス、およびムラサキバレンギク（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ）からなる群から選択される１種または複数である、Ｅ６２に記載の方法。
Ｅ６４． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が皮下投与される、Ｅ１からＥ６３の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６５． 患者が、ＡＭＧ−１８１、アダリムマブ、アリカホルセン（ａｌｉｃａｆｏｒｓａｍ）、アバタセプト、アスピリン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、ＡＶＸ４７０、ＡＥＢ−０７１、アミトリプチリン、アントラリン、アシトレチン、アレファセプト、アロセトロン、アバタセプト、アメルバント、アナキンラ、アプレミラスト、アピリモド、アセクロフェナク、アクタリット、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅｔ）、ブデソニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、バルサラジド、ベンゾチアジノン、ベンゾカイン、ベリムマブ、ブプレノルフィン、セレコキシブ、シクロスポリン、コルチゾン、セルトリズマブペゴル、クルクミン（ｃｕｒｃｕｒｍｉｎ）、カンナビス、シプロフロキサシン；カルシポトリエン；シクロベンザプリン；クロベタゾールプロピオン酸エステル、コデイン、樟脳、デキサメタゾン、ドキセピン、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、ジフルニサル、デフラザコート、ジピリダモール、ジヒドロコデイン、デラコキシブ、ズロキセチン、エトロリズマブ、エタネルセプト、エファリズマブ、エトドラク、エクリズマブ、エトリコキシブ、フルオキセチン、フォントリズマブ、フェルビナク、フェノプロフェン、フェンタニル、ゴリムマブ、ガバペンチン、ｈｍｐｌ−００４、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン，インドメタシン、イブプロフェン、インフリキシマブ、インターロイキン−２、イミプラミン、イベロガスト、サリチル酸イミダゾール、イグラチモド、免疫グロブリン、ヒドロキシコルチゾン、ヒドロキシウレア、ヒアルロン酸（ｈｙｌａｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カッパプロクト（ｋａｐｐａｐｒｏｃｔ）、ｋｒｐ−２０３、ロペラミド、ロルノキシカム、ルメリコキシブ（ｌｕｍｅｒｉｃｏｘｉｂ）、レフルノミド、リコフェロン、ルミラコキシブ、リドカイン、メチルプレドニゾロン、６−メルカプトプリン、メトトレキセート、メトロニダゾール、メサラミン、メラトニン、メサラミン、メロキシカム、ミソプロストール、サリチル酸メチル、ナプロキセンナトリウム、ニコチン、ノルトリプチリン、ナブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ネパフェナク、ノルアドレナリン、ノルエピネフリン、オルサラジン、ＯＭ−８９、オトゼラ（Ｏｔｚｅｌａ）、オプレルベキン、オファツムマブ、オクレリズマブ、オキシコドン、オキシモルホン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ホスファチジルコリン、パロキセチン、パクリタキセル、プロソルバ（ｐｒｏｓｏｒｂａ）、ペルビプロフェン、ピロキシカム、ペグスネルセプト、プラルナカサン、プリナベレル、パレコキシブ、プレガバリン、リメキソロン、リセドロネートナトリウム、ロシグリタゾン、ロフェコキシブ、ロピバカイン、レボキセチン、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、ロイマコン、スルファサラジン、スルファサラジン、ロペラミド、セルトラリン、シルデナフィル、トラマドール、トリアムシノロン、タクロリムス、サリドマイド、トファシチニブ、トリクリス・スイス（ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｕｉｓ）、トラゾドン、タザロテン、テガセロド、トシリズマブ、テムシロリムス、テノキシカム、バルデコキシブ、ベドリズマブ、キセルジャンズ（Ｘｅｌｊａｎｚ）、ゾルピデム、ゾレドロン酸、１５３Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ、およびＳＫ−１３０６Ｘ、および１０ｒＴ１抗体、ＣＰ−４８１７１５、ＡＢＮ−９１２、ＭＬＮ−３８９７、ＨｕＭａｘ−ＩＬ−１５、ＲＡ−１、Ｏｒｇ−３７６６３、Ｏｒｇ ３９１４１、ＡＥＤ−９０５６、ＡＭＧ−１０８、ＧＷ−２７４１５０、ＡＴ−００１、６８１３２３（ＧＳＫ）、Ｋ−８３２、Ｒ−１５０３、ＤＥ−０９６、Ｃｐｎ１０、ＴＨＣ＋ＣＢＤ（ＧＷ Ｐｈａｒｍａ）、８５６５５３（ＧＳＫ）、ＲｅＮ−１８６９、ｍｍ−０９３、ＳＣＩＯ−４６９、ＡＢＴ−８７４、ＬｅｎｋｏＶＡＸ、ＬＹ−２１２７３９９、ＴＲＵ−０１５、ＫＣ−７０６、およびＴＡＫ−７１５、ＰＧ７６０５６４、ＶＸ−７０２、ＰＭＸ−５３、ＣＦ−１０１、ｔｇＡＡＶ−ＴＮＦＲ：Ｆｃ、Ｒ−７８８、ＰＭＩ−００１、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、および１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸からなる群から選択される別の医薬品でも処置される、Ｅ１からＥ６４の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６６． 患者が、ＭＡｄＣＡＭ抗体および他の医薬品で同時に処置される、Ｅ６５に記載の方法。
Ｅ６７． 患者が、ＭＡｄＣＡＭ抗体および他の医薬品で順次処置される、Ｅ６５に記載の方法。
Ｅ６８． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、配列番号３のＣＤＲに係るＣＤＲを有する軽鎖、および配列番号４のＣＤＲに係るＣＤＲを有する重鎖を含む、Ｅ１からＥ６７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６９． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、配列番号３および配列番号４を含む、Ｅ１からＥ６８の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７０． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、配列番号１および配列番号２を含む、Ｅ１からＥ６９の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７１． 約２２．５ｍｇから約７５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約４週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７０の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７２． 約５０ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約４週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７３． 約４０ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量で１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約４週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７４． 約３０ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約４週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７５． 約５０ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約８週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７６． 約７５ｍｇから約１２５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約８週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７７． 約１００ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約８週間毎の用量である、Ｅ１からＥ７１の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７８． ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性（ｐｓｉｏｒｉａｔｉｃ）関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、敗血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌からなる群から選択される、Ｅ１からＥ７７の実施形態のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７９． 実施形態Ｅ１〜Ｅ７８のいずれか１つに記載の方法で使用するためのＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体。
Ｅ８０． Ｅ７９に記載の抗体を含む医薬組成物。
Ｅ８１． 溶解用乾燥製剤、例えば、凍結乾燥粉末、フリーズドライ粉末、または無水濃縮物などとしてＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を含む、Ｅ８０に記載の医薬組成物。
Ｅ８２． 液体製剤としてＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を含む、Ｅ８０に記載の医薬組成物。
Ｅ８３． 潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、原発性硬化性胆管炎、胆道疾患、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、敗血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌からなる群から選択される状態を処置するための医薬の調製におけるＥ７９に記載のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の使用。
Ｅ８４． 潰瘍性大腸炎を処置するための医薬の調製におけるＥ７９に記載のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の使用。
Ｅ８５． クローン病を処置するための医薬の調製におけるＥ７９に記載のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の使用。
Ｅ８６． 対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、状態における有益な治療応答の予測となるように、
（ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップと
をさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ７８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８７． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与した後の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者における有益な応答の存在または非存在を評価するための方法であって、
（ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップと
を含み、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の予測となる、方法。
Ｅ８８． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者を同定するための方法であって、
（ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップであって、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることを予測する、ステップと；
（ｃ）ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置のために前記患者を選択するステップと
を含む、方法。
Ｅ８９． 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、ＶＥＧＦ−Ａ、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態Ｅ８６〜Ｅ８８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９０． 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態Ｅ８６〜Ｅ８９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９１． 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−３、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＶＥＧＦ−Ａ、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９２． 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＣＸＣＬ１３、ＥＰＯ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−３、ＰＴＰＮ２２、ＲＥＴＮ、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９３． 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＣＸＣＬ１３、ＩＬ−７、ＰＴＰＮ２２、ＲＥＴＮ、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９４． 前記バイオマーカーが、糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、および上記の任意の組合せからなる群から選択される、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９５． 前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、もしくはｈｓＣＲＰ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９６． 前記バイオマーカーが糞便カルプロテクチンであり、対照と比較した場合の糞便カルプロテクチンレベルの減少が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９７． 前記バイオマーカーがｓＭＡｄＣＡＭであり、対照と比較した場合のｓＭＡｄＣＡＭレベルの減少が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９８． 前記バイオマーカーがｈｓＣＲＰであり、対照と比較した場合のｈｓＣＲＰレベルの減少が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ９５のいずれか１つに記載の方法。Ｅ９９． 前記バイオマーカーがＣＣＲ９であり、対照と比較した場合のＣＣＲ９レベルの増大が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ８８およびＥ９５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１００． 前記バイオマーカーが循環α４β７＋細胞であり、対照と比較した場合の循環α４β７＋細胞レベルの増大が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ８８およびＥ９５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０１． 前記生体試料が、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与してから少なくとも約４週間後に得られる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ１００のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０２． 前記生体試料が、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与してから約４週間〜約１２週間後に得られる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ１０１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０３． 前記生体試料が、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与してから約１２週間後に得られる、実施形態Ｅ８６〜Ｅ１０２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０４． 前記患者が、ｒｓ１１１７１７３９においてリスク対立遺伝子（Ｃ）をさらに含む、実施形態Ｅ１〜Ｅ７８およびＥ８６〜Ｅ１０３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０５． ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者を同定するための方法であって、
（ａ）前記患者からのゲノムＤＮＡを含む生体試料をアッセイするステップと；
（ｂ）前記ゲノムＤＮＡからＳＮＰ ｒｓ１１１７１７３９配列を得るステップと
を含み、ｒｓ１１１７１７３９におけるリスク対立遺伝子（Ｃ）の存在が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、方法。
Ｅ１０６． ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、前記患者は、ｒｓ１１１７１７３９においてリスク対立遺伝子（Ｃ）を含む、方法。
Ｅ１０７． ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置する方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、前記患者は、実施形態Ｅ８６〜Ｅ１０５に記載の方法のいずれか１つによって同定される、方法。
Ｅ１０８．
（ａ）生体試料中のバイオマーカーの存在を検出するため、またはバイオマーカーのレベルを測定するための検出剤であって、前記バイオマーカーが、（ｉ）表１２、１３、１５に列挙したバイオマーカーの任意の１種；（ｉｉ）循環α４β７＋細胞；（ｉｉｉ）ｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、検出剤と；
（ｂ）前記検出剤を使用するための指示書
を含む、キット。
本発明は、独立して、または先の実施形態のいずれかと組み合わせて使用することができるさらなる実施形態として、トファシチニブの１回または複数の投薬後に約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法を提供する。
１２週目における総ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率を示す図である（処置失敗手法）。 １２週目におけるナイーブおよび経験集団に基づく臨床的寛解率を示す図である（処置失敗手法）。 １２週目における臨床反応および粘膜治癒率を示す図である（処置失敗手法）。 １２週目における総ｍａｙｏスコアに基づくプラセボ補正臨床的寛解率、臨床的奏効率、および粘膜治癒率の分析結果を示す図である（ｃｍｈ方法、中央読み取り（ｃｅｎｔｒａｌ ｒｅａｄ）、ｍｉｔｔ集団）。 １２週目における総ｍａｙｏスコアに基づくプラセボ補正臨床的寛解率、臨床的奏効率、および粘膜治癒率の分析結果を示す図である（ｃｍｈ方法、ローカル読み取り（ｌｏｃａｌ ｒｅａｄ）、ｍｉｔｔ集団）。 ４、８、１２週目における１超の個々のサブスコアを伴わない２以下の部分的ｍａｙｏスコアのベースラインからの減少を有する対象の比率の分析結果を示す図である（ｃｍｈ方法、ｍｉｔｔ集団）。 ４、８、および１２週目における臨床的寛解（２ポイント未満の総ｓｃｃａｉスコアとして定義した）を伴う対象の比率（および９０％信頼区間）を示す図である。＊信頼区間は、厳密法を使用して算出される。 糞便カルプロテクチン（μｇ／ｇ）のベースラインからのパーセント変化の幾何平均（および９０％信頼区間）を示す図である（ｍｉｔｔ、観察された症例）。 １２週目における処置群による可溶性ｍａｄｃａｍ（ｐｍｏｌ／ｌ）のベースラインからのパーセント変化の幾何平均（および９０％信頼区間）を示す図である（ｍｉｔｔ、観察された症例）。 ｈｓｃｒｐ（ｍｇ／ｄｌ）のベースラインからのパーセント変化の幾何平均（および９０％信頼区間）を示す図である（ｍｉｔｔ、０〜１２週目、観察された症例）。 処置群によるモデル予測（黒色、中央値および９５％予測区間）と比較した、観察された（赤色）血清ｍＡｂ ７．１６．６濃度を示す図である。 図１１−１の説明を参照のこと。 有効性の表：処置と訪問によるＭａｙｏ排便回数を示す図である。 有効性の表：処置と訪問によるＭａｙｏ直腸出血を示す図である。 有効性の表：処置と訪問によるＭａｙｏ軟性Ｓ状結腸鏡検査を示す図である。 有効性の表：処置と訪問によるＭａｙｏ ＰＧＡを示す図である。 処置群による最も一般的な有害事象を示す図である。
本発明は、患者を処置するための方法であって、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹りやすいかまたはそれと診断された患者に、約５ｍｇから約７５ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、ＭＡｄＣＡＭ発現の増大は、健康な個体におけるＭＡｄＣＡＭと比較した場合である。
中等度〜重度の潰瘍性大腸炎を有する患者におけるｍＡｂ ７．１６．６の安全性および有効性の第ＩＩ相無作為化、多施設二重盲検、プラセボ対照試験において、排出および粘膜治癒は、プラセボに対して２２．５ｍｇおよび７５ｍｇ用量群において有意に大きかった一方、奏功は、プラセボに対して２２．５ｍｇおよび２２５ｍｇ群で有意に大きかった。
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、２５ｍｇ（初期および／または後続の用量）で投薬することができる。ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、５０ｍｇ（初期および／または後続の用量）で投薬することができる。ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、７５ｍｇで投薬することができる。ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、２５ｍｇ（初期および／または後続の用量）で投薬することができる。
ｍＡｂ ７．１６．６は、本試験における主要有効性エンドポイントを満たした。総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率は、４つの処置群のうち３つ（７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、および７５ｍｇ）において統計的に有意であった。抗ＴＮＦ曝露による層（経験済みまたはナイーブ）による臨床的寛解率は、ナイーブ患者の中でより高かった。臨床反応、粘膜治癒、および部分Ｍａｙｏスコアについての重要な二次エンドポイント結果は、一般に、主要エンドポイント分析の知見を支持した。ｍＡｂ ７．１６．６は、この患者集団において安全で耐容性良好であると思われる。
一部の態様では、患者は、ＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約１週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約２週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約３週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約４週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約５週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約６週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約７週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前の少なくとも約８週間にわたってＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない。一部の態様では、患者は、初期用量の前にＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用したことがない。
１２週目における総Ｍａｙｏスコア計算で中央読み取り内視鏡サブスコア（これからは中央読み取り）を使用して、プラセボ、ｍＡｂ ７．１６．６の７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇにおける観察された臨床的寛解率（ｍＩＴＴ集団）は、それぞれ、２．７％、１１．３％、１６．７％、１５．５％、および５．７％であり、プラセボとの差異およびＣＭＨ検定を使用する対応する両側９０％信頼区間（ＣＩ）は、それぞれ、８．０％（１．９％、１４％）、１２．８％（５．６％、１９．９％）、１１．８％（４．８％、１８．８％）、および２．６％（−１．２％、６．４％）であった。
総Ｍａｙｏスコア計算でローカル読み取り内視鏡サブスコア（これからはローカル読み取り）を使用して、プラセボ、ｍＡｂ ７．１６．６の７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇにおける観察された臨床的寛解率（ｍＩＴＴ集団）は、それぞれ、５．５％、１４．１％、２３．６％、１８．３％、および１２．９％であり、プラセボとの差異およびＣＭＨ検定を使用する対応する９０％ＣＩは、それぞれ、８．０％（０．２％、１５．９％）、１７．８％（８．３％、２７．２％）、１２．２％（３．６％、２０．８％）、および６．６％（−０．９％、１４．２％）であった。
したがって、一部の態様では、初期用量から約１２週間後に観察される臨床的寛解率は、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、および少なくとも約２３％からなる群から選択することができる。
１２週目における中央読み取りサブスコアを使用して、プラセボ、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇの観察された奏効率は、それぞれ、２８．８％、３８．０％、５４．２％、４５．１％、および５０．０％であり、対応する粘膜治癒率は、それぞれ、８．２％、１５．５％、２７．８％、２５．４％、および１４．３％であった。ローカル読み取りサブスコアを使用する場合、観察される率は、中央読み取りより高く、プラセボ、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇについて、臨床的奏効率は、それぞれ、３２．９％、３８．６％、５４．２％、４８．６％、および５１．４％であり、粘膜治癒率は、それぞれ、２１．９％、２２．５％、３７．５％、３５．２％、および２８．６％であった。プラセボ群に対する２２．５ｍｇおよび２２５ｍｇ処置群の臨床的奏効率は、内視鏡サブスコア源にかかわらず、プラセボと有意に異なった。中央読み取りを使用する粘膜治癒率は一般に、ローカル読み取りより低く、傾向は、他のエンドポイントと一致する。
したがって、一部の態様では、初期用量から約１２週間後に観察される臨床的奏効率は、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約３０％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３５％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４５％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、および少なくとも約５０％からなる群から選択することができる。
したがって、一部の態様では、初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率は、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約１０％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約２７％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、および少なくとも約３７％からなる群から選択することができる。
ｍＡｂ ７．１６．６は、この患者集団において安全で耐容性良好であると思われる。最も一般的な有害事象は、根本的な疾患に関連し、プラセボおよび７．５ｍｇ処置群において処置の最初の月中に起こった。
血清ｍＡｂ ７．１６．６曝露は、ＵＣ第Ｉ相試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００９２８６８１）において観察されたものと一致し、標的媒介薬物体内動態を記述する予備集団薬物動態学的モデルによって十分に予測された。これらのＰＫレベルは、６８〜９８％の範囲の可溶性ＭＡｄＣＡＭの抑制に対応し（１２週目における）、試験の設計中のモデル予測と一致した。全体的な確認抗薬物抗体（ＡＤＡ）陽性率は、およそ６．４％であった。処置ブーストＡＤＡ応答の徴候はなかった。ベースライン後に確認陽性ＡＤＡを有する対象における予備評価は、曝露、安全性、または有効性に対するＡＤＡの識別できる効果を示さなかった。
バイオマーカー
本発明はさらに、分子バイオマーカー、例えば、遺伝子突然変異、トランスクリプトミクスＲＮＡ発現、細胞タンパク質マーカー、および患者、特に潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する者における抗ＭＡｄＣＡＭ処置に対する応答の様々な尺度などを提供する。例えば、バイオマーカーは、ｍＡｂ ７．１６．６で処置した後の潰瘍性大腸炎を有する対象において観察される、観察された非単調用量応答についての根本的な基本メカニズムを確立するのに使用することができる。ｍＡｂ ７．１６．６処置は、より低い臨床的に効果的な用量で制御性細胞に対する免疫エフェクターの優先的な阻害をもたらし、それは、より高い臨床的にあまり効果的でない用量で正常化する。したがって、制御性細胞に関係するバイオマーカーは、将来の用量選択を最適化するのに使用することができる。さらに、バイオマーカーは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体処置に対して特に応答性であるＵＣ患者の亜集団を選択するのにも使用することができる。
例えば、ＵＣ患者に、少なくとも初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、および固定間隔で（実施例では、患者は、４週間毎に投薬された）任意選択で１つまたは複数の後続の用量を投与することができる。初期用量から約４週間後または少なくとも約４週間後に、約８週間後または少なくとも約８週間後に、約１２週間後または少なくとも約１２週間後に、前記患者における１つまたは複数のバイオマーカーを評価して、将来の有益な治療応答が有望であるか否かを予測してもよい。陽性のバイオマーカーアッセイ結果は、患者が抗ＭＡｄＣＡＭ処置を継続することから利益を得ると予想されること示唆するはずである。バイオマーカーは、抗ＭＡｄＣＡＭ処置から利益を得る可能性があると予想される患者の亜集団を選択するために、抗ＭＡｄＣＡＭ処置の前に評価されてもよい。バイオマーカーを、例えば、用量を調整するために、または処置を継続するべきか否かを判定するために、処置の過程中に連続的に監視することができる。
４つのタイプのバイオマーカー：遺伝子バイオマーカー（ＳＮＰ ｒｓ１１１７１７３９など）、ＲＮＡ転写物マーカー（ＣＣＲ９転写物など）、タンパク質バイオマーカー（糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、およびｈｓＣＲＰなど）、および細胞バイオマーカー（α４β７＋細胞など）が本明細書に提供されている。これらのバイオマーカーのいずれも、治療効果および／または患者亜集団を評価するのに単独で、または任意の組合せで使用することができる。
一態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与した後の患者における有益な応答の存在または非存在を評価するための方法であって、（ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップと；（ｂ）前記レベルを対照と比較するステップとを含み、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の予測となる、方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与した後の患者における有益な応答の存在または非存在を評価するための方法であって、（ａ）前記患者から生体試料を得、または受け取るステップと；（ｂ）前記生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップと；（ｃ）前記レベルを対照と比較するステップとを含み、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の予測となる、方法を提供する。このような患者は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体処置を継続することができる。さらなる投与量をバイオマーカーレベルの変化によって調整して、所望の治療効果を実現することができる。例えば、患者におけるバイオマーカーレベルの変化が最小限の閾値に到達していなかった場合、用量を増やすことができる。
当業者は、何が適切な対照であるかを判定することができるであろう。ある特定の実施形態では、対照は、抗ＭＡｄＣＡＭ処置の前の前記バイオマーカーのレベルである。ある特定の実施形態では、対照は、処置中のある特定の時点（例えば、初期用量から１週間後、初期用量から２週間後）における前記バイオマーカーのレベルである。ある特定の実施形態では、対照は、所定の値（例えば、閾値値または患者集団中の平均レベル）である。
ある特定の実施形態では、前記バイオマーカーは、表１２中のタンパク質バイオマーカー、ならびに糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、およびｈｓＣＲＰの任意の１種または任意の組合せである。ある特定の実施形態では、前記バイオマーカーは、表１３中のタンパク質バイオマーカー、ならびに糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、およびｈｓＣＲＰの任意の１種または任意の組合せである。ある特定の実施形態では、前記バイオマーカーは、ＣＣＲ９などの表１４中のＲＮＡ転写物バイオマーカーの任意の１種または任意の組合せである。ある特定の実施形態では、前記バイオマーカーは、循環α４β７＋細胞である。本明細書に開示のタンパク質、ＲＮＡ、および細胞バイオマーカーの任意の組合せも使用することができる。
ある特定の実施形態では、バイオマーカーは、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである。
一態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の処置から利益を得ると予想される患者を同定するための方法であって、（ａ）前記患者から生体試料を得るステップと；（ｂ）前記試料中のｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子の存在を検出するステップとを含み、ｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子の存在が、前記患者におけるＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体処置に対する有益な応答の予測となる、方法を提供する。ｒｓ１１１７１７３９は、１２ｑ１３．２遺伝子座（５６０７６８４１位）におけるＳＮＰであり、報告によれば、ＭＡＤＣＡＭ１遺伝子の発現、およびある特定の自己免疫疾患と関連がある。正常対立遺伝子（ｄｂＳＮＰエントリーに配向）は、（Ｔ）（対立遺伝子頻度５５．５％）であり、リスク対立遺伝子は、（Ｃ）（対立遺伝子頻度４４．５％）である。遺伝子型頻度については、（Ｔ；Ｔ）が４０．９％であり、（Ｃ；Ｔ）が３２．８％であり、（Ｃ；Ｃ）が２６．３％である。
開示されたゲノム、ＲＮＡ、タンパク質、および細胞バイオマーカーのバリエーションの組合せを使用することができる。例えば、患者亜集団を、ＣＣＲ９転写物およびｓＭＡｄＣＡＭの組合せ、またはｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子、ＣＣＲ９、およびｓＭＡｄＣＡＭの組合せによって同定することができる。
一部の態様では、本発明は、ある状態に対する処置レジームに関する患者の適性を評価する方法であって、
・ 処置の前に糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、およびｈｓＣＲＰからなる群から選択される１種または複数の遺伝子の遺伝子発現レベルを測定するステップと；
・ 患者が本発明によるＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体で処置された後、ステップ（ｉ）で測定された遺伝子の発現レベルを測定するステップと、
・ ステップ（ｉ）および（ｉｉ）からの遺伝子発現レベルを比較し、発現の増大または減少を同定するステップと；
・ 遺伝子の１種または複数の遺伝子発現の変化に基づいて患者の処置を継続するステップと
を含む、方法を提供する。
一部の態様では、遺伝子は、糞便カルプロテクチンである。一部の態様では、遺伝子は、可溶性ＭＡｄＣＡＭ（ｓＭＡｄＣＡＭ）である。一部の態様では、遺伝子は、ｈｓＣＲＰである。
別の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与した後の患者における有益な応答の存在または非存在を評価するためのキットであって、（ａ）本明細書に記載のバイオマーカーの存在を検出するため、または本明細書に記載のバイオマーカーのレベルを測定するための検出剤と；（ｂ）前記検出剤を使用するための指示書とを含む、キットを提供する。検出剤は、バイオマーカーに特異的に結合するプローブを含み得る。
バイオマーカーは、本明細書に開示したように、表１２、１３、１５からの任意のバイオマーカー；糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ；α４β７＋細胞、ｒｓ１１１７１７３９；またはこれらの任意の組合せであり得る。
プローブは、オリゴヌクレオチド（例えば、ＤＮＡもしくはＲＮＡバイオマーカーに結合するための）、抗体（例えば、タンパク質バイオマーカーに結合するための）、または前記バイオマーカーに特異的に結合するリガンド、アプタマー、もしくは低分子であり得る。プローブは、前記バイオマーカーの存在もしくは非存在を判定するため、または前記バイオマーカーのレベルを定量化するために検出可能マーカー（例えば、蛍光タグ）で標識することができる。
別の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ発現の増大と関連する状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、前記患者が、（ａ）初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を前記患者に投与するステップと；（ｂ）初期投与から約４週間またはそれ超（例えば、約８週間、約１２週間、約１６週間、もしくは約２０週間）後に、前記患者からの生体試料をアッセイするステップであり、（ｉ）前記生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップと；（ｉｉ）前記レベルを対照と比較するステップを含む、ステップによって同定され、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の存在の予測となる、方法を提供する。別の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭ発現の増大と関連する状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、約５ｍｇから約１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、前記患者が、（ａ）初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を前記患者に投与するステップと；（ｂ）初期投与から約４週間またはそれ超（例えば、約８週間、約１２週間、約１６週間、もしくは約２０週間）後に、前記患者からの生体試料を得、または受け取るステップと；（ｃ）前記生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップと；（ｄ）前記レベルを対照と比較するステップとによって同定され、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の存在の予測となる、方法を提供する。このような患者は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体処置を継続することができる。さらなる投与量をバイオマーカーレベルの変化によって調整して、所望の治療効果を実現することができる。例えば、患者におけるバイオマーカーレベルの変化が最小限の閾値に到達していなかった場合、用量を増やすことができる。やはり、様々な対照、例えば、抗ＭＡｄＣＡＭ処置前もしくは処置中のある特定の時点の前記バイオマーカーのレベル、または所定の値などを使用することができる。
後続の用量は、バイオマーカー評価中に投与することもできる。例えば、抗ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、４週間毎に投与される場合があり、生体試料は、初期用量から４週間、８週間、および１２週間後に採取される場合がある。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約２０％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約２５％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約３０％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約３５％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約４０％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約４５％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約５０％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約５５％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。上記の％値は、対照（処置前糞便カルプロテクチンレベルなど）に対して比較した場合であり得る。一部の態様では、本発明の方法は、対照（処置前糞便カルプロテクチンレベルなど）と比較した場合、初期用量から約１２週間後に、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の糞便カルプロテクチンの低減をもたらす。
一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後にｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約２５％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約５０％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約６０％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約６５％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約７０％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約７５％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約８０％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約８５％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約９０％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。上記の％値は、対照（処置前ｓＭＡｄＣＡＭレベルなど）に対して比較した場合であり得る。一部の態様では、本発明の方法は、対照（処置前ｓＭＡｄＣＡＭレベルなど）と比較した場合、初期用量から約１２週間後に少なくとも約９５％のｓＭＡｄＣＡＭの低減をもたらす。
一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に、ｈｓＣＲＰの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約５％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約１０％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約１５％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約６５％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約１６％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に少なくとも約２０％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。上記の％値は、処置前ｈｓＣＲＰレベルなどの対照に対して比較した場合であり得る。一部の態様では、本発明の方法は、対照（処置前ｈｓＣＲＰレベルなど）と比較した場合、初期用量から約１２週間後に、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％のｈｓＣＲＰの低減をもたらす。
一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後にＣＣＲ９ ＲＮＡ転写物の増大をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、対照（処置前ＣＣＲ９レベルなど）と比較した場合、初期用量から約１２週間後に、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４．０倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５．０倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６．０倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７．０倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８．０倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９．０倍、少なくとも約９．５倍、または少なくとも約１０．０倍のＣＣＲ９ ＲＮＡ転写物の増大をもたらす。
一部の態様では、本発明の方法は、初期用量から約１２週間後に循環α４β７＋細胞の増大をもたらす。一部の態様では、本発明の方法は、対照（処置前循環α４β７＋細胞レベルなど）と比較した場合、初期用量から約１２週間後に、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．１倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．３倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４．０倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５．０倍、少なくとも約５．５倍、少なくとも約６．０倍、少なくとも約６．５倍、少なくとも約７．０倍、少なくとも約７．５倍、少なくとも約８．０倍、少なくとも約８．５倍、少なくとも約９．０倍、少なくとも約９．５倍、または少なくとも約１０．０倍の循環α４β７＋細胞の増大をもたらす。
ある特定の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の処置を受けている患者は、ヘテロ接合体ｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子（Ｃ；Ｔ）を含む。ある特定の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の処置を受けている患者は、ホモ接合体（ｈｏｍｏｇｅｚｙｇｏｔｅ）ｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子（Ｃ；Ｃ）を含む。
上記に開示した変化の任意の組合せも、本発明によって包含されている。例えば、抗ＭＡｄＣＡＭ処置に対する有益な応答の存在を評価するため、または患者の亜集団を選択するために、基準としてｓＭＡｄＣＡＭの５０％の減少およびＣＣＲ９転写物の２倍の増大を組み合わせることができる。
製造品
本発明は、容器、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を含む容器内の組成物、ならびに本明細書に記載の方法および使用によって抗体を投薬するための指示書を含有する添付文書を含む、製造品をさらに提供する。
本発明は、医薬として使用するためのＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分にも関わる。
本発明は、医薬として使用するためのＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分にも関する。
投与間隔
一部の態様では、本発明の方法は、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量での後続用量の抗体の投与をさらに提供する。
一部の態様では、第１の後続の用量は、最初の用量から約２から約１２週間の間の後に提供される。一部の態様では、第１の後続の用量は、最初の用量から約４週間後に提供される。
一部の態様では、後続の用量は、約４から約１２週間離して与えられる。一部の態様では、後続の用量は、約２から約８週間離して与えられる。一部の態様では、後続の用量は、約２から約１０週間離して与えられる。一部の態様では、後続の用量は、約４から約１０週間離して与えられる。一部の態様では、後続の用量は、約４週間離して与えられる。
一部の態様では、後続の用量は、約１から約３カ月離して与えられる。一部の態様では、後続の用量は、約１カ月離して与えられる。一部の態様では、後続の用量は、約２カ月離して与えられる。
一部の態様では、本発明の方法は、最初と第１の後続の用量との間に提供される、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量での維持用量の抗体の投与をさらに提供する。
抗体は、１回投与することができ、または複数回投与することができる。
一部の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、患者を処置するためのＭＡｄＣＡＭアンタゴニストを含む医薬組成物を使用する方法であって、患者に提供されるＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の用量が、薬学的に許容できる賦形剤または担体と一緒に、投与後、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８週間、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２週間の期間にわたってＭＡｄＣＡＭレベルの持続的低減に十分である、方法を提供する。
一部の態様では、初期投与量は、下限が、約５ｍｇ、６ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇからなる群から選択され、上限が、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ未満、および約７５ｍｇからなる群から選択される間であり、後続の投与量は、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で送達され、後続の用量は、初期用量から約２から約６週間の間の後に投与される。一部の態様では、後続の用量は、初期用量から約４週間後に投与される。
一部の態様では、初期投与量は、下限が、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、および約１００ｍｇからなる群から選択され、上限が、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ未満、および約１５０ｍｇからなる群から選択される間であり、後続の投与量は、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で送達され、後続の用量は、初期用量から約６から約１０週間の間の後に投与される。一部の態様では、後続の用量は、初期用量から約８週間後に投与される。
投与経路
したがって、本発明は、ＭＡｄＣＡＭの過剰発現によって特徴付けられる障害に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、初期用量の治療有効量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を皮下投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、本発明は、ＭＡｄＣＡＭの過剰発現によって特徴付けられる障害に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、初期用量の治療有効量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を静脈内投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、少なくとも１つの後続の用量は、皮下注射によって投与される。一部の態様では、少なくとも１つの後続の用量は、静脈内注射によって投与される。
抗体は、ミニポンプを介して連続的に投与されてもよい。抗体は、粘膜、頬側、鼻腔内、吸入可能、静脈内、皮下、筋肉内、非経口、または腫瘍内経路を介して投与される場合がある。抗体は、１回、少なくとも２回、または少なくとも状態が、処置、緩和、もしくは治癒されるまでの時間にわたって投与される場合がある。抗体は一般に、状態が存在する限り投与されることになる。
本発明のＭＡｄＣＡＭ抗体
本発明は、一般にＭＡｄＣＡＭ抗体、およびこれらの使用に関する。一部の態様では、抗体は、ｍＡｂ ７．１６．６またはそのバリアントである。一部の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、配列番号１および配列番号２のＣＤＲを含む。一部の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、配列番号３および配列番号４のＣＤＲを含む。一部の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、配列番号３および配列番号４の可変ドメインを含む。一部の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、配列番号１および配列番号２を含む。一部の態様では、本発明の方法および組成物で使用するための代替のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を使用することができる。例示的なＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、表１および２に列挙されている。ＷＯ２００５０６７６２０（参照により本明細書に組み込まれている）の実施例には、表１および２の抗体が完全に記載されており、特徴付ける情報の詳細、例えば、結合親和性、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ、Ｋｄなどが提供されている。
一部の態様では、抗体は、ｍＡｂ ７．１６．６と交差競合するＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体（配列番号１および２）であり得る。
一部の態様では、本発明の抗体は、以下の特性の１つまたは複数を有する：
〇 ２０から６０日の間のヒト患者における半減期；
〇 少なくとも５０％のＳＣバイオアベイラビリティー；および／または
〇 １０ｎＭ以下のＫＤ。
一部の態様では、抗体は、少なくとも３０日のヒト患者における半減期を有し得る。一部の態様では、抗体は、少なくとも３５日のヒト患者における半減期を有し得る。一部の態様では、抗体は、少なくとも４０日のヒト患者における半減期を有し得る。一部の態様では、抗体は、少なくとも４５日のヒト患者における半減期を有し得る。一部の態様では、抗体は、少なくとも５０日のヒト患者における半減期を有し得る。
一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも６０％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも６５％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも７０％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも７５％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも８０％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも８５％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも９５％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも９０％であり得る。一部の態様では、抗体のＳＣバイオアベイラビリティーは、少なくとも９９％であり得る。
一部の態様では、ＫＤは、表面プラズモン共鳴によって測定される。一部の態様では、表面プラズモン共鳴は、Ｂｉｏｃｏｒｅを使用して測定することができる。一部の態様では、ＳＰＲは、捕捉抗体および溶液相ＭＡｄＣＡＭとともにＢｉａｃｏｒｅを使用して測定することができる。
一部の態様では、抗体は、１０ｎＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、１ｎＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、５００ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、２００ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、１００ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、５０ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、２０ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、１０ｐＭ以下のＫＤを有する。一部の態様では、抗体は、５ｐＭ以下のＫＤを有する。
寄託情報
ハイブリドーマは、以下の寄託番号で２００３年９月９日に、欧州細胞培養コレクション（ＥＣＡＣＣ）、Ｈ．Ｐ．Ａ ａｔ ＣＡＭＲ、Ｐｏｒｔｏｎ Ｄｏｗｎ、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ＳＰ４ ＯＪＧにおいて、ブタペスト条約による条項下で寄託した。
Figure 2021011493
寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の条項およびその下の規定（ブダペスト条約）下で行った。これは、寄託日から３０年にわたって寄託物の生存培養の維持を保証する。寄託は、ブダペスト条約の条項下でＥＣＡＣＣによって利用可能とされ、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．とＥＣＡＣＣとの間で合意することが必要となり、この合意は、米国特許の発行後、または任意の米国もしくは外国特許出願のどちらか早くなる方の公衆への公開後に、公衆への寄託物の培養物の子孫の永続的かつ非制限的利用可能性を保証し、米国特許法第１２２条およびこれに準じた長官規則（８８６ＯＧ６３８を特に参照した連邦規則法典第３７巻第１．１４条を含む）に従って権利が与えられるべきであると米国特許商標庁長官が決定した者に子孫の利用可能性を保証する。
本出願の代理人は、寄託された材料の培養物が、適切な条件下で培養しても万一死滅したり、失われたり、または破壊されたりした場合、通告によりその材料を同一の別の材料と即座に交換されることに合意した。寄託された材料の利用可能性は、どのような政府の権限下でもその特許法に従って公布された権利に違反して本発明を実施するためのライセンスとして解釈されるべきでない。
本発明の治療法
治療法は、本発明によって提供される。治療法は、本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
本明細書において、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」は、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果に影響を与えるのに十分な量である。予防的使用について、有益なまたは所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的および／または行動上の症状、その合併症、ならびに疾患の発生中に存在する中間病理学的表現型を含めた疾患のリスクの排除もしくは低減、重症度の緩和、または発症の遅延が含まれる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果には、疾患を処置するのに必要とされる他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強、および／または患者の疾患の進行の遅延などの臨床結果が含まれる。有効投与量は、１つまたは複数の投与で施すことができる。本発明の目的について、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、直接または間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況において理解されているように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて実現されても、されなくてもよい。したがって、「有効投与量」は、１種または複数の治療剤の投与との関連で考慮することができ、単剤は、１種または複数の他の作用物質と併せて望ましい結果を実現することができ、または実現される場合、有効量で与えられると見なすことができる。
「治療有効量」は、処置されている障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減することになる、投与されている治療剤の量を指す。
「処置する（Ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置」は、生物学的障害および／またはその付帯的な症状を和らげ、または抑止する方法を指す。
「個体」または「対象」は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物はまた、それだけに限らないが、家畜、競技動物、ペット、霊長類、およびウマを含む。一部の態様では、患者は、ヒト患者である。
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体をその必要のある患者に投与することによってＭＡｄＣＡＭ活性を阻害するための方法も提供されている。本明細書に記載の抗体または抗原結合性部分のいずれも、治療的に使用することができる。好適な実施形態では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、ヒト、キメラ、またはヒト化抗体である。別の好適な実施形態では、ＭＡｄＣＡＭは、ヒトであり、患者は、１人の患者である。代わりに、患者は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が交差反応するＭＡｄＣＡＭを発現する哺乳動物であり得る。抗体は、ヒト疾患の動物モデルを目的とする、またはその動物モデルとしてＭＡｄＣＡＭを発現する非ヒト哺乳動物に投与することができる。このような動物モデルは、抗体の治療有効性を実証するのに使用することができる。
一部の態様では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗体部分を、異常に高レベルのＭＡｄＣＡＭを発現する患者に投与することができる。
ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分を、ＭＡｄＣＡＭが関係付けられている疾患を処置するのに使用することができる。ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分を使用して処置することができる疾患の例としては、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、原発性硬化性胆管炎、胆道疾患、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、成人発症スティル病、敗血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌がある。ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分を、ＵＣを処置するのに使用することができる。
ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分を、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、関節リウマチ、骨関節炎、および疼痛などの疾患を処置するために、抗体またはその抗原結合性部分をセレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤とともに使用することができる。ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分および他の治療剤を、同じ剤形または異なる剤形で患者に投与することができる。さらに、これらを同じ時間または異なる時間に投与することができる。以下は、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分と組み合わせて使用することができる疾患およびこれらの治療剤のいくつかの例である。
潰瘍性大腸炎
一部の態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎を処置するための組成物および方法を提供する。一部の態様では、本発明の組成物および方法は、１種または複数の他の追加の治療剤と組み合わせたＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の使用を提供する。
一部の態様では、１種または複数の追加の治療剤は、アセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、トラマドール、アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、インドメタシン、および他のＮＳＡＩＤからなる群から選択することができる。一部の態様では、１種または複数の追加の治療剤は、ベクロメタゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、プレドニゾロン、コルチゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロン、ならびに他のグルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）からなる群から選択することができる。一部の態様では、１種または複数の追加の治療剤は、６−メルカプトプリン、タクロリムス、アザチオプリン、サリドマイド、シクロスポリン、トファシチニブ、メトトレキセート、および他の免疫抑制剤／免疫調節剤からなる群から選択することができる。一部の態様では、１種または複数の追加の治療剤は、アバタセプト、エトロリズマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ＡＭＧ−１８１、インフリキシマブ、抗ｉｐ１０抗体、インターロイキン−２、ＡＶＸ４７０、ベドリズマブ、セルトリズマブペゴル、および他の生物製剤からなる群から選択することができる。一部の態様では、１種または複数の追加の治療剤は、ＡＥＢ−０７１、メラトニン、アリカホルセン、メサラミン、ベンゾチアジノン、ニコチン、カンナビス、ホスファチジルコリン、クルクミン、幹細胞、ｈｍｐｌ−００４、スルファサラジン、イベロガスト、トリクリス・スイス（ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｕｉｓ）、カッパプロクト、ｋｒｐ−２０３、スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド、オルサラジン；およびロペラミドからなる群から選択することができる。
したがって、一部の態様では、本発明の組成物および方法は、これらの作用物質、製品、およびクラスと組み合わせた使用を特に意図している。
クローン病
一部の態様では、本発明は、クローン病を処置するための組成物および方法を提供する。
製品：鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン、トラマドール、アスピリン、セレコキシブ、バルデコキシブ、インドメタシン、および他のＮＳＡＩＤなど；抗炎症薬；スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド、およびオルサラジン；ならびにコルチコステロイド、例えば、プレドニゾンおよびブデソニドなど；免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリンや、インフリキシマブおよびアダリムマブなどのＴＮＦブロッカー、メトトレキセート、ならびにシクロスポリンなど；抗生物質、例えば、メトロニダゾールおよびシプロフロキサシンなど；ロペラミドなどの下痢止め薬；ならびに緩下剤。クラス：鎮痛薬；ＮＳＡＩＤ；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症薬；ＴＮＦブロッカー；抗生物質；下痢止め薬；および緩下剤。
したがって、一部の態様では、本発明の組成物および方法は、これらの製品およびクラスと組み合わせた使用を特に意図する。
他の効能
一部の態様では、本発明は、関節リウマチ（ＲＡ）、ライター症候群（反応性関節炎）、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性（ｐｓｉｏｒａｔｉｃ）関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症（ＵＳｐＡ）、若年発症脊椎関節炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ−ｏｎｓｅｔ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）（ＪＳｐＡ）、乾癬、痛風、または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するための組成物および方法を提供する。
高レベルのＭＡｄＣＡＭに関連した他の疾患、例えば、処置抵抗性うつ病、がん悪液質、ＩＩ型糖尿病、高安動脈炎、グレーブス眼症、および高齢者における筋肉の消耗なども本発明の方法および化合物で処置することができる。
医薬組成物および投与
ヒトを含めた哺乳動物におけるＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態（潰瘍性大腸炎、クローン病など）を処置するための医薬組成物であって、異常細胞浸潤を処置するのに有効である、本明細書に記載のある量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分、および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物も提供される。本組成物は、様々な炎症性疾患および自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、肉芽腫症、多発性硬化症、喘息、およびがんなどの１つまたは複数を有する患者に治療上の利益をもたらす。
ＭＡｄＣＡＭ抗体およびその抗原結合性部分は、対象への投与に適した医薬組成物中に組み込むことができる。典型的には、医薬組成物は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容できる担体を含む。本明細書において、「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合性である任意かつすべての溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬学的に許容できる担体のいくつかの例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびこれらの組合せである。多くの場合では、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールなど、または塩化ナトリウムを含むことがより好ましいことになる。薬学的に許容できる物質の追加の例は、抗体の保存可能期間あるいは有効性を高める湿潤剤あるいは少量の補助物質、例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、防腐剤、または緩衝液などである。
本発明の組成物は、様々な形態、例えば、液体、半固体、ならびに固形剤形、例えば、溶液（例えば、注入可能医薬品および注入用溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、ピル、粉末、リポソーム、ならびに坐剤などであり得る。形態は、意図される投与モードおよび治療用途に依存する。典型的な組成物は、ヒトの受動免疫に使用されるものと同様である組成物などの注入可能医薬品または注入用溶液の形態である。１つの場合では、投与モードは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の場合では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。別の場合では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。注射用製剤は、添加される防腐剤の有無にかかわらず、単位剤形で、例えば、アンプルで、または複数回用量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとることができ、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、例えば、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などを含有することができる。代わりに、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無発熱物質水で構成するための粉末形態であり得る。滅菌注射用溶液は、上記に列挙した成分の１種または組合せとともに、適切な溶媒中に必要量でＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を組込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することによって調製することができる。
投与量値は、軽減されるべき状態のタイプおよび重症度によって変動し得る。滅菌注射用溶液の調製用滅菌粉末の場合では、調製の適当な方法は、活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末を、先に滅菌濾過されたその溶液から生じさせる真空乾燥および凍結乾燥を含む。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合では要求される粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンなどを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
ある特定の場合では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体組成物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤などの、抗体を迅速放出から保護する担体を用いて調製することができる。生分解性生体適合性ポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれているＳｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８を参照。
追加の活性化合物を組成物中に組み込むこともできる（先に開示した追加の治療剤の任意の１種または複数を含む）。一部の場合では、阻害性ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、１種または複数の追加の治療剤と同時製剤化され、かつ／または同時投与される。これらの作用物質としては、限定することなく、他の標的に結合する抗体、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、化学療法剤、またはＭＡｄＣＡＭを阻害するペプチド類似体がある。このような組合せ療法は、より低い投与量の阻害性ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体および同時投与される作用物質を必要とし、しがたって様々な単剤療法に関連した可能性がある毒性または合併症を回避することができる。
組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の抗体または抗原結合性部分を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を実現するのに、投与時に、かつ必要な時間にわたって有効な量を指す。抗体または抗原結合性部分の治療有効量は、疾患状態、個体の年齢、性別、および体重、ならびに抗体または抗体部分の個体において所望の応答を誘発する能力などの要因によって変動し得る。治療有効量は、抗体または抗原結合性部分の任意の有毒または有害な効果に治療的に有益な効果が勝っているものでもある。「予防有効量」は、所望の予防結果を実現するのに、投与時に、かつ必要な時間にわたって有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患の前に、またはそのより早期の段階で対象に使用されるので、治療有効量より少ない場合がある。
１つの場合では、抗体は、約５．０〜約６．５の範囲であるｐＨを有し、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの抗体、約１ミリモル〜約１００ミリモルのヒスチジン緩衝液、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０またはポリソルベート２０、約１００ミリモル〜約４００ミリモルのそれだけに限らないが、トレハロースまたはスクロースから選択される非還元糖、約０．０１ミリモル〜約１．０ミリモルの二ナトリウムＥＤＴＡ二水和物を含み、キレート化剤に加えて薬学的に許容できる抗酸化剤を含んでもよい滅菌水溶液としての製剤で投与される。適当な抗酸化剤としては、それだけに限らないが、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、および白金がある。例えば、組成物は、１ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲であり、特に、約２７ｍＭである濃度でメチオニンを含有し得る。一部の場合では、製剤は、２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、および０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０の緩衝液中に５ｍｇ／ｍｌの抗体を含有する。
一部の態様では、製剤は、その内容が本明細書に組み込まれているＷＯ２００６／０９６４９０に示された通りである。一部の態様では、製剤は、７５ｍｇ／ｍｌ抗体、１０ｍＭヒスチジン ｐＨ５．５、９０ｍｇ／ｍｌトレハロース二水和物、０．１ｍｇ／ｍｌ二ナトリウムＥＤＴＡ二水和物、および０．４ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０を含む。
別の態様では、製剤は、２０ｍＭヒスチジン、７％トレハロース、０．４ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０、０．１ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ、ｐＨ５．５、ならびに２５ｍｇ／ｍＬおよび７５ｍｇ／ｍＬ抗ＭＡｄＣＡＭ抗体を含む。
キット
本明細書に提供される別の態様は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体もしくは抗原結合性部分、またはこのような抗体もしくは抗原結合性部分を含む組成物を含むキットである。キットは、抗体または組成物に加えて、１種もしくは複数の追加の治療剤、および／または１つもしくは複数の追加の診断剤を含み得る。キットは、診断法または治療法において使用するための指示書も含み得る。１つの場合では、キットは、抗体または抗体を含む組成物、および本明細書に記載の方法で使用することができる診断剤を含む。別の場合では、キットは、抗体またはそれを含む組成物、および本明細書に記載の方法で使用することができる１種もしくは複数の治療剤を含む。
一部の態様では、本発明は、容器、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を含む容器内の組成物、および本発明の方法による指示書を含有する添付文書を含む製造品を提供する。本明細書に提供される別の態様は、本明細書に記載のバイオマーカーを検出または定量化するためのプローブを含むキットである。前記キットは、抗ＭＡｄＣＡＭ処置に対する有益な応答の存在または非存在を評価するのに使用することができる。キットは、患者が抗ＭＡｄＣＡＭ処置を継続するべきか否かを判定し、抗ＭＡｄＣＡＭ処置から利益を得る可能性がある患者の亜集団を同定し、または抗ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の用量を調整するのに有用である。
定義
抗体
「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、免疫グロブリン分子の可変領域に位置した少なくとも１つの抗原結合部位によって、標的または抗原、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる、免疫グロブリン分子である。
本明細書において、脈絡による別段の指定のない限り、この用語は、２つの同一の全長重鎖ポリペプチドおよび２つの同一の軽鎖ポリペプチドを含むインタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、サメおよびラクダ抗体を含めた、これらの断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ＳｃＦｖ）およびドメイン抗体（ｄＡｂ）、ならびに本明細書に記載の抗体部分、多価抗体、多重特異性抗体（例えば、それが所望の生物活性を呈する限り二重特異性抗体）、および抗体断片を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成、例えば、限定することなく、ミニボディ、マキシボディ、モノボディ、ペプチボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲ、およびビス−ｓｃＦｖも包含するように意図されている。
抗原結合性部分は、組換えＤＮＡ技法、またはインタクト抗体の酵素切断もしくは化学切断によって生成することができる。抗原結合性部分としては、とりわけ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｄＡｂ、および相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、キメラ抗体、ダイアボディ、ならびにポリペプチドへの特異的抗原結合を付与するのに十分であるＩｇの少なくとも一部を含有するポリペプチドがある。
免疫グロブリン（Ｉｇ）は、ヘテロ多量体分子である。天然に存在するＩｇでは、各多量体は、ポリペプチド鎖の同一の対から主に構成され、各対は、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。
各鎖のアミノ末端部分は、抗原認識を主に担う約１００〜１１０またはそれ超のアミノ酸の可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を画定する。ヒト軽鎖は、κおよびλ軽鎖として分類される。重鎖は、α、δ、ε、γ、およびμとして分類され、それぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭとして抗体のアイソタイプを定義する。これらのクラスのいくつかは、アイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに細分することができる。
軽鎖および重鎖内で、可変および定常領域は、約１２またはそれ超のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖は、約１０超のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む（抗体配列全体との関連で、ＤおよびＪ領域は、時に、これらが連結した後、可変領域の一部として見なされる）。各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成し、その結果、インタクトなＩｇは、２つの結合部位を有する。
可変ドメインは、相補性決定領域またはＣＤＲとも呼ばれる、３つの超可変領域によって連結された相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）の同じ一般構造を呈する。各対の２本の鎖からのＣＤＲは、フレームワーク領域によって整列され、特異的エピトープへの結合を可能にする。Ｎ末端からＣ末端に、軽鎖および重鎖はともに、ドメインＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。
ＣＤＲを構成する特定の抗体中のアミノ酸残基の同一性は、当技術分野で周知の方法を使用して判定することができる。例えば、抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５版、公衆衛生局、ＮＩＨ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、ＮＩＨ刊行物番号９１−３２４２）によって最初に定義された超可変領域として同定することができる。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａら（Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８８３）によって記載された構造的ループ構造としても同定することができる。ＣＤＲを同定するための他の手法としては、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの間の折衷であり、Ａｂｙｓｉｓプログラム（ｗｗｗ．ａｂｙｓｉｓ．ｏｒｇ）から得られる「ＡｂＭ定義」、またはＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６２：７３２〜７４５に示された観察される抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」がある。Ｎｏｒｔｈは、ＣＤＲ定義の異なる好適なセットを使用してカノニカルＣＤＲコンホメーションを同定した（Ｎｏｒｔｈら、２０１１、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ、４０６：２２８〜２５６）。ＣＤＲの「コンホメーション定義」として本明細書で呼ばれる別の手法では、ＣＤＲの位置を、抗原結合にエンタルピー的寄与をする残基として同定することができる（Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６）。さらに他のＣＤＲ境界定義は、上記手法の１つに厳密には従わない場合があるが、それにもかかわらず、特定の残基もしくは残基の基が、またはＣＤＲ全体でさえ、抗原結合に著しくインパクトを与えないという予測または実験的知見を踏まえると、これらを短くし、または長くすることができるとはいえ、Ｋａｂａｔ ＣＤＲの少なくとも一部と重複することになる。本明細書において、ＣＤＲは、手法の組合せを含めた当技術分野で公知の任意の手法によって定義されるＣＤＲを指す場合がある。本明細書に使用される方法は、これらの手法のいずれかによって定義されるＣＤＲを利用することができる。１つを超えるＣＤＲを含有する任意の所与の実施形態について、ＣＤＲ（または抗体の他の残基）は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、Ｎｏｒｔｈ、拡張、ＡｂＭ、接触、および／またはコンホメーション定義のいずれかによって定義することができる。
哺乳動物軽鎖は、２つのタイプ、κおよびλのものであり、任意の所与の天然に存在する抗体分子において、１つのタイプだけが存在する。λ分子のおよそ２倍多くのκがヒトにおいて産生されるが、他の哺乳動物では、この比は変動し得る。各遊離軽鎖分子は、フォールドされて定常領域ドメインおよび可変領域ドメインを形成する単一のポリペプチド鎖中におよそ２２０のアミノ酸を含有する。
定常カッパ（ＣＬκ）領域は、単一遺伝子によってコードされる一方、ラムダ定常（ＣＬλ）領域は、複数の遺伝子によってコードされ、スプライシングを起こす。ＣＬλの特定の多型種に関連したいくつかのマーカー：例えば、ＩｇＣＬλ１（Ｍｃｇマーカー）；ＩｇＬＣ２−ＩｇＣＬλ２（Ｋｅｒｎ−Ｏｚ−マーカー）；ＩｇＣＬλ３（Ｋｅｒｎ−Ｏｚ＋マーカー）、およびＩｇＣＬλ７が公知である。当業者は、ヒトＣＬλ鎖中でこれまで同定された多型のすべてを容易に確かめることができる。本発明の配列は、ＣＬκおよびＣＬλ、ならびに一般の抗体の他の公知の多型を包含する。２つの多型遺伝子座；ＣＬκ−Ｖ／Ａ１５３およびＣＬκ−Ｌ／Ｖ１９１がＣＬκにおいて同定されている。これまでに同定された３つの多型は、Ｋｍ（１）：ＣＬκ−Ｖ１５３／Ｌ１９１；Ｋｍ（１，２）：ＣＬκ−Ａ１５３／Ｌ１９１；およびＫｍ（３）：ＣＬκ−Ａ１５３／Ｖ１９１である。
用語「Ｆｃ領域」は、本明細書において、一般に、免疫グロブリン重鎖のＣ末端ポリペプチド配列を含む二量体複合体を指し、Ｃ末端ポリペプチド配列は、インタクト抗体のパパイン消化によって得られるものである。Ｆｃ領域は、天然またはバリアントＦｃ配列を含み得る。免疫グロブリンのＦｃ配列は、一般に、２つの定常ドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含み、ＣＨ４ドメインを含んでもよい。用語「Ｆｃポリペプチド」は、Ｆｃ領域を構成するポリペプチドの１つを指すのに本明細書で使用される。一部の実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、様々なＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４サブタイプの少なくとも１つから、またはＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＭからなどの任意の適当な免疫グロブリンから得ることができ、またはそれに由来し得る。一部の実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、野生型ヒンジ配列の一部またはすべてを含む（一般にそのＮ末端において）。一部の実施形態では、Ｆｃポリペプチドは、野生型ヒンジ配列を含まない。Ｆｃポリペプチドは、天然またはバリアントＦｃ配列を含み得る。
「免疫グロブリン様ヒンジ領域」、「免疫グロブリン様ヒンジ配列」およびこれらのバリエーションは、本明細書において、免疫グロブリン様または抗体様分子（例えば、イムノアドヘシン）のヒンジ領域およびヒンジ配列を指す。一部の実施形態では、免疫グロブリン様ヒンジ領域は、自己のキメラ形態、例えば、キメラＩｇＧ１／２ヒンジ領域を含めた、任意のＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４サブタイプ、またはＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＭからのものであり得、またはこれらに由来し得る。
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分だけを含み、この部分は、好ましくは、インタクト抗体中に存在するときのその部分に通常付随する機能の少なくとも１つ、好ましくはほとんどまたはすべてを保持する。
「二価抗体」は、１分子（例えば、ＩｇＧ）当たり２つの抗原結合性部位を含む。一部の場合では、２つの結合部位は、同じ抗原特異性を有する。しかし、二価抗体は、二重特異性であり得る（以下を参照）。
「一価抗体」は、１分子（例えば、ＩｇＧ）当たり１つの抗原結合性部位を含む。一部の場合では、一価抗体は、１つを超える抗原結合性部位を有し得るが、結合部位は、異なる抗原からのものである。
「多重特異性抗体」は、１つを超える抗原またはエピトープを標的にするものである。「二重特異性」、「デュアル特異性」、または「二機能性」抗体は、２つの異なる抗原結合性部位を有するハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、多重特異性抗体の１つの種であり、ハイブリドーマの融合またはＦａｂ’断片の連結などを含めた様々な方法によって生成することができる。例えば、ＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉおよびＬａｃｈｍａｎｎ（１９９０）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７９：３１５〜３２１；ならびにＫｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４８：１５４７〜１５５３を参照。二重特異性抗体の２つの結合部位は、同じまたは異なるタンパク質標的上に存在し得る２つの異なるエピトープに結合する。
語句「抗原結合アーム」、「標的分子結合アーム」、およびこれらのバリエーションは、本明細書において、目的の標的分子に特異的に結合する能力を有する本発明の抗体の要素部分を指す。一般にかつ好ましくは、抗原結合アームは、免疫グロブリンポリペプチド配列、例えば、免疫グロブリン軽鎖および重鎖のＣＤＲおよび／または可変ドメイン配列の複合体である。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る、可能性がある天然に存在する突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原に向けられている。さらに、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられている。
Ｆａｂ断片は、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片であり；Ｆ（ａｂ’）２断片は、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であり；Ｆｄ断片は、ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなり；Ｆｖ断片は、抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなり；ｄＡｂ断片は、ＶＨドメインまたはＶＬドメイン（例えば、ヒト、ラクダ科の動物、またはサメ）からなる。
単鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、ＶＬおよびＶＨ領域が、これらが単一タンパク質鎖として作製されるのを可能にする合成リンカーを介して一価分子を形成するように対形成された抗体である。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現されるが、短すぎて同じ鎖上の２つのドメイン間で対形成することを可能にすることができず、それによって、これらのドメインを別の鎖の相補的ドメインと強制的に対形成させ、２つの抗原結合性部位を創るリンカーを使用して発現される二価の二重特異性抗体である。１つまたは複数のＣＤＲを、共有結合または非共有結合で一分子中に組み込んで、それをイムノアドヘシンすることができる。イムノアドヘシンは、ＣＤＲをより大きいポリペプチド鎖の一部として組み込むことができ、ＣＤＲを別のポリペプチド鎖に共有結合で連結することができ、またはＣＤＲを非共有結合で組み込むことができる。ＣＤＲは、イムノアドヘシンが目的の特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。
抗体は、１つまたは複数の結合部位を有し得る。１つを超える結合部位がある場合、結合部位は、互いに同一であってもよく、または異なっていてもよい。例えば、天然に存在する抗体は、２つの同一の結合部位を有し、単鎖抗体またはＦａｂ断片は、１つの結合部位を有し、一方、「二重特異性」または「二機能性」抗体は、２つの異なる結合部位を有する。
「単離抗体」は、（１）天然状態で抗体と共存している天然に付随する要素、例えば他の天然に付随する抗体などが付随していない抗体、（２）同じ種からの他のタンパク質を含まない抗体、（３）抗体を天然に発現しない細胞によって発現されるか、もしくは異なる種からの細胞によって発現される抗体、または（４）自然に存在しない抗体である。
用語「ヒト抗体」は、ヒトＩｇ配列に由来する１つまたは複数の可変および定常領域を有するすべての抗体を含む。本発明のいくつかの実施形態では、抗体の可変および定常ドメインのすべてがヒトＩｇ配列に由来する（完全ヒト抗体）。
ヒト化抗体は、ある特定のアミノ酸がヒトにおける免疫応答を回避または阻止するように突然変異された非ヒト種に由来する抗体である。代わりに、ヒト化抗体は、ヒト抗体からの定常ドメインを非ヒト種の可変ドメインに融合することによって生成される場合がある。
用語「キメラ抗体」は、１つの抗体からの１つまたは複数の領域および１つまたは複数の他の抗体からの１つまたは複数の領域を含有する抗体を指す。各抗体は、別個の種（ヒトおよびマウスなど）に由来し得る。
用語「エピトープ」は、ＩｇまたはＴ細胞受容体に特異的に結合することができる任意の分子決定基を含む。エピトープ決定基は通常、アミノ酸または糖側鎖などの原子の表面基群（ｓｕｒｆａｃｅ ｇｒｏｕｐｉｎｇ）からなり、通常、特定の３次元構造特性および特定の帯電特性を有する。抗体は、解離定数が１μＭ未満、好ましくは、１００ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満であるとき、抗原に「特異的に」結合する。
完全ヒト抗体は、マウスまたはマウス誘導体化モノクローナル抗体（Ｍａｂ）に固有の免疫原性反応およびアレルギー反応を最小限にし、したがって投与される抗体の有効性および安全性を増大させることが予期されている。完全ヒト抗体を使用すると、抗体投与の繰り返しを必要とし得る炎症およびがんなどの慢性および再発性ヒト疾患の処置において実質的な利点がもたらされることを予期することができる。
さらに、２つ（またはそれ超）の単鎖抗体が互いに連結されている融合抗体を創製することができる。これは、単一のポリペプチド鎖上に二価もしくは多価抗体を創製したい場合、または二重特異性抗体を創製したい場合有用である。
一タイプの誘導体化抗体は、２つまたはそれ超の抗体（同じタイプまたは異なるタイプの；例えば、二重特異性抗体を創製するために）を架橋することによって生成される。適当な架橋剤としては、適切なスペーサーによって分離された２つの明確に反応性の基を有するヘテロ二官能性（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）であるものがある。
別のタイプの誘導体化抗体は、標識抗体である。本発明の抗体または抗体部分を誘導体化することができる有用な検出剤としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５−ジメチルアミン−１−ナプタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリン、ランタニドリン光体などを含めた蛍光化合物がある。抗体は、検出に有用である酵素、例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、グルコースオキシダーゼなどで標識することもできる。抗体は、ビオチンで標識し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接測定によって検出することもできる。抗体は、ガドリニウムなどの磁性剤で標識される場合がある。抗体は、二次レポーター（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）によって認識される所定のポリペプチドエピトープで標識される場合もある。一部の実施形態では、標識は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームによって付着されている。
本明細書において、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度で、ＭＡｄＣＡＭの測定可能な効果を本質的に完全に遮断するアンタゴニストである。部分アンタゴニストとは、測定可能な効果を部分的に遮断することができるが、最高濃度でさえ完全アンタゴニストでないアンタゴニストを意味する。本質的に完全にとは、測定可能な効果の少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％または９９％が遮断されることを意味する。
本明細書において、「抗ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体」または「ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体」は、ＭＡｄＣＡＭ生物活性および／またはＭＡｄＣＡＭシグナル伝達によって媒介される下流経路（複数可）を阻害することができるＭＡｄＣＡＭアンタゴニストを指す。ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、ＭＡｄＣＡＭシグナル伝達によって媒介される下流経路、またはＭＡｄＣＡＭに対する細胞応答の誘発を含めたＭＡｄＣＡＭ生物活性を（任意の程度、例えば有意に）遮断、アンタゴナイズ、抑制、または低減する抗体を包含する。本発明の目的に関して、用語「ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体」は、ＭＡｄＣＡＭ自体、ＭＡｄＣＡＭ生物活性、または生物活性の結果が、任意の意味のある程度において実質的に無効にされ、減少し、または中和されるすべての先に識別した用語、表題、ならびに機能状態および特性を包含することが明示的に理解される。一部の実施形態では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体は、ＭＡｄＣＡＭに結合する。ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００５０６７６２０に提供されている。
一般用語
本明細書において、「生物活性」は、化合物、組成物、もしくは混合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性、または化合物、組成物、もしくは他の混合物をｉｎ ｖｉｖｏ投与すると生じる生理反応を指す。生物活性は、このような化合物、組成物、および混合物の治療効果、診断効果、および薬学的活性を包含する。
用語「生物学的に適合性の」は、本明細書において、細胞内および細胞外生体分子と生物学的に不活性または非反応性であり、無毒性であるものを意味する。
「約」または「およそ」は、測定可能な数値変数に関連して使用される場合、変数の示された値、および示された値の実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）または示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方である変数のすべての値を指す。数値範囲は、範囲を画定する数値を含む。用語「約」が時間（年、月、週間、日など）の脈絡内で使用される場合、用語「約」は、次の下位の時間のプラスマイナス１の量（例えば、約１年は、１１〜１３カ月を意味し；約６カ月は、６カ月プラスマイナス１週間を意味し；約１週間は、６〜８日を意味する；など）、または示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方の時間を意味する。
用語「競合する」は、第１の抗体またはその抗原結合性部分が、第２の抗体またはその抗原結合性部分と結合を競合することを意味し、この場合、第１の抗体のその同族エピトープとの結合は、第２の抗体の非存在下での第１の抗体の結合と比較して、第２の抗体の存在下で検出可能な程度に減少する。第２の抗体のそのエピトープへの結合も、第１の抗体の存在下で検出可能な程度に減少する代替は、当てはまり得るが、そうである必要はない。すなわち、第１の抗体は、第２の抗体のそのエピトープへの結合を、その第２の抗体が第１の抗体のそのそれぞれのエピトープへの結合を阻害することなく阻害し得る。しかし、各抗体が、他の抗体のその同族エピトープまたはリガンドとの結合を、同じ、より大きい、またはより小さい程度であってもなくても検出可能な程度に阻害する場合、抗体は、これらのそれぞれのエピトープの結合を互いに「交差競合する」と言われる。このような競合または交差競合が起こる機構（例えば、立体障害、コンホメーション変化、または共通エピトープもしくはその部分への結合）にかかわらず、当業者は、本明細書に提供される教示に基づいて、このような競合および／または交差競合抗体が本明細書に開示の方法にとって有用であり得ることを理解するはずである。
用語「同一性」は、当技術分野で公知であるように、配列を比較することによって判定される、２つもしくはそれ超のポリペプチド分子または２つもしくはそれ超の核酸分子の配列間の関係を指す。当技術分野では、「同一性」は、場合によって、ヌクレオチドまたはアミノ酸配列のストリング間でマッチさせることによって判定される、ポリペプチドまたは核酸分子配列間の配列関連性の程度も意味する。「同一性」は、コンピュータープログラムの特定の数学的モデル（すなわち「アルゴリズム」）によって対処されるギャップアライメントを用いて２つまたはそれ超の配列間の完全な一致のパーセントを測定する。
用語「類似性」は、関連した概念であるが、「同一性」と対照的に、完全な一致および保存的置換一致の両方を含む類似性の尺度を指す。保存的置換は、ポリペプチドに適用し、核酸分子に適用しないので、類似性は、ポリペプチド配列比較のみを扱う。２つのポリペプチド配列が、例えば、２０のうちの１０の同一のアミノ酸を有し、残りがすべて非保存的置換である場合、パーセント同一性および類似性は、ともに５０％である。同じ例において、保存的置換がある５つのさらなる位置がある場合、パーセント同一性は、５０％のままであるが、パーセント類似性は、７５％（２０のうち１５）である。したがって、保存的置換がある場合では、２つのポリペプチド配列間の類似性の程度は、これらの２つの配列間のパーセント同一性より高いことになる。
用語「保存的アミノ酸置換」は、その位置のアミノ酸残基の極性、電荷、およびおよその体積に対してほとんどまたはまったく効果がないような、天然アミノ酸残基の非天然残基との置換を指す。例えば、保存的置換は、ポリペプチドの非極性残基の任意の他の非極性残基との置換から生じる。この用語は、ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックスまたは関連マトリックスにおいて見られるように、高度に同様のタンパク質間で頻繁に起こるとして同定される置換も指す場合がある（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９（２２）、１０９１５〜９、１９９２）。
ヌクレオチド配列への言及は、本明細書において、別段の指定のない限りその相補体を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸への言及は、脈絡によって別段に定義されていない限り、その相補配列とともに、その相補鎖を包含することが理解されるべきである。
用語「純化する」、およびその文法的変異は、ポリペプチドおよび１種または複数の不純物を含有する混合物から少なくとも１種の不純物を完全にであっても部分的にであっても除去し、それによって組成物中のポリペプチドの純度のレベルを改善すること（すなわち、組成物中の不純物の量（ｐｐｍ）を減少させることによって）を意味するのに使用される。
用語「ＫＤ」は、特定の抗体抗原相互作用の結合親和性平衡定数を指す。抗体は、ＫＤが１ｍＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは１０ｎＭ以下であるとき、抗原に特異的に結合すると言われる。ＫＤ結合親和性定数は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システムを使用して測定することができる。一部の態様では、ＳＰＲは、捕捉抗体、および溶液相標的を使用した。一部の態様では、ＳＰＲは、捕捉された標的、および溶液相抗体を使用した。
用語「ｋｏｆｆ」は、特定の抗体抗原相互作用の解離速度定数を指す。ｋｏｆｆ解離速度定数は、表面プラズモン共鳴によって、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システムを使用して測定することができる。
用語「表面プラズモン共鳴」は、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、ＳｗｅｄｅｎおよびＰｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイム生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。さらなる記述については、Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｕ．ら、Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．、５１：１９〜２６（１９９３）；Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｕ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１１：６２０〜６２７（１９９１）；Ｊｏｎｓｓｏｎ Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．、８：１２５〜１３１（１９９５）；およびＪｏｈｎｓｓｏｎ Ｂ．ら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８：２６８〜２７７（１９９１）を参照。
ＭＡｄＣＡＭに対するＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の結合親和性および解離速度は、任意の適当な方法によって判定することができる。結合親和性は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、フローサイトメトリー、およびＢＩＡＣＯＲＥ（商標）などの表面プラズモン共鳴によって測定することができる。解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｅ ｒａｔｅ）は、表面プラズモン共鳴によって測定することができる。任意の適当な方法を使用することによって、抗体がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体と実質的に同じＫＤを有するか否かを判定することができる。ＵＳ８１８８２３５（参照により本明細書に組み込まれている）の実施例７には、抗ＭＡｄＣＡＭモノクローナル抗体の親和定数を判定するための方法が例示されている。
任意の適当な方法を使用することによって、抗体が、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体と同じエピトープに結合し、または結合を交差競合するか否かを判定することができる。一例では、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が飽和条件下でＭＡｄＣＡＭに結合させられ、次いで試験抗体のＭＡｄＣＡＭに結合する能力が測定される。試験抗体がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体と同時にＭＡｄＣＡＭに結合することができる場合、試験抗体は、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の異なるエピトープに結合する。しかし、試験抗体が同時にＭＡｄＣＡＭに結合することができない場合、試験抗体は、同じエピトープ、重複エピトープ、またはヒト（ｈｕｍａ）ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が結合するエピトープにごく接近しているエピトープに結合する。この実験は、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）、またはフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）を使用して実施することができる。
ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が別のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体と交差競合するか否かを試験するために、２つの方向で、すなわち、参照抗体が試験抗体をブロックし、逆の場合も同様であるか否かを判定する本明細書に記載の競合法を使用することができる。一例では、実験は、ＥＬＩＳＡを使用して実施される。
ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分は、慣例的なモノクローナル抗体方法、例えば、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）、Ｎａｔｕｒｅ、２５６：４９５の標準的な体細胞ハイブリダイゼーション技法を含めて、様々な技法によって生成することができる。モノクローナル抗体を生成するための他の技法、例えば、Ｂリンパ球のウイルス形質転換または癌化なども使用することができる。
ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分は、宿主細胞内の免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって調製することができる。例えば、組換えで抗体を発現させるために、宿主細胞は、抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡ断片を担持する１種または複数の組換え発現ベクターをトランスフェクトされ、その結果、軽鎖および重鎖が宿主細胞内で発現され、好ましくは宿主細胞が培養されている培地中に分泌され、その培地から抗体を回収することができる。抗体重鎖および軽鎖遺伝子を得るため、組換え発現ベクター中にこれらの遺伝子を組み込むため、および宿主細胞内にベクターを導入するための様々な組換えＤＮＡ方法、例えば、その文献の開示が、参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ、およびＭａｎｉａｔｉｓ（編）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、（１９８９）、Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、（１９８９）、ならびに米国特許第４，８１６，３９７号に記載されたものなどが使用される。
ＭＡｄＣＡＭ抗体およびその抗原結合性部分を発現させるために、本明細書に記載されるように得られる部分的なまたは全長の軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡが、遺伝子が転写および翻訳制御配列に作動可能に連結されるように発現ベクター中に挿入される。この脈絡内で、用語「作動可能に連結された」は、ベクター内の転写および翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写および翻訳を調節するこれらの意図された機能を果たすように抗体遺伝子がベクター中にライゲーションされることを意味する。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞に適合するように選択される。発現ベクターとしては、例えば、プラスミド、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、植物ウイルス、例えば、カリフラワーモザイクウイルス、タバコモザイクウイルスなど、コスミド、ＹＡＣ、およびＥＢＶ由来エピソームがある。抗体遺伝子は、ベクター内の転写および翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写および翻訳を調節するこれらの意図された機能を果たすように、ベクター中にライゲーションされる。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞に適合するように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子を別個のベクター中に挿入することができ、または両方の遺伝子は、同じ発現ベクター中に挿入される。抗体遺伝子は、様々な方法（例えば、抗体遺伝子断片上の相補的な制限部位およびベクターのライゲーション、または制限部位が存在しない場合、平滑末端ライゲーション）によって発現ベクター中に挿入される。
別の態様では、ＭＡｄＣＡＭ抗体またはその抗原結合性部分は、例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／５２９７６号および同第ＷＯ００／３４３１７号（参照により本明細書に組み込まれている）に記載の技法を使用してこれらの免疫原性を低減するように脱免疫化される場合がある。
別段の指定のない限り、「臨床的寛解」は、１超の個々のサブスコアがなく、０または１の直腸出血サブスコアを伴った２以下の総Ｍａｙｏスコアとして定義される。示されている場合、臨床的寛解は、ＳＣＣＡＩに基づく場合があり、この場合では、臨床的寛解は、２未満の総ＳＣＣＡＩスコアとして定義される。
「臨床的奏効率」は、総Ｍａｙｏスコアのベースラインからの少なくとも３ポイントの減少かつ少なくとも３０％の変化、それに加えて直腸出血サブスコアにおける少なくとも１ポイントの減少または０もしくは１の絶対スコアとして定義される。
「粘膜治癒」は、０または１の内視鏡検査に対する絶対Ｍａｙｏサブスコアとして定義される。
構造的整列
タンパク質および時にＲＮＡ配列に通常特異的である構造的整列は、配列の整列を助けるためにタンパク質またはＲＮＡ分子の二次および三次構造についての情報を使用する。構造的整列は、これらが、配列情報をもっぱら利用するのではなく構造的に同様であるタンパク質配列の領域を明示的に整列させるので、「ゴールドスタンダード」として使用される。一般に使用される構造的整列についてのアルゴリズムは、ＴＭ−ＡＬＩＧＮ（ＺｈａｎｇおよびＳｋｏｌｎｉｃｋ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３３：２３０２〜２３０９（２００５））であり、これは、重ね合わせ中に構造体の最も同様の領域に増大した重みを割り当てる。
配列整列
本発明のタンパク質配列を用いた構造的整列が、例えば、標的配列のＮＭＲまたは結晶構造データが存在しないことに起因して可能でない場合、配列整列を使用することができる。当業者は、配列整列ツール（ＢＬＡＳＴ、ＣＬＵＳＴＡＬ、および本明細書に記載のものなどの当業者に公知の他のものなど）に精通しており、特に、サブタイプおよび種にわたる、免疫グロブリンドメイン、抗体、および抗体定常ドメインについて既に存在している多数の例示的な構造的研究に特に起因して、公知の構造モチーフに従って、配列、特に抗体定常ドメイン配列を整列させることができる。
保存された構造を有する特定のタンパク質ファミリーについて、他の整列アルゴリズムが利用可能である。抗体の場合では、Ｋａｂａｔ番号付けを割り当てるための様々なアルゴリズムが利用可能である。Ａｂｙｓｉｓの２０１２年リリース品（ｗｗｗ．ａｂｙｓｉｓ．ｏｒｇ）においてインプリメントされたアルゴリズムが、別段の注記のない限り、可変領域にＫａｂａｔ番号付けを割り当てるのに本明細書で使用される。
核酸配列との関連で、用語「パーセント配列同一性」は、最大対応で整列されたとき同じである２つの配列中の残基を意味する。配列同一性比較の長さは、少なくとも約９ヌクレオチド、通常少なくとも約１８ヌクレオチド、より通常には少なくとも約２４ヌクレオチド、典型的には少なくとも約２８ヌクレオチド、より一般的には、少なくとも約３２ヌクレオチド、好ましくは少なくとも約３６、４８、またはそれ超のヌクレオチドのストレッチにわたるものであり得る。ヌクレオチド配列同一性を測定するのに使用することができる当技術分野で公知のいくつかの異なるアルゴリズムがある。例えば、ポリヌクレオチド配列は、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ１０．０、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ中のプログラムであるＦＡＳＴＡ、Ｇａｐ、またはＢｅｓｔｆｉｔを使用して比較することができる。例えば、プログラムＦＡＳＴＡ２およびＦＡＳＴＡ３を含むＦＡＳＴＡは、クエリーとサーチ配列との間のベストオーバーラップの領域の整列およびパーセント配列同一性をもたらす（Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１８３：６３〜９８（１９９０）；Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１３２：１８５〜２１９（２０００）；Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２６６：２２７〜２５８（１９９６）；Ｐｅａｒｓｏｎ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２７６：７１〜８４（１９９８）；参照により本明細書に組み込まれている）。別段の指定のない限り、特定のプログラムまたはアルゴリズムのデフォルトのパラメータが使用される。例えば、核酸配列同士間のパーセント配列同一性は、そのデフォルトのパラメータ（６のワードサイズおよびスコアリングマトリックスについてのＮＯＰＡＭファクター）を用いてＦＡＳＴＡを使用して、または参照により本明細書に組み込まれているＧＣＧバージョン６．１において提供されているそのデフォルトのパラメータを用いてＧａｐを使用して判定することができる。
Figure 2021011493
（実施例１）
試験設計
試験は、ｍＡｂ ７．１６．６の有効性、安全性、およびＰＫを評価するのに行われている第ＩＩＢ相概念実証（ＰＯＣ）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並列、用量範囲試験であった。中等度〜重度の潰瘍性大腸炎を有する対象を、皮下（ＳＣ）用量レベル（７．５、２２．５、７５、および２２５ｍｇ）のｍＡｂ ７．１６．６、またはプラセボに１：１：１：１：１の比で無作為化した。本試験における参加は、およそ３８カ月間であり、これは、最大で６週間のスクリーニング期間、１２週間の処置期間、２４カ月のフォローアップ期間（６回の毎月の訪問、その後の１８か月の接触の延長（６カ月毎の電話による接触））を含んでいた。
１２週間のデータを有する少なくとも３００人の対象を観察するために、２１カ国にわたる１０５の場所で３５７人の対象を無作為化し、処置した。
対象を以下の群のうちの１つに無作為に割り当てた：（１）７．５ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６０）；（２）２２．５ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６０）；（３）７５ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６０）；（４）２２５ｍｇ ＳＣ（ｎ＝６０）；およびプラセボ（ｎ＝６０）。患者に、０週目（６週間のスクリーニング期間後）に初期用量を投与し、４週目および８週目に後続の用量を投与した。
（実施例２）
試験のエンドポイント
本試験の主目的は、中等度〜重度の潰瘍性大腸炎を有する対象において総Ｍａｙｏスコアに基づいて臨床的寛解を誘導することにおけるｍＡｂ ７．１６．６の用量応答および有効性を特徴付けることであった。
総Ｍａｙｏスコアは、それぞれ０〜３のスコアを付けられ、３が最悪である４つの要素からなる。要素のうちの２つ、排便数および直腸出血は、音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）に患者が入力した毎日の日記から得た。Ｍａｙｏスコアの第３の要素は、医師の包括的評価である。最後の要素は、内視鏡スコアである（以下のＭＡＹＯスコアリングを参照）。すべての内視鏡スコアは、調査者（ローカルリーダー）および盲検化された中央リーダーによって評価された。歴史的に、潰瘍性大腸炎患者の臨床試験は、ローカルで読み取られた内視鏡検査を使用して総Ｍａｙｏスコアを計算していた。
ＭＡＹＯスコアリング
排便回数†：０＝この対象の便通の正常数
１＝正常より１〜２回多い便通
２＝正常より３〜４回多い便通
３＝正常より５回またはそれ超多い便通
サブスコア、０〜３
直腸出血‡： ０＝血液が見られない
１＝時間の半分未満において便通に伴い筋状の血液
２＝常に便通に伴って明らかな血液
３＝血液のみ通過
サブスコア、０〜３
内視鏡検査での知見：０＝正常または不活性な疾患
１＝軽度の疾患（紅斑、血管パターンの減少、軽度のもろさ）
２＝中等度の疾患（顕著な紅斑、血管パターンの欠如、もろさ、びらん）
３＝重度の疾患（自然発生的な出血、潰瘍形成）
サブスコア、０〜３
医師の包括的評価§：０＝正常
１＝軽度の疾患
２＝中等度の疾患
３＝重度の疾患
サブスコア、０〜３
＊ Ｍａｙｏスコアは、０〜１２の範囲であり、より高いスコアがより重度の疾患を示す。データは、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒらからのものである。
† 各対象は、排便回数の異常性の程度を確立するのに、彼または彼女自身の対照として機能を果たす。
‡ 日々の出血スコアは、その日の最も重度の出血を表す。
§ 医師の包括的評価は、他の３つの基準、腹部不快感および健康の一般的な感覚の対象の日々の回想、ならびに他の観察、例えば、身体的な知見および対象のパフォーマンスステータスなどを知らせる。
有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイント：
・ １２週目における臨床的寛解（１超の個々のサブスコアがなく、０または１の直腸出血サブスコアを伴った２以下の総Ｍａｙｏスコアとして定義される）における対象の比率。
重要な二次有効性エンドポイント：
・ １２週目における臨床反応（直腸出血サブスコアにおける少なくとも１ポイントの減少または０もしくは１の絶対スコアを伴った少なくとも３０％の変化を含む総Ｍａｙｏスコアの少なくとも３ポイントのベースラインからの減少として定義される）を有する対象の比率。
・ １２週目における粘膜治癒（０または１の内視鏡検査に対する絶対Ｍａｙｏサブスコアとして定義される）を有する対象の比率。
・ ４、８、１２週目における１超の個々のサブスコアのない２以下の部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの減少を有する対象の比率。
・ １２週目における総Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化（ＣＦＢ）、および４、８、１２週目における個々のＭａｙｏサブスコアのＣＦＢ。
・ ４、８、１２週目における糞便カルプロテクチンおよびｈｓＣＲＰのＣＦＢ。
安全性およびＰＫ、ならびにＰＫ／ＰＤエンドポイント：
・ ＡＥ、ＳＡＥ、試験処置の中止に至るＡＥの頻度によって評価される安全性および耐容性。
・ ｍＡｂ ７．１６．６の濃度−時間プロファイル
・ 事前の集団ＰＫを含めた、薬物動態学的データおよび抗薬物抗体データの概要。
探索的エンドポイント：
・ ４、８、および１２週目における臨床的寛解（２ポイント未満の総ＳＣＣＡＩスコアとして定義される）を有する対象の比率。
・ ベースラインおよび１２週目における血液中の可溶性ＭＡｄＣＡＭならびにＣＦＢ。
（実施例３）
分析方法
主要エンドポイントの分析
予め指定した主要エンドポイントの分析は、１）Ｅｍａｘモデル；２）用量モデルの直線性（Ｌｉｎｅａｒ ｉｎ ｄｏｓｅ ｍｏｄｅｌ）；または３）最小リスクウェイトを使用するＣＭＨ法（ＭｅｈｒｏｔｒａおよびＲａｉｌｋａｒ、２０００）に基づきなされた。観察されたデータは、Ｅｍａｘおよび用量モデルの直線性のどちらについても単調な漸増用量−応答傾向を支持しなかったので、以前の抗ＴＮＦ療法経験によって階層化されたＣＭＨ法を主要エンドポイントの分析に使用した。Ｈｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ法を使用する片側で調整したｐ値は、予め指定していなかったが、多重比較の調整をサポートするために本報告において提示されている。
二次エンドポイントの分析
４、８、または１２週目におけるバイナリデータを使用する重要な二次および探索的エンドポイントを、ＣＭＨ法を使用して分析した。４、８、または１２週目における連続的なエンドポイントを、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルおよび／または線形混合モデル（ＬＭＭ）を使用して分析した。
バイナリエンドポイントにおける欠損値のインピュテーション
ＣＭＨ法を使用した主要、二次、および探索的エンドポイントにおけるバイナリエンドポイントの分析において脱落した対象についての欠損値インピュテーションに、処置失敗手法を使用した。ＡＮＣＯＶＡおよびＬＭＭモデルについては、観察されたデータのみを使用し、インピュテーションは行わなかった。縦断的分析については、一般化線型混合モデルは、ランダムに欠損している仮定の下で有効であるので、インピュテーションを行わず、観察されたままのデータを使用した。
分析集団セット
試験設計に基づいて、最初の無作為化を０〜１２週目まで保持したが、１２週目後は保持しなかった。０〜１２週目の分析セットを以下の集団に対して実施した。
・ 修正治療意図（ｍＩＴＴ）集団：少なくとも１つの用量の治験製品を受けたすべての無作為化された対象からなる完全な分析セット。
・ 安全性分析集団：少なくとも１つの用量の治験薬を受けたすべての登録された対象を含む。この集団は、処置されたが、様々な理由で無作為に割り当てられた治験製品を受けなかった対象を含む。
・ パープロトコール（ＰＰ）集団：ｍＩＴＴ分析集団のサブセットであるが、重要なプロトコール違反で同定されたすべての対象を除外する。
・ ＰＫ集団：１用量の治験製品を受けたすべての対象を含み、少なくとも１つのＰＫ濃度の時点に対するデータを有する。
（実施例４）
対象の体質および人口統計
合計５８７人の対象をスクリーニングして３５７の無作為化された対象を得、この対象のすべては、少なくとも１用量の治験薬を受けた。これらの３５７人の対象は、ｍＩＴＴ分析集団および安全性分析集団を構成する。３つすべての用量に割り当てられたものと異なる処置を受けた２人の対象があった。これらの２人の対象はともに、２２．５ｍｇ用量群に無作為に割り当てられ、ともに以下の表３に反映されている７５ｍｇ用量群を受けた。
主要および二次エンドポイントの分析を支持するために、３２０人の対象を構成するＰＰ集団を使用して感度分析を行った。合計３７人の対象を、重要なプロトコール逸脱の同定に起因してＰＰ分析セットから除外した。これらの対象のうち１２人は、１つまたは複数の誤った用量を受けた。
Figure 2021011493
Figure 2021011493
（実施例５）
有効性
主要有効性エンドポイント − １２週目における臨床的寛解
重要な二次有効性エンドポイント − １２週目における臨床反応および粘膜治癒
図１は、ｍＩＴＴおよびＰＰ集団の両方についての中央およびローカル読み取りに由来する各処置群の１２週目における観察された臨床的寛解率を示す。一般に、ローカル読み取りを使用する寛解率は、中央読み取りを使用するものより高い。プラセボ、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇのｍＡｂ ７．１６．６について中央読み取りを使用して計算したｍＩＴＴ集団における寛解率は、それぞれ、２．７％、１１．３％、１６．７％、１５．５％、および５．７％であった一方、ローカル読み取りを使用して計算した寛解率は、それぞれ、５．５％、１４．１％、２３．６％、１８．３％、および１２．９％であった。ＰＰ集団では、対応する率は、わずかに高かったが同じ傾向を保持し、２２．５ｍｇが４つの処置群の中で最高であり、その後７５ｍｇからの率が続いた。
１２週目における抗ＴＮＦ曝露層（ｓｔｒａｔｕｍ ｏｆ ａｎｔｉ−ＴＮＦ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（経験済みまたはナイーブ）による観察された臨床的寛解率を分析し、図２に提示した。一般に、ｍＩＴＴ集団において観察された臨床的寛解率は、同様の傾向を示し、経験済み患者に対してナイーブ患者の中でより高い率を示した。ＰＰ分析結果は、ｍＩＴＴ集団と同じ知見を支持したが、処置群とプラセボ群との間でより大きいエフェクトサイズを示した。
中央読み取りに基づく主要エンドポイント（臨床的寛解）ならびに重要な二次エンドポイント（臨床反応および粘膜治癒）の分析を図４に示す。主要エンドポイント臨床的寛解については、４つの処置群のうち３つ（７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、および７５ｍｇ）が、プラセボ群に対して統計的に有意な有効性利点を示した。１２週目におけるプラセボに対する７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、および７５ｍｇの臨床的寛解率は、それぞれ、８．０％（ｐ＝０．０４３）、１２．８％（ｐ＝０．０１０）、および１１．８％（ｐ＝０．０１２）であった。臨床反応の観点からは、４つの処置群のうち３つ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇが、プラセボと比較して統計的な有効性を示し、エフェクトサイズ（ＲＤ＝リスク差）は、それぞれ２５．４％（ｐ＝０．００４）、１６．３％（ｐ＝０．０４８）、および２１．３％（ｐ＝０．０１６）であった。プラセボに対する２２．５ｍｇおよび７５ｍｇの粘膜治癒率は、プラセボと有意に異なり、エフェクトサイズは、それぞれ１８．７％（ｐ＝０．００４）および１５．９％（ｐ＝０．００８）であった。プラセボと比較した最高用量２２５ｍｇの臨床的寛解および粘膜治癒率は、すべての用量群の中で最低である。対照的に、２２５ｍｇ用量群の臨床反応は、２番目に高く、プラセボと有意に異なる。
ローカル読み取りに対応する結果は、同様の傾向に従う（図５）。エフェクトサイズは一般に、中央読み取りスコアを使用するものより高い。２２．５ｍｇおよび７５ｍｇの臨床的寛解率は、統計的に有意であり、エフェクトサイズは、それぞれ１７．８％（ｐ＝０．００６）および１２．２％（ｐ＝０．０３８）である。２２．５ｍｇおよび２２５ｍｇの臨床反応も統計的に有意であり、エフェクトサイズは、２１．２％（ｐ＝０．０２３）および１８．５％（ｐ＝０．０４４）であった。７５ｍｇの臨床反応は、わずかに有意でない（ｐ＝０．０６５）。おそらく高いプラセボの率（２１．９％）のために、用量のいずれも、粘膜治癒の観点から統計的にプラセボから分離しなかった。同様の結果が、これらの２つの分析下のＰＰ集団においても観察される。
重要な二次有効性エンドポイント − 部分Ｍａｙｏスコア
図６は、４、８、１２週目において１超の個々のサブスコアを伴わない２以下の部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの減少を有する対象の比率を要約する。これらのデータは、主要エンドポイント分析に使用した同じＣＭＨ法を使用して分析した。１２週目における部分Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化の結果は、主要エンドポイント分析と一致する。２２．５ｍｇは、プラセボ（ｐ＝０．００４）および７５ｍｇと違いが出たが、有意ではなく、次に最も近いエフェクトサイズであった。４週目において、４つすべての用量は、ほとんど同様のエフェクトサイズを示したが、８週目から開始して、これらは、プラセボと違いが出始めた。ＰＰ集団での分析結果は、同じ傾向をもたらし、各時点においてわずかにより高いＲＤを伴った。
主要エンドポイントおよび重要な二次エンドポイントについて上記に提示したすべての分析は、バイナリエンドポイントを使用した。臨床的有効性の上記知見を支持するために、１２週目における総Ｍａｙｏスコアを使用するベースラインからの変化を、ＡＮＣＯＶＡモデルをフィッティングして分析した。中央読み取りデータを使用するＡＮＣＯＶＡからの結果を表５に提示する。２２．５ｍｇに対するプラセボ群からの差異が最高であると思われ、その後２２５ｍｇが続き、４つすべての処置群がプラセボと統計的に異なった。これらの知見は、臨床反応の分析と同様であり、理由は、応答がＭａｙｏスコアに対するベースラインからの変化に基づいて判定されるためである。ローカル読み取りを使用する分析も、これらの知見と一致する。
図１２は、無作為化がベースラインで十分バランスのとれた排便回数スコアをもたらしたことを示す。すべての処置群が、４週目までにプラセボより良好であり、１２週目における最大効果が２２．５ｍｇ処置群で観察された。排便回数は、完全Ｍａｙｏスコアおよび部分Ｍａｙｏスコアの両方の要素である。これは、毎日報告され、発病前の値に対して正規化され、０〜３のスケールで格付けされる。０のスコアは、排便回数が発病前の値と同じであることを示し；１のスコアは、正常より１〜２回多い便通／日を示し；２のスコアは、正常より３〜４回多い便通／日を示し；３のスコアは、それぞれの日で正常より４回超多い便通を示す。各対象のデータは、評価日の前の３つの値の平均を表す。グラフ上の各点は、評価日における処置についての平均（ＳＥＭ）である。データ表において、平均に隣接する括弧内の値は、プラセボ補正平均、すなわち、平均−対応するプラセボ値である。
図１３は、無作為化がベースラインで十分バランスのとれた直腸出血スコアをもたらしたことを示す。すべての処置群が、４週目までにプラセボより良好であり、この効果は、１２週目を通じて持続的であり、その訪問における最大の効果が２２．５ｍｇ群で見られた。直腸出血は、完全Ｍａｙｏスコアおよび部分Ｍａｙｏスコアの両方の要素である。これは、毎日報告され、０〜３のスケールで格付けされる。０のスコアは、出血がないことを示し；１のスコアは、時間の５０％未満の便通に伴って目に見える血液があったことを示し；２のスコアは、時間の５０％以上の便通に伴って明なか血液を示し；３のスコアは、便通を伴わない血液のみの通過を示す。各対象のデータは、評価日の前の３つの値の平均を表す。グラフ上の各点は、評価日における処置についての平均（ＳＥＭ）である。データ表において、平均に隣接する括弧内の値は、プラセボ補正平均、すなわち、平均−対応するプラセボ値である。
図１４は、無作為化がベースラインで十分バランスのとれた軟性Ｓ状結腸鏡検査スコアをもたらしたことを示す。すべての処置群が、１２週目においてプラセボより良好であり、その訪問における最大の効果が２２．５ｍｇ群で見られた。軟性Ｓ状結腸鏡検査は、完全Ｍａｙｏスコアの要素である。これは、ベースライン訪問の前、および１２週目の訪問の直前に実施された。これは、０〜３のスケールで格付けされる。０のスコアは、正常な結腸粘膜または不活性な疾患を示し；１のスコアは、紅斑、血管パターンの減少、および／または軽度のもろさによって特徴付けられる軽度の疾患を示し；２のスコアは、顕著な紅斑、血管パターンの不在、もろさ、および／またはびらんによって特徴付けられる中等度の疾患を示し；３のスコアは、潰瘍形成および自然発生的な出血を伴った重度の疾患を示す。グラフ上の各点は、評価日における処置についての平均（ＳＥＭ）である。データ表において、平均に隣接する括弧内の値は、プラセボ補正平均、すなわち、平均−対応するプラセボ値である。
図１５は、無作為化がベースラインで十分バランスのとれたＰＧＡスコアをもたらしたことを示す。プロトコールから予期されるように、対象の疾患は、ベースラインにおいて中等度〜重度であると見なされた。すべての処置群が、１２週目においてプラセボより良好であり、その訪問における最大の効果が２２．５ｍｇ群で見られた。医師の包括的評価は、完全Ｍａｙｏスコアおよび部分Ｍａｙｏスコアの両方の要素である。これは、対象の潰瘍性大腸炎のすべての様相を考慮に入れた治療医師の主観的評価を反映する。これは、０〜３のスケールで格付けされる。０のスコアは、対象が正常であることを示し；１のスコアは、軽度の疾患を示し；２のスコアは、中等度の疾患を示し；３のスコアは、重度の疾患を示す。グラフ上の各点は、評価日における処置についての平均（ＳＥＭ）である。データ表において、平均に隣接する括弧内の値は、プラセボ補正平均、すなわち、平均−対応するプラセボ値である。
Figure 2021011493
（実施例６）
探索的エンドポイント − ＳＣＣＡＩ
別の予め指定されたスコアシステムに基づく臨床的寛解、単純臨床大腸炎活動指数（Ｓｉｍｐｌｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＣＡＩ）を、臨床効果の一貫性の点検として得た（表６）。ＳＣＣＡＩは、内視鏡検査を含まない。ＳＣＣＡＩに基づく所与の時点における臨床的寛解は、２未満の総ＳＣＣＡＩスコアとして定義される。４、８、および１２週目における観察された寛解率（処置失敗手法を用いた）および対応する９０％信頼区間を、図７にプロットする。すべての時点において、用量２２．５ｍｇおよび７５ｍｇに対応する寛解率は、他の２つの用量より高く、経時的に、これらの２つの用量は、さらに分離する。１２週目におけるＳＣＣＡＩ結果は、Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解結果と一致する。
Figure 2021011493
（実施例７）
安全性
本試験で観察された安全性シグナルの証拠はなかった。安全性集団は、無作為化され、少なくとも１つの用量の治験薬を受けた３５７人の対象からなった。対象は、受けた処置によって分析した。対象の体質を表７に提示する。３つすべての用量について割り当てられたものと異なる処置を受けた２人の対象があった。両方とも、２２．５ｍｇ用量群に割り当てられ、ともに７５ｍｇを受けた。有害事象は、プラセボ処置対象（３９／７３＝５３％）より薬物処置対象（１６２／２８４＝５７％）においてわずかにより一般的であったが、用量に対する関係の明らかな証拠はなかった（表７）。
Figure 2021011493
中止
処置期中の、有害事象による脱落に起因する１２を含めて２１の中止があった（表８）。１２の有害事象による脱落のほとんどは、潰瘍性大腸炎の悪化（７）および他のＧＩ事象（３）に起因していた。これらの事象の大部分は、試験の最初の３０日中に７．５ｍｇ（ｎ＝６）群で起こった。薬物または用量応答の証拠はなかった。
Figure 2021011493
死亡
本試験中に１件の死亡があった。７．５ｍｇを受けた３０歳の女性は、治験薬の最初の用量から３０日後に大腸の腺癌と診断された。試験エントリーの前に、患者は、１５．８ｋｇ／ｍ２のスクリーニングにおけるＢＭＩを伴って短時間にわたる顕著な体重損失を経験した。試験前の大腸内視鏡検査は、直腸中に狭窄範囲を伴って異常であったが、生検は、異形成を示さなかった。対象は、治験薬での最初の４週間以内にさらに１０％体重を失った。Ｓ字結腸鏡検査を繰り返すと、より著しい狭窄が明らかになり、その時点での狭窄病変部の生検は、腺癌を示した。彼女は、治験薬を中止し、３カ月後に転移大腸がんで死亡した。がんは、陰性の生検にもかかわらず試験エントリー前に存在し、この致命的な有害事象が治験薬の使用と関連する見込みはないと考えられた。ｅ−ＤＭＣもこの因果関係に一致した。
重篤な有害事象
重篤な有害事象の頻度は、７．５ｍｇ処置群において最高であったが（ｎ＝１０）、プラセボを含めたすべての他の群は、同様のＳＡＥ頻度が報告された（ｎ＝１〜４）。２２人の対象において２６の重篤な有害事象があった。ほとんどの一般的なＳＡＥは、潰瘍性大腸炎であり、９人の対象によって報告され、その後片頭痛が続き、２人の対象によって報告された。他の胃腸ＳＡＥ（それぞれ１事象）には、腹痛、大腸の腺癌、肛門膿瘍、裂肛、虫垂炎、下痢症、便秘、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染、および嘔吐が含まれた。他の、非胃腸ＳＡＥ（それぞれ１事象）には、複雑型片頭痛、片頭痛、てんかん、四肢の疼痛、網膜動脈塞栓症、血管迷走神経性失神、肺塞栓症、および緊張型頭痛が含まれた。
プロトコール固有の医学的に重要な事象
試験の過程にわたって、非常に積極的な監視プログラムを整えて、ＰＭＬおよび心筋炎のあらゆるリスクを評価した。これらの事象のいずれも観察されなかった。
有害事象
全体的に、ｍＡｂ ７．１６．６は、耐容性良好であると思われた。有害事象の頻度は、プラセボ処置（５３％）対象より薬物（５７％）処置対象においてわずかに高かったが、用量とともに増大しなかった。器官別大分類（ＳＯＣ）による最も一般的な有害事象は、感染および侵襲、胃腸障害、神経系障害、筋骨格障害、ならびに一般的な障害および投与部位状態であった（表９）。
Figure 2021011493
胃腸管および関連組織を除いて、ＭＡｄＣＡＭは、乳房、鼻腔組織、および脾臓において構成的に見つかる。有害事象は、乳房または脾臓について報告されなかった。鼻咽頭炎および上気道感染症の発生率は、処置群の中で異ならなかった（表１０）。
Figure 2021011493
一般的な有害事象（１処置群中で少なくとも４人の対象において観察されたもの）は、腹痛、潰瘍性大腸炎、吐き気、嘔吐、頭痛、咳、および貧血であった。最も一般的なＡＥは、頭痛であり、対象の最大で１０％によって報告され、その後腹痛および潰瘍性大腸炎が続いた。これらの事象のいずれについても用量効果の証拠はなかった（表１１および図１６）。
紅斑、疼痛、腫張、および灼熱感として報告される注射部位反応は珍しく、２２５ｍｇ処置群中でより頻繁に観察されたが（１０％）、プラセボを含む他の処置群全体にわたって均等に分布していた（３〜４％）。ｍＡｂ ７．１６．６は、この患者集団において安全で耐容性良好であると思われる。
Figure 2021011493
（実施例８）
バイオマーカー
８．１ 血清タンパク質プロファイリングによって同定されるタンパク質バイオマーカー
背景。血液および組織試料を、すべての用量群において様々な時点で収集し、Ｏｌｉｎｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ高度多重化タンパク質アッセイプラットフォームを使用してタンパク質のパネルを測定するのに使用した。２０２種のタンパク質の濃度を、この感度のよいかつ正確なアッセイプラットフォームを使用して測定し、処置前に採取した試料と初期投与して４週間後および１２週間後に採取した試料との間で比較した。処置に対する応答を予測するバイオマーカーを、処置前に採取した試料からの単一または複数のタンパク質の出発濃度、およびベースラインから４週目または１２週目までのタンパク質濃度の変化を相関させることによって分析する。これらのタンパク質データを、ＲＮＡ、遺伝子型判定からのデータ、および細胞集団データと一緒に分析する。そのそれぞれの対照値からの逸脱を示すタンパク質アッセイの結果を表１２および１３に示す。抗ＭＡｄＣＡＭ抗体を４週毎に投与した。
方法。ＭＡｄＣＡＭ ＵＣ ＰＯＣ試験に登録された患者からの血清タンパク質を、Ｏｌｉｎｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ近接伸長アッセイプラットフォームを使用して、処置前、ならびに処置の投薬期間中の４週間および１２週間の時点に採取した試料から測定した。全体で、１２週間の処置期間中の３つの時点で３３１人の対象から収集した９３７血清試料からタンパク質を測定した。３つの市販のアッセイ、Ｐｒｏｓｅｅｋ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＣＶＤ Ｉ９６ｘ９６、Ｐｒｏｓｅｅｋ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＩＮＦ Ｉ９６ｘ９６、およびＰｒｏｓｅｅｋ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＯＮＣ ｖ２ Ｉ９６ｘ９６を、Ｏｌｉｎｋによって試験血清試料中の２０２のユニークなタンパク質を測定するのに使用した。
結果。多くのタンパク質は、出発濃度値と比較して、抗ＭＡｄＣＡＭ処置の投薬期間中の４週間および１２週間の時点で異なる濃度を有する。プラセボ群の処置前および４週目と比較した、処置前と抗ＭＡｄＣＡＭ処置の４週間後との間に最大の中央値の差異を有するタンパク質を表１２に要約する。各マーカーの各群についての中央値変化、および第１四分位点、第３四分位点の値が示されている。統計的モデリングを使用して応答のバイオマーカーについてデータが分析されている。
Figure 2021011493
プラセボ群の処置前および１２週目と比較した、処置前と抗ＭＡｄＣＡＭ処置の１２週間後との間に最大の中央値の差異を有するタンパク質を表１３に要約する。各群についての中央値変化、および第１四分位点、第３四分位点の値が示されている。統計的モデリングを使用して応答のバイオマーカーについてデータが分析されている。
さらに、ＩＢＤノードと共同して、提案されているこれらの試料の公知または新規の治療用タンパク質の評価の他のＩＢＤデータセットと比較して、この疾患のさらなる本発明者らの理解に向けてデータをマイニングすることによって追加の値を抽出することができる。
特に、３種のタンパク質バイオマーカー − 糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、およびｈｓＣＲＰは、処置に対する患者の応答を特に予測するものである。処置に応答したタンパク質レベルの変化、およびベースラインから４週目まで、またはベースラインから１２週目までのタンパク質濃度の変化は、臨床的エンドポイント（例えば、１２週目における臨床反応）と相関し、臨床反応を予測するのに、またはこの処置に特に適した患者亜集団を同定するのに使用することができる。
Figure 2021011493
糞便カルプロテクチン。糞便カルプロテクチンデータのベースラインからの変化の推定（および９０％ＣＩ）を図８に要約する。４週目において活性群のベースラインからの糞便カルプロテクチン値のロバストな低下があり、これは、８および１２週目において低下し続けた。図８から明白なように、プラセボ群は、活性群と比較してより少ない低下を示した。１２週目において、ベースラインからの％変化の幾何平均は、プラセボ、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇ用量について、それぞれ、−１９％（減少）、−６０％（減少）、−５９％（減少）、−５５％（減少）、および−６０％（減少）であった。
可溶性ＭＡｄＣＡＭ（ｓＭＡｄＣＡＭ）。ｓＭＡｄＣＡＭデータのベースラインからの変化の推定（および９０％ＣＩ）を図９に要約する。試験の設計中の予測と一致して、ｓＭＡｄＣＡＭは、用量範囲にわたって非常にロバストで単調な低下を示し、２２．５ｍｇ以上の用量で安定した。１２週目において、ベースラインからの％変化の幾何平均は、プラセボ、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇ用量について、それぞれ、４％（増大）、−６８％（減少）、−９０％（減少）、−９４％（減少）、および−９８％（減少）であった。
ｈｓＣＲＰ。ｈｓＣＲＰデータのベースラインからの変化の推定（および９０％ＣＩ）を図１０に要約する。４週目において活性群についてベースラインからのｈｓＣＲＰ値のいくらかの低下があり、これは、あまり変化を示さなかった７．５ｍｇ用量群を除いて８週目にかけて低下し続けた。活性処置群は、１２週目までにベースラインに戻る傾向を示したが、臨床所見と一致して、最大で最も持続性の低減が２２．５ｍｇおよび７５ｍｇ群で観察された。図２から明白なように、プラセボ群は、経時的にあまり変化を示さなかった。１２週目において、ベースラインからのパーセント変化の幾何平均は、プラセボ、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇ用量について、それぞれ、１５％（増大）、５％（増大）、−２０％（減少）、−１６％（減少）、および２％（増大）であった。
８．２ ＭＡｄＣＡＭ ＵＣについての遺伝子発現プロファイリングによって同定されるＲＮＡバイオマーカー
背景。血液および組織生検試料を、すべての用量群において様々な時点で収集し、ＲＮＡ−ｓｅｑ技術プラットフォームを使用して全体的なトランスクリプトームを測定するのに使用した。ＲＮＡ−ｓｅｑは、所与の細胞または組織型内に存在する実質的にすべての転写物の転写量の同時のかつ公平な測定を可能にする公平な遺伝子発現プロファイリング技術である。トランスクリプトームを１試料当たり約４０００万ペアエンドリードのリード深度で配列決定した。このリード深度は、それぞれのアイソフォームを含む１５，０００超の遺伝子の詳細な転写物分析を可能にする。処置前に採取した試料を、処置して４週間後および１２週間後に採取した試料と比較し、統計分析を実施して、これらのサンプリング時点にわたって様々な用量レベルで変化する転写物を同定した。処置に対する応答を予測するバイオマーカーを、処置前に採取した試料からの単一または複数の転写物の出発濃度、およびベースラインから４週間または１２週間までの転写物発現レベルの変化を相関させることによって分析する。これらの遺伝子発現データをまた、タンパク質からのデータおよび細胞集団データと一緒に分析する。
方法。ＭＡｄＣＡＭ ＵＣ試験に登録された患者からの血液および組織ＲＮＡを、ＴｒｕＳｅｑ ｍＲＮＡ鎖（ＴｒｕＳｅｑ ｍＲＮＡ ｓｔｒａｎｄｅｄ）配列決定ライブラリー生成、その後のＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ２０００または４０００シリーズ配列決定装置を使用するこのライブラリーの分析からなるＩｌｌｕｍｉｎａ ＲＮＡ−ｓｅｑ技術プラットフォームを使用して、処置前、ならびに処置の投薬期間中の４週間および１２週間の時点に採取した試料から測定した。全体で、血液中の転写物発現を、ベースラインおよび１２週間において３２０患者について測定した。この群からの２５６患者は、４週目で転写物分析も実施してもらった。組織生検試料分析については、１２６人の対象は、スクリーニング訪問時および１２週目に炎症組織生検を分析してもらった。
結果。多くの転写物は、ベースライン（またはスクリーニング訪問）時の出発遺伝子発現値と比較して、抗ＭＡｄＣＡＭ処置の投薬期間中の４週間および１２週間の時点で異なる遺伝子発現レベルを示す。表１４を参照。特に、ＣＣＲ９の発現変化（例えば、ベースラインからの１２週目における発現変化）は、臨床的有効性と相関すると考えられる。
Figure 2021011493
Figure 2021011493
８．３ ＦＡＣＳによって同定される細胞バイオマーカー
Ｂ７インテグリンＦＡＣＳアッセイ。リンパ球サブセット中の表面Ｂ７マーカーの頻度および発現を、全血ＦＡＣＳアッセイによって評価する。ヘパリンナトリウム血液のアリコート（１００μＬ）を、抗体カクテル（ＣＤ４５ＲＯ−ＦＩＴＣ、Ｂ７−インテグリン、またはラットＩｇＧ２ａアイソタイプ対照−ＰＥ、ＣＤ４−ＰｅｒＣＰＣｙ５．５、ＣＤ２７−ＡＰＣ、およびＣＤ３−ＡＰＣ−Ｈ７；すべてＢＤから）３０μＬとともに室温で３０分間インキュベートする。各チューブに、１× ＢＤ ＰｈａｒｍＬｙｓｅ溶液１ｍＬを添加し、手動でシェイクし、３０分間光から保護しながら、室温で３０分間インキュベートする。溶解された血液は、調製して２時間以内にＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩによって得る。血球計算器は、チューブ１本当たりに試料のほとんどを得るように設定する。サブセット中の表面Ｂ７タンパク質の発現は、キャリブレーターとしてＢＤ ＱｕａｎｔｉＢｒｉｔｅ−ＰＥを用いて標準単位ＭＥＳＦ（等価可溶性蛍光色素の分子）として定量化する。
ＭＡｄＣＡＭは、腸の内皮細胞および腸関連リンパ組織に発現される。抗ＭＡｄＣＡＭは、β７＋発現細胞とリガンドＭＡｄＣＡＭとの間の相互作用を遮断し、それによって血液循環から腸へのβ７＋発現細胞の血管外遊出を遮断する。したがって、抗ＭＡｄＣＡＭで処置すると、血液循環中のα４β７＋細胞が増加する。血液試料をベースライン、８週目、および１２週目に採取し、α４β７＋セントラルメモリーＴ細胞を蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）によって測定する。パーセントβ７＋データは、ｂ７も発現した％ＣＤ４＋発現細胞として報告し、絶対数（細胞／μＬ）、およびセントラルメモリーＴ細胞上のβ７タンパク質発現の単位尺度であるＭＥＳＦ（等価可溶性蛍光色素の分子）も測定する。ＦＡＣＳパラメータは、応答としてのベースラインからの変化、および処置、抗ＴＮＦ経験の状態、同時のＩＳ療法、ベースライン、訪問、および固定効果としての訪問対話（ｖｉｓｉｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）による処置、およびランダムな効果としての対象を使用する線形混合モデルを使用して分析する。循環ｂ７＋セントラルメモリーＣＤ４＋
Ｔリンパ球は、用量依存的な様式で抗ＭＡｄＣＡＭ処置患者において８週目および１２週目で増大すると考えられる。％β７＋セントラルメモリーＴ細胞の倍率変化は、８週目および１２週目ですべての用量について統計的に有意であることが予期される。β７＋セントラルメモリーＴ細胞の絶対数およびＭＥＳＦの増大も、８週目および１２週目でプラセボと比較してすべての用量の抗ＭＡｄＣＡＭ群について有意により高いと予期される。
８．４ 遺伝子型判定によって同定される遺伝子バイオマーカー。
ゲノム全域にわたる遺伝子型データを、Ｐｆｉｚｅｒ特注Ｉｌｌｕｍｉｎａアレイを使用してすべての対象について生成した。この特注チップの大部分は、ゲノム中に存在するほとんどのエクソンバリエーションをカバーすることを目的とするＩｌｌｉｍｕｎａ ＯｍｎｉＥｘｐｒｅｓｓＥｘｏｍｅチップ設計をベースとしている。ＯｍｎｉＥｘｐｒｅｓｓＥｘｏｍｅチップを越える追加のコンテンツは、以前の試験に基づいて、多民族コホートにおける疾患と関連することが公知である追加のバリアントをカバーすることを目的とする。試料レベルおよび遺伝子型レベルの品質管理はともに、以下の基準に基づいて行われることになる。
試料レベル
・ 試料のコールレートチェック − ９５％未満のコールレートを有する試料を除去する。
・ 試料の性別チェック − 自己報告した性別に一致しない性別を有する試料を除去する。性別は、Ｘ染色体上のホモ接合率によって定義される。男性については、ホモ接合率は、０．８以上であると予想され、女性については、これは、０．２以下であると予想される。典型的には、試料の０．５％未満が性別ミスマッチを有する。
・ 試料のヘテロ接合率 − 平均より３標準偏差超のヘテロ接合率を有する試料を除去する。
・ 試料の関連性チェック − ０．１８７５超のＰＩ＿ＨＡＴスコアを有する対について、より低いコールレートを有する試料を除去する。
遺伝子型レベル
・ ＳＮＰのコールレートチェック：９５％未満のコールレートを有するＳＮＰは、除去されることになる。
・ ＳＮＰマーカーの重複チェック：チップ上の重複ＳＮＰを除去する。より高いコールレートを有するＳＮＰを保持する。
遺伝子型データの分析。２つの遺伝子分析を行う。第１に、候補ＳＮＰを分析して、１２週目における臨床的有効性との関連を評価する。特に、ｒｓ１１１７１７３９を分析し、理由は、ｒｓ１１１７１７３９が、ＭＡＤＣＡＭ１遺伝子の発現レベルと潜在的に関連すると示唆されているＳＮＰであるためである。第２に、公的に利用可能なデータに基づいて潰瘍性大腸炎と関連することが公知である上位遺伝的バリアントの組合せに基づいて遺伝子スコアを構築して、この遺伝子スコアのＭａｄＣＡＭに対する臨床反応との関連について試験する。遺伝子スコアは、ＵＣについてのリスク対立遺伝子の加重和に基づいて計算する。重みは、各リスク対立遺伝子の公知のエフェクトサイズに基づくことになる。遺伝子スコアを、各個々の対象について計算し、次いで臨床的有効性の様々な尺度の線形回帰モデルにおける関連について試験する。
すべての分析は、薬物反応ではなく祖先に関連するシグナルの検出を回避するために、共変量として祖先を含む。祖先は、いくつかの主要な要素に沿ったこれらの値を表す各対象についての定量的なベクトルによって表され、共変量としての人種の代用として上記回帰モデル中に含められる。
（実施例９）
薬物動態、ターゲットカバレッジ、および抗薬物抗体
曝露は、ＦＩＨ試験（Ａ７２８１００１、潰瘍性大腸炎）において観察され、標的媒介薬物体内動態を記述する予備集団薬物動態学的モデルによって十分に予測されるものと一致する（図１１）。
１２週目における平均の観察されたトラフ濃度値は、７．５ｍｇ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、および２２５ｍｇの用量でそれぞれ、４３５ｎｇ／ｍｌ、１３３４ｎｇ／ｍｌ、５５６７ｎｇ／ｍｌ、および１９８６０ｎｇ／ｍｌであった。これらの血清濃度は、図９に示したように、それぞれ６８、９０、９４、および９８の可溶性ＭＡｄＣＡＭの抑制（１２週目におけるベースラインからの幾何平均パーセント変化）に対応し、試験の設計中のモデル予測と一致した。
一般に、本試験におけるＰＫレベル血清濃度は、対応する用量で同じ治療抗体を使用する別個のクローン病試験において観察されたものと同様であった。
最大で１２週目まで分析した活性処置の２８２人の対象からの７５８のＡＤＡ試料のうち、７０９が陰性と報告された。２９人の対象；７．５ｍｇの７人の対象、２２．５ｍｇの６人の対象、７５ｍｇの９人の対象、および２２５ｍｇの７人の対象からの４９のＡＤＡ試料が陽性であると確認された。１２人の対象がベースラインで確認陽性ＡＤＡを有していた。ベースラインで確認陽性ＡＤＡを有する１２人の対象のうち９人の対象が、ベースライン後に陽性であり（７．５ｍｇの３人の対象、２２．５ｍｇの１人の対象、７５ｍｇの４人の対象、および２２５ｍｇの１人の対象）、処置ブーストＡＤＡ応答（すなわち、ベースラインと比較した場合の処置後のより大きいＡＤＡ力価）の徴候はなかった。陰性と報告された７０９試料のうち、３９６（約５６％）が決定的でないと見なされ、３１３（約４４％）が、それぞれＬＬＯＱ超（１０ｎｇ／ｍＬ超）およびＢＬＱ（１０ｎｇ／ｍＬ未満）である血清濃度の測定に基づいて陰性が確認された。注：３１３の値のＢＬＯＱのうち、２４５が投薬前の測定であった。
全体的な確認陽性率は、およそ６．４％であり、力価は、一般に低く、カットオフ（４．６４）に近く、いずれも１１．８６より高くなかった。
ベースライン後に確認陽性ＡＤＡを有する対象におけるＰＫデータの事前評価は、曝露、安全性、または有効性に対する陽性ＡＤＡの識別できる効果はないことを示す。この評価は、ベースライン後に確認陽性ＡＤＡを有する対象（ｎ＝２６）からのすべての利用可能なデータに基づいて行った。
（実施例１０）
クローン病
背景。血流から腸への白血球（ＷＢＣ）トランスロケーションの阻害は、炎症性腸疾患を管理するための有望な新しい手法である。ＯＰＥＲＡは、クローン病（ＣＤ）を有する対象におけるｍＡｂ ７．１６．６の安全性および有効性の無作為化、多施設二重盲検、プラセボ対照試験であった。
方法。活性な中等度から重度のＣＤ（ＣＤＡＩ ２２０〜４５０）、ならびに抗ＴＮＦおよび／または免疫抑制薬に対して失敗もしくは不耐性の履歴を有する１８〜７５歳の成人は、彼らが３．０ｍｇ／Ｌ超のｈｓＣＲＰおよび大腸内視鏡検査での潰瘍を有していた場合適格であった。対象を、プラセボ、２２．５ｍｇ、７５ｍｇ、または２２５ｍｇ群に対して無作為化した。主要エンドポイントは、８または１２週目におけるＣＤＡＩ−７０応答であった。二次エンドポイントは、寛解およびＣＤＡＩ−１００応答および安全性であった。試験した疾患バイオマーカーは、ＦＡＣＳによる血中β７＋ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞レベル（頻度およびβ７発現）、ＣＲＰ、ならびに可溶性ＭＡｄＣＡＭであった。
結果。２６７人の対象を登録した。ＣＤＡＩ−７０応答は、いずれの処置についてもプラセボと有意に異ならなかったが、寛解は、より高いベースラインＣＲＰ（ＣＲＰ＞１８）を有する対象においてより高いと思われる。ベースラインにおける中央値ＣＲＰは、すべての群にわたって１８ｍｇ／Ｌであった。対照対象ではなく、処置された対象における可溶性ＭＡｄＣＡＭは、用量関連様式で、ベースラインと比較して２週目で有意に減少し、試験中低いままであった。循環β７＋ＣＤ４＋セントラルメモリーＴリンパ球は、用量依存的様式で、ＰＦ処置対象において８および１２週目で増大した。ベースライン特性、および有効性結果のサブセットは、表１５中にある。
Figure 2021011493
ｍＡｂ ７．１６．６は、この患者集団において安全で耐容性良好であると思われる。最も一般的な有害事象は、根本的な疾患に関連し、いずれのＡＥ群においても用量応答の証拠はなかった。
結論。主要エンドポイントは、高いプラセボ応答のために満たされず、ｍＡｂ ７．１６．６は、β７＋Ｔリンパ球の用量関連増大およびＭＡｄＣＡＭの持続的用量関連減少によって示されるように薬理学的に活性であった。より高いベースラインＣＲＰを有する対象は、ｍＡｂ ７．１６．６に対して最良の応答を有した。安全性シグナルは、本試験で観察されなかった。
（実施例１１）
クローン病のＲＮＡバイオマーカー
ＭＡｄＣＡＭ ＣＤ試験に登録された患者からの血液由来ＲＮＡを、ＴｒｕＳｅｑ ｍＲＮＡ鎖配列決定ライブラリー生成、その後のＩｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ２０００または４０００シリーズ配列決定装置を使用するこのライブラリーの分析からなるＩｌｌｕｍｉｎａ ＲＮＡ−ｓｅｑ技術プラットフォームを使用して、処置前、および処置の投薬期間中の１２週間の時点に採取した試料から測定した。全体で、血液中の転写物発現を、ベースラインおよび１２週目に９１患者について測定した。
多くの転写物は、ベースラインにおける出発遺伝子発現値と比較して、抗ＭＡｄＣＡＭ処置の投薬期間中の１２週間の時点で異なる遺伝子発現レベルを示す。ベースラインと抗ＭＡｄＣＡＭ処置後１２週間との間の異なる用量レベルにわたる統計的に２００の最も有意な変化についての転写物を表１６に要約する。各用量レベルにおける平均倍率変化（ＡｖｅＦＣ）に続いて処置用量にわたる変化の有意性（ＰＶａｌｕｅＴｒｔ）が示されている。最初の２つの列は、それぞれ、Ｅｎｓｅｍｂｌｅ ＧｅｎｅＩＤおよびＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会（ＨＧＮＣ）ＧｅｎｅＩＤを示す。
Figure 2021011493
Figure 2021011493
Figure 2021011493
Figure 2021011493
Figure 2021011493

Claims (25)

  1. ＭＡｄＣＡＭ発現の増大に関連した状態に罹りやすいかまたはそれと診断された患者を処置するための方法であって、５ｍｇから１５０ｍｇの間の初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、方法。
  2. 後続の用量が、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満の量で投与され、前記後続の用量が、初期用量から約１週間後から約１２間後の間に提供される、請求項１に記載の方法。
  3. 初期用量または後続の用量のいずれかまたは両方のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、下限が、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６５ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇからなる群から選択され、上限が、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ未満、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ未満、および１５０ｍｇからなる群から選択される範囲で投薬される、請求項１または２に記載の方法。
  4. ２２．５ｍｇから７５ｍｇの間の初期用量および１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含む、請求項１または２に記載の方法。
  5. 後続の用量が、初期用量から約４週間後に投与される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 後続の用量が、初期用量から約８週間後に投与される、請求項２から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 初期用量から約１２週間後における観察される臨床的寛解率が、ＭＡＹＯスコアを使用して判定される場合、少なくとも約３％である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 初期用量から約１２週間後における臨床的奏効率が、少なくとも約２８％である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 初期用量から約１２週間後における粘膜治癒率が、少なくとも約１０％である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 患者が、ＴＮＦアンタゴニストまたはＴＮＦ阻害剤を服用していない、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 約５０ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約４週間毎の用量である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 約１００ｍｇの初期用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体、その後、初期用量とほぼ同じ量での１つまたは複数の後続の用量のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を患者に投与するステップを含み、１つまたは複数の後続の用量が約８週間毎の用量である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体が、配列番号３のＣＤＲに係るＣＤＲを有する軽鎖、および配列番号４のＣＤＲに係るＣＤＲを有する重鎖を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ＭＡｄＣＡＭ発現の増大と関連する状態が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、関節リウマチ、反応性関節炎、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、多発性関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、若年性反応性関節炎、若年性乾癬性関節炎、疼痛、線維症、線維筋痛症症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎関節症、若年発症の脊椎関節炎、乾癬、痛風、キャッスルマン病、敗血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、多発性骨髄腫、および腎細胞癌からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、状態における有益な治療応答の予測となるように、
    （ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
    （ｂ）前記レベルを対照と比較するステップと
    をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法で使用するためのＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体。
  17. 請求項１６に記載のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を含む医薬組成物。
  18. 潰瘍性大腸炎を処置するための医薬の調製における、請求項１６に記載のＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体の使用。
  19. ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与した後の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者における有益な応答の存在または非存在を評価するための方法であって、
    （ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
    （ｂ）前記レベルを対照と比較するステップと
    を含み、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者における有益な応答の予測となる、方法。
  20. ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者を同定するための方法であって、
    （ａ）前記患者からの生体試料中のバイオマーカーのレベルを測定するステップであって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、ステップと；
    （ｂ）前記レベルを対照と比較するステップであって、対照と比較した場合のバイオマーカーのレベルの変化が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることを予測する、ステップと；
    （ｃ）ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置のために前記患者を選択するステップと
    を含む、方法。
  21. 前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、もしくはｈｓＣＲＰ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；または（ｉｖ）上記の任意の組合せである、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 前記生体試料が、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与してから少なくとも約４週間後に得られ、任意選択で、ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を投与してから約４週間〜約１２週間後に得られる、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記患者が、ｒｓ１１１７１７３９においてリスク対立遺伝子（Ｃ）をさらに含む、請求項１から１５または１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想される潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者を同定するための方法であって、
    （ａ）前記患者からのゲノムＤＮＡを含む生体試料をアッセイするステップと；
    （ｂ）前記ゲノムＤＮＡからＳＮＰ ｒｓ１１１７１７３９配列を得るステップと
    を含み、ｒｓ１１１７１７３９におけるリスク対立遺伝子（Ｃ）の存在が、前記患者がＭＡｄＣＡＭアンタゴニスト抗体を用いた処置から利益を得ると予想されることの予測となる、方法。
  25. （ａ）生体試料中のバイオマーカーの存在を検出するため、またはバイオマーカーのレベルを測定するための検出剤であって、前記バイオマーカーが、（ｉ）糞便カルプロテクチン、ｓＭＡｄＣＡＭ、ｈｓＣＲＰ、ＡＲ、ＣＨＩ３Ｌ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、Ｄｋｋ−１、ＥＧＦ、ＥＮ−ＲＡＧＥ、ＥＰＯ、ＦＧＦ−２１、ＧＨ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＭＩＰ−１アルファ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−３、ＮＴ−ｐｒｏ−ＢＮＰ、ＯＳＭ、ＰＴＰＮ２２、ＰＴＸ３、ＲＥＧ−４、ＲＥＴＮ、ＴＮＦＲＳＦ４、ＴＲＡＮＣＥ、およびＶＥＧＦ−Ａからなる群から選択されるバイオマーカーの任意の１種もしくは組合せ；（ｉｉ）ＣＣＲ９；（ｉｉｉ）循環α４β７＋細胞；（ｉｖ）ｒｓ１１１７１７３９リスク対立遺伝子；または（ｖ）上記の任意の組合せである、検出剤と；
    （ｂ）前記検出剤を使用するための指示書と
    を含むキット。
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