CN1455679A - Melagatran用于制备治疗局部缺血症的药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供melagatran或其可药用衍生物用于制备治疗患有非瓣膜性房颤或有非瓣膜性房颤风险的患者的局部缺血症的药物的用途。

Description

Melagatran用于制备治疗局部缺血症的药物的用途
本发明涉及低分子量凝血酶抑制剂，melagatran及其衍生物的一种新用途。
房颤(AF)的特征是心房电活动的极大紊乱，即在速率和节律方面的不规则。AF患者在由表面ECG测定的心房电活动中，或在由导管电极记录的电描记图序列中没有视觉上可识别的定时图。
在AF期间，心房的规则泵血行为被不规则的、紊乱的和颤动的心房组织痉挛代替。这些痉挛的体验是不规则的心跳、心悸、不适、头昏和/或心绞痛。而且，心的泵血行为不足趋于导致与低血流量相关的显著病态。更为严重的是，心脏输出降低可能导致血液郁积在左心房中并形成血块。大部分源自左心房的血块可能移动成为一种栓塞并通过血流移至器官，如脑、脾、肾等。如果栓塞移至脑，这可能导致脑卒中，甚至死亡。
仅在美国，AF影响了大约2百万人，其中每年诊断出大约160,000例新病例。据估计，AF导致美国每年70,000例中风，而每年治疗这些患者的成本超过36亿美元。据估计全世界每年单独的AF药物治疗成本超过4亿美元。
AF可以分成两大组：“瓣膜性”AF和“非瓣膜性”AF(NVAF)。在瓣膜性AF中，由于一个或多个心瓣膜障碍(如瓣膜病)或者人工(修复性)心瓣膜的存在而导致经历心律失常。相反，NVAF是在不存在显著的瓣膜病或修复术的情况下经历的AF。
目前对AF的药物治疗包括施用抗心律失常药以重建正常心跳，和施用抗凝血剂和/或溶栓药以防止血栓栓塞和/或脑卒中。
但是，据估计，由于存在与现有治疗有关的风险，仅40％的应受益于抗凝血治疗的AF患者作如此治疗。这还包括抗凝血剂与心律转变法(电或化学性)联合治疗的患者。具体地，在目前可利用的口服抗凝血剂中，华法令(一种维生素K拮抗剂)具有出血风险，并需要经常的实验室控制。维生素K拮抗剂还表现出显著地与其它药物和某些食物，如富含维生素K的食物相互作用，且它们的应用要求监测患者的血凝情况。包含乙酰水杨酸(一种抗血小板药)的药物治疗也具有出血的风险。
因此，需要替代的和/或更好的抗凝血治疗，用于患有AF或有AF风险，特别是患有NVAF或有NVAF风险的患者。
国际专利申请WO 94/29336公开一组用作丝氨酸蛋白酶，如凝血酶和/或激肽原酶的抑制剂的化合物。因此凝血酶抑制化合物指示为抗凝血剂，而激肽原酶抑制化合物指示为抗炎剂。
在WO 94/29336中具体公开的一种凝血酶抑制化合物是HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H，它还称为melagatran(参见WO94/29336的实施例1，以及该文献中的缩写列表)。国际专利申请WO 97/23499公开了melagatran的前药。
melagatran及其衍生物(包括前药)在治疗NVAF患者的血栓栓塞事件中的用途没有在现有技术的任何地方公开。
我们现已发现，melagatran及其衍生物可以用于治疗NVAF患者的血栓形成和/或血栓栓塞事件。
本发明的第一方面提供了melagatran或其可药用衍生物用于制备治疗患有NVAF或有NVAF风险的患者的局部缺血症的药物。
有NVAF“风险”的患者包括有复发NVAF危险的患者。
为了避免疑义，本文所用的术语“治疗”包括治疗和/或预防性治疗局部缺血症。
melagatran的“可药用衍生物”包括盐(如可药用的无毒有机或无机酸加成盐)和溶剂化物。应当理解，此术语还包括具有与melagatran相同的生物学功能和/或活性的衍生物。而且，为本发明的目的，此术语还包括melagatran的前药。术语“前药”包括在口服或肠胃外给药后，在预定的时间内(如在6和24小时之间的服药期间(即每天1-4次))在体内代谢形成可实验检测数量的melagatran的物质的任何组合物。为避免疑义，术语“肠胃外”给药包括所有形式的非口服给药。可能提及的melagatran的前药包括在国际专利申请WO 97/23499中一般和具体公开的物质。优选的前药是式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH]的前药(参见WO97/23499中的缩写列表)，其中R1代表C1-10烷基或苄基，如直链或支链C1-6烷基(如C1-4烷基，特别是甲基、正丙基、异丙基、叔丁基，特别是乙基)，且OH基团取代Pab中的一个脒基氢。
术语“局部缺血症”将由本领域技术人员理解为包括任何这样的病症，这种病症的结果包括身体某一部位的血流量受到限制。在上下文中，此术语还理解为包括血和/或器官、组织等中的血栓形成和血凝过快。
术语“血栓形成”将由本领域技术人员理解为包括动物(包括人)的血栓的形成、发展或存在，且它可能导致栓塞和/或局部缺血。因此此术语包括诸如以下的病症：萎缩性血栓形成、动脉血栓形成、心脏血栓形成、冠状动脉血栓形成、蔓生性血栓形成、传染性血栓形成、肠系膜血栓形成、胎盘血栓形成、延续性血栓形成、外伤性血栓形成和静脉血栓形成。
术语“血凝过快”包括任何血液比平常更容易地凝固的症状。
术语“NVAF”可以由本领域技术人员理解为意指极其紊乱的心房电活动，它在速率和节律方面不规则，导致血凝过快症并增加来源于左心室，特别是左心房的血栓形成的风险。因此此术语还被理解为包括不存在心瓣膜疾病(大部分风湿性心瓣膜病，如二尖瓣狭窄)或者修复术的AF(慢性、持久性、永久性和/或间歇性(突发性)，并排除风湿性二尖瓣狭窄患者。
可以提及的具体病症包括预防/治疗患有NVAF或有NVAF风险的患者中的局部出血性心脏病、心肌梗塞、肾、脾等的系统性栓塞事件，更具体为大脑局部缺血，包括大脑血栓形成、大脑梗塞和/或与非大脑血栓形成或栓塞有关的大脑局部缺血(换句话说，治疗/预防血栓形成或局部缺血性中风和短暂性局部缺血发作(TIA))。本领域技术人员将认识到，有中风风险的NVAF患者通常包括年老的患者(如年龄大于75岁的患者)；健康因素恶化的患者，如高血压、左心室机能障碍(如左心室喷血分数(LVEF)小于40％)、症状性充血性心衰、糖尿病(特别是65岁或更大的患者)和/或冠心病或冠状动脉病(特别是65岁年龄或更大的患者)；和/或有中风、TIA和/或系统性栓塞病史的患者，所有这些因素可能使这些患者有中风和/或血栓栓塞事件的倾向。
可以使用本领域技术人员已知的适宜的给药措施对melagatran及其衍生物进行系统递送给药。
因此，根据本发明，melagatran及其衍生物可以进行口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、局部给药，采用任何其它肠胃外途径或通过吸入，给药形式在可药用剂型中包含活性成分的药剂。根据疾病、待治疗的患者以及给药途径，可以可变的剂量施用组合物。
优选的递送模式为系统递送。对于melagatran，优选的给药模式为肠胃外给药，更优选静脉内给药，特别是皮下给药。对于melagatran的前药，优选的给药模式为口服。
在哺乳动物，特别是人的治疗中，melagatran及其衍生物可以单独给药，但一般作为与可药用助剂、稀释剂或载体混合的药剂给药，这些助剂、稀释剂或载体可以根据目标给药途径和常规药学实践来选择。
在诸如以下的文献中描述了在施用melagatran及其衍生物(包括前药)中使用的适宜的制剂：国际专利申请WO 94/29336、WO96/14084、WO 96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、WO 99/27913、WO 00/12043和WO 00/13671，这些文献的内容并入本文作为参考。另外，可以由本领域技术人员使用常规技术实现适宜制剂的制备。
制剂中melagatran或衍生物的量将取决于病症的严重程度和待治疗的患者，以及所使用的化合物，但可以由本领域技术人员非创造性地确定。
本发明另一方面提供一种用于治疗患有NVAF或有NVAF风险的患者的局部缺血症的药物制剂，该制剂包含与可药用助剂、稀释剂或载体混合的有效量的melagatran或其可药用衍生物。
在患有NVAF或有NVAF风险的患者的局部缺血症的治疗中，melagatran或其衍生物(包括前药)还可以与其它已知用于治疗显示抗凝血治疗的病症的试剂，如其它凝血酶抑制剂，或具有不同作用机理的抗血栓形成试剂联用，这些试剂如抗血小板试剂乙酰水杨酸、噻氯匹定、氯吡格雷(clopidogrel)、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、拟前列腺环素和磷酸二酯酶抑制剂及ADP-受体(P2T)拮抗剂。melagatran及其衍生物(包括前药)还可以与已知用于治疗AF，特别是NVAF的试剂，包括已知的抗心律失常药和肝素联用。
当melagatran及其衍生物以这种方式与其它治疗剂“联用”时，活性成分可以在相同的制剂中一起给药，或在不同的制剂中分别(同时或连续地)给药。
melagatran及其衍生物在哺乳动物，特别是人患者的治疗和/或预防治疗中的适宜的剂量，可以由医师或其它技术人员常规地确定，且它包括在上述现有技术文献中讨论的各种剂量，本文引用这些文献的内容作为参考。
例如，melagatran及其衍生物在哺乳动物，特别是人患者的治疗和/或预防治疗中的适宜剂量包括在相关病症的治疗期间提供至多5μmol/L，例如范围为0.001-5μmol/L(如0.01-1μmol/L，如0.05-0.5μmol/L)的平均血浆浓度的剂量。因此，melagatran的适宜剂量范围为每天0.1mg一次至每天25mg三次，和/或在24小时时间内肠胃外灌输至多100mg，而melagatran，包括本文具体指出的前药的适宜剂量范围为每天0.1mg一次至每天100mg三次(如每天10-100mg两次，如每天36mg两次或其左右)。
在任何情况下，医师或本领域技术人员能够确定对个体患者最适合的实际剂量，该剂量可能随治疗的病症，以及待治疗患者的年龄、体重、性别和反应而变。上述剂量是普通情况的举例，当然存在应采用更高或更低剂量范围的个别情况，而这些在本发明的范围内。
本领域技术人员还将认识到，melagatran或其衍生物可以在“需要”的基础上(即按需要或要求)以适宜的剂量给药。
本发明的另一方面提供一种预防或治疗患有NVAF或有NVAF风险的患者的局部缺血症的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的melagatran或其可药用衍生物。
本文所述的用途和方法具有这样的优点：在患有NVAF或有NVAF风险的患者的局部缺血症的治疗中，melagatran及其衍生物可能不具有已知治疗的缺点。本文所述的用途和方法还具有这样的优点：对于患有NVAF或有NVAF风险的患者的局部缺血症的治疗而言，melagatran及其衍生物可以比现有技术中已知的化合物更为有效，毒性更低，具有更宽的活性范围，更加有效力，产生较小的副作用，更容易吸收，或具有其它有用的药理学性能。
通过以下实施例说明本发明，但不以任何方式对其进行限定，其中图1表示施用特定剂量的前药化合物EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH之后的melagatran的平均血浆浓度与时间的关系。
实施例1
临床试验
这是一项关于在NVAF中口服化合物“X”(EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH；一种活性凝血酶抑制剂，melagatran的前药；参见WO 97/23499的实施例17)的剂量指导研究。在患有中等至高度增加的中风或系统性栓塞性事件的风险的NVAF患者的3个月治疗期间，比较三种不同剂量的X(20、40、60mg p.o.b.i.d.)与华法令(目标为国际标准化比率(INR)为2-3)的耐受性。
目标登记220患者。合格的患者是最新诊断的并且正在对其进行华法令或乙酰水杨酸治疗。
此研究的纳入标准为：
1.由相隔至少一周的至少两次ECG记录证实慢性或间歇性NVAF的病史。最近的ECG随机进行。
2.除了以上1之外，必须存在至少一种以下的中风风险因素：
-高血压
-年龄≥65岁
-任何先前的大脑局部缺血发作(中风或短暂性局部缺血发作[TIA])
-先前的系统性栓塞(定义为突然性四肢或内部器官的血管机能不全，相关证据为在不存在先前的梗塞性疾病的情况下发生动脉堵塞)
-左心室机能不全(3个月内左心室喷血分数[LVEF]＜40％或症状性充血性心衰[CHF])
-糖尿病
-冠心病
3.年龄≥18岁。没有年龄上限
4.体重50kg至120kg(大约110-265lb.)
主要排除标准为：
1.在前2年内发生中风或TIA和/或系统性栓塞。
2.其它可逆性疾病如甲状腺机能亢进继发的AF
3.人工心瓣膜。
4.连续的的非甾族抗炎药(NSAID)治疗。
5.华法令治疗的禁忌症。
6.与出血风险增加有关的病症，如：
-颅内出血病史
-在纳入前最后一年内的胃肠出血病和/或内窥镜证实的溃疡症病史
-纳入前2周的主要外科手术过程或外伤
-已知的血友病。
7.心脏舒张血压(DBP)＞100mmHg或心脏收缩血压(SBP)＞180mmHg。
8.肾损害(计算的肌酐清除率(Calc.CrCl.)＜40mL/分)：
Figure A0081999900091
(其中b对于男性为1.23，对于女性为1.04)
9.已知的活动性肝病或肝功能不足。
10.贫血(Hb＜100g/L)。
11.血小板数＜100×109/L。
这是一项多中心、多国家、随机、平行组、剂量指导性研究，用于比较X与华法令在NVAF患者的中风预防中的安全性和耐受性。
将患者分成四组：一组接受20mg X b.i.d，一组给予40(2×20)mg X b.i.d，一组给予60(3×20)mg X b.i.d。第四组接受华法令(开放标签，INR目标为2.0-3.0)。所有的X药物治疗采用双盲试验(即医生和患者都不知道给予什么样的X片剂浓度)。
治疗持续时间为12周。在12周治疗期后，患者有进入根据关于40mg X b.i.d.(如果分给X)或华法令(如果分给华法令)的研究的开放标签的选择权。随后将40mg b.i.d.剂量减少到36mg b.i.d.X。
结果
患者处置和特征
在11个国家的32个地区随机取总共257名患者，且254名患者接受至少一种剂量的研究药物。47名患者(19％)提前中断研究药物，而大约167名患者继续随后的开放研究(表1)。表1-患者处置
20mg 40mg 60mg 华法令 总数
随机 是 66 (100％) 64 (100％) 60 (100％) 67 (100％) 257 (100％)
接收药物研究 是 66 (100％) 62 (100％) 59 (100％) 67 (100％) 254 (100％)
提前中断 是 10 (15％) 12 (19％) 12 (19％) 13 (19％) 47 (19％)
继续随后的研究 否 18 (27％) 25 (40％) 19 (36％) 24 (36％) 86 (34％)
是 48 (73％) 37 (60％) 40 (63％) 42 (63％) 167 (66％)
表2提供了有关中断的最常见原因。中断的数量和中断的原因在治疗组中平均分配。表2-治疗中断的原因
患者数           X剂量 华法令
20mg  40mg  60mg
中断总数 10  12  12  13
不良事件 6  3  5  4
Calc.CrCl＜40mL/分 4  5  4  5
撤回同意 0  3  2  1
其它 0  1  1  3
表3显示了人口统计特征。患者人群基本上为男性(61％)和老龄(平均年龄69.5，虽然年龄范围为39-95)，且平均体重为83kg。表3-人口统计
    参数             X剂量  华法令n＝67  总数N＝254
 20mgn＝66  40mgn＝62  60mgn＝59
平均年龄(年) 69.9  69.7  68.4  70.0  69.5
年龄≥65(％) 76  69  69  75  72
年龄≥75(％) 26  31  20  31  27
男性(％) 65  68  54  55  61
体重(kg) 85  85  82  80  83
Calc.CrCl(mL/分) 69  67  69  65  67
大部分患者(73％)中的NVAF发生的持续时间为1年以上，且在所有患者(94％)中作用持久(表4)。大约80％的患者有1-3个附加的中风风险因素(75％)，其中最常见的为年龄≥65(72％)，高血压(57％)，冠心病(43％)和左心室机能不全(31％)。表4-AF特征
参数           X剂量 华法令 总数
 20mg  40mg  60mg
持续期间AF(＞1年)(％) 74  81  66  71  73
持久AF(％) 95  98  93  91  94
多风险因素(％) 77  69  80  74  75
先前的心律转变法尝试(％) 35  40  31  20  34
关于华法令治疗，表5的研究观察显示了目标INR范围为2.0-3.0的患者的百分率。到第7次观察时(第12周)，大部分患者(57％)在目标范围内，其中31％的INR值低于2.0，而12％的值高于3.0。表5-华法令治疗
观察  周  N INR范围
1.0-1.9  2.0-3.0 ＞3.0
1  0  62 34(55％) 21(34％) 7(11％)
3  1  59 22(37％) 25(42％) 12(20％)
4  2  54 15(28％) 26(48％) 13(24％)
5  4  51 17(33％) 22(43％) 12(24％)
6  8  49 15(31％) 25(51％) 9(18％)
7  12  58 18(31％) 33(57％) 7(12％)
效力结果
在华法令组中，报道2例TIA，而在X组中，报道1例局部缺血性中风和1例TIA(剂量都为60mg b.i.d.)；见表6。估计X组(合并所有剂量)中患者观察年数对于2.5％的中风发病率为40年(在不接受NVAF治疗的65岁的人中每年中风发病率为大约3-4％，在85岁中增大到10-12％)。表6-中风/TIA事件
  组 患者 性别 年龄  CrCl(mLmin) 中风/TIA 先前中风 先前TIA
 60mg 121 男 63  78 缺血性中风 无 无
309 男 65  89  TIA 无 无
华法令 120 男 73  37  TIA 无 无
153 女 71  71  TIA 无 无
安全性结果
表7显示了不特定的(即在CRF方面不标记为临床明显的)、较少和较多出血的数量。较多出血(生殖道)仅发生在华法令组。治疗组间的出血和个别出血种类的总数相当。似乎出血事件和年龄、肌酐清除率或性别之间不存在任何关系。表7-出血事件
种类          X剂量 华法令 总数
20mg  40mg  60mg
无 61  57  52  60  230
不特定的 2  2  4  3  11
较少的 1  0  3  2  6
多次较少的 2  3  0  1  6
较多的 0  0  0  1  1
出血发生的发作模式表明大部分60mg b.i.d.剂量X的出血以与华法令治疗所见的类似方式在治疗期间较早地发生。
报道的不良事件包括血尿、肝酶增加、头昏、疼痛、腹泻、紫癜、头痛、恶心、疲劳、皮疹、腹痛、痔、尿道感染、胸痛和血管痉挛。不良事件的总频率是低的，且在治疗组之间不存在差别。
报道了总共29种严重不良事件(20名患者)，包括一个致命事件(与X无关的肺炎)。在非脑血管严重不良事件的发生方面似乎不存在任何组间差异。
少数X治疗患者表现出肝酶水平的无症状性增加。讨论
此研究登记了NVAF患者和至少一种附加的中风风险因素。人口统计、医疗史和AF特征在四个治疗组间很好地均衡。
如预期的，由于样本规模小和观察时间短，在此研究中观察到极少数血栓栓塞事件(中风、TIA或系统性栓塞)。但是，X组中缺少任何过量事件表明X有希望用于这种适应症。在此研究中只观察到一例较多的出血(华法令组)且较少的出血在所有治疗组中平均分配。
在这些剂量缺少出血增加表明微小的出血剂量反应和宽泛的治疗指数与动物模型一致。
X在人群中的药代动力学是与剂量成比例的。
总之，至多60mg b.i.d.的X在3个月内被良好地耐受。melagatran及其衍生物(包括前药)在治疗NVAF患者的局部缺血症方面提供了华法令的有前景的替代物。
(从上述的试验之日开始的进行了1年的试验的结果表明，36mgb.i.d.剂量的X(120治疗年)不导致接受X的患者较多的出血，并导致2例非致命性中风和2例TIA。在华法令组(40治疗年)，已报道3例较多的威胁生命的出血、2例致命性中风和2例TIA)。

Claims (10)

1.melagatran或其可药用衍生物用于制备治疗患有非瓣膜性房颤或有非瓣膜性房颤风险的患者的局部缺血症的药物的用途。
2.一种治疗患有非瓣膜性房颤或有非瓣膜性房颤风险的患者的局部缺血症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的melagatran或其可药用衍生物。
3.一种治疗患有非瓣膜性房颤或有非瓣膜性房颤风险的患者的局部缺血症的药物制剂，所述制剂包含有效量的melagatran或其可药用衍生物。
4.melagatran或其可药用衍生物用于治疗患有非瓣膜性房颤或有非瓣膜性房颤风险的患者的局部缺血症的用途，该用途采用给患者施用melagatran或其可药用衍生物。
5.melagatran或其可药用衍生物在治疗患有非瓣膜性房颤或有非瓣膜性房颤风险的患者的局部缺血症中的用途。
6.如权利要求1-5之任一项所要求的用途、方法或制剂(如果合适的话)，其中所治疗的局部缺血症为大脑局部缺血。
7.如权利要求6所要求的用途、方法或制剂，其中该局部缺血症为血栓性中风，局部缺血性中风或短暂性局部缺血发作。
8.如权利要求1-7之任一项所要求的用途、方法或制剂(如果合适的话)，其中该melagatran的衍生物为melagatran的前药。
9.如权利要求8所要求的用途、方法或制剂，其中该前药为下式的前药：
             R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R1代表直链或支链C1-6烷基，而OH基团取代Pab中的一个脒基氢。
10.如权利要求9所要求的用途、方法或制剂，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
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