NO335813B1 - Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom - Google Patents
Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO335813B1 NO335813B1 NO20061744A NO20061744A NO335813B1 NO 335813 B1 NO335813 B1 NO 335813B1 NO 20061744 A NO20061744 A NO 20061744A NO 20061744 A NO20061744 A NO 20061744A NO 335813 B1 NO335813 B1 NO 335813B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- candesartan
- pharmaceutically acceptable
- rosuvastatin
- acceptable salt
- combination
- Prior art date
Links
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 36
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims abstract description 14
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 27
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 46
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 23
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 23
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 10
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 9
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 9
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 8
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 8
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 7
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 101710199789 Oxidized low-density lipoprotein receptor 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100025386 Oxidized low-density lipoprotein receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 4
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101000722031 Mus musculus Oxidized low-density lipoprotein receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 3
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000627871 Mus musculus 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101000990903 Mus musculus Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 229940058087 atacand Drugs 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001134 F-test Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 101000756628 Mus musculus Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000669508 Mus musculus Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000645297 Mus musculus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YDQXYRCYDMRJGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;phenol;thiocyanic acid Chemical compound SC#N.ClC(Cl)Cl.OC1=CC=CC=C1 YDQXYRCYDMRJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Det beskrives en kombinasjon som omfatter kandesartan og rosuvastatin for forebyggelse eller behandling av aterosklerose og for forebyggelse av kardiovaskulære hendelser.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske blandinger som omfatter ovennevnte kombinasjon for forebygging eller behandling av sykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen av ovennevnte kombinasjon til forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
Aterosklerose er en tilstand som medieres av komplekse patologiske prosessser, som resulterer i uregelmessig fordelte lipidavsetninger i arteriene og er en vesentlig bidragsfaktor til koronar hjertesykdom. En reduksjon i aterosklerose er derfor et hovedmål for å redusere antallet av kardiovaskulære hendelser, for eksempel myokardinfarkt, forverring av angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død. Dyslipidemi, særlig økt plasmanivå av LDL (low density lipoprotein) er en av hovedrisikofaktorene ved aterosklerose. Kliniske studier har vist at redusering av LDL-nivå i plasma med 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A (HMG CoA) reduktaseinhibitorer, vanlig kjent som statiner, resulterer i lavere risiko for kardiovaskulære hendelser.
Aktivering av renin-angiotensin-systemet (RAS) kan anses som en annen viktig risikofaktor ved aterosklerose. Aktivering av RAS med dannelsen av angiotensin(ll) (A(ll)), og aktiveringen av A(ll)-reseptorer har vært ansett implisert i aterogenese, plakkruptur, myokardial iskemisk dysfunksjon og kongestiv hjertesvikt (Singh & Mehta, Arch Intern Med, 2003, Bd. 163, 1296-1304).
Internasjonal patentsøknad WO 95/26188 beskriver behandling av aterosklerose med A(ll)-reseptorblokkere, eventuelt i kombinasjon med HMGCoA reduktaseinhibitorer. Internasjonal patentsøknad WO 01/76573 omtaler anvendelsen av en kombinasjon av minst to av en A(ll)-antagonist, en ACE-(angiotensin-konverterende enzym) inhibitor og en HMGCoA reduktaseinhibitor for forhindring eller forsinkelse av progresjonen i en rekke tilstander, inklusivt aterosklerose.
Vi har overraskende funnet at kombinasjonen av A(ll)-antagonisten kandesartan og HMG CoA reduktaseinhibitoren rosuvastatin har en synergistisk effekt ved reduksjonen av aterosklerose. Denne synergistiske effekt synes å skrive seg fra synergistisk inhibering av ekspresjon av en rekke inflammatoriske mediatorer involvert i RAS (for eksempel CD40, metalloproteinaser (MMP)) og/eller inhibering av ekspresjonen av reseptoren LOX-1 (som er en reseptor for oksydert LDL på endoteliale celler). Den synergistiske effekt gir en sterk indikasjon på "cross-talk" mellom RAS og dyslipidemi ved aterogenese.
Det skal bemerkes at aktiviteten av MMP kan reguleres in vivo av deres vevsinhibitorer (TIMP). Vi har også vist at ekspresjonen av TIMP-1 og TIMP-2 oppreguleres av kolesterolrik diett og svekkes markert med kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin. Disse data sannsynliggjør konseptet at balansen mellom MMP og TIMP endres av kolesterolrik diett og at denne ubalanse kan "normaliseres" ved kombinasjonen av en A(ll)-antagonist og et lipidsenkende middel.
I henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
I henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for forhindring av kardiovaskulære hendelser.
En slik kombinasjon kan også være anvendelig ved behandlingen eller forebyggelsen av andre sykdommer forbundet med disse mediatorer, for eksempel ved inflammatoriske sykdommer eller lidelser, så som iskemi-reperfusjonsskade (til hjerte, hjerne, nyrer, lunger og lever), strålings-fremkalt skade, brannskade og perifer vaskulær sykdom.
Kandesartan kan hensiktsmessig være i form av kandesartan eller i prodrug-formen kandesartan-cilexetil. Disse formene kan formuleres med et ytterligere middel, så som et diuretikum som hydroklortiazid (for eksempel som markedsført som Atacand Plus™).
Hvor det her er referert til kandesartan, omfatter dette både kandesartan og kandesartan-cilexetil.
Fortrinnsvis blir kalsiumsaltet av rosuvastatin, som kan refereres til som rosuvastatin-kalsium, anvendt i de forskjellige aspekter ved foreliggende oppfinnelse.
Generelt omfatter farmasøytisk akseptable salter syreaddisjonssalter, så som metansulfonat, tosylat, a-glycerofosfat, fumarat, hydroklorid, citrat, maleat, tartrat og (mindre foretrukket) hydrobromid. Farmasøytisk akseptable salter omfatter generelt også salter dannet med fosforsyre og svovelsyre. Farmasøytisk akseptable salter omfatter generelt basesalter, så som et alkalimetallsalt, for eksempel natrium, et jordalkalimetallsalt, for eksempel kalsium eller magnesium, et organisk aminsalt, for eksempel trietylamin, morfolin, N-metylpiperidin, N-etyl-piperidin, prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylamin, tris-(2-hydroksyetyl)amin, tris(hydroksymetyl)metylammonium, N-metyl-d-glukamin og aminosyrer så som lysin. Det kan være mer enn ett kation eller anion avhengig av antallet ladede funksjoner og valensen av kationene eller anionene.
Når betegnelsen "kombinasjon" her benyttes skal det forstås at dette samtidig angir separat eller sekvensiell administrering. I ett aspekt ifølge oppfinnelsen angir "kombinasjon" samtidig administrering. I et annet aspekt ved oppfinnelsen angir "kombinasjon" separat administrering. I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen angir "kombinasjon" suksessiv administrering. Når administreringen er suksessiv eller separat, må forsinkelsen i administrering av den andre komponent være slik at begge midler er tilstede i kroppen for å produsere den synergistiske effekten av kombinasjonen.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel for anvendelse ved forebyggelsen eller behandlingen av aterosklerose.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel for anvendelse ved forebyggelsen eller reduksjonen av risiko for kardiovaskulære hendelser.
Preparatene beskrevet her kan være i en form egnet for peroral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, fortopisk administrering, for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering, for eksempel som et suppositorium, eller administreringsmåten kan være ved direkte injeksjon inn i tumoren eller ved regional avlevering eller ved lokal avlevering. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene i kombinasjonsbehandlingen avleveres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonalt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. Generelt kan preparatene beskrevet her fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle hjelpestoffer eller bærere som er velkjent på området.
Egnede farmasøytisk akseptable hjelpestoffer eller bærere for en tablett-formulering omfatter for eksempel inerte hjelpestoffer så som laktose, natrium-karbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og sprengemidler, så som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler så som gelatin eller stivelse; smøre-midler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler, så som etyl- eller propyl-4-hydroksybenzoat, og antioksydanter, så som askorbinsyre. Tablettformuleringer kan være ubelagt eller belagt enten for å modifisere deres desintegrering og den påfølgende absorpsjon av virkestoffet i den gastrointestinale trakt, eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i ethvert tilfelle ved anvendelse av konvensjonelle beleggingsmidler og prosedyrer velkjent på området.
Preparater for peroral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler, hvor virkestoffet er blandet med et inert fast hjelpestoff, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med vann eller en olje, så som jordnøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Kandesartan er kommersielt tilgjengelig som "Atacand™" og "Atacand Plus™". Rosuvastatin-kalsium er kommersielt tilgjengelig som "Crestor™". Egnede formuleringer for foreliggende oppfinnelse omfatter de som er kommersielt tilgjengelige.
Egnede doseringer av hver komponent av kombinasjonen er de samme som for markedsførte kommersielle produkter. Alternativt kan synergien mellom komponentene tillate en lavere dose av én eller begge komponenter som skal anvendes. For eksempel kan en dose på 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg eller opptil 160 mg kandesartan i kombinasjon med en dose på 80 mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg, 5 mg eller 2,5 mg rosuvastatin benyttes. Det skal bemerkes at hvilken som helst av kandesartan-dosene kan kombineres med hvilken som helst egnet dose av rosuvastatin.
I henhold til ett aspekt anvendes 80 mg rosuvastatin. I henhold til et annet aspekt anvendes 40 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 20 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 10 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 5 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 2,5 mg rosuvastatin.
I henhold til ett aspekt anvendes mellom 32 og 160 mg, så som ca. 64 til 128 mg, foreksempel 64 til 112 mg, så som ca. 64-96 mg kandesartan. Hensiktsmessig benyttes ca. 72 mg kandesartan. I henhold til et annet aspekt anvendes 32 mg kandesartan. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 16 mg kandesartan. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 8 mg kandesartan. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 4 mg kandesartan.
Det skal bemerkes at det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer et preparat omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer. Et slikt preparat, for eksempel i en enkel peroral formulering, tilveiebringer hensiktsmessig det terapeutiske kombinasjonsprodukt ifølge oppfinnelsen for samtidig administrering ved forebyggelsen eller behandlingen av aterosklerose.
Fortrinnsvis administreres de to komponenter av kombinasjonen begge pe rora It.
Fortrinnsvis administreres de to komponenter av kombinasjonen som en enkel peroral formulering.
Fortrinnsvis formuleres kombinasjonen som en daglig dosering.
Hensiktsmessig formuleres kombinasjonen som en enkelt tablett eller kapsel.
De doseringer og planer som er beskrevet ovenfor kan varieres i henhold til den spesielle sykdomstilstand og pasientens generelle tilstand. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere ovennevnte doser av komponentene av kombinasjonsbehandlingen for å redusere toksisitet. Doseringer og planer kan også variere, dersom det i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge fore liggende oppfinnelse, benyttes ett eller flere ytterligere kjemoterapeutiske midler. Doseringsplanen kan bestemmes av behandlende lege som behandler enhver pasient ved å benytte sin profesjonelle fagkunnskap.
Et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter også separate preparater som omfatter et første preparat omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer, og et andre preparat omfattende rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer. Et slikt preparat tilveiebringer hensiktsmessig den terapeutiske kombinasjon ifølge oppfinnelsen for suksessiv eller separat administrering for den synergistiske forebyggelse eller behandling av aterosklerose, men separate preparater kan også administreres samtidig.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament til forebyggelsen eller behandlingen av aterosklerose.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament til forhindringen av kardiovaskulære hendelser.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstillingen av et medikament.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstillingen av et medikament til forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstilling av et medikament til forebyggelse av kardiovaskulære hendelser.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et sett omfattende en kombinasjon av kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt med bruksanvisninger for anvendelse ved forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
Materialer og Metoder
Dyremodell
Fem par av C57BL/6J mus og tre par av homozygote apo-E knockout-mus (på C57BL/6J bakgrunn) ble oppnådd fra Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME). De ble formert ved bror-søster parring og holdt i et rom opplyst fra klokken 0600 til 1800 og holdt ved 21 °C. C57BL/6J mus (n=10) ble holdt på regulær diett under hele studieperioden. apo-E knockout-musene ble delt i fire grupper. Gruppe 1 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett (1% kolesterol) alene i 12 uker fra 6 ukers alder; Gruppe 2 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett med kandesartan (1 mg/kg/d) i 12 uker fra 6 ukers alder; Gruppe 3 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett med rosuvastatin (1 mg/kg/d) i 12 uker fra 6 ukers alder; Gruppe 4 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett med kandesartan (1 mg/kg/d) og rosuvastatin (1 mg/kg/d) i 12 uker fra 6 ukers alder.
Ved slutten av 12-ukers behandlingen ble musene avlivet og underkastet nedenfor beskrevne studier. Alle forsøksprosedyrer ble utført i henhold til protokoller godkjent av the Institutional Animal Care and Usage Committee of University of Arkansas for Medical Sciences.
Kvantitativ analyse av aterosklerotiske plakk
Ved slutten av 12 ukers behandlingen ble 5 mus fra hver gruppe avlivet og aorta separert fra omgivende vev. Etter fjerning av adventitia-fettvevet, ble aorta åpnet på langs fra aortabuen til arteria iliacae bifurkasjonen og fiksert i 10% formalin i 24 timer. Deretter ble aorta gitt en kort rensing i 70% alkohol, farget med Sudan IV løsning i 15 minutter, differensiert i 80% alkohol i 20 minutter og vasket i rennende vann i 1 time (Russell L. Techniques for studying atherosclerotic lesion, Lab Invest. 1958; 7:42-47). Aorta ble montert og bilder tatt med et kamera forbundet med et disseksjonsmikroskop. Bildene ble analysert med programvare (Image Pro Plus, Media Cybernetics).
RNA- fremstilling og analyse ved RT- PCR
Ved slutten av 12-ukers behandlingen, ble 5 mus fra hver gruppe avlivet og aorta (fra aortabuen til aorta-bifurkasjonen) skilt fra omgivende vev og oppbevart på tørris. Hver aorta ble kuttet i fire segmenter, to som ble benyttet til å ekstrahere total RNA med enkelt-trinns syre-guanidinium tiocyanat-fenol-kloroform metoden som beskrevet tidligere (27). Ett mikrogram total RNA ble revers transkribert inn i cDNA med oligo-dT (Promega, Madison, Wl, U.S.A.) og M-MLV (Maloney Murine Leukemia Virus) revers transkripsjon (Promega) ved 42°C i 1 time. To mikroliter revers transkripsjons- (RT) materiale ble amplifisert med Taq DNA-polymerase (Promega) og et primerpar spesifikt for mus LOX-1, CD40 eller MMP (MMP-1, -2,
-9). For mus LOX-1, ble forover primer: 5-TTACTCTCC ATG GTG GTG CC-3', revers primer: 5-AGCTTCTTCTGCTTGTTGCC-3' benyttet. 30 sykluser polymerasekjedereaksjon (PCR) ble utført ved 94°C i 40 sekunder (denaturering), 55°C i 1 minutt (renaturering) og 72°C i 1 minutt (ekstensjon). Lengden av polymerasekjedereaksjons- (PCR) produkt var 193 basepar. For mus CD40, ble forover primer 5-GTTTAAAGTCCCGGATGCGA-3' og revers primer 5-CTCAAGGCTATGCTGTCTGT-3' benyttet. 35 sykluser polymerasekjedereaksjon (PCR) ble foretatt ved 94°C i 1 minutt (denaturering), 55°C i 1 minutt (renaturering) og 72°C i 1 minutt (ekstensjon). Lengden av PCR-produkt var 408 basepar. For mus MMP-1, ble forover primer 5'-GGACTCTCCCATTCTTAATGA T-3' og revers primer 5-CCTCTTTCTGGATAACATCATCA AC-3' benyttet. For mus MMP-2, ble forover primer 5-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3' og revers primer 5'-GCAGCGATGAAG ATGATAG-3' benyttet. For mus MMP-9, ble forover primer 5-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3' og revers primer 5-T ACATG AG CG CTTCC G G C AC-3' benyttet. For alle MMP, ble 35 sykluser PCR foretatt ved 94°C i 1 minutt (denaturering), 58°C i 1 minutt (renaturering) og 75°C i 1 minutt (ekstensjon). Lengden av PCR-produkt var henholdsvis 627, 718 og 753 basepar. Et primerpar spesifikt for mus p-actin ble anvendt som husholdningsgen (forover-primer: 5-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3', revers primer: 5'-
CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3'). 30 sykluser ble anvendt ved 94°C i 30 sekunder (denaturering), 55°C i 1 minutt (renaturering) og 72°C i 1 minutt (ekstensjon). PCR-produktet var 560 basepar. Den reverse transkripsjons-PCR (RT-PCR) amplifiserte prøve ble visualisert på 1,5% agarosegel ved anvendelse av etidiumbromid.
Proteinfremstilling og analyse ved western blotting
Hver museaorta ble kuttet i fire segmenter. To av disse ble benyttet til å ekstrahere RNA og de gjenværende to ble benyttet til å ekstrahere protein, som beskrevet tidligere (14). I korthet ble vev fra aorta homogenisert og lysert i lyserings-buffer, deretter sentrifugert ved 4000 rpm i 10 minutter ved 4°C. Lysatproteinene fra aorta (20 |ag/bane) ble separert ved 10% SDS-PAGE og overført til nitrocellulosemembraner. Etter inkubering i blokkeringsløsning (5% non-fat milk, Sigma), ble membraner inkubert med 1:750 fortynning monoklonalt antistoff mot mus LOX-1, 1:500 fortynning polyklonalt antistoff mot mus CD40 (Santa Cruz), 1 |j,g/mL fortynning monoklonalt antistoff mot mus MMP-1 (Oncogene), 1 |j,g/mL fortynning monoklonalt antistoff mot mus MMP-2 (Oncogene), 1 |j,g/mL fortynning monoklonalt antistoff mot mus MMP-9 (Oncogene), 1:500 fortynning polyklonalt antistoff mot mus TIMP-1 (Santa Cruz), 1:500 fortynning polyklonalt antistoff mot mus TIMP-2 (Santa Cruz) eller 1:5000 fortynning monoklonalt antistoff mot mus p-actin (Sigma) over natten ved 4°C. Membraner ble vasket og deretter inkubert med 1:5000 fortynning spesifikt sekundært antistoff (Amersham Life Science) i 2 timer ved romtemperatur, og membranene ble vasket og påvist med ECL-systemet (Amersham Life Science). De relative intensiteter av proteinbånd ble analysert ved Scan-gel-it programvare (Li DY, Zhang YC, Sawamura T, Mehta JL. Circ. Res. 1999; 84:1043-1049).
Dataanalyse
Alle data representerer gjennomsnitt av dobbeltprøver. Data er angitt som gjennomsnitt ± SD. Statistisk signifikans ble bestemt i gjentatte sammenligninger blant uavhengige grupper av data, hvor ANOVA og F-testen indikerte forekomsten av signifikante forskjeller. En P-verdi <0,05 ble ansett signifikant.
Resultater
Den synergistiske anti- aterosklerotisk effekt av kandesartan og rosuvastatin
Sammenlignet med kontrollmus (C57BL/6J mus gitt vanlig for), utviklet apo-E knockout-mus gitt en kolesterolrik diett, omfattende aterosklerose (P<0,01 vs. kontrollmus). Selv om både kandesartan og rosuvastatin hver for seg reduserte graden av aterosklerose (p<0,05 vs. kolesterolrik diett alene), reduserte kombinasjonen aterosklerose i meget høyere grad (P<0,05 vs. kandesartan eller rosuvastatin alene pluss kolesterolrik diett). Figur 1 viser resultater av representative forsøk og graden av aterosklerose (gjennomsnitt ± SD) i ulike dyre-grupper.
Kandesartan og rosuvastatin alene reduserte aterosklerose med henholdsvis ca. 35% og 25%. Kombinasjonen reduserte aterosklerose med 70%, hvilket viser en synergistisk effekt. Denne effekten er illustrert grafisk i Figur 2.
Den synergistiske effekten av kandesartan og rosuvastatin på LOX- 1 ekspresjon
Hos kontrollen C57BL/6J mus, var ekspresjon av LOX-1 (mRNA og protein) lav. Derimot ble LOX-1 ekspresjon (mRNA og protein) markert økt med kolesterolrik diett i apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kontrollmus). Både kandesartan og rosuvastatin alene reduserte LOX-1 ekspresjonen (mRNA og protein), om enn moderat (P<0,05 vs. kolesterolrik diett alene). Kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en dramatisk inhiberende effekt på oppreguleringen av LOX-1 (mRNA og protein) i apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene).
Den synergistiske effekt av kandesartan og rosuvastatin på CD40 ekspresjon
Sammenlignet med ekspresjonen i kontroll C57BL/6J mus, ble CD40 ekspresjon (mRNA og protein) markert økt i apo-E knockout-mus foret med en kolesterolrik diett (P<0,01 vs. kontrollmus). Selv om kandesartan og rosuvastatin behandling alene svakt reduserte CD40 ekspresjon (P<0,05 vs. kolesterolrik diett alene), hadde kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en dramatisk inhiberende effekt på oppreguleringen av CD40 (mRNA og protein) i apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene).
Den synergistiske effekt av kandesartan og rosuvastatin på MMP- ekspresion
Sammenlignet med ekspresjonen i kontroll C57BL/6J mus, ble MMP-1, -2 og -9 ekspresjon (mRNA og protein) markert økt i kolesterolrik diett forede apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kontrollmus). Både kandesartan og rosuvastatin alene reduserte MMP-1, -2 og -9 ekspresjon (mRNA og protein), om enn moderat (PO,05 vs. kolesterolrik diett alene). Kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en dramatisk inhiberende effekt på deres ekspresjon (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene).
Effekten av kandesartan og rosuvastatin på TIMP- ekspresion
TIMP-1 og TIMP-2 proteinekspresjon ble også økt i apo-E knockout-
mus med kolesterolrik diett (P<0,01 vs. kontrollmus), men økningen var mindre enn den for MMP. Både kandesartan og rosuvastatin alene reduserte TIMP-1- og TIMP-2-ekspresjon i liten grad (P<0,05 vs. kolesterolrik diett alene), men kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en større inhiberende effekt på deres ekspresjon (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene, P<0,05 vs. kolesterolrik diett med kandesartan eller rosuvastatin).
Claims (5)
1. Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved forebygging eller behandling av aterosklerose eller forebygging av kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
2. Kombinasjon ifølge krav 1, hvor kandesartan er i form av kandesartan cilexetil.
3. Farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, for anvendelse ved forebygging eller behandling av aterosklerose eller forebygging av kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
4. Kombinasjon ifølge krav 1 som et medikament for forebygging eller behandling av aterosklerose eller kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
5. Sett omfattende en kombinasjon ifølge krav 1, for anvendelse i forebygging eller behandling av aterosklerose eller forebygging av kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0322552.1A GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-09-26 | Therapeutic treatment |
| PCT/GB2004/004120 WO2005030215A2 (en) | 2003-09-26 | 2004-09-22 | Therapeutic treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20061744L NO20061744L (no) | 2006-06-22 |
| NO335813B1 true NO335813B1 (no) | 2015-02-23 |
Family
ID=29286881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061744A NO335813B1 (no) | 2003-09-26 | 2006-04-20 | Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7932263B2 (no) |
| EP (1) | EP1673091B1 (no) |
| JP (1) | JP4841433B2 (no) |
| KR (1) | KR101129767B1 (no) |
| CN (1) | CN100515421C (no) |
| AT (1) | ATE451103T1 (no) |
| AU (1) | AU2004275567B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0414724A (no) |
| CA (1) | CA2540102C (no) |
| CY (1) | CY1109814T1 (no) |
| DE (1) | DE602004024555D1 (no) |
| DK (1) | DK1673091T3 (no) |
| ES (1) | ES2336450T3 (no) |
| GB (1) | GB0322552D0 (no) |
| HK (1) | HK1090553A1 (no) |
| HR (1) | HRP20100080T1 (no) |
| IL (1) | IL174536A (no) |
| IS (1) | IS2729B (no) |
| MX (1) | MXPA06003353A (no) |
| NO (1) | NO335813B1 (no) |
| NZ (1) | NZ546162A (no) |
| PL (1) | PL1673091T3 (no) |
| PT (1) | PT1673091E (no) |
| RU (1) | RU2358737C2 (no) |
| SG (1) | SG145773A1 (no) |
| SI (1) | SI1673091T1 (no) |
| UA (1) | UA90249C2 (no) |
| WO (1) | WO2005030215A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200602433B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0001662D0 (en) * | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2007051007A2 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Novartis Ag | Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent |
| BR112012006939A2 (pt) * | 2009-09-29 | 2015-09-08 | Butamax Tm Advanced Biofuels | célula hospedeira de produção de levedura recombinante e método para a produção de um produto selecionado do grupo que consiste em 2,3-butanodiol, isobutanol, 2-butanol, 1-butanol, 2-butanona, valina, leucina, ácido lático, ácido málico, álcool, isoampilico e isoprenoides |
| US20120239131A1 (en) * | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue |
| WO2013083286A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Farmicom Pharmaceutical Company D.O.O. | TREATMENT OF ARTERIAL WALL BY COMBINATION OF RAAS INHIBITOR AND HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR |
| CN103479627A (zh) * | 2013-05-16 | 2014-01-01 | 武汉光谷百桥国际生物科技有限公司 | 一种血管紧张素ii的i型受体拮抗剂在促进毛发生长方面的应用 |
| KR101771766B1 (ko) | 2013-12-30 | 2017-08-28 | 알보젠코리아 주식회사 | 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
| BR112019009709A2 (pt) * | 2016-11-15 | 2019-08-13 | Lg Chemical Ltd | preparação de combinação. |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5703110A (en) | 1990-04-27 | 1997-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US6004989A (en) | 1990-04-27 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives, their production and use |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
| US5721263A (en) | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| CA2125251C (en) | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| JP3883205B2 (ja) * | 1994-03-29 | 2007-02-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 |
| FR2741620B1 (fr) | 1995-11-28 | 1997-12-26 | Oreal | Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline |
| SK283348B6 (sk) | 1996-04-05 | 2003-06-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II |
| JPH1081633A (ja) | 1996-07-16 | 1998-03-31 | Sankyo Co Ltd | 医薬組成物 |
| PL339088A1 (en) | 1997-08-29 | 2000-12-04 | Pfizer Prod Inc | Combinet therapy with amladipin and a spatinic compound |
| GT199800126A (es) | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| GB9900339D0 (en) | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0000710D0 (en) | 1999-02-06 | 2000-03-08 | Zeneca Ltd | Drug combination |
| GB0001662D0 (en) | 1999-02-06 | 2000-03-15 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AR022462A1 (es) | 1999-02-06 | 2002-09-04 | Astrazeneca Uk Ltd | Uso de un agente que disminuye el colesterol |
| GB9903472D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| BR0009739A (pt) | 1999-04-13 | 2002-04-09 | Basf Ag | Composto, medicamento, preparação farmacêutica, e, usos de um elemento estrutural, de um composto e de uma preparação farmacêutica |
| WO2001015674A2 (en) | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| AU782386C (en) | 1999-08-31 | 2006-08-10 | Brigham And Women's Hospital | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
| PH12000002657B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU2000254249A1 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-08 | Biocon India Limited | Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1- |
| AR030414A1 (es) | 2000-04-03 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Combinacion farmaceutica que comprende un beta bloqueante y un inhibidor de hmg-coa reductasa , formulacion farmaceutica, equipo transportable de partes , uso de esta combinacion y de esta formulacion para preparar medicamentos |
| GB2361185A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| EP1326604A2 (en) | 2000-04-12 | 2003-07-16 | Novartis AG | Combination of at least two compounds selected from an at1-receptorantagonist or an ace inhibitor or a hmg-co-a reductase inhibitor groups |
| US6620821B2 (en) * | 2000-06-15 | 2003-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| JP2002145770A (ja) * | 2000-08-30 | 2002-05-22 | Sankyo Co Ltd | 心不全の予防又は治療のための医薬組成物 |
| CA2420844A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-02-28 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
| GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapy |
| CZ305202B6 (cs) * | 2001-01-26 | 2015-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Farmaceutický prostředek |
| JP2004517919A (ja) | 2001-01-26 | 2004-06-17 | シェーリング コーポレイション | 血管状態の処置のための心臓血管薬剤とステロール吸収インヒビターとの組み合わせ |
| WO2002095402A2 (en) * | 2001-04-18 | 2002-11-28 | Mcgill University | Individualization of therapy with hyperlipidemia agents |
| SE0103509D0 (sv) | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Astrazeneca Ab | Rosuvastatin in pre demented states |
| OA13050A (en) * | 2003-04-29 | 2006-11-10 | Pfizer Ltd | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension. |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| JP2005126338A (ja) | 2003-10-21 | 2005-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 心不全治療剤 |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20060078615A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin |
-
2003
- 2003-09-26 GB GBGB0322552.1A patent/GB0322552D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-22 EP EP04768663A patent/EP1673091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-22 AU AU2004275567A patent/AU2004275567B2/en not_active Ceased
- 2004-09-22 DK DK04768663.9T patent/DK1673091T3/da active
- 2004-09-22 AT AT04768663T patent/ATE451103T1/de active
- 2004-09-22 PT PT04768663T patent/PT1673091E/pt unknown
- 2004-09-22 DE DE602004024555T patent/DE602004024555D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-22 KR KR1020067007973A patent/KR101129767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 UA UAA200603434A patent/UA90249C2/uk unknown
- 2004-09-22 SG SG200806320-8A patent/SG145773A1/en unknown
- 2004-09-22 WO PCT/GB2004/004120 patent/WO2005030215A2/en active Application Filing
- 2004-09-22 BR BRPI0414724-3A patent/BRPI0414724A/pt active Search and Examination
- 2004-09-22 CA CA2540102A patent/CA2540102C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-22 JP JP2006527488A patent/JP4841433B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-22 SI SI200431337T patent/SI1673091T1/sl unknown
- 2004-09-22 MX MXPA06003353A patent/MXPA06003353A/es active IP Right Grant
- 2004-09-22 NZ NZ546162A patent/NZ546162A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 US US10/573,353 patent/US7932263B2/en active Active
- 2004-09-22 ES ES04768663T patent/ES2336450T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-22 PL PL04768663T patent/PL1673091T3/pl unknown
- 2004-09-22 RU RU2006113366/15A patent/RU2358737C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 CN CNB2004800348230A patent/CN100515421C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-23 IL IL174536A patent/IL174536A/en unknown
- 2006-03-24 ZA ZA200602433A patent/ZA200602433B/en unknown
- 2006-04-20 NO NO20061744A patent/NO335813B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-04-21 IS IS8421A patent/IS2729B/is unknown
- 2006-10-13 HK HK06111293.5A patent/HK1090553A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-15 HR HR20100080T patent/HRP20100080T1/hr unknown
- 2010-02-16 CY CY20101100154T patent/CY1109814T1/el unknown
- 2010-06-11 US US12/813,917 patent/US20110046119A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO335813B1 (no) | Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom | |
| JP5964821B2 (ja) | 痛風と高尿酸血症の処置 | |
| KR102159601B1 (ko) | 심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 nep 억제제 | |
| US20030040509A1 (en) | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE | |
| AU2018332646B2 (en) | Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification | |
| TW201016208A (en) | Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states | |
| AU2008201290B2 (en) | Therapeutic treatment | |
| JP5888746B2 (ja) | マトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物 | |
| RU2809222C2 (ru) | Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия | |
| US20050215611A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
| US20040242667A1 (en) | Method of using cyclooxegenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia | |
| MXPA01006501A (en) | Combination therapy of radiation and a cox-2 inhibitor for the treatment of neoplasia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |