KR20040004431A - 국소빈혈성 질환 치료약의 제조에 있어서의 멜라가트란의용도 - Google Patents

국소빈혈성 질환 치료약의 제조에 있어서의 멜라가트란의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비판막성 동맥 섬유성연축증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자의 국소빈혈성 질환의 치료에 사용되는 약물 제조용인 멜라가트란, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다.

Description

국소빈혈성 질환 치료약의 제조에 있어서의 멜라가트란의 용도{USE OF MELAGATRAN FOR MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC DISORDERS}
심방 세동(AF)은 속도 및 주기 운동이 모두 불규칙한, 전체적으로 무질서한 심방 전기 활동을 특징으로 한다. AF 환자는, 표면 ECG에 의하여 측정될 경우의 심방의 전기적 활동 또는 카테터 전극에 의하여 기록되는 전기 기록도의 시퀀스를 관찰하였을때 눈으로 식별 가능한 심방의 전기적 활동의 속도 조절 패턴을 나타내지 않는다.
AF 동안, 심방의 규칙적인 펌프 작용은 심방 조직의 불규칙하고 무질서한 발작성 경련(quivering spasm)으로 바뀐다. 이러한 경련으로 인하여 불규칙적인 심장 박동, 심계항진, 불안감, 현기증 및/또는 협심증을 경험하게 된다. 뿐만 아니라, 심장의 비효율적인 펌프 작용은 혈류를 감소시켜 사망률을 상당 수준 증가시키는 경향이 있다. 더욱 심각한 것은, 심장 혈류 배출량이 감소됨으로써 좌심방에 혈액을 고이게 하여 혈병을 형성시킬 수 있다. 대부분 좌심방에서 유래하는 혈병은색전으로서 이동할 수 있고 혈류를 타고 기관 예를 들어, 뇌, 비장, 신장 등으로 운반될 수 있다. 색전이 뇌로 이동하면, 뇌졸중 및 심지어는 사망에까지 이를 수 있다.
미국에서만도 AF 환자는 2백만명에 이르며, 매년 약 160,000명의 새로운 환자가 진단되고 있다. 미국에서는 매년 70,000명 이상이 AF로 인하여 뇌졸중을 일으키고, 이러한 환자들을 치료하는데 드는 비용은 해마다 360억 US 달러 이상이다. AF만의 치료용 약물에 드는 비용은 전세계적으로 매해 4억 US 달러를 넘는 것으로 추산된다.
AF는 광범위하게 정의된 2개의 군 즉, "판막성(valvular)" AF 및 "비판막성(non-valvular)" AF(NVAF)로 분류될 수 있다. 판막성 AF에서는, 1 이상의 심장 판막 질환(예, 판막성 질환), 또는 기계적(인공보철물) 심장 판막이 존재함으로 인하여 부정맥이 발생한다. 이와는 대조적으로, NVAF는 심각한 판막성 질환 또는 인공보철물이 존재하지 않는 경우에 발생하는 AF이다.
AF에 대한 현재의 약물 요법에는 항부정맥약, 항응고제 및/또는 혈전 용해제를 포함하는데, 상기 항부정맥약은 심장 박동을 정상으로 되돌리기 위하여 투여되고, 상기 항응고제 및/또는 혈전 용해제는 혈전 색전증 및/또는 뇌졸중을 예방하기 위하여 투여된다.
그러나, 항응고제 요법으로부터 치료 효과를 보아야 하는 AF 환자의 40%만이 그 효과를 보고 있는데, 이는 현재의 치료와 관련된 위험성 때문이다. 여기에는 또한 항응고제 요법을 제세동(전기적 또는 화학적)과 병행하는 환자들을 포함한다.특히, 현재 허용되고 있는 경구용 항응고제중 워파린(warfarin)(비타민 K 길항제)은 출혈의 위험이 따르므로, 빈번한 실험실 규모의 조절을 필요로 한다. 비타민 K 길항제는 또한 다른 약물 및 특정 음식 예컨대, 비타민 K가 풍부한 음식과의 상호작용 위험이 크므로, 이의 사용시에는 환자의 혈액 응고 상태를 모니터 해야 한다. 아세틸살리실산(항혈소판제)을 함유하는 약물은 또한 출혈의 위험이 있다.
그러므로, 대안적인/대안적이거나 보다 나은 항응고제 치료법을 AF, 특히 NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에 수행할 필요가 있다.
국제특허출원 WO 94/29336호에는 세린 프로테아제 예컨대, 트롬빈 및/또는 키니노게나제의 억제제로서 유용한 일군의 화합물에 관하여 개시되어 있다. 그러므로, 트롬빈 억제 화합물은 항응고제임을 알 수 있으며, 키니노게나제 억제 화합물은 항염증제임을 알 수 있다.
특히 WO 94/29336에 개시되어 있는 트롬빈 억제 화합물중 하나로서는 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H가 있으며, 이는 멜라가트란으로서도 공지되어 있다(WO 94/29336의 실시예 1의 약어 목록 참조). 국제 특허 출원 WO 97/23499에는 특히 멜라가트란의 전구 약물이 개시되어 있다.
NVAF 환자에 있어서 혈전색전증을 치료하는데에 있어서의 멜라가트란 및 이의 유도체(전구약물 포함)의 용도는 선행 기술 어디에도 개시되어 있지 않다.
본 발명은 저분자량의 트롬빈 억제제인, 멜라가트란(melagatran) 및 이의 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
도 1은 전구약물 화합물인 EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 특정 투여 제형을 투여한후 시간이 경과함에 따른 멜라가트란의 혈장중 평균 농도를 나타내는 것이다.
본 발명자는 상기 멜라가트란 및 이의 유도체가 NVAF 환자에 있어서 혈전증및/또는 혈전색전증을 치료하는데에 사용될 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 제1 측면에 의하면, NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에 있어서 국소빈혈성 질환의 치료용인 약물의 제조에서의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도를 제공한다.
NVAF "발병 위험이 있는"환자란, NVAF의 재발 위험이 있는 환자들을 포함한다.
보다 명확히 하기 위하여, 본원에서 사용된 "치료"라는 용어에는 국소빈혈성 질환의 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 포함한다.
멜라가트란의 "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 염(예, 약학적으로 허용 가능한 비독성 유기 또는 무기 산 부가염) 및 용매화물을 포함한다. 상기 용어에는 멜라가트란과 동일한 생물학적 기능 및/또는 활성을 보유하는 유도체를 추가로 포함한다. 더욱이, 본 발명의 목적을 위하여, 상기 용어에는 멜라가트란의 전구약물도 포함한다. "전구약물"이란 용어는 경구 또는 비경구 투여를 수반하는 물질의 임의의 조성물을 포함하는 것으로서, 이는 생체내에서 대사되어 소정의 시간(예, 투약 간격 6∼24 시간 이내(즉, 1일 1∼4회)) 이내에 실험적으로 검출 가능한 양의 멜라가트란을 생성한다. 보다 명확히 하기 위하여, "비경구" 투여란 용어는 경구 투여를 제외한 모든 투여 형태를 포함한다. 언급될 수 있는 멜라가트란의 전구 약물은 국제특허출원 WO 97/23499에 일반적이고 구체적으로 개시된 전구 약물을 포함한다. 바람직한 전구약물로서는 화학식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(WO 97/23499의약어 목록 참조)인 것들을 포함하며, 여기서 상기 식중 R1은 C1∼10알킬 또는 벤질 예컨대, 선형 또는 분지형 C1∼6알킬(예, C1∼4알킬, 특히 메틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸 및 구체적으로 에틸)을 나타내고, OH기는 Pab의 아미디노 수소중 하나를 치환한다.
"국소빈혈성 질환"이란 용어는 당 업자에 의하여 이해되는 것으로서, 신체의 일부에서 혈류가 제한됨으로 인한 임의의 증상을 포함한다. 본 명세서에서, 상기 용어에는 혈액 및/또는 기관, 조직 등에서의 혈전증 및 응혈능항진 현상을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
"혈전증"이란 용어는 인간을 포함하는 동물에 있어서 혈전의 형성, 진행 또는 존재를 포함하는 것으로 당업자에게 이해되어야 할 것이며, 이는 색전증 및/또는 국소빈혈증을 유발할 수 있다. 그러므로 상기 용어는 위축성 혈전증, 동맥 혈전증, 심장내 혈전증, 관상동맥 혈전증, 잠행성 혈전증(creeping thrombosis), 감염성 혈전증, 장간막 혈전증, 태반 혈전증, 전파성 혈전증, 외상성 혈전증 및 정맥 혈전증을 포함한다.
"응혈능항진"이란 용어는 혈액이 보통의 경우보다 더욱 용이하게 응고되는 임의의 상태를 포함한다.
"NVAF"란 용어는 당업자에 의하여 전체적으로 무질서한 심방의 전기적 활동을 의미하는 것으로 이해될 수 있는데, 이는 속도 및 주기 운동이 모두 불규칙적이어서, 응혈능항진 증상을 나타내고 좌심실, 특히 좌심방으로부터 유래되는 혈전의위험성을 증가시킨다. 그러므로, 상기 용어는 심장 판막증(대부분 류마티스성 심장 판막증 예, 승모판 협착증), 또는 인공보철물이 존재하지 않을 경우의 (만성, 지속성, 영속성 및/또는 간헐성(발작성)) AF를 포함하며, 류마티스성 승모판 협착증 환자는 제외하는 것으로 이해될 수도 있다.
언급될 수 있는 특정 질병 증상은 NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에 있어서 국소빈혈성 심장병, 심근 경색증, 예를 들어, 신장, 비장 등에서의 전신 색전증, 더욱 구체적으로는 대뇌 혈전증, 대뇌 색전증 및/또는 비대뇌 혈전증 또는 색전증과 관련된 대뇌 국소빈혈증을 포함하는 대뇌 국소빈혈증의 예방/치료(다시 말해서, 혈전성 또는 국소빈혈성 졸중 및 일시적 국소빈혈성 발작증(TIA)의 치료/예방)를 포함한다. 숙련자는 졸중 발병 위험이 있는 NVAF 환자는 일반적으로 고령의 환자(예, 75세 이상의 환자) ; 복합적 보건 인자(health factor)를 보유하는 환자 예컨대, 고혈압, 좌심실 기능 부전(예, 40% 이하의 좌심실 분출율(LVEF)), 징후적 충혈성 심장 마비, 당뇨병(특히, 65세 이상의 환자에 있어서) 및/또는 관상동맥 심장 또는 동맥 질환 환자(특히, 65세 이상의 환자에 있어서) ; 및/또는 졸중, TIA 및/또는 전신성 색전증 병력이 있는 환자를 포함하며, 상기 보건 인자는 모두 이러한 환자들에서 졸중 및/또는 혈전색전증의 소인이 된다는 것을 이해할 것이다.
멜라가트란 및 이의 유도체는 당업자에게 공지된 적당한 투여 방식을 사용하는 전신 전달 방식으로 투여될 수 있다.
그러므로, 본 발명에 따르면, 멜라가트란 및 이의 유도체는 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로, 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 피부, 비강, 기관, 기관지, 국소 투여, 임의의 다른 비경구적 경로 또는 흡입을 통하여 투여될 수 있다. 치료 대상 질환과 환자 및 투여 경로에 따라서, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
전달 방식으로서는 전신 전달 방식이 바람직하다. 멜라가트란에 있어서는 비경구 투여, 더욱 바람직하게는 정맥내 투여, 특히 피하 투여 방식이 바람직하다. 멜라가트란의 전구약물에 있어서는 경구 투여 방식이 바람직하다.
포유동물, 특히 인간의 치료학적 치료법에 있어서, 멜라가트란 및 이의 유도체는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도로 하는 투여 경로 및 표준적인 약학적 관행에 따라서 선택될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 애쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합되어 약학적 제형으로서 투여될 것이다.
멜라가트란 및 이의 유도체(전구약물 포함)의 투여에 사용하기 위한 적당한 제형은 문헌 예를 들어, 특히 국제특허출원 WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 및 WO 00/13671에 개시되어 있으며, 상기 문헌들에 개시된 사항들은 본원에 참고 문헌으로서 인용되어 있다. 한편, 적당한 제형의 제조는 통상의 기법을 사용하여 당업자에게 신규하지 않게 수행될 수 있다.
본 발명의 제형중의 멜라가트란 또는 유도체의 양은 치료 받을 증상의 심각성, 환자 및 사용되는 화합물(들)에 따라서 달라질 것이지만, 당업자에게 신규하지 않은 방식으로 결정될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에서 국소빈혈증의 치료에 사용되는 약학적 제형을 제공하며, 상기 약학적 제형은 유효량의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 약학적으로 허용 가능한 애쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
국소빈혈증의 치료에 있어서, NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에서 멜라가트란 및 이의 유도체(전구약물 포함)는 항응고제 요법의 필요를 나타내는 증상의 치료에 사용되는 것으로 공지된 다른 제제 예를 들어, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 다른 트롬빈 억제제, 또는 항혈전제 예컨대, 항혈소판제인 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐, 트롬복산 수용체 및/또는 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타사이클린 모의체 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP-수용체(P2T) 길항제와 배합될 수도 있다. 멜라가트란 및 이의 유도체(전구약물 포함)는 또한 AF, 특히 NVAF 치료에 유용한 것으로 공지된, 항부정맥제 및 헤파린을 포함하는 제제와 배합될 수도 있다.
멜라가트란 및 이의 유도체가 이러한 방식으로 다른 치료제와 "배합"될 때, 활성 성분은 동일한 제형으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 제형으로 각각(동시에 또는 연속적으로) 투여될 수 있다.
포유 동물, 특히 인간 환자의 치료학적 치료 및/또는 예방학적 치료에 있어서 멜라가트란 및 이의 유도체의 적당한 투여량은 의학 실무자 또는 다른 숙련자에 의하여 통상적으로 결정될 수 있으며, 이는 본원에 참고 문헌으로서 인용된 전술한선행 기술 문헌에서 논의된 각각의 투여량을 포함한다.
예를 들어, 포유 동물, 특히 인간 환자의 치료학적 및/또는 예방학적 치료에 있어서 멜라가트란, 이의 전구약물 및 유도체의 적당한 투여량은 관련 증상의 치료 과정에 있어서 평균 혈장 농도가 5 μ㏖/ℓ이하 예를 들어, 0.001 ∼ 5 μ㏖/ℓ(예, 0.01 ∼ 1 μ㏖/ℓ 예컨대, 0.05 ∼ 0.5 μ㏖/ℓ)의 범위가 되도록 하는 양을 포함한다. 그러므로 적당한 투여량은 1일 1회 0.1 ㎎ ∼ 1일 3회 25 ㎎의 범위일 수 있으며/있거나, 멜라가트란의 경우에는 24시간에 걸쳐서 비경구적으로 100 ㎎ 이하의 양으로, 그리고 본원에 구체적으로 언급되어 있는 성분들을 포함하는 멜라가트란의 전구 약물에 있어서는 1일 1회 0.1 ㎎ ∼ 1일 3회 100 ㎎(예, 1일 2회 10∼100 ㎎ 예컨대, 1일 2회 36 ㎎)의 범위일 수 있다.
임의의 경우, 의사 또는 숙련자는 환자 개인에 가장 적당할 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이 투여량은 치료 받을 증상 및 특정 환자의 연령, 체중, 성별 및 치료 받을 반응성에 따라 달라질 수 있다. 전술한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 ; 물론 보다 많은 양 또는 보다 적은 양이 유리한 개별적 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위내에 존재한다.
숙련자는 또한 멜라가트란 또는 이의 유도체가 "필요에 따라서" (즉, 필요하거나 바람직한 경우에 따라서) 적당한 투여량으로 투여될 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에 있어서 국소빈혈증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료학적으로 유효량의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 이러한치료가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 용도 및 방법은 NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에서 국소빈혈증을 치료하는데에 있어서, 멜라가트란 및 이의 유도체는 공지의 요법이 보유하는 단점을 갖지 않는다는 이점을 갖는다. 본원에 기술된 용도 및 방법은 또한 멜라가트란 및 이의 유도체가 NVAF 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자에서 국소빈혈증을 치료하는, 선행 기술에 공지된 화합물보다 더욱 효과적이고, 독성이 더욱 적으며, 활성 범위가 더욱 넓고, 더욱 강력하며, 부작용이 더욱 적고, 흡수가 더욱 용이하거나, 또는 공지 화합물에 비하여 유용한 기타의 약리학적 특성을 보유할 수 있다는 이점을 보유할 수도 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의하여 예시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
임상 실험
본 실험은 NVAF 환자에 경구 투여되는 화합물 "X"[EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH ; 활성 트롬빈 억제제인, 멜라가트란의 전구약물 ; WO 97/23499의 실시예17 참조]의 투여량을 조사하기 위한 연구였다. 졸중 또는 전신 색전증에 대한 발병 위험이 중간 정도 내지 높은 NVAF 환자에 있어서 3개월의 치료기간에 걸친 X의 3가지 경우의 상이한 투여량(20, 40, 60 ㎎, 복강내 1일 2회 투여)에 따른 감내능(tolerability)을 워파린(국제 표준화 비율(INR) = 2∼3에 맞춤)의 경우와 비교하였다.
표적으로서 등록된 환자의 수는 220명으로 하였다. 적격 환자들은 새로 진단된 환자 또는 워파린이나 아스피린 치료를 받고 있는 중인 환자였다.
본 연구를 위한 기준으로서는 다음과 같은 것을 포함하였다.
1. 1주일 이상의 간격으로 분리 수행된 2 이상의 ECG 기록에 의하여 확인된 만성 또는 간헐성 NVAF의 병력. 마지막 ECG는 랜덤한 방식으로 수행되었다.
2. 상기 1에 더하여, 졸중에 대한 이하의 위험 요인들중 하나 이상이 존재하여야 했다.
- 고혈압
- 65세 이상의 연령
- 과거 대뇌 국소빈혈성 발작(졸중 또는 일시적 국소빈혈성 발작[TIA])의 병력
- 과거 전신성 색전증(과거 폐색성 질병을 앓은 적이 없는 동맥 폐색증에 관한 증거와 관련된 사지 또는 내부 기관의 급발성 혈관 기능 부전으로 정의함)의 병력
- 좌심실 기능부전(지난 3개월 이내의 좌심실 분출율[LVEF] < 40% 또는 증후성 충혈성 심장 마비[CHF])
- 당뇨병
- 관상동맥 심장 질환
3. 18세 이상의 연령, 연령의 상한은 두지 않음
4. 체중 50∼120 ㎏(약 110∼265 lb)
주된 배제 기준은 다음과 같았다.
1. 과거 2년간 졸중 또는 TIA 및/또는 전신성 색전증 병력
2. 기타 가역성(reversible) 질환 예를 들어, 갑상선 항진증에 대하여 2차적인 AF 병력
3. 기계적 심장 판막
4. 연속적 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 치료
5. 워파린 치료에 대한 금기
6. 출혈의 위험성 증가와 관련된 증상 예를 들어,
- 두개내 출혈 병력
- 본 연구 참여 직전 년도 이내의 출혈성 위장관 질환 및/또는 내시경으로 확인된 궤양성 질환의 병력
- 본 연구 참여 직전 2주간의 주요 외과 수술 또는 외상
- 공지의 혈우병
7. 심장 확장기의 혈압(DBP) > 100 ㎜Hg 또는 심장 수축기의 혈압(SBP) > 180 ㎜Hg
8. 신장 손상(크레아틴 클리어런스(CrCl 측정치)가 < 40 ㎖/분으로 측정됨) :
크레아틴 클리어런스 =
(상기 식중, b는 남성의 경우 1.23이고, 여성의 경우는 1.04임)
9. 공지의 활성 간 질환 또는 간 기능 부전
10. 빈혈 (Hb < 100 g/ℓ)
11. 혈소판 수 < 100 ×109/ℓ
이는 NVAF 환자에 있어서 졸중 예방에 화합물 X의 안전성 및 감내능을 워파린의 경우와 비교하기 위한, 다기관, 다국적, 랜덤화된, 대비 군 간에서의 투여량에 따른 연구이다.
환자들을 4개의 군으로 나누었다. 하나의 군에는 화합물 X를 1일 2회 20 ㎎ 투여하였고, 다른 하나의 군에는 화합물 X를 1일 2회 40 ㎎(2 ×20 ㎎) 투여하였으며, 또 다른 하나의 군에는 화합물 X를 1일 2회 60 ㎎(3 ×20 ㎎) 투여하였다. 네번째 군에는 워파린(오픈 라벨(open label), INR을 2.0 ∼ 3.0으로 맞춤)을 투여하였다. 모든 X 약물은 이중 맹검 방식(의사나 환자 모두 X의 정제를 어느 정도의 농도로 투여하였는지를 알지 못하게 함)으로 투여하였다.
치료는 12주 동안 지속하였다. 12주의 치료 기간 경과후, 환자들의 선택에 따라서 이들을 오픈 라벨 방식에 도입시켜 X(X 투여의 경우) 또는 워파린(워파린투여의 경우) 40 ㎎을 1일 2회 투여하는 연구를 수행하도록 선택하였다. 이후 X의 1일 2회 투여량은 40 ㎎에서 36 ㎎으로 감소시켰다.
결과
환자 치료계획 및 특성
11개국의 32개 지역의 총 257명의 환자들을 무작위로 선택하고 이들중 254명에게 연구 약물의 1 이상의 투여 제형을 투여하였다. 47명의 환자들(19%)은 투약 연구를 조기에 중단하였으며, 약 167명의 환자들은 오픈된 방식의 후속 연구를 계속 수행하였다(표 1).
환자 치료계획
20 ㎎ 40 ㎎ 60 ㎎ 워파린 총계
랜덤화 수행 66 (100 %) 64 (100 %) 60 (100 %) 67 (100 %) 257 (100 %)
투여된연구 약물 유 66 (100 %) 62 (100 %) 59 (100 %) 67 (100 %) 254 (100 %)
조기 중단 수행 10 (15 %) 12 (19 %) 12 (20 %) 13 (19 %) 47 (19 %)
후속 연구 속행 수행안함 18 (27 %) 25 (40 %) 19 (32 %) 24 (36 %) 86 (34 %)
유 48 (73 %) 37 (60 %) 40 (68 %) 42 (63 %) 167 (66 %)
실험 중단에 있어서 가장 빈번히 발생하는 원인을 이하 표 2에 제시하였다. 중단 횟수 및 중단 원인은 처리군 사이에 고르게 분포되어 있었다.
처리 중단의 이유
환자의 수 X 투여량 (㎎) 워파린
20 40 60
중단 환자 총수 10 12 12 13
부작용 6 3 5 4
CrCl 계산치 < 40 ㎖/분 4 5 4 5
처리중단 승낙 0 3 2 1
기타 0 1 1 3
인구통계학적 특징을 표 3에 나타내었다. 환자군은 주로 평균 체중 83 ㎏의 남성(61%)이며 고령(평균 연령 69.5세, 연령 범위는 39세 ∼ 95세)이었다.
인구통계학
매개변수 X 투여량 워파린n = 67 총계N = 254
20 ㎎n = 66 40 ㎎n = 62 60 ㎎n = 59
평균연령(세) 69.9 69.7 68.4 70.0 69.5
연령 ≥65(%) 76 69 69 75 72
연령 ≥75(%) 26 31 20 31 27
남성(%) 65 68 54 55 61
체중(㎏) 85 85 82 80 83
CrCl 계산치(㎖/분) 69 67 69 65 67
NVAF 발병 지속 기간은 대부분의 환자(73%)에서 1년 이상이었으며 거의 모든 환자(94%)의 경우에는 영속적이었다(표 4). 대부분 65세 이상(72%)인 환자들의 약 80%는 졸중(75%), 고혈압(57%), 관상동맥 심장병(43%) 및 좌심방 기능부전(31%)의 추가적 위험 인자를 1∼3가지 가지고 있었다.
AF의 특징
매개변수 X 투여량 워파린 총계
20 ㎎ 40 ㎎ 60 ㎎
AF 지속기간(>1년) (%) 74 81 66 71 73
영속적 AF (%) 95 98 93 91 94
다중 위험 인자(%) 77 69 80 74 75
과거 제세동시도(%) 35 40 31 20 34
워파린 처리시에 있어서, 표적 INR 범위 2.0∼3.0인 환자 비율은 표 5에 왕진 연구의 결과로 나타내었다. 왕진 7(12주)의 경우, 대부분의 환자들(57%)은 표적 범위에 있었으며, 이들중 31%는 INR 수치가 2.0 이하였고 12%는 INR 수치가 3.0 이상이었다.
워파린 처리
왕진 주 N INR 범위
1.0 - 1.9 2.0 - 3.0 > 3.0
1 0 62 34(55%) 21(34%) 7(11%)
3 1 59 22(37%) 25(42%) 12(20%)
4 2 54 15(28%) 26(48%) 13(24%)
5 4 51 17(33%) 22(43%) 12(24%)
6 8 49 15(31%) 25(51%) 9(18%)
7 12 58 18(31%) 33(57%) 7(12%)
효능 결과
워파린 투여군에서, 2명이 TIA를 일으킨 것으로 보고되었으며, X 투여군에서는 1명이 국소빈혈성 졸중을, 1명이 TIA를 일으킨 것으로 보고되었다(두가지 경우 모두 60 ㎎씩, 1일 2회 투여 ; 표 6 참조). X(모든 투여 제형을 포함) 투여군에서 관찰된 환자의 측정 연령은 40세였으며 이때의 졸중 발병율은 2.5%였다(매년 NVAF치료받지 않은 65세 환자에 있어서의 졸중 발병율은 약 3∼4%이며, 85세 환자에 있어서는 10∼12%로 증가함).
졸중/TIA 발병
군 환자 성별 연령 CrCl(㎖/분) 졸중/TIA 과거 졸중발병 여부 과거 TIA발병 여부
60 ㎎ 121 남성 63 78 국소빈혈성졸중 무 무
309 남성 65 89 TIA 무 무
워파린 120 남성 73 37 TIA 무 무
153 여성 71 71 TIA 무 무
안전성 결과
불특정된(즉, CRF에 대하여 임상학적 증상으로서 지정되지 않은), 경증 및 중증 출혈 발생수를 표 7에 나타내었다. 워파린 투여군에서는 중증 출혈(생식기관)만이 발생하였다. 출혈 발생의 총수 및 출혈이 발생한 부류에 속하는 환자의 수는 치료군들간에 비슷하였다. 출혈 증상과 연령, 크레아틴 클리어런스 또는 성별 사이에는 어떠한 연관성도 없었다.
출혈 증상
부류 X 투여량 워파린 총계
20 ㎎ 40 ㎎ 60 ㎎
발생 안함 61 57 52 60 230
불특정 2 2 4 3 11
경증 1 0 3 2 6
다발성 경증 2 3 0 1 6
중증 0 0 0 1 1
출혈의 개시 패턴은 X 60 ㎎을 1일 2회 투여시 워파린의 경우에서 관찰되었던 것과 유사한 패턴으로 처리 기간의 초기에 출혈이 발생하였음을 나타낸다.
보고된 부작용으로는 혈뇨, 간 효소의 증가, 현기증, 통증, 설사, 자반병, 두통, 메스꺼움, 피로감, 발진, 복부 통증, 치질, 요도 감염, 흉부 통증 및 혈관경련을 포함한다. 부작용의 전체 발현 빈도는 낮았으며, 처리군 사이에는 차이가 없었다.
하나의 치명적 부작용(X와는 상관 없는 폐렴)을 포함하여, 총 29개의 심각한 부작용(20명 환자)이 보고되었다. 뇌혈관 중증 부작용 발생에 있어서는 군들간에 어떠한 차이도 나타나지 않았다.
X 처리된 소수의 환자들은 무증상적으로 간 효소 농도가 증가하였다.
검토
본 연구에는 NVAF가 발병하고 졸중에 관한 1 이상의 추가 위험 인자를 보유하는 환자를 투입시켰다. 인구통계학적 병력, 의학적 병력 및 AF의 특징들은 4개의 치료군을 통틀어서 고르게 나타났다.
예측한 바와 같이, 본 연구에서는 소량의 샘플 크기 및 단기간의 관찰 기간으로 인하여 극소수의 혈전색전증(졸중, TIA 또는 전신 색전증)이 관찰되었다. 그러나, X 투여군에 있어서 어떠한 과다 증상도 발생하지 않은 것은 X가 본 증상에 사용하는데에 유용하다는 것을 제시한다. 연구(워파린 투여군)에 있어서는 하나의 중증 출혈증만이 관찰되었으며, 경증 출혈은 모든 처리군에 걸쳐서 고르게 분포되어 발생하였다.
이러한 투여량 수준에서 출혈이 증가하지 않은 것은 출혈에 대한 투여량 반응이 적으며 동물 모델에 따라서 치료 지수가 광범위함을 제시하는 것이다.
본 군집에서 X의 약물동력학은 투여량에 비례하였다.
결론적으로, X는 3개월에 걸쳐 60 ㎎ 이하의 양으로 1일 2회 투여하였을 경우 내성화되었다. 멜라가트란 및 이의 유도체(전구약물 포함)는 NVAF 환자에 있어서 국소빈혈성 질환 치료에 워파린의 대용품으로 유용하다.
전술한 실험 수행일로부터 1년 경과시 수행되고 있는 후속 실험으로부터 얻어진 결과를 통하여 X 36 ㎎을 1일 2회 투여시(120 트리트먼트 이어(treatment year)) 중증 출혈증은 발생하지 않았으며, X 투여받은 환자중 2명은 비치명적 졸중이, 2명은 TIA가 발생하였음을 알 수 있었다. 워파린 투여군에서는(40 트리트먼트 이어), 3명은 중증의 생명 위협적 출혈증, 2명은 치명적 졸중, 그리고 2명은 TIA가 발생하였음이 보고되었다.

Claims (10)

  1. 비판막성 동맥 섬유성연축증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자의 국소빈혈성 질환을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도.
  2. 비판막성 동맥 섬유성연축증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자의 국소빈혈성 질환의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로하는 환자에 치료학적 유효량의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. 비판막성 동맥 섬유성연축증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자의 국소빈혈성 질환을 치료하는데에 사용하기 위한 약학 제형으로서, 이 제형은 치료학적 유효량의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 것인 약학 제형.
  4. 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 환자에 투여함으로써 비판막성 동맥 섬유성연축증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자의 국소빈혈성 질환을 치료하는데에 있어서의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도.
  5. 비판막성 동맥 섬유성연축증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자의 국소빈혈성 질환을 치료하는데에 있어서의 멜라가트란 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 기재된 (적당한) 용도, 방법 또는 제형으로서, 치료할 국소빈혈성 질환은 대뇌 국소빈혈증인 용도, 방법 또는 제형.
  7. 제6항에 있어서, 국소빈혈성 질환은 혈전성 졸중, 국소빈혈성 졸중 또는 일시적 국소빈혈성 발작증인 것인 용도, 방법 또는 제형.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 기재된 (적당한) 용도, 방법 또는 제형으로서, 멜라가트란의 유도체는 멜라가트란의 전구약물인 것인 용도, 방법 또는 제형.
  9. 제8항에 있어서, 상기 전구약물은 화학식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH[여기서, R1은 선형 또는 분지형 C1∼10알킬을 나타내고, OH기는 Pab의 아미디노 수소중 하나를 치환함]인 것인 용도, 방법 또는 제형.
  10. 제9항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸을 나타내는 것인 용도, 방법 또는 제형.
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