NO335813B1 - Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom - Google Patents

Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO335813B1
NO335813B1 NO20061744A NO20061744A NO335813B1 NO 335813 B1 NO335813 B1 NO 335813B1 NO 20061744 A NO20061744 A NO 20061744A NO 20061744 A NO20061744 A NO 20061744A NO 335813 B1 NO335813 B1 NO 335813B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
candesartan
pharmaceutically acceptable
rosuvastatin
acceptable salt
combination
Prior art date
Application number
NO20061744A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20061744L (no
Inventor
Jay Lal Mehta
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of NO20061744L publication Critical patent/NO20061744L/no
Publication of NO335813B1 publication Critical patent/NO335813B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Det beskrives en kombinasjon som omfatter kandesartan og rosuvastatin for forebyggelse eller behandling av aterosklerose og for forebyggelse av kardiovaskulære hendelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske blandinger som omfatter ovennevnte kombinasjon for forebygging eller behandling av sykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelsen av ovennevnte kombinasjon til forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
Aterosklerose er en tilstand som medieres av komplekse patologiske prosessser, som resulterer i uregelmessig fordelte lipidavsetninger i arteriene og er en vesentlig bidragsfaktor til koronar hjertesykdom. En reduksjon i aterosklerose er derfor et hovedmål for å redusere antallet av kardiovaskulære hendelser, for eksempel myokardinfarkt, forverring av angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død. Dyslipidemi, særlig økt plasmanivå av LDL (low density lipoprotein) er en av hovedrisikofaktorene ved aterosklerose. Kliniske studier har vist at redusering av LDL-nivå i plasma med 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A (HMG CoA) reduktaseinhibitorer, vanlig kjent som statiner, resulterer i lavere risiko for kardiovaskulære hendelser.
Aktivering av renin-angiotensin-systemet (RAS) kan anses som en annen viktig risikofaktor ved aterosklerose. Aktivering av RAS med dannelsen av angiotensin(ll) (A(ll)), og aktiveringen av A(ll)-reseptorer har vært ansett implisert i aterogenese, plakkruptur, myokardial iskemisk dysfunksjon og kongestiv hjertesvikt (Singh & Mehta, Arch Intern Med, 2003, Bd. 163, 1296-1304).
Internasjonal patentsøknad WO 95/26188 beskriver behandling av aterosklerose med A(ll)-reseptorblokkere, eventuelt i kombinasjon med HMGCoA reduktaseinhibitorer. Internasjonal patentsøknad WO 01/76573 omtaler anvendelsen av en kombinasjon av minst to av en A(ll)-antagonist, en ACE-(angiotensin-konverterende enzym) inhibitor og en HMGCoA reduktaseinhibitor for forhindring eller forsinkelse av progresjonen i en rekke tilstander, inklusivt aterosklerose.
Vi har overraskende funnet at kombinasjonen av A(ll)-antagonisten kandesartan og HMG CoA reduktaseinhibitoren rosuvastatin har en synergistisk effekt ved reduksjonen av aterosklerose. Denne synergistiske effekt synes å skrive seg fra synergistisk inhibering av ekspresjon av en rekke inflammatoriske mediatorer involvert i RAS (for eksempel CD40, metalloproteinaser (MMP)) og/eller inhibering av ekspresjonen av reseptoren LOX-1 (som er en reseptor for oksydert LDL på endoteliale celler). Den synergistiske effekt gir en sterk indikasjon på "cross-talk" mellom RAS og dyslipidemi ved aterogenese.
Det skal bemerkes at aktiviteten av MMP kan reguleres in vivo av deres vevsinhibitorer (TIMP). Vi har også vist at ekspresjonen av TIMP-1 og TIMP-2 oppreguleres av kolesterolrik diett og svekkes markert med kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin. Disse data sannsynliggjør konseptet at balansen mellom MMP og TIMP endres av kolesterolrik diett og at denne ubalanse kan "normaliseres" ved kombinasjonen av en A(ll)-antagonist og et lipidsenkende middel.
I henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
I henhold til ett aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for forhindring av kardiovaskulære hendelser.
En slik kombinasjon kan også være anvendelig ved behandlingen eller forebyggelsen av andre sykdommer forbundet med disse mediatorer, for eksempel ved inflammatoriske sykdommer eller lidelser, så som iskemi-reperfusjonsskade (til hjerte, hjerne, nyrer, lunger og lever), strålings-fremkalt skade, brannskade og perifer vaskulær sykdom.
Kandesartan kan hensiktsmessig være i form av kandesartan eller i prodrug-formen kandesartan-cilexetil. Disse formene kan formuleres med et ytterligere middel, så som et diuretikum som hydroklortiazid (for eksempel som markedsført som Atacand Plus™).
Hvor det her er referert til kandesartan, omfatter dette både kandesartan og kandesartan-cilexetil.
Fortrinnsvis blir kalsiumsaltet av rosuvastatin, som kan refereres til som rosuvastatin-kalsium, anvendt i de forskjellige aspekter ved foreliggende oppfinnelse.
Generelt omfatter farmasøytisk akseptable salter syreaddisjonssalter, så som metansulfonat, tosylat, a-glycerofosfat, fumarat, hydroklorid, citrat, maleat, tartrat og (mindre foretrukket) hydrobromid. Farmasøytisk akseptable salter omfatter generelt også salter dannet med fosforsyre og svovelsyre. Farmasøytisk akseptable salter omfatter generelt basesalter, så som et alkalimetallsalt, for eksempel natrium, et jordalkalimetallsalt, for eksempel kalsium eller magnesium, et organisk aminsalt, for eksempel trietylamin, morfolin, N-metylpiperidin, N-etyl-piperidin, prokain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylamin, tris-(2-hydroksyetyl)amin, tris(hydroksymetyl)metylammonium, N-metyl-d-glukamin og aminosyrer så som lysin. Det kan være mer enn ett kation eller anion avhengig av antallet ladede funksjoner og valensen av kationene eller anionene.
Når betegnelsen "kombinasjon" her benyttes skal det forstås at dette samtidig angir separat eller sekvensiell administrering. I ett aspekt ifølge oppfinnelsen angir "kombinasjon" samtidig administrering. I et annet aspekt ved oppfinnelsen angir "kombinasjon" separat administrering. I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen angir "kombinasjon" suksessiv administrering. Når administreringen er suksessiv eller separat, må forsinkelsen i administrering av den andre komponent være slik at begge midler er tilstede i kroppen for å produsere den synergistiske effekten av kombinasjonen.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel for anvendelse ved forebyggelsen eller behandlingen av aterosklerose.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel for anvendelse ved forebyggelsen eller reduksjonen av risiko for kardiovaskulære hendelser.
Preparatene beskrevet her kan være i en form egnet for peroral administrering, for eksempel som en tablett eller kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon) for eksempel som en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, fortopisk administrering, for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering, for eksempel som et suppositorium, eller administreringsmåten kan være ved direkte injeksjon inn i tumoren eller ved regional avlevering eller ved lokal avlevering. I andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene i kombinasjonsbehandlingen avleveres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonalt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. Generelt kan preparatene beskrevet her fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle hjelpestoffer eller bærere som er velkjent på området.
Egnede farmasøytisk akseptable hjelpestoffer eller bærere for en tablett-formulering omfatter for eksempel inerte hjelpestoffer så som laktose, natrium-karbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og sprengemidler, så som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler så som gelatin eller stivelse; smøre-midler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler, så som etyl- eller propyl-4-hydroksybenzoat, og antioksydanter, så som askorbinsyre. Tablettformuleringer kan være ubelagt eller belagt enten for å modifisere deres desintegrering og den påfølgende absorpsjon av virkestoffet i den gastrointestinale trakt, eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i ethvert tilfelle ved anvendelse av konvensjonelle beleggingsmidler og prosedyrer velkjent på området.
Preparater for peroral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler, hvor virkestoffet er blandet med et inert fast hjelpestoff, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller som myke gelatinkapsler hvor virkestoffet er blandet med vann eller en olje, så som jordnøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Kandesartan er kommersielt tilgjengelig som "Atacand™" og "Atacand Plus™". Rosuvastatin-kalsium er kommersielt tilgjengelig som "Crestor™". Egnede formuleringer for foreliggende oppfinnelse omfatter de som er kommersielt tilgjengelige.
Egnede doseringer av hver komponent av kombinasjonen er de samme som for markedsførte kommersielle produkter. Alternativt kan synergien mellom komponentene tillate en lavere dose av én eller begge komponenter som skal anvendes. For eksempel kan en dose på 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg eller opptil 160 mg kandesartan i kombinasjon med en dose på 80 mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg, 5 mg eller 2,5 mg rosuvastatin benyttes. Det skal bemerkes at hvilken som helst av kandesartan-dosene kan kombineres med hvilken som helst egnet dose av rosuvastatin.
I henhold til ett aspekt anvendes 80 mg rosuvastatin. I henhold til et annet aspekt anvendes 40 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 20 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 10 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 5 mg rosuvastatin. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 2,5 mg rosuvastatin.
I henhold til ett aspekt anvendes mellom 32 og 160 mg, så som ca. 64 til 128 mg, foreksempel 64 til 112 mg, så som ca. 64-96 mg kandesartan. Hensiktsmessig benyttes ca. 72 mg kandesartan. I henhold til et annet aspekt anvendes 32 mg kandesartan. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 16 mg kandesartan. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 8 mg kandesartan. I henhold til et ytterligere aspekt anvendes 4 mg kandesartan.
Det skal bemerkes at det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer et preparat omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer. Et slikt preparat, for eksempel i en enkel peroral formulering, tilveiebringer hensiktsmessig det terapeutiske kombinasjonsprodukt ifølge oppfinnelsen for samtidig administrering ved forebyggelsen eller behandlingen av aterosklerose.
Fortrinnsvis administreres de to komponenter av kombinasjonen begge pe rora It.
Fortrinnsvis administreres de to komponenter av kombinasjonen som en enkel peroral formulering.
Fortrinnsvis formuleres kombinasjonen som en daglig dosering.
Hensiktsmessig formuleres kombinasjonen som en enkelt tablett eller kapsel.
De doseringer og planer som er beskrevet ovenfor kan varieres i henhold til den spesielle sykdomstilstand og pasientens generelle tilstand. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere ovennevnte doser av komponentene av kombinasjonsbehandlingen for å redusere toksisitet. Doseringer og planer kan også variere, dersom det i tillegg til en kombinasjonsbehandling ifølge fore liggende oppfinnelse, benyttes ett eller flere ytterligere kjemoterapeutiske midler. Doseringsplanen kan bestemmes av behandlende lege som behandler enhver pasient ved å benytte sin profesjonelle fagkunnskap.
Et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter også separate preparater som omfatter et første preparat omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer, og et andre preparat omfattende rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærer. Et slikt preparat tilveiebringer hensiktsmessig den terapeutiske kombinasjon ifølge oppfinnelsen for suksessiv eller separat administrering for den synergistiske forebyggelse eller behandling av aterosklerose, men separate preparater kan også administreres samtidig.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament til forebyggelsen eller behandlingen av aterosklerose.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament til forhindringen av kardiovaskulære hendelser.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstillingen av et medikament.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstillingen av et medikament til forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en kombinasjon som omfatter kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved fremstilling av et medikament til forebyggelse av kardiovaskulære hendelser.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et sett omfattende en kombinasjon av kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og rosuvastatin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eventuelt med bruksanvisninger for anvendelse ved forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
Materialer og Metoder
Dyremodell
Fem par av C57BL/6J mus og tre par av homozygote apo-E knockout-mus (på C57BL/6J bakgrunn) ble oppnådd fra Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME). De ble formert ved bror-søster parring og holdt i et rom opplyst fra klokken 0600 til 1800 og holdt ved 21 °C. C57BL/6J mus (n=10) ble holdt på regulær diett under hele studieperioden. apo-E knockout-musene ble delt i fire grupper. Gruppe 1 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett (1% kolesterol) alene i 12 uker fra 6 ukers alder; Gruppe 2 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett med kandesartan (1 mg/kg/d) i 12 uker fra 6 ukers alder; Gruppe 3 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett med rosuvastatin (1 mg/kg/d) i 12 uker fra 6 ukers alder; Gruppe 4 (n=10) dyr ble gitt kolesterolrik diett med kandesartan (1 mg/kg/d) og rosuvastatin (1 mg/kg/d) i 12 uker fra 6 ukers alder.
Ved slutten av 12-ukers behandlingen ble musene avlivet og underkastet nedenfor beskrevne studier. Alle forsøksprosedyrer ble utført i henhold til protokoller godkjent av the Institutional Animal Care and Usage Committee of University of Arkansas for Medical Sciences.
Kvantitativ analyse av aterosklerotiske plakk
Ved slutten av 12 ukers behandlingen ble 5 mus fra hver gruppe avlivet og aorta separert fra omgivende vev. Etter fjerning av adventitia-fettvevet, ble aorta åpnet på langs fra aortabuen til arteria iliacae bifurkasjonen og fiksert i 10% formalin i 24 timer. Deretter ble aorta gitt en kort rensing i 70% alkohol, farget med Sudan IV løsning i 15 minutter, differensiert i 80% alkohol i 20 minutter og vasket i rennende vann i 1 time (Russell L. Techniques for studying atherosclerotic lesion, Lab Invest. 1958; 7:42-47). Aorta ble montert og bilder tatt med et kamera forbundet med et disseksjonsmikroskop. Bildene ble analysert med programvare (Image Pro Plus, Media Cybernetics).
RNA- fremstilling og analyse ved RT- PCR
Ved slutten av 12-ukers behandlingen, ble 5 mus fra hver gruppe avlivet og aorta (fra aortabuen til aorta-bifurkasjonen) skilt fra omgivende vev og oppbevart på tørris. Hver aorta ble kuttet i fire segmenter, to som ble benyttet til å ekstrahere total RNA med enkelt-trinns syre-guanidinium tiocyanat-fenol-kloroform metoden som beskrevet tidligere (27). Ett mikrogram total RNA ble revers transkribert inn i cDNA med oligo-dT (Promega, Madison, Wl, U.S.A.) og M-MLV (Maloney Murine Leukemia Virus) revers transkripsjon (Promega) ved 42°C i 1 time. To mikroliter revers transkripsjons- (RT) materiale ble amplifisert med Taq DNA-polymerase (Promega) og et primerpar spesifikt for mus LOX-1, CD40 eller MMP (MMP-1, -2,
-9). For mus LOX-1, ble forover primer: 5-TTACTCTCC ATG GTG GTG CC-3', revers primer: 5-AGCTTCTTCTGCTTGTTGCC-3' benyttet. 30 sykluser polymerasekjedereaksjon (PCR) ble utført ved 94°C i 40 sekunder (denaturering), 55°C i 1 minutt (renaturering) og 72°C i 1 minutt (ekstensjon). Lengden av polymerasekjedereaksjons- (PCR) produkt var 193 basepar. For mus CD40, ble forover primer 5-GTTTAAAGTCCCGGATGCGA-3' og revers primer 5-CTCAAGGCTATGCTGTCTGT-3' benyttet. 35 sykluser polymerasekjedereaksjon (PCR) ble foretatt ved 94°C i 1 minutt (denaturering), 55°C i 1 minutt (renaturering) og 72°C i 1 minutt (ekstensjon). Lengden av PCR-produkt var 408 basepar. For mus MMP-1, ble forover primer 5'-GGACTCTCCCATTCTTAATGA T-3' og revers primer 5-CCTCTTTCTGGATAACATCATCA AC-3' benyttet. For mus MMP-2, ble forover primer 5-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3' og revers primer 5'-GCAGCGATGAAG ATGATAG-3' benyttet. For mus MMP-9, ble forover primer 5-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3' og revers primer 5-T ACATG AG CG CTTCC G G C AC-3' benyttet. For alle MMP, ble 35 sykluser PCR foretatt ved 94°C i 1 minutt (denaturering), 58°C i 1 minutt (renaturering) og 75°C i 1 minutt (ekstensjon). Lengden av PCR-produkt var henholdsvis 627, 718 og 753 basepar. Et primerpar spesifikt for mus p-actin ble anvendt som husholdningsgen (forover-primer: 5-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3', revers primer: 5'-
CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3'). 30 sykluser ble anvendt ved 94°C i 30 sekunder (denaturering), 55°C i 1 minutt (renaturering) og 72°C i 1 minutt (ekstensjon). PCR-produktet var 560 basepar. Den reverse transkripsjons-PCR (RT-PCR) amplifiserte prøve ble visualisert på 1,5% agarosegel ved anvendelse av etidiumbromid.
Proteinfremstilling og analyse ved western blotting
Hver museaorta ble kuttet i fire segmenter. To av disse ble benyttet til å ekstrahere RNA og de gjenværende to ble benyttet til å ekstrahere protein, som beskrevet tidligere (14). I korthet ble vev fra aorta homogenisert og lysert i lyserings-buffer, deretter sentrifugert ved 4000 rpm i 10 minutter ved 4°C. Lysatproteinene fra aorta (20 |ag/bane) ble separert ved 10% SDS-PAGE og overført til nitrocellulosemembraner. Etter inkubering i blokkeringsløsning (5% non-fat milk, Sigma), ble membraner inkubert med 1:750 fortynning monoklonalt antistoff mot mus LOX-1, 1:500 fortynning polyklonalt antistoff mot mus CD40 (Santa Cruz), 1 |j,g/mL fortynning monoklonalt antistoff mot mus MMP-1 (Oncogene), 1 |j,g/mL fortynning monoklonalt antistoff mot mus MMP-2 (Oncogene), 1 |j,g/mL fortynning monoklonalt antistoff mot mus MMP-9 (Oncogene), 1:500 fortynning polyklonalt antistoff mot mus TIMP-1 (Santa Cruz), 1:500 fortynning polyklonalt antistoff mot mus TIMP-2 (Santa Cruz) eller 1:5000 fortynning monoklonalt antistoff mot mus p-actin (Sigma) over natten ved 4°C. Membraner ble vasket og deretter inkubert med 1:5000 fortynning spesifikt sekundært antistoff (Amersham Life Science) i 2 timer ved romtemperatur, og membranene ble vasket og påvist med ECL-systemet (Amersham Life Science). De relative intensiteter av proteinbånd ble analysert ved Scan-gel-it programvare (Li DY, Zhang YC, Sawamura T, Mehta JL. Circ. Res. 1999; 84:1043-1049).
Dataanalyse
Alle data representerer gjennomsnitt av dobbeltprøver. Data er angitt som gjennomsnitt ± SD. Statistisk signifikans ble bestemt i gjentatte sammenligninger blant uavhengige grupper av data, hvor ANOVA og F-testen indikerte forekomsten av signifikante forskjeller. En P-verdi <0,05 ble ansett signifikant.
Resultater
Den synergistiske anti- aterosklerotisk effekt av kandesartan og rosuvastatin
Sammenlignet med kontrollmus (C57BL/6J mus gitt vanlig for), utviklet apo-E knockout-mus gitt en kolesterolrik diett, omfattende aterosklerose (P<0,01 vs. kontrollmus). Selv om både kandesartan og rosuvastatin hver for seg reduserte graden av aterosklerose (p<0,05 vs. kolesterolrik diett alene), reduserte kombinasjonen aterosklerose i meget høyere grad (P<0,05 vs. kandesartan eller rosuvastatin alene pluss kolesterolrik diett). Figur 1 viser resultater av representative forsøk og graden av aterosklerose (gjennomsnitt ± SD) i ulike dyre-grupper.
Kandesartan og rosuvastatin alene reduserte aterosklerose med henholdsvis ca. 35% og 25%. Kombinasjonen reduserte aterosklerose med 70%, hvilket viser en synergistisk effekt. Denne effekten er illustrert grafisk i Figur 2.
Den synergistiske effekten av kandesartan og rosuvastatin på LOX- 1 ekspresjon
Hos kontrollen C57BL/6J mus, var ekspresjon av LOX-1 (mRNA og protein) lav. Derimot ble LOX-1 ekspresjon (mRNA og protein) markert økt med kolesterolrik diett i apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kontrollmus). Både kandesartan og rosuvastatin alene reduserte LOX-1 ekspresjonen (mRNA og protein), om enn moderat (P<0,05 vs. kolesterolrik diett alene). Kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en dramatisk inhiberende effekt på oppreguleringen av LOX-1 (mRNA og protein) i apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene).
Den synergistiske effekt av kandesartan og rosuvastatin på CD40 ekspresjon
Sammenlignet med ekspresjonen i kontroll C57BL/6J mus, ble CD40 ekspresjon (mRNA og protein) markert økt i apo-E knockout-mus foret med en kolesterolrik diett (P<0,01 vs. kontrollmus). Selv om kandesartan og rosuvastatin behandling alene svakt reduserte CD40 ekspresjon (P<0,05 vs. kolesterolrik diett alene), hadde kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en dramatisk inhiberende effekt på oppreguleringen av CD40 (mRNA og protein) i apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene).
Den synergistiske effekt av kandesartan og rosuvastatin på MMP- ekspresion
Sammenlignet med ekspresjonen i kontroll C57BL/6J mus, ble MMP-1, -2 og -9 ekspresjon (mRNA og protein) markert økt i kolesterolrik diett forede apo-E knockout-mus (P<0,01 vs. kontrollmus). Både kandesartan og rosuvastatin alene reduserte MMP-1, -2 og -9 ekspresjon (mRNA og protein), om enn moderat (PO,05 vs. kolesterolrik diett alene). Kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en dramatisk inhiberende effekt på deres ekspresjon (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene).
Effekten av kandesartan og rosuvastatin på TIMP- ekspresion
TIMP-1 og TIMP-2 proteinekspresjon ble også økt i apo-E knockout-
mus med kolesterolrik diett (P<0,01 vs. kontrollmus), men økningen var mindre enn den for MMP. Både kandesartan og rosuvastatin alene reduserte TIMP-1- og TIMP-2-ekspresjon i liten grad (P<0,05 vs. kolesterolrik diett alene), men kombinasjonen av kandesartan og rosuvastatin hadde en større inhiberende effekt på deres ekspresjon (P<0,01 vs. kolesterolrik diett alene, P<0,05 vs. kolesterolrik diett med kandesartan eller rosuvastatin).

Claims (5)

1. Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved forebygging eller behandling av aterosklerose eller forebygging av kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
2. Kombinasjon ifølge krav 1, hvor kandesartan er i form av kandesartan cilexetil.
3. Farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, for anvendelse ved forebygging eller behandling av aterosklerose eller forebygging av kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
4. Kombinasjon ifølge krav 1 som et medikament for forebygging eller behandling av aterosklerose eller kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
5. Sett omfattende en kombinasjon ifølge krav 1, for anvendelse i forebygging eller behandling av aterosklerose eller forebygging av kardiovaskulære hendelser, hvor de kardiovaskulære hendelser er valgt fra angina, hjertestans, slag, kongestiv hjertesvikt og kardiovaskulær død.
NO20061744A 2003-09-26 2006-04-20 Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom NO335813B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0322552.1A GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-09-26 Therapeutic treatment
PCT/GB2004/004120 WO2005030215A2 (en) 2003-09-26 2004-09-22 Therapeutic treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20061744L NO20061744L (no) 2006-06-22
NO335813B1 true NO335813B1 (no) 2015-02-23

Family

ID=29286881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20061744A NO335813B1 (no) 2003-09-26 2006-04-20 Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7932263B2 (no)
EP (1) EP1673091B1 (no)
JP (1) JP4841433B2 (no)
KR (1) KR101129767B1 (no)
CN (1) CN100515421C (no)
AT (1) ATE451103T1 (no)
AU (1) AU2004275567B2 (no)
BR (1) BRPI0414724A (no)
CA (1) CA2540102C (no)
CY (1) CY1109814T1 (no)
DE (1) DE602004024555D1 (no)
DK (1) DK1673091T3 (no)
ES (1) ES2336450T3 (no)
GB (1) GB0322552D0 (no)
HK (1) HK1090553A1 (no)
HR (1) HRP20100080T1 (no)
IL (1) IL174536A (no)
IS (1) IS2729B (no)
MX (1) MXPA06003353A (no)
NO (1) NO335813B1 (no)
NZ (1) NZ546162A (no)
PL (1) PL1673091T3 (no)
PT (1) PT1673091E (no)
RU (1) RU2358737C2 (no)
SG (1) SG145773A1 (no)
SI (1) SI1673091T1 (no)
UA (1) UA90249C2 (no)
WO (1) WO2005030215A2 (no)
ZA (1) ZA200602433B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2007051007A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Novartis Ag Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent
EP2483401B1 (en) * 2009-09-29 2017-06-21 Butamax (TM) Advanced Biofuels LLC Improved yeast production host cells
US20120239131A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Medtronic Vascular, Inc. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US9498464B2 (en) * 2011-12-09 2016-11-22 Artskin D.O.O. Treatment of arterial wall by combination of RAAS inhibitor and HMG-CoA reductase inhibitor
CN103479627A (zh) * 2013-05-16 2014-01-01 武汉光谷百桥国际生物科技有限公司 一种血管紧张素ii的i型受体拮抗剂在促进毛发生长方面的应用
KR101771766B1 (ko) 2013-12-30 2017-08-28 알보젠코리아 주식회사 안지오텐신-Ⅱ 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제
CN109996545A (zh) * 2016-11-15 2019-07-09 株式会社Lg化学 用于治疗2型糖尿病和糖尿病性血脂异常的药物复合物

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5703110A (en) 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
CA2040865C (en) 1990-05-15 2002-07-23 James L. Bergey Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
US5298497A (en) 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5721263A (en) 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
EP0754042A4 (en) 1994-03-29 2004-06-23 Merck & Co Inc TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6107323A (en) 1996-04-05 2000-08-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition
JPH1081633A (ja) 1996-07-16 1998-03-31 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
GT199800126A (es) 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
WO1999011263A1 (en) 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
GB9900339D0 (en) 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0000710D0 (en) 1999-02-06 2000-03-08 Zeneca Ltd Drug combination
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
AR022462A1 (es) 1999-02-06 2002-09-04 Astrazeneca Uk Ltd Uso de un agente que disminuye el colesterol
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
TR200102944T2 (tr) 1999-04-13 2002-08-21 Basf Aktiengesellschaft İntegrin reseptör ligandları
EP1216038B1 (en) 1999-08-30 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Ramipril for the prevention of cardiovascular events
JP2003508453A (ja) 1999-08-31 2003-03-04 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド アテローム性動脈硬化疾患の予防における診断的ツールとしての全身性炎症マーカー
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
AR030414A1 (es) 2000-04-03 2003-08-20 Astrazeneca Ab Combinacion farmaceutica que comprende un beta bloqueante y un inhibidor de hmg-coa reductasa , formulacion farmaceutica, equipo transportable de partes , uso de esta combinacion y de esta formulacion para preparar medicamentos
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
CA2405793A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-18 Novartis Ag Combination of organic compounds
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2002145770A (ja) * 2000-08-30 2002-05-22 Sankyo Co Ltd 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
WO2002017913A1 (fr) * 2000-08-30 2002-03-07 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
PL205343B1 (pl) * 2001-01-26 2010-04-30 Schering Corp Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu
EP2039357A2 (en) 2001-01-26 2009-03-25 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions
WO2002095402A2 (en) * 2001-04-18 2002-11-28 Mcgill University Individualization of therapy with hyperlipidemia agents
SE0103509D0 (sv) 2001-10-19 2001-10-19 Astrazeneca Ab Rosuvastatin in pre demented states
JP4015176B2 (ja) * 2003-04-29 2007-11-28 ファイザー・インク 高血圧症の治療に有用な５，７−ジアミノピラゾロ４，３−ジピリミジン類
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
JP2005126338A (ja) 2003-10-21 2005-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 心不全治療剤
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
US20060078615A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1673091B1 (en) 2009-12-09
ATE451103T1 (de) 2009-12-15
CN1886136A (zh) 2006-12-27
RU2358737C2 (ru) 2009-06-20
PT1673091E (pt) 2010-02-15
MXPA06003353A (es) 2006-06-08
DK1673091T3 (da) 2010-03-22
NO20061744L (no) 2006-06-22
WO2005030215A3 (en) 2005-06-02
CN100515421C (zh) 2009-07-22
IL174536A0 (en) 2008-04-13
AU2004275567B2 (en) 2008-01-10
KR101129767B1 (ko) 2012-03-26
IS2729B (is) 2011-04-15
IL174536A (en) 2010-12-30
UA90249C2 (uk) 2010-04-26
US20110046119A1 (en) 2011-02-24
AU2004275567A1 (en) 2005-04-07
KR20060108623A (ko) 2006-10-18
JP2007506720A (ja) 2007-03-22
CA2540102C (en) 2012-07-24
US20070275989A1 (en) 2007-11-29
GB0322552D0 (en) 2003-10-29
JP4841433B2 (ja) 2011-12-21
DE602004024555D1 (de) 2010-01-21
US7932263B2 (en) 2011-04-26
EP1673091A2 (en) 2006-06-28
NZ546162A (en) 2008-11-28
CY1109814T1 (el) 2014-09-10
IS8421A (is) 2006-04-21
BRPI0414724A (pt) 2006-11-21
SG145773A1 (en) 2008-09-29
RU2006113366A (ru) 2007-11-10
WO2005030215A2 (en) 2005-04-07
ZA200602433B (en) 2007-06-27
HK1090553A1 (en) 2006-12-29
CA2540102A1 (en) 2005-04-07
HRP20100080T1 (hr) 2010-04-30
ES2336450T3 (es) 2010-04-13
SI1673091T1 (sl) 2010-03-31
PL1673091T3 (pl) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335813B1 (no) Kombinasjon omfattende kandesartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for forebygging eller behandling av sykdom
JP5964821B2 (ja) 痛風と高尿酸血症の処置
KR102159601B1 (ko) 심방 확장 또는 재형성을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 nep 억제제
US20030040509A1 (en) Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE
EP3681481A1 (en) Compositions and methods for preventing and treating heterotopic ossification and pathologic calcification
TW201016208A (en) Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states
JP2005281235A (ja) 慢性拒絶反応抑制剤
AU2008201290B2 (en) Therapeutic treatment
Touyz Blood pressure regulation and pathology
JP5888746B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物
RU2809222C2 (ru) Ингибиторы nep для лечения заболеваний, характеризующихся увеличением или ремоделированием предсердия
US20050215611A1 (en) Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US20040242667A1 (en) Method of using cyclooxegenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of dementia
MXPA01006501A (en) Combination therapy of radiation and a cox-2 inhibitor for the treatment of neoplasia

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees