BR112019009709A2 - preparação de combinação. - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um complexo medicinal para tratar eficazmente a diabetes tipo 2 e dislipidemia de pacientes diabéticos e, mais especificamente, a presente invenção provê um complexo medicinal compreendendo um inibidor da peptidase iv, gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um inibidor da hmg-coa redutase, rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para controlar eficazmente os níveis de açúcar no sangue e melhorar os fatores de risco de doença cardiovascular.
Description
PREPARAÇÃO DE COMBINAÇÃO
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção refere-se a uma preparação combinada para o tratamento eficaz da diabetes tipo 2 e dislipidemia de pacientes diabéticos. Mais especificamente, a presente invenção provê uma preparação de combinação compreendendo gemigliptina, que é um inibidor da dipeptidil peptidase IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e rosuvastatina, que é um inibidor da HMG-CoA redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para controlar, eficazmente, a glicemia e melhorar o fator de risco das doenças cardio vasculares.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] Em 2011, a Federação Internacional de Diabetes (IDF) estimou que 366 milhões de pessoas têm diabetes no mundo. Além disso, a IDF informou que 80% das pessoas com diabetes vivem em países de baixa e média renda, e cerca de 36% das pessoas com diabetes vivem na região do pacífico ocidental, incluindo a Coréia. No entanto, considerando que cerca de 183 milhões de pessoas têm diabetes, mas não são diagnosticadas, a IDF estima que mais de 549 milhões de pessoas têm diabetes no mundo, e relataram que a diabetes causou 4,6 milhões de mortes em 2011. (Federação Internacional de Diabetes, One adult in ten will have diabetes by 2030, comunicado de imprensa, 14 de novembro de 2011) [003] A diabetes é um distúrbio metabólico em que a glicemia é alta devido à deficiência de secreção de insulina, deficiência de ação da insulina ou ambos. A diabetes tipo 1 resulta da destruição das células betapancreáticas (células β), e é um distúrbio grave que pode causar cetose, se não for tratada. Em pacientes com diabetes tipo 1, a glicemia deve ser controlada pelo tratamento com insulina. A diabetes tipo 1 geralmente ocorre em crianças ou adultos jovens, mas pode ocorrer em adultos que não são obesos, e o primeiro sintoma de glicemia alta é manifestado com anos. A diabetes
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2/57 tipo 2, cuja incidência aumentou recentemente, responde por 90 a 95% de toda a diabetes. A diabetes tipo 2 é um distúrbio complexo e seu mecanismo ainda não é conhecido. Geralmente ocorre em adultos, mas também é observado em adolescentes. Seus sintomas não são graves e são apresentados de várias formas. Nestes sintomas, o mau funcionamento das células beta, a resistência à insulina periférica, o metabolismo hepático anormal da glicose e similares estão complexamente envolvidos. Na diabetes tipo 2, o controle glicêmico é mais difícil com o passar do tempo e, portanto, um novo agente hipoglicêmico deve ser administrado a cada três ou quatro anos para o controle adequado da glicemia. Além disso, o controle glicêmico adequado é difícil, apesar da terapia de combinação e da terapia com insulina.
[004] A American Diabetes Association (Associação Americana de
Diabetes - ADA) recomendou que, quando a hemoglobina Ale (HbAlc) atinge o nível de 6,5% ou mais em pacientes com diabetes tipo 2, um tratamento seja iniciado ou um novo agente hipoglicêmico seja administrado. Além disso, a ADA recomendou que a HbAlc fosse controlada o mais próximo possível da faixa não diabética ou reduzida até, pelo menos, menos de 7% como meta de tratamento, e classificasse uma meta de tratamento de acordo com o período da doença diabética ou fator de risco de doença cardiovascular (CVD) dos pacientes. (Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016; 39:S1—112) [005] A diabetes é um importante fator de risco para doenças cardiovasculares e, ao mesmo tempo, as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte de pacientes adultos diabéticos. Hipertensão e dislipidemia também são fatores importantes para doenças cardiovasculares, aumentando assim, de maneira notável, o risco de ocorrência de doenças cardiovasculares. Portanto, em pacientes com diabetes tipo 2, recomenda-se que os fatores de risco cardiovascular sejam avaliados pelo menos anualmente. (Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2016;
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39:S1—112) [006] De acordo com o estudo prospectivo da diabetes do Reino
Unido (UKPDS) - que é um estudo clínico em larga escala conduzido no Reino Unido, foi relatado que o enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral e angina pectoris ocorreram em cerca de 22% dos pacientes com diabetes tipo 2 em até 10 anos do diagnóstico, e cerca de 30% dos pacientes morreram de complicações macro vasculares. Neste estudo, como resultado da análise de fatores de risco para a ocorrência de doença cardiovascular, o LDL-C (colesterol de lipoproteína de baixa densidade) apresenta maior correlação, e em seguida, o HDL-C (colesterol de lipoproteína de alta densidade), HbAlc, a pressão sanguínea sistólica e o tabagismo, nessa ordem (Turner RC et al., British Medical Journal, 1998, vol. 316, páginas 823 a 828). Sob esse aspecto, o estudo com steno-2 comprovou pela primeira vez que o controle efetivo de múltiplos fatores de risco das doenças cardiovasculares nos estágios iniciais pode prevenir o risco de eventos cardiovasculares ou reduzir a taxa de mortalidade entre pacientes com diabetes tipo 2 (Gaede P et al., The New England Journal of Medicine, 2003, Vol 348, páginas 383 a 393). Isso mostrou que outros fatores de risco múltiplos devem ser ativamente controlados, bem como um controle glicêmico rigoroso, a fim de prevenir doenças cardiovasculares em pacientes diabéticos.
[007] Quando as estatinas foram utilizadas, soube-se que a redução dos níveis de colesterol no sangue entre os múltiplos fatores de risco das doenças cardiovasculares pode reduzir a taxa de mortalidade das doenças cardiovasculares. De acordo com o estudo 4S utilizando sinvastatina, no caso da administração de 20 mg de sinvastatina a pacientes com angina pectoris enfarte do miocárdio, cerca de 30% da taxa de mortalidade foi reduzida. Como resultado, as estatinas foram reconhecidas como medicamentos que podem reduzir a ocorrência e a taxa de mortalidade de doenças
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4/57 cardio vasculares, evitando a ruptura da placa atero sclerotica (Pedersen TR et al., Atherosclerosis Supplements, 2004, vol. 5, páginas 81 a 87). Atualmente, a maioria das diretrizes recomenda as estatinas como agentes de primeira linha de dislipidemia com o LDL-C como o alvo primário.
[008] Sabe-se que, em geral, o risco de eventos vasculares maiores, mortalidade por CVD e enfarte do miocárdio não fatal são reduzidos em 20 a 25% quando cerca de 1,0 mmol/L de LDL-C é reduzido, e em pacientes de risco com doenças cardio vasculares, a manutenção dos níveis de LDL-C <1,8 mmol/L ou a redução de 50% em comparação com o valor de base mostra um efeito de prevenção secundário suficiente. Esses resultados não foram diferentes em pacientes com diabetes. (Baigent C et al., Lancet, 2010, Vol. 376, páginas 1670 a 1681). A partir dos resultados de muitos ensaios clínicos e metanálises, confirmou-se que as estatinas como medicações terapêuticas da dislipidemia em pacientes com diabetes reduziram significativamente o risco de ocorrência de doenças cardio vasculares, reduzindo a concentração de LDL-C. Como tais, as estatinas têm sido recomendadas como agentes terapêuticos para dislipidemia em pacientes com diabetes. Além disso, mesmo para pacientes com menor risco cardiovascular (por exemplo, pacientes sem doença cardiovascular e com idade inferior a 40 anos), recomenda-se a manutenção de 100 mg/dl de LDL-C e considerando a administração de estatinas para modificação do estilo de vida, no caso de haver vários fatores de risco de doenças cardio vasculares. (Reiner Z et al., European Heart Journal, 2011 Vol. 32, páginas 1769 a 1818).
[009] Isto é, devido ao fato de tanto o controle glicêmico quanto a melhora dos fatores de risco para doenças cardiovasculares afetarem diretamente a ocorrência de doenças cardiovasculares, o acesso ao tratamento complexo é imperativo para pacientes com diabetes tipo 2.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO
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5/57 [0010] Portanto, o problema técnico da presente invenção é a provisão de uma preparação combinada que melhora a aderência ao medicamento em pacientes com diabetes tipo 2 e que trata eficazmente a dislipidemia - que é um dos principais fatores de risco para doenças cardiovasculares na diabetes bem como controla a glicemia.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA [0011] Para solucionar o problema técnico acima, a presente invenção provê uma preparação de combinação que compreende gemigliptina, que é um inibidor da dipeptidil peptidase IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e rosuvastatina, que é um inibidor da HMG-CoA redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como ingredientes ativos.
[0012] A presente invenção é descrita em detalhes a seguir.
[0013] A gemigliptina é um inibidor forte e seletivo da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) que foi desenvolvido recentemente. Um inibidor da DPP-IV é um fármaco desenvolvido para inibir a degradação do peptídeo tipo glucagon 1 (GLP-1) por DPP-IV. O GLP-1 é uma incretina que desempenha um papel na promoção da secreção de insulina a partir de células beta, aumentando a captação de glicose pelos tecidos periféricos, inibindo a secreção do glucagon das células alfa e diminuindo a produção de glicose no fígado.
[0014] A gemigliptina pode ser utilizada em várias formas de sal farmaceuticamente aceitável. Na presente invenção, exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de gemigliptina que podem ser usados incluem os sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido málico e ácido metanossulfônico, e mais preferencialmente o sal de ácido tartárico (tartarato).
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6/57 [0015] A rosuvastatina é uma medicação de estatina que é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). A rosuvastatina possui estrutura semelhante à HMG-CoA, de modo que pode tratar a dislipidemia inibindo a HMG-CoA redutase por inibição competitiva para retardar a produção de colesterol.
[0016] A rosuvastatina pode ser utilizada em várias formas de sal farmaceuticamente aceitável. Na presente invenção, exemplos de sais de rosuvastatina farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados incluem sal de cálcio, amônio, lítio, zinco ou magnésio, e mais preferencialmente, sal de cálcio.
[0017] Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de combinação pode ser uma combinação de dose fixa em que a gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estão compreendidas em uma forma de dosagem única. Na presente invenção, foi confirmado que a gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não alteram as suas taxas de dissolução ou as propriedades farmacocinéticas em uma forma de dosagem única sem afetarem uma a outra, provendo assim uma combinação de dose fixa.
[0018] Em uma modalidade da presente invenção, uma combinação de dose fixa pode ainda compreender um agente estabilizante, um ligante, um agente de desintegração, um lubrificante, um agente de volume e similares, como um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de ligantes incluem, mas não se limitam, a acetato de polivinila, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, copovidona, gelatina, alginato, amido de milho e amido de batata. Exemplos de agentes desintegrantes incluem, mas não se limitam, a croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido de sódio.
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Exemplos de lubrificantes incluem, mas não se limitam, ao dióxido de silício coloidal, dióxido de silício hidratado, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, beenato de glicerila, estearato de cálcio, ácido esteárico e talco. Exemplos de agente de volume incluem, mas não se limitam, a celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, manitol e lactose.
[0019] Em uma modalidade da presente invenção, uma combinação de dose fixa pode compreender hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado (nome comercial: DI-TAB, Innophos) que desempenha um papel no agente estabilizante, como um excipiente farmaceuticamente aceitável. Como a rosuvastatina é estável em ambientes alcalinos e instável em meio ácido, as formas de dosagem convencionais geralmente usam base forte como excipiente. No entanto, a gemigliptina é instável à alcalinidade. O uso de hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado pode conferir estabilidade a ambos os ingredientes ativos, à gemigliptina e à rosuvastatina.
[0020] Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de combinação pode ser um comprimido de bicamada que compreende uma camada que compreende gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma camada compreendendo rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. No caso de proporcionar uma preparação de combinação em uma forma de dosagem de comprimido de bicamada, uma forma de dosagem pode ser preparada mais livremente sem considerar as diferenças nas propriedades físico-químicas entre a gemigliptina e a rosuvastatina.
[0021] Em uma modalidade da presente invenção, um comprimido de bicamada pode ainda compreender um agente estabilizante, um ligante, um agente de desintegração, um lubrificante, um agente de volume e similares, como um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de ligantes incluem, mas não se limitam, a acetato de polivinila, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila, hidroxipropilmetilcelulose,
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8/57 polivinilpirrolidona, copovidona, gelatina, alginato, amido de milho e amido de batata. Exemplos de agentes desintegrantes incluem, mas não se limitam, a croscarmelose sódica, crospovidona e glicolato de amido de sódio. Exemplos de lubrificantes incluem, mas não se limitam, ao dióxido de silício coloidal, dióxido de silício hidratado, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, beenato de glicerila, estearato de cálcio, ácido esteárico e talco. Exemplos de agentes de volume incluem, mas não se limitam, a celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, manitol, lactose e lactose mono-hidratada.
[0022] Em uma modalidade da presente invenção, uma camada compreendendo gemigliptina de comprimido de bicamada pode compreender, de preferência, estaril fumarato de sódio como um lubrificante. Se o estaril fumarato de sódio estiver compreendido em uma camada compreendendo gemigliptina como lubrificante, este lubrificante pode conferir maior estabilidade à gemigliptina em comparação com outros lubrificantes.
[0023] Em uma modalidade da presente invenção, uma camada compreendendo rosuvastatina do comprimido de bicamada pode compreender hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado (nome comercial: DI-TAB, Innophos) que desempenha um papel no agente estabilizante, como um excipiente farmaceuticamente aceitável. Se o hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado estiver compreendido como um excipiente, a geração de impurezas pode ser evitada ajudando na estabilização da rosuvastatina.
[0024] Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de combinação pode compreender, preferencialmente, de 25 a 100 mg de gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável e, de um modo mais preferido, de 40 a 80 mg de gemigliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
[0025] Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de combinação pode compreender, preferencialmente, de 1 a 50 mg de
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9/57 rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, com mais preferência, de 3 a 40 mg de rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0026] Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de combinação pode compreender, por exemplo, 50 mg de gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável e 5 mg de rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 50 mg de gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 10 mg de rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 50 mg de gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável e 20 mg de rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 50 mg de gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável e 40 mg de rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Em uma modalidade da presente invenção, uma preparação de combinação pode ser revestida com película. Os agentes disponíveis na camada de revestimento de película podem incluir os convencionais, tais como a hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, copovidona, a série Opadry® e a série Eudragit®, mas não se limitam a estes.
EFEITOS DA INVENÇÃO [0028] De acordo com a presente invenção, é provida uma preparação de combinação que compreende gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável e rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que pode melhorar a adesão ao fármaco nos pacientes, tratar eficazmente a dislipidemia de pacientes diabéticos e tratar eficazmente a diabetes tipo 2 via controle glicêmico.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0029] A figura 1 é um gráfico representando as alterações na HblAc (%) em cada consulta.
[0030] A figura 2 é um gráfico representando as alterações no LDL-C
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10/57 (mg/dl) em cada consulta.
FORMA PARA A INVENÇÃO [0031] A seguir, a presente invenção é explicada em mais detalhes com os exemplos a seguir. No entanto, deve ser entendido que o escopo de proteção da presente invenção não está limitado aos exemplos.
Exemplo 1: Preparação de dose fíxa [0032] As combinações de dose fixa de 3 formulações nas quais o teor de rosuvastatina é diferente foram preparadas de acordo com a composição constitucional da tabela 1.
[Tabela 1]________________
| No. | Ingrediente | Formulação I (50/20) | Formulação II (50/10) | Formulação III (50/5) | |||
| mg/cp | % | mg/cp | % | mg/cp | % | ||
| 1 | Rosuvastatina cálcica | 20,8 | 4,00 | 10,4 | 2,00 | 5,2 | 1,00 |
| 2 | Supertab 21ANX) | 215,8 | 41,50 | 222,2 | 42,73 | 225,4 | 43,35 |
| 3 | Prosolv SMCC 502) | 100 | 19,23 | 104 | 20,00 | 106 | 20,38 |
| 4 | di-tab3) | 44 | 8,46 | 44 | 8,46 | 44 | 8,46 |
| 5 | Kollidon VA644) | 18 | 3,46 | 18 | 3,46 | 18 | 3,46 |
| 6 | Crospovidona | 25 | 4,81 | 25 | 4,81 | 25 | 4,81 |
| 7 | Tartarato de gemigliptina | 68,9 | 13,25 | 68,9 | 13,25 | 68,9 | 13,25 |
| 8 | Estearato de magnésio | 7,5 | 1,44 | 7,5 | 1,44 | 7,5 | 1,44 |
| 9 | Revestimento de película | 20 | 3,85 | 20 | 3,85 | 20 | 3,85 |
| Total | 520 | 100 | 520 | 100 | 520 | 100 |
1) Supertab 21 AN: lactose anidra
2) Prosolv SMCC 50: celulose microcristalina silicificada
3) DI-TAB: hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado
4) Kollidon VA64: copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila
Exemplo 2: Preparação do comprimido de bicamada [0033] Os comprimidos de bicamada de 3 formulações nas quais o teor de rosuvastatina é diferente foram preparadas de acordo com a composição constitucional da tabela 2. O método de preparação é representado na tabela 3.
[Tabela 2'____________________________________________________________________________
| No. | Ingrediente | Formulação I (50/20) | Formulação II (50/10) | Formulação III (50/5) | |
| mg/cp | % | mg/cp | % | mg/cp | % |
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| Primeira camada | 1 | Tartarato de gemigliptina | 68,9 | 12,09 | 68,9 | 12,09 | 68,9 | 12,09 |
| 2 | Flowlac I001' | 177,1 | 12,28 | 177,1 | 12,28 | 177,1 | 12,28 | |
| 3 | Celulose microcristalina | 70,0 | 31,07 | 70,0 | 31,07 | 70,0 | 31,07 | |
| 4 | Croscamelose sódica | 14,0 | 2,46 | 14,0 | 2,46 | 14,0 | 2,46 | |
| 5 | Estearil fumarato de sódio | 10,0 | 1,75 | 10,0 | 1,75 | 10,0 | 1,75 | |
| Segunda camada | 6 | Rosuvastatina cálcica | 20,8 | 3,56 | 10,4 | 1,82 | 5,2 | 0,91 |
| 7 | Flowlac I00'1 | 110,6 | 19,4 | 121,0 | 21,23 | 126,2 | 22,14 | |
| 8 | Celulose microcristalina | 40,0 | 7,02 | 40,0 | 7,02 | 40,0 | 7,02 | |
| 9 | DI-TAB2) | 21,0 | 3,68 | 21,0 | 3,68 | 21,0 | 3,68 | |
| 10 | Kollidon VA643) | 5,0 | 0,88 | 5,0 | 0,88 | 5,0 | 0,88 | |
| 11 | Crospovidona | 10,5 | 1,84 | 10,5 | 1,84 | 10,5 | 1,84 | |
| 12 | Estearato de magnésio | 2,1 | 0,37 | 2,1 | 0,37 | 2,1 | 0,37 | |
| Revestimento de película | 20,0 | 3,51 | 20,0 | 3,51 | 20,0 | 3,51 | ||
| Total | 570,0 | 100,0 | 570,0 | 100,0 | 570,0 | 100,0 |
1) Flowlac 100: lactose mono-hidratada
2) DI-TAB: hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado
3) Kollidon VA64: copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila [Tabela 3]
| No. | Processo | Ingrediente | Equipamento |
| 1 | Pesagem | Tartarato de gemigliptina Rosuvastatina cálcica | Balança |
| Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Fosfato dicálcico di-hidratado Copovidona Croscamelose sódica Crospovidona Estearato de magnésio Estearil fumarato de sódio | |||
| 2 | Peneiração 1 | Tartarato de gemigliptina | Conmil |
| 3 | Misturação 1 | Semiproduto do peneiramento 1 Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Croscamelose sódica | IBC |
| 4 | Lubrificação 1 | Semiproduto da mistura 1 Estearil fumarato de sódio | IBC |
| 5 | Misturação 2 | Rosuvastatina cálcica Lactose mono-hidratada Celulose microcristalina Fosfato dicálcico di-hidratado | IBC |
| 6 | Granulação 1 | Semiproduto da mistura 2 | Conmil |
| 7 | Misturação 3 | Semiproduto da granulação 1 Copovidona Crospovidona Lactose mono-hidratada | IBC |
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| 8 | Lubrificação 2 | Semiproduto da mistura 3 Estearato de magnésio | IBC |
| 9 | Compressão | Semiproduto do processo 4 Semiproduto do processo 8 | Máquina de produção de comprimidos |
| 10 | Revestimento de película | Agente de revestimento | Máquina de revestimento |
Exemplo 3: Teste de estabilidade [0034] O teste de estabilidade para as formulações de comprimido de bicamada preparadas no exemplo 2 foi realizado sob condição acelerada (40°C, 75% de umidade) durante 6 meses. Os resultados estão apresentados na tabela 4.
[Tabela 4]
| Impureza orgânica (% da área de pico) | ||||||||||
| Formulação | Temp o (mes es) | Ensaio | Gemigliptina (Gemi.) | Rosuvastatina (Rosu.) | Tota 1 | |||||
| Gemi | Rosu. | DPIMP-1 | DPIMP-2 | DPIMP-3 | 5- 0X0 | Lacton a | GS-IMP-1 | |||
| Formu- | 0 | 100,2 | 98,0 | 0,38 | 0,00 | 0,01 | 0,05 | 0,03 | 0,00 | 0,60 |
| lação I | 3 | 98,5 | 97,7 | 1,13 | 0,02 | 0,01 | 0,18 | 0,19 | 0,00 | 1,69 |
| (50/20) | 6 | 97,8 | 97,4 | 1,19 | 0,03 | 0,02 | 0,28 | 0,30 | 0,03 | 2,23 |
| Formu- | 0 | 102,3 | 99,3 | 0,41 | 0,00 | 0,01 | 0,06 | 0,03 | 0,00 | 0,71 |
| lação II | 3 | 101,6 | 98,8 | 1,13 | 0,02 | 0,01 | 0,17 | 0,37 | 0,03 | 2,06 |
| (50/10) | 6 | 101,4 | 98,3 | 1,24 | 0,05 | 0,03 | 0,30 | 0,87 | 0,14 | 3,43 |
| Formu- | 0 | 100,7 | 101,8 | 0,41 | 0,00 | 0,01 | 0,05 | 0,03 | 0,00 | 0,89 |
| lação | 3 | 99,9 | 10,9 | 1,36 | 0,01 | 0,01 | 0,17 | 0,32 | 0,01 | 2,38 |
| III (50/5) | 6 | 98,9 | 100,6 | 1,48 | 0,03 | 0,02 | 0,29 | 0,45 | 0,04 | 3,10 |
| Critérios de aceitação | - | - | <2,0 | <0,2 | <0,2 | < 1,5 | < 1,5 | <0,2 | 5,0 |
[0035] DP-IMP-1:
2-[(2S)-6,6-difluor-2,3,5,6,7,8-hexa-hidroimidazo[l,2a]piridin-2-il]-1 - [2,4-di(trifluormetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4í/]pirimidin-7-il] -1 -etanona [0036] DP-IMP-2:
2,4-di(trifluormetil)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-í/]pirimidin8-ona [0037] DP-IMP-3:
Sal do ácido tartárico de (35)-3-amino-4-(5,5-difluor-2oxopiperidino)-l-[8-hidroxi-2,4-di(trifluormetil)-5,6,7,8-tetra-liidropirido[3,4í/]pirimidin-7-il]butan-1 -ona
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13/57 [0038] 5-Oxo:
Ácido bis (6E)-7-[4-(4-fluorfenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R)-3-hidroxi-5-oxo-hept-6-enoico [0039] Lactona:
N-(4-(4-fluorfenil)-5-(lE)-2-[(2S,4R)-4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etenil]-6-isopropilpirimidin-2-il}-Nmetilmetanossulfonamida [0040] GS-IMP-1:
l-[(S)-2-[(3R,5R,E)-7-{2-[N-metil(metilsulfonil)amino]-4-(pfluorfenil)-6-isopropil-5-pirimidinil} -3,5 -di-hidroxi-6-heptenoilamino] -4[2,4-bis (trifluormetil)-1,3,7 -triaza-5,6,7,8 -tetra-hidronaft-7-il] -4-oxobutil] -
5,5 -difluoro-2-piperidinona [0041] Como pode ser visto na tabela 4, a partir dos resultados do teste de estabilidade, pode-se saber que todas as formulações atendem aos critérios de aceitação de impurezas.
Exemplo 4: Estudo Clínico [0042] Para avaliar a eficácia e segurança da combinação de dose fixa (FDC) da gemigliptina/rosuvastatina em pacientes com diabetes tipo 2 que acompanham dislipidemia, de acordo com a diretriz para o estudo clínico de medicamentos combinados, a eficácia e a segurança foram comparadas com cada monoterapia.
[0043] De acordo com a diretriz do estudo clínico do Ministério Coreano da Segurança Alimentar e Farmacêutica, geralmente em ensaios clínicos fase III de agentes terapêuticos para medicamentos para diabetes, os medicamentos devem ser administrados por 24 semanas ou mais, e em ensaios clínicos fase III de agentes terapêuticos para medicamentos para dislipidemia, eles devem ser administrados por 12 semanas ou mais. Como tal, após a administração dos medicamentos para o ensaio clínico durante 24 semanas - considerados suficientes para comprovar a eficácia da gemigliptina
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14/57 e da rosuvastatina, a eficácia foi avaliada.
[0044] A metformina - que é projetada para terapia de base - é um agente hipoglicemiante para administração oral amplamente usado como monoterapia de primeira linha para pacientes com diabetes tipo 2. Da mesma forma que outros agentes hipoglicemiantes para administração oral, porque é difícil obter controle glicêmico contínuo, a combinação com um novo agente hipoglicêmico para administração oral - que é eficaz e tem boa tolerância a fármaco - é necessária. Como o efeito da gemigliptina na redução da glicemia no momento da combinação com a metformina foi confirmado no ensaio clínico de fase III, a gemigliptina pode ser usada em uma terapia combinada com a metformina. Portanto, neste estudo clínico, os pacientes - que não responderam à metformina - foram incluídos em uma população de estudo.
[0045] Adicionalmente, ao considerar um efeito adverso dependente da dose e uma exposição sistêmica aumentada na Ásia (aumento de cerca de dois (2) da mediana da AUC e Cmax) da rosuvastatina conhecida pelos resultados de vários estudos, a dose de rosuvastatina foi aumentada forçadamente em intervalos de oito semanas desde a dosagem inicial até a dose máxima (20 mg), e a eficácia e a segurança foram avaliadas a cada 8 semanas.
[0046] Como pacientes com diabetes tipo 2 que acompanham dislipidemia, nesses pacientes - que não responderam à monoterapia com dose fixa de metformina (> 1.000 mg/dia) - os próprios ou seus representantes, que forneceram consentimento por escrito, os testes de triagem foram realizados para decidir se os pacientes são adequados para critérios de inclusão/exclusão. Os indivíduos adequados em relação aos critérios de inclusão/exclusão foram submetidos à TLC (mudança do ciclo de vida terapêutico) por 2 semanas, e então, um total de 3 comprimidos de placebo (placebo (gemigliptina/rosuvastatina FDC), placebo (gemigliptina) e placebo (rosuvastatina)) foi administrado durante o período de 2 semanas com um
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15/57 único estudo cego. No caso da administração de um agente terapêutico para dislipidemia dentro de 4 semanas antes da Consulta 1, após o período de suspensão de tratamento de 4 semanas, um período de TLC de 2 semanas e um período experimental de 2 semanas foram realizados.
[0047] E, então, os indivíduos - nos quais cada aderência ao medicamento da terapia de base (metformina, > 1.000 mg/dia) e um total de 3 comprimidos de placebo (placebo (gemigliptina/rosuvastatina FDC), placebo (gemigliptina) e placebo (rosuvastatina)) administrada durante o período experimental de 2 semanas na consulta 3 (Randomização; semana 0) foi de pelo menos 70%, e os resultados dos testes conduzidos na Consulta 2 atenderam aos critérios de inclusão/exclusão - foram aleatoriamente designados para um grupo entre 3 grupos.
[0048] E então, durante um total de 24 semanas de período de administração, os indivíduos receberam consultas em 8 semanas, 16 semanas e 24 semanas, e o período total do estudo clínico, incluindo o período de suspensão de tratamento, o período TLC e o período experimental, foi de 28 a 32 semanas.
[0049] A consulta foi agendada tendo como base a Consulta 3 (Randomização; Semana 0) e, após essa, o período de prestação da Consulta 4 (Semana 8), Consulta 5 (Semana 16) e da Consulta 6 (Semana 24) foi de ± 10 dias.
[0050] Durante todo o período do estudo clínico, incluindo o período de suspensão de tratamento, o período TLC e o período experimental, os indivíduos interromperam o agente terapêutico para a dislipidemia (incluindo suplementação alimentar) que pode afetar o valor lipídico, exceto os medicamentos para estudo clínico, mantiveram a terapia de base (metformina, > 1.000 mg/dia) e foram autorizados a praticar exercícios regulares/controle da dieta sem uma mudança considerável dos padrões de vida.
Exemplo 4-1: Tratamentos administrados
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16/57 [0051] Após a randomização, um total de 3 comprimidos (1 comprimido cada), como representado na tabela 5, foi administrado uma vez por dia, em horário regular, todas as manhãs, durante um total de 24 semanas. No entanto, em alguns casos, os indivíduos foram autorizados a torná-lo no momento solicitado imediatamente antes da consulta.
[Tabela 5]__________________________________________________________________
| gemigliptina /rosuvastatina FDC | gemigliptina | rosuvastatina | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | Ativa | Placebo | Placebo |
| Gemigliptina | Placebo | Ativa | Placebo |
| Rosuvastatina | Placebo | Placebo | Ativa |
[0052] Terapêutica de base: a metformina (> 1000 mg/dia) foi administrada em uma hora regular todos os dias, de acordo com a dose de uso prescrita.
[0053] Para todos os indivíduos, a rosuvastatina foi aumentada à força de acordo com o seguinte método, independentemente do nível de LDL-C. No entanto, se o paciente não conseguiu aumentar a dose forçadamente devido a questões de segurança, o motivo foi descrito adequadamente no relato de caso e a dose de rosuvastatina foi ajustada.
Consulta 3 Consulta 4 Consulta 5 Consulta 6
Semana 0 Semana 8 Semana 16 Semana 24
| IK. | |||
| rosuvastatina 5 mg | rosuvastatina 10 mg | rosuvastatina 20 mg |
Aumento gradual da dose forçado_________________________________
Administrando rosuvastatina 5 mg q.d. por 8 semanas da Consulta 3 (Semana 0) à Consulta 4 (Semana 8). Administrando rosuvastatina 10 mg q.d. por 8 semanas da Consulta 4 (Semana 8) à Consulta 5 (Semana 16). Administrando rosuvastatina 20 mg q.d. por 8 semanas da Consulta 5 (Semana 16) à Consulta 6 (Semana 24).
Exemplo 4-2: Método de atribuição de indivíduos a grupos de tratamento [0054] Neste estudo clínico, uma tabela de randomização foi preparada por randomização de blocos estratificados com um teste duplocego. Para a randomização, os estatísticos atribuíram tamanho suficiente de
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17/57 números de randomização ao considerar o tamanho de bloco predefinido e o fator estratificado (maior ou menor que 8,5% de HbAlc na Consulta 2) usando SAS® ver. 9.2. O Interactive Web Response System (IWRS) foi utilizado para a randomização deste estudo clínico. Os testadores acessaram o site do IWRS utilizando uma determinada ID e senha, e a randomização foi realizada inserindo as informações dos indivíduos necessárias para a randomização na ordem em que os indivíduos estavam matriculados. Os números do kit, juntamente com o número de randomização, foram atribuídos para manter o duplo-cego, e o código de randomização no momento da emergência também deve estar publicado através do IWRS. O código de randomização não foi divulgado durante este estudo clínico.
Exemplo 4-3: Mascaramento [0055] Este estudo clínico é um teste duplo-cego no qual tanto os testadores quanto os indivíduos não sabem se os medicamentos para estudo clínico são medicamentos de teste ou placebos, para manter a objetividade dos resultados dos testes. No entanto, como apenas placebos foram administrados durante o período experimental, este período foi prosseguido com um único teste cego.
[0056] Para manter o duplo-cego, neste estudo de teste placebos com a mesma formulação que não podem ser distinguidos pelo teste de medicamento pela aparência foram utilizados, e eles foram distinguidos pelo número do kit para atribuição randomizada. Portanto, apenas a pessoa encarregada de preparar o código de randomização, o gerente de código e o gerente do IWRS sabiam para qual grupo os indivíduos foram designados, e os outros participantes do estudo, incluindo os testadores e os indivíduos, não sabiam.
[0057] Depois que todos os resultados dos testes foram inseridos no banco de dados e o DB foi bloqueado, a pessoa encarregada da LG Chem. Ltd. (anteriormente LG Life Sciences Ltd.) pôde saber os resultados da
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18/57 randomização.
Exemplo 4-4: Aderência ao tratamento de estudo [0058] Para avaliar a aderência, as quantidades de medicamentos de teste/medicamentos combinados providas aos indivíduos, os medicamentos devolvidos e os medicamentos tomados pelos indivíduos foram registradas no relato do caso. A adesão ao medicamento foi calculada de acordo com a seguinte fórmula.
< < ~ auotntídada tomada mdjpíd-uos riaesae (%) = --------*--------------------------— çuímtídade prescrita para, os mdiirçdííos í tax ___ x 100 * Cálculo de cada dosagem de fármaco [0059] [gemigliptina/rosuvastatina FDC e gemigliptina 50 mg] [0060] Consulta 3 (Semana 0) - Consulta 4 (Semana 8), Consulta 4 (Semana 8) - Consulta 5 (Semana 16), Consulta 5 (Semana 16) - Consulta 6 (Semana 24): 56 comprimidos (uma vez por dia durante 8 semanas) [0061] [rosuvastatina] [0062] Consulta 3 (Semana 0) - Consulta 4 (Semana 8): 5 mg * 56 dias (1 comprimido (5 mg) uma vez por dia durante 8 semanas (dose única * número por dia)) [0063] Consulta 4 (Semana 8) - Consulta 5 (Semana 16): X mg * 56 dias (1 comprimido (X mg) uma vez por dia durante 8 semanas (dose única * número por dia)) [0064] Consulta 5 (Semana 16) - Consulta 6 (Semana 24): X mg * 56 dias (1 comprimido (X mg) uma vez por dia durante 8 semanas (dose única * número por dia)) [0065] Quando a redução de rosuvastatina foi prescrita durante a Consulta 3 - Consulta 6, a dosagem foi calculada como X mg da consulta regular imediatamente anterior ao dia anterior ao início da redução, e foi calculada como a dose reduzida desde o dia da redução até o dia antes da próxima consulta regular.
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19/57 [0066] - X mg: a dose diária de rosuvastatina tomada pelos indivíduos durante a Consulta 4 - Consulta 6 [0067] No caso de abandono, o cumprimento do período de consulta foi calculado com base no montante que deve ser tomado da consulta regular imediatamente anterior e incluído na adesão geral.
Exemplo 4-5: Avaliação da eficácia [0068] As definições dos parâmetros usando a avaliação de eficácia são as seguintes:
•Hemoglobina Ale (HbAlc) [0069] Sabe-se que a diminuição da HbAlc tem relação com o risco reduzido de desenvolver complicações micro vasculares. A HbAlc é o parâmetro de avaliação da eficácia primária mais apropriado, comumente usado para medir o status de controle glicêmico a longo prazo na diabetes tipo 1 e tipo 2, e reflete o nível glicêmico médio nos últimos 2 a 3 meses. O sangue coletado foi analisado pelo uso do ensaio HbAlc padronizado e validado.
•Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) [0070] O nível de LDL-C é um item de avaliação primária da terapia de redução do colesterol. As doenças lipídicas podem se referir a hipercolesterolemia, e especificamente, há muitas evidências epidemiológicas de relação de correlação e causai entre o nível de LDL-C do soro e o risco de doenças arteriais coronarianas. Além disso, outros sintomas clínicos da aterosclerose estão associados ao nível sanguíneo do LDL-C. Ou seja, pelo risco de doenças coronarianas ser reduzido quando o LDL-C é diminuído, ele é definido como um indicador substituto para a prevenção de doenças cardiovasculares e morte, que é o objetivo primário para o tratamento das doenças lipídicas.
•Glicemia de jejum (FPG) [0071] Como parâmetro de avaliação da eficácia, foram examinadas
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20/57 as alterações no controle da glicemia de jejum após a administração de medicamentos para estudo clínico.
•Insulina do soro de jejum [0072] No caso de redução da quantidade de insulina no sangue de acordo com o uso de agente hipoglicemiante oral, a melhora da resistência à insulina pode ser considerada, juntamente com a redução do nível de HbAlc. Como tal, este parâmetro foi concebido para avaliar o efeito de medicamentos para o estudo clínico sobre o mesmo.
•Pró-insulina do soro de jejum [0073] Na diabetes tipo 2, a insulina não é completamente processada devido à disfunção das células beta, e a concentração de pró-insulina é aumentada. Este parâmetro foi concebido para avaliar o efeito dos medicamentos para o estudo clínico da função das células beta pela razão de pró-insulina/insulina em jejum).
•Peptídeo C do soro de jejum [0074] O peptídeo C é um homólogo que é separado no momento do processamento da insulina a partir da pró-insulina precursora. Por estar presente na razão de 1:1 com a insulina, a capacidade de secreção de insulina das células beta-pancreáticas pode ser indiretamente confirmada por isso. Como tal, este parâmetro foi concebido para avaliar o efeito de medicamentos para o estudo clínico sobre o mesmo.
•ΗΟΜΑ-β (avaliação do modelo de homeostase) [0075] Este parâmetro foi concebido para avaliar o efeito dos medicamentos para o estudo clínico da função das células beta e calculado de acordo com a fórmula a seguir.
ulH ,x nrndína em (—r) f/OMJ - M%) =-----------------GZícemm «h jej'um (—ir 0,05551 — 3.5 •HOMA-IR (HOMA - Resistência à insulina)
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21/57 [0076] Este parâmetro foi concebido para avaliar o efeito dos medicamentos para o estudo clínico sobre a resistência à insulina.
. ... . . /«.UA ^«rrr·, instüma em I —r x aíicemw em. /eram. (—jv- Ix 0,05551 = ______________' V ?n/ / J \ íU 7 _______
22,5 •Peso corporal e circunferência abdominal [0077] Como a obesidade aumenta a resistência à insulina e as doenças cardiovasculares, esses parâmetros foram projetados para avaliar o efeito de medicamentos para o estudo clínico nesse sentido.
•Parâmetros lipídicos no jejum (colesterol total, HDL-C, triglicerídeos) [0078] Como o colesterol total (TC), os triglicerídeos (TG) e o HDLC têm sido cada vez mais utilizados como subparâmetros para o tratamento da dislipidemia, eles devem ser avaliados como parâmetros secundários de avaliação. A hipertrigliceridemia é outro fator de risco independente para doenças cardiovasculares e é um fator de risco para a pancreatite. Contrariamente a isso, o baixo nível sanguíneo de HDL-C é um fator de risco para doenças cardiovasculares e, especificamente, é frequentemente acompanhado de hipertrigliceridemia em pacientes com diabetes tipo 2 e é considerado um fator importante tanto como o LDL-C.
•Razão de LDL-C/HDL-C em jejum [0079] As características da distribuição dos níveis de lipoproteína no sangue, levando à arteriosclerose, são alto LDL-C, baixo HDL-C e aumento acompanhado de TG. A razão LDL-C/HDL-C é um fator previsível mais potente para o risco de doenças cardiovasculares do que o LDL-C sozinho. Foi relatado que se a razão LDL-C/HDL-C for > 5, a probabilidade de sofrer doença das artérias coronárias em 8 anos é de 19,2%, e essa probabilidade é ainda maior se for acompanhada pela elevação dos níveis de TG. Este parâmetro foi concebido para avaliar o efeito dos medicamentos para o estudo
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22/57 clínico, nesse sentido.
•Apo A-I de soro de jejum, Apo B de soro de jejum, razão de Apo B/Apo A-I no soro de jejum [0080] A Apo A-l é uma das principais apolipoproteínas que constitui o HDL-C e é considerada um fator de risco cardiovascular, assim como o HDL-C. A Apo B é uma apolipoproteína importante que constitui o LDL-C e existe na razão de 1:1 com o LDL-C. Ela tem sido utilizada de forma equivalente à avaliação do nível de LDL-C, e sabe-se que o alto nível de TG é mais preciso no valor de avaliação do que o LDL-C. Portanto, a razão Apo B/Apo A-I é um dos fatores de predição para o risco de doenças cardiovasculares.
•Lp (a) do soro de jejum [0081] A lipoproteína (a) é uma lipoproteína de baixa densidade ligada à apolipoproteína (a). Os níveis elevados de Lp (a) estão associados ao aumento do risco de doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral isquêmico, e especificamente naqueles com alto risco de doença cardiovascular, sua avaliação é recomendada.
(1) Resultados da Avaliação da Eficácia Primária [0082] Os parâmetros primários de avaliação da eficácia deste estudo clínico foram as alterações de HbAlc e LDL-C na Consulta 6 (Semana 24) a partir da linha de base da Consulta 3 (Randomização; Semana 0). A quantidade de mudança e a taxa de variação (%) foram usadas para a HbAlc e o LDL-C, respectivamente.
[0083] Para a HbAlc, a quantidade de alterações do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e do grupo da rosuvastatina foi comparada. Para o LDL-C, a taxa de alteração do grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e do grupo da gemigliptina foi comparada. A partir de cada comparação, a excelência do grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC foi confirmada.
[0084] <HbAlc>
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23/57 [0085] A linha de base da HbAlc de cada grupo foi de 7,79 ± 0,79% no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e 7,78 ± 0,78% no grupo rosuvastatina, respectivamente, e não houve diferença significativa entre os grupos (P ···· 0,93737).
[0086] Os resultados da análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base HbAlc, como covariante, estão representados na tabela 6.
[0087]
Na Consulta 6 (Semana 24), a LSMean (médias dos mínimos quadrados) da alteração na HbAlc em comparação com a linha de base foi de
-0,539 ± 0,081% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de 0,273 ±
0,080% no grupo da rosuvastatina. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina
FDC mostrou uma redução significativa em comparação com o valor basal (P < 0,0001), enquanto o grupo da rosuvastatina apresentou um aumento significativo em comparação com o valor basal (P ··· 0,0007).
[0088] A diferença de quantidade de alteração entre os dois grupos foi de -0,812 ± 0,113%, e no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC, a HbAlc foi bastante diminuída em comparação com o grupo da rosuvastatina. Com
IC de 95% (-1,035, -0,588) em que o limite superior é inferior a 0, a excelência do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC na eficácia da redução da HbAlc foi confirmada (P < 0,0001).
[Tabela 6]
| Gemigliptina /Rosuvastatina 1ΊΧ' (N = 94) | Rosuvastatina (N = 96) | |||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 96 | ||
| Média (±DP) | 7,79 (± 0,79) | 7,78 (± 0,78) | 0,9537 ** | |
| Média (Min, Máx) | 7,61 (6,7, 10,24) | 7,65 (6,64, 10,57) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (7,21, 8,25) | (7,21, 8,14) | ||
| Semana 24 | 94 | 96 | ||
| Média (±DP) | 7,25 (±1,01) | 8,05 (± 1,15) | < 0,0001 ** | |
| Média (Min, Máx) | 7,11 (5,5, 11,34) | 7,77 (6,12, 11,62) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (6,53, 7,67) | (7,21, 8,77) | ||
| Alteração do nível basal na semana 24 | 94 | 96 | ||
| Média (±DP) | -0,54 (± 0,79) | 0,27 (± 0,83) | < 0,0001 * | |
| Média (Min, Máx) | -0,58 (-2,49, 1,59) | 0,23 (-1,47, 2,35) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (-1,09, -0,03) | (-0,3, 0,66) |
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| Gemigliptina /Rosuvastatina FDC (N = 94) | Rosuvastatina | |||
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 t | 0,0016 t | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa2) ESMean (±SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -0,539 (± 0,081) | (-0,698, -0,380) | < 0,0001 | |
| Rosuvastatina | 0,273 (± 0,080) | (0,116, 0,430) | 0,0007 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -0,812 (± 0,113) | (-1,035, -0,588) | < 0,0001 | |
| Teste de interação3) | Valor de linha de base do tratamento* | 0,1608 |
1) Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina
2) Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável
3) Valor de p obtido da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <LDL-C>
[0089] A linha de base do LDL-C de cada grupo foi de 133,39 ±
25,84 mg/dl no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e 141,99 ± 29,58 mg/dl no grupo da gemigliptina, respectivamente, e houve diferença significativa entre os grupos (P ~ 0,0263).
[0090] Os resultados da análise de covariâiicia (ANCOVA) com a linha de base do LDL-C como covariável estão representados na tabela 7.
[0091] Na Consulta 6 (Semana 24), a LSMean (médias dos mínimos quadrados) da taxa de alteração no LDL-C (%) em comparação com a linha de base foi de -53,002 ± 1,929% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de -1,135 ± 1,939% no grupo da gemigliptina. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma redução significativa em comparação com a linha de base (P < 0,0001), enquanto o grupo da gemigliptina não apresentou alteração significativa (P = 0,5587).
[0092] A diferença da taxa de mudança entre os dois grupos foi de 51,867 ± 2,745%, e no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC, o LDL-C foi bastante diminuído em comparação com o grupo da gemigliptina. Com IC de 95 % (-57,271, -46,463) em que o limite superior é inferior a 0, a excelência do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC na eficácia da
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25/57 redução do LDL-C foi confirmada (P < 0,0001).
[Tabela 7]
| Gemigliptina /Rosu\ aslatina FDC íiiliBlllllllllllil | Gemigliptina ]||ilÍ|||||||||||||Í | flllllllll | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | ||
| Média (±DP) | 133,39 (± 25,84) | 141,99 (± 29,58) | 0,0263 ** | |
| Média (Mín, Máx) | 130 (87, 217) | 142,5 (62, 242) | ||
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (113, 150) | (121, 160) | ||
| Semana 24 | 94 | 94 | ||
| Média (±DP) | 61,80 (± 26,28) | 137,37 (±31,99) | < 0,0001 ** | |
| Média (Mín, Máx) | 56 (24, 201) | 134 (59, 238) | ||
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (47, 71) | (118, 157) | ||
| Alteração do nível basal na semana 24 | 94 | 94 | ||
| Média (±DP) | -52,57 (± 20,56) | -1,98 (± 19,86) | < 0,0001 ** | |
| Média (Mín, Máx) | -56,64 (-80,65, 45,37) | -3,85 (-34,44, 109,68) | ||
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-64,29, -46) | (-12,75, 6,87) | ||
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 $ | 0,0418 $ | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa2) LSMean (±SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -53,002 (± 1,929) | (-56,8, -49,205) | < 0,0001 | |
| Gemigliptina | -1,135 (± 1,939) | (-4,952, 2,682) | 0,5587 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | -51,867 (±2,745) | (-57,271, -46,463) | < 0,0001 | |
| Teste de interação3) | Valor de linha de base do tratamento* | 0,0623 |
1) Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Gemigliptina
2) Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e LDL-C basal como covariável
3) Valor de p obtido da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon (2) Resultados da Avaliação da Eficácia Secundária [0093] Como os parâmetros de avaliação da eficácia secundários, foram avaliadas as alterações de HbAlc e LDL-C na Consulta 6 (Semana 24) em comparação com a linha de base. Para a HbAlc, a quantidade de alterações do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e do grupo da gemigliptina foi comparada. Para o LDL-C, a taxa de alteração do grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e do grupo da rosuvastatina foi comparada. <HbAlc>
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26/57 [0094] A linha de base da HbAlc de cada grupo foi de 7,79 ± 0,79% no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e 7,79 ± 0,78% no grupo gemigliptina, respectivamente, e não houve diferença significativa entre os grupos (P ···· 0,8923).
[0095] Os resultados da análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base do LDL-C como covariável estão representados na tabela 8.
[0096]
Na Consulta 6 (Semana 24), a LSMean (médias dos mínimos quadrados) da magnitude da alteração na HbAlc em comparação com a linha de base foi de -0,539 ± 0,081 % no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de -1,007 ± 0,081% no grupo da gemigliptina. Ambos os grupos apresentaram diminuição significativa em comparação com a linha de base (P <0,0001), mas o grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou menor diminuição de HbAlc do que o grupo da gemigliptina, e houve uma diferença estatisticamente significativa (P ···· 0,0001).
[Tabela 8]
| Gemigliptina /Rosu\ aslatina FDC eiiijllllllllllllii | Gemigliptina Í||iO^BÍtiÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÕ | |||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | ||
| Média (±DP) | 7,79 (± 0,79) | 7,79 (± 0,78) | 0,8923 ** | |
| Média (Mín, Máx) | 7,61 (6,7, 10,24) | 7,54 (6,82, 11,09) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (7,21, 8,25) | (7,25, 8,2) | ||
| Semana 24 | 94 | 94 | ||
| Média (±DP) | 7,25 (±1,01) | 6,79 (± 0,92) | 0,0001 ** | |
| Média (Mín, Máx) | 7,11 (5,5, 11,34) | 6,65 (5,27, 12,77) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (6,53, 7,67) | (6,23, 7,12) | ||
| Alteração do nível basal na semana 24 | 94 | 94 | ||
| Média (±DP) | -0,54 (± 0,79) | -1,01 (±0,74) | < 0,0001 ** | |
| Média (Mín, Máx) | -0,58 (-2,49, 1,59) | -0,97 (-3,2, 1,68) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (-1,09, -0,03) | (-1,35, -0,59) | ||
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 t | < 0,0001 $ | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa2) LSMean (±SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -0,539 (± 0,081) | (-0,698, -0,380) | < 0,0001 | |
| Gemigliptina | -1,007 (± 0,081) | (-1,166, -0,848) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 0,468 (± 0,114) | (0,244, 0,693) | 0,0001 | |
| Teste de interação3) | Valor de linha de base do tratamento* | 0,1608 |
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27/57
1) Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Gemigliptina 50 mg
2) Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável
3) Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <LDL-C>
[0097] A linha de base do LDL-C de cada grupo foi de 133,39 ±
25,84 mg/dl no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e 133,63 ± 27,20 mg/dl no grupo da rosuvastatina, respectivamente, e houve diferença significativa entre os grupos (P = 0,9747).
[0098] Os resultados da análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base do LDL-C corno covariável estão representados na tabela 9.
[0099] Na Consulta 6 (Semana 24), a LSMean (médias dos mínimos quadrados) da taxa de alteração no LDL-C (%') em comparação com a linha de base foi de -53,002 ± 1,929% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de -54,288 ± 1,909% no grupo da rosuvastatina. Ambos os grupos mostraram uma diminuição significativa em comparação com a linha de base (P < 0,0001), e não houve diferença significativa nas taxas de mudança de
LDL-C de ambos os grupos (P = 0,6354).
[Tabela 9]
| Gemigliptina /Rosuvastatina 1DC (N = 94) | Rosuvastatina ,, , , ,,,, (N = 96) |
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 96 | ||
| Média (±DP) | 133,39 (± 25,84) | 133,63 (± 27,20) | 0,9747 ** | |
| Média (Mín, Máx) | 130 (87, 217) | 129 (77, 237) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (113, 150) | (116, 149,5) | ||
| Semana 24 | 94 | 96 | ||
| Média (±DP) | 61,80 (± 26,28) | 61,52 (± 25,34) | 0,8908 ** | |
| Média (Mín, Máx) | 56 (24, 201) | 57 (22, 153) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (47, 71) | (43,5, 72,5) | ||
| Alteração do nível basal na semana 24 | 94 | 96 | ||
| Média (±DP) | -52,57 (± 20,56) | -53,89 (± 16,64) | 0,8825 ** | |
| Média (Mín, Máx) | -56,64 (-80,65, 45,37) | -57,04 (-79,25, 10,45) | ||
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (-64,29, -46) | (-63,96, -47,32) | ||
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 $ | < 0,0001 $ |
Petição 870190055402, de 14/06/2019, pág. 33/68
28/57
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa2) LSMean (±SE) | IC de 95% | Valor de P |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -53,002 (± 1,929) | (-56,8, -49,205) | < 0,0001 |
| Rosuvastatina | -54,288 (± 1,909) | (-58,045, -50,531) | < 0,0001 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 1,286 (± 2,709) | (-4,047, 6,618) | 0,6354 |
| Teste de Valor de linha de base interação3) do tratamento* | 0,0623 |
1) Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Gemigliptina 50 mg
2) Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável
3) Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon (3) Resultados Adicionais da Avaliação da Eficácia [00100] <Alterações na HbAlc (%) em cada consulta>
[00101] As alterações na HblAc (%) dos indivíduos durante todo o período de estudo clínico estão representadas na Figura 1.
[00102] A linha, de base da HbAlc de cada grupo foi de 7,79 ± 0,79% no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e 7,79 ± 0,78% no grupo gemigliptina e de 7,78 ± 0,78% no grupo da rosuvastatina, e não houve diferença significativa entre os grupos (P = 0,9900). No grupo da. gemigliptina/rosuvastatina FDC e no grupo da gemigliptina, a HbAlc diminuiu significativamente em comparação com o valor basal a cada consulta, até a Consulta 6 (Semana. 24) (<0,0001), mas no grupo da rosuvastatina, a HbAlc não mudou significativamente, e ao invés disso, aumentou significativamente na Consulta 6 (Semana 24) (0,27 ± 0,83%, P = 0,0016).
[00103] Os resultados da análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base HbA lc, como covariante, estão representados na tabela 10.
[00104] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) da alteração na HbAlc da. linha de base entre os grupos em cada consulta foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativa da HbAlc em comparação com o grupo da rosuvastatina a cada consulta, mas mostrou uma diminuição menor do que o
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29/57 grupo da gemigliptina (diminuição significativamente menor da HbAlc após a Consulta 5 (Semana 16)).
[Tabela 10] •slimativa*
LSMean (± ICdc95f/< Valor dei’
SI·)_____________________________________________
| Consulta 4 (Semana 8) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -0,686 0,055) | (± | (-0,794, 0,578) | |
| (Gemigliptina 50 mg) | -0,776 0,055) | (± | (-0,885, 0,667) | |
| (Rosuvastatina) | -0,074 0,055) | (± | (-0,182, 0,035) | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 0,090 0,078) | (± | (-0,064, 0,243) | 0,2501 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -0,613 0,078) | (± | (-0,766, 0,460) | < 0,0001 |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,6070 | |||
| Consulta 5 (Semana 16) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -0,660 0,075) | (± | (-0,808, 0,511) | |
| (Gemigliptina 50 mg) | -0,963 0,075) | (± | (-1,111, 0,814) | |
| (Rosuvastatina) | 0,073 0,075) | (± | (-0,074, 0,220) | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 0,303 0,107) | (± | (0,093,0,513) | 0,0048 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -0,732 0,106) | (± | (-0,941, 0,523) | < 0,0001 |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,6271 | |||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -0,539 0,081) | (± | (-0,698, 0,380) | |
| (Gemigliptina 50 mg) | -1,007 0,081) | (± | (-1,166, 0,848) | |
| (Rosuvastatina) | 0,273 0,080) | (± | (0,116, 0,430) | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 0,468 0,114) | (± | (0,244, 0,693) | 0,0001 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -0,812 0,113) | (± | (-1,035, 0,588) | < 0,0001 |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,1608 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANQVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações na LDL-C (%) em cada consulta>
[00105] As alterações no LDL-C dos indivíduos durante todo o período de estudo clínico estão representadas na Figura 2.
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30/57 [00106] A linha de base do LDL-C de cada grupo foi de 133,39 ±
25,84 mg/dl no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e 141,99 ± 29,58 mg/dl no grupo da gemigliptina, e de 133,63 ± 27,20 mg/dl no grupo da rosuvastatina, e houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos (P ···· 0,0267). No grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e no grupo da rosuvastatina, o LDL-C diminuiu significativamente em comparação com a linha de base a cada consulta até a Consulta 6 (Semana 24) (P < 0,0001) e no grupo da gemigliptina, o LDL-C foi significativamente diminuído em comparação com a linha de base na Consulta 4 (Semana 8) e na Consulta 6 (Semana 24) (P < 0,05).
[00107]
Os resultados da análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base do LDL-C como covariável estão representados na tabela 11 [00108]
Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração no LDL-C da linha de base entre os grupos em cada consulta foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativa do LDL-C em comparação com o grupo da gemigliptina a cada consulta, e não mostrou diferença significativa em comparação com o grupo da rosuvastatina a cada consulta.
Tabela 11]
| Estimativa1 LSMean | K’de95'/í | Valor de P | |||
| Consulta 4 (Semana 8) | |||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -42,906 1,804) | <± | (-46,456, 39,355) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -2,126 1,822) | <± | (-5,712, 1,460) | ||
| (Rosuvastatina) | -45,031 1,802) | <± | (-48,578, 41,485) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | -40,780 2,573) | <± | (-45,846, 35,713) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | 2,126 2,545) | <± | (-2,885,7,136) | 0,4043 | |
| Teste de interação | (tratamento * valor basal) ** | 0,0259 | |||
| Consulta 5 (Semana 16) | |||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -47,983 1,896) | <± | (-51,716, 44,251) |
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31/57
| Estimativa LSMean | IC de 95'/í | Valor de P | |||
| (Gemigliptina 50 mg) | 0,039 1,906) | (± | (-3,712, 3,791) | ||
| (Rosuvastatina) | -49,981 1,876) | (± | (-53,673, 46,288) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | -48,023 2,698) | (± | (-53,334, 42,712) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | 1,997 2,662) | (± | (-3,244, 7,238) | 0,4538 | |
| Teste de interação | (tratamento * valor basal) ** | 0,0067 | |||
| Consulta 6 (Semana 24) | |||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -53,002 1,929) | (± | (-56,8, -49,205) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -1,135 1,939) | (± | (-4,952, 2,682) | ||
| (Rosuvastatina) | -54,288 1,909) | (± | (-58,045, 50,531) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | -51,867 2,745) | (± | (-57,271, 46,463) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | 1,286 2,709) | (± | (-4,047, 6,618) | 0,6354 | |
| Teste de interação | (tratamento * valor basal) ** | 0,0623 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANQVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações na Glicose Plasmática de Jejum (mg/dl) em cada consulta>
[00109]
Os resultados da análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base FPG, como covariante, estão representados na tabela 12.
[00110] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração no FPG da linha de base entre os grupos em cada consulta foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativamente menor do FPG do que o grupo da gemigliptina a cada consulta, porém mostrou uma diminuição significativamente maior do
FPG do que o grupo da rosuvastatina a cada consulta.
[Tabela 12]
| Estimativa* LSMean (± iiiiiiiiii | IC de 95 7< | Valor de P | ||
| Consulta 4 (Semana 8) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -11,962 (± 2,801) | (-17,476, -6,448) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -20,821 (± 2,796) | (-26,326, 15,317) |
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32/57
| Estimativa* ESMean (± SE)........................ | IC de 957 | Valor de 1’ | ||
| (Rosuvastatina) | 4,570 (± 2,783) | (-0,909, 10,049) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 8,860 (± 3,960) | (1,064, 16,655) | 0,0261 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -16,532 (± 3,954) | (-24,316, -8,749) | < 0,0001 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 | |||
| Consulta 5 (Semana 16) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -11,906 (± 3,177) | (-18,161, -5,651) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -21,390 (± 3,139) | (-27,569, 15,211) | ||
| (Rosuvastatina) | 9,948 (± 3,108) | (3,83, 16,065) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 9,484 (± 4,469) | (0,687, 18,281) | 0,0347 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -21,853 (± 4,449) | (-30,612, 13,095) | < 0,0001 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 | |||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -9,105 (± 3,146) | (-15,298, -2,913) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -17,844 (± 3,125) | (-23,994, 11,693) | ||
| (Rosuvastatina) | 11,522 (± 3,094) | (5,432, 17,612) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 8,738 (± 4,436) | (0,005, 17,471) | 0,0499 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -20,627 (± 4,417) | (-29,322, 11,933) | < 0,0001 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,0004 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANQVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações no Colesterol Total (mg/dl) em cada consulta>
[00111] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração no TG da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativamente maior do TG do que o grupo da gemigliptina, e não mostrou diferença significativa em comparação com o grupo da rosuvastatina (tabela 13).
| Tabela 13] | ||||
| Estimativa* ESMean (± | IC de 957 | Valor de P |
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33/57
| Estimativa* ES Mean (± | IC de 957 | Valor de P | ||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -78,175 (± 2,761) | (-83,609, 72,740) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -3,150 (± 2,790) | (-8,643, 2,343) | ||
| (Rosuvastatina) | -78,175 (± 2,761) | (-83,609, 72,740) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | -75,024 (± 3,935) | (-82,769, 67,279) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -2,857 (± 3,889) | (-10,512, 4,798) | 0,4631 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANO VA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações no HDL-C (mg/dl) em cada consulta>
[00112] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração no HDL-C da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana
24) foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não mostrou diferença significativa na alteração de HDL-C em comparação com o grupo da gemigliptina, e mostrou um aumento significativamente menor de HDL-C do que o grupo da rosuvastatina (tabela 14).
Tabela 14]
| Estimativa* LSMean (+ se) | IC de 957 | Valor de 1’ | ||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | 1,452 (± 0,804) | (-0,13, 3,034) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -0,594 (± 0,804) | (-2,176, 0,988) | ||
| (Rosuvastatina) | 4,535 (± 0,796) | (2,969, 6,101) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 2,046 (± 1,137) | (-0,192,4,283) | 0,0729 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -3,084 (± 1,131) | (-5,31, -0,857) | 0,0068 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,0268 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANOVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações nos triglicerídeos (mg/dl) em cada consulta>
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34/57 [00113] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração no TG da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativa de TG em comparação com o grupo da gemigliptina, e não mostrou diferença significativa na alteração da TG em comparação com o grupo da rosuvastatina (tabela 15).
Tabela 15]
| Estimativa* LSMean (± | IC de 95 7< | Valor de 1’ | ||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -62,433 (± 8,771) | (-79,699, 45,167) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -6,993 (± 8,777) | (-24,27, 10,285) | ||
| (Rosuvastatina) | -61,823 (± 8,718) | (-78,984, 44,662) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | -55,440 (± 12,391) | (-79,832, 31,048) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Rosuvastatina) | -0,610 (± 12,397) | (-25,013, 23,793) | 0,9608 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANQVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações na razão de LDL-C/HDL-C em cada consulta>
[00114] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da razão de LDL-C/HDL-C da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativamente maior da razão de LDLC/HDL-C do que o grupo da gemigliptina, e não mostrou diferença significativa da razão de LDL-C/HDL-C em comparação com o grupo da rosuvastatina (tabela 16).
[Tabela 16]
| Estimativa* LSMean (+ iiiiiiiiii | IC de 95'1 | Valor de 1’ | ||
| Consulta 6 (Semana 24) |
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35/57
| Estimativa* LSMean (± iiliiiiiii | IC de 957 | Valor de 1’ | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -1,649 (± 0,059) | (-1,765, -1,532) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -0,012 (± 0,059) | (-0,128, 0,105) | ||
| (Rosuvastatina) | -1,746 (± 0,059) | (-1,862, -1,631) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina 50 mg) | -1,637 (± 0,084) | (-1,802, -1,472) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 0,098 (± 0,083) | (-0,066, 0,262) | 0,2421 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANOVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações no peso corporal (kg) em cada consulta>
[00115] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração no peso corporal da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 2.4) foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativamente menor do peso corporal do que o grupo da rosuvastatina, e não mostrou diferença significativa no peso corporal em comparação com o grupo da gemigliptina (tabela 17).
[Tabela 17]
| Estimativa* LSMean (± iiliiiiiii | IC de 957 | Valor de P | ||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -0,132 (± 0,244) | (-0,612, 0,348) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -0,407 (± 0,243) | (-0,887, 0,072) | ||
| (Rosuvastatina) | -0,893 (± 0,241) | (-1,367, -0,418) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | 0,275 (± 0,344) | (-0,403, 0,954) | 0,4245 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 0,761 (± 0,343) | (0,086, 1,436) | 0,0274 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,2405 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANOVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alteração na circunferência abdominal (cm) em cada consulta>
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36/57 [00116] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração na circunferência abdominal da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) foi comparada, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina
FDC não mostrou diferença significativa na circunferência abdominal em comparação com os outros dois grupos de controle (tabela 18).
[Tabela 18]
| Estimativa* LSMean (± | K’de95'/í | Valor de 1’ | ||
| Consulta 6 (Semana 24) | ||||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC) | -0,738 (± 0,373) | (-1,472, -0,005) | ||
| (Gemigliptina 50 mg) | -0,144 (± 0,372) | (-0,877, 0,590) | ||
| (Rosuvastatina) | -0,150 (± 0,369) | (-0,876, 0,576) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)-(Gemigliptina 50 mg) | -0,595 (± 0,527) | (-1,631,0,442) | 0,2597 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -0,589 (± 0,525) | (-1,621,0,444) | 0,2629 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,1854 |
Intercomparação entre Gemigliptina/Rosuvastatina FDC e Rosuvastatina Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como co variável §: valor de p obtido pelo teste qui-quadrado, §§: valor de p obtido pelo teste exato de Fisher #: valor de p obtido pelo teste ANQVA, ##: valor de p obtido pelo teste de Kruskal-Wallis <Alterações na Insulina do Soro de Jejum (uUI/mL) na semana 24>
[00117] As alterações na insulina do soro de jejum dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 19.
[00118] As linhas de base da insulina do soro de jejum de cada grupo, 9,26 ± 4,42 uUI/mL no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC, 11,02 ± 10,59 uUI/mL no grupo da gemigliptina e 9,12 ± 3,95 uUI/mL no grupo da rosuvastatina, foram similares. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e o grupo da rosuvastatina mostraram um aumento significativo da insulina do soro de jejum em comparação com a linha de base, enquanto que o grupo da gemigliptina não mostrou diferença significativa em comparação com a linha de base.
[00119] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de
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37/57 alteração da insulina do soro de jejum da linha de base entre os grupos na
Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da insulina do soro de jejum como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou aumento da insulina do soro de jejum em comparação com o grupo da gemigliptina e diminuição da insulina do soro de jejum em comparação com o grupo da rosuvastatina. No entanto, ambos não foram significativamente diferentes.
[Tabela 19]
| Gemigliptina /Rosuvastatina FIX' | Gemigliptina (N = 94) | Rosuvasalina Í||]|Í||||||||||||1 | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Média (±DP) | 9,26 (± 4,42) | 11,02 (± 10,59) | 9,12 (±3,95) | |
| Média (Mín, Máx) | 8,25 (2, 33,4) | 8,95 (4, 101,2) | 8,1 (1,9, 23,4) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (6,2, 11,2) | (6,3, 12) | (6,2, 10,95) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 10,17 (± 4,70) | 10,50 (± 5,69) | 10,33 (±5,33) | |
| Média (Mín, Máx) | 9,7 (2, 26) | 9 (3,5, 38,6) | 8,7 (2,1, 32) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (131, 157) | (6,6, 12,7) | (7,1, 12,5) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,79 (± 3,47) | -0,81 (± 9,66) | 1,26 (± 4,22) | |
| Média (Mín, Máx) | 0,4 (-16,6, 10,9) | -0,1 (-79, 15,4) | 1 (-7,3, 19,8) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (-1, 2,7) | (-2, 2,5) | (-1,2, 2,5) | |
| Valor de p (intracomparação) | 0,0197 $ | 0,9360 $ | 0,0186 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,1731 ** | 0,6702 ** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 0,444(± 0,479) | (-0,499, 1,387) | ||
| Gemigliptina | 0,059(± 0,492) | (-0,911, 1,029) | ||
| Rosuvastatina | 0,717(± 0,509) | (-0,285, 1,719) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 0,385(± 0,688) | (-0,971, 1,741) | 0,5764 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -0,273 (± 0,697) | (-1,647, 1,100) | 0,6955 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável
Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon
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38/57 <Alterações na Pró-insulina do Soro de Jejum (uUI/mL) na semana 24> [00120] As alterações na pró-insulina do soro de jejum dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 20.
[00121] As linhas de base da pró-insulina do soro de jejum de cada grupo, 14,99 ± 11,11 uUI/mL no grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC, 17,64 ± 15,77 uUI/mL no grupo da gemigliptina e 14,77 ± 10,52 uUI/mL no grupo da rosuvastatina, foram similares. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou alteração significativa em comparação com a linha de base, o grupo da gemigliptina mostrou redução significativa da pró-insulina de soro de jejum em comparação com a linha de base, e o grupo da rosuvastatina mostrou aumento significativo da próinsulina do soro de jejum em comparação com a linha de base.
[00122] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da pró-insulina do soro de jejum da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da pró-insulina do soro de jejum como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou aumento da pró-insulina do soro de jejum em comparação com o grupo da gemigliptina e nenhuma diferença significativa na quantidade de vezes em comparação com o grupo da rosuvastatina.
[Tabela 20]
| Gemigliptiiui /Rosuvastatina βιιιιιιιιιιιιιιι | Gemigliptina (N = 94) | Rosuvastatina | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Média (±DP) | 14,99 (± 11,11) | 17,64 (± 15,77) | 14,77 (± 10,52) | |
| Média (Mín, Máx) | 12,08 (2, 59,59) | 13,02 (2, 101,5) | 11,86 (2,35,54,21) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (6,2, 11,2) | (6,85, 20,22) | (7,72, 20,59) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 17,52 (±21,50) | 15,12(+ 11,35) | 16,75 (± 14,01) | |
| Média (Mín, Máx) | 11,94 (2, 160,24) | 13,04(2, 56,02) | 15,22 (2, 108,16) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (131, 157) | (7,01, 19,02) | (7,03, 18,92) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 |
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39/57
| Média (±DP) | 2,28 (± 14,38) | -3,18 (± 13,22) | 2,30 (± 9,34) | |
| Média (Mín, Máx) | -0,07 (-18,52, 100,65) | -1,85 (-76,5, 34,15) | 1,57 (-23,28, 56,22) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (-2,91,4,3) | (-5,84, 2,37) | (-1,99, 5,72) | |
| Valor de p (intracomparação) | 0,8361 $ | 0,0128 $ | 0,0077 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,0257 ** | 0,0856 ** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 2,137 (± 1,316) | (-0,455, 4,729) | ||
| Gemigliptina | -2,779 (± 1,353) | (-5,444, -0,115) | ||
| Rosuvastatina | 2,024 (± 1,399) | (-0,732, 4,779) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 4,916 (± 1,891) | (1,192, 8,640) | 0,0099 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 0,113 (± 1,919) | (-3,666, 3,892) | 0,9530 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como co variável
Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações no peptídeo C do Soro de Jejum (uUI/mL) na semana 24>
[00123] As alterações no peptídeo C do soro de jejum dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 21.
[00124] As linhas de base do peptídeo C do soro de jejum de cada grupo, 2,14 ± 0,89 uUI/mL no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 2,48 ± 1,29 ng/mL no grupo da gemigliptina e 2,23 ± 0,86 ng/mL no grupo da rosuvastatina, foram similares. Na Consulta 6 (Semana 24), todos os 3 grupos não apresentaram alterações significativas em comparação com a linha de base.
[00125] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração do peptídeo C do soro de jejum da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base do peptídeo C do soro de jejum como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou aumento significativo do peptídeo C do soro de jejum em comparação com o grupo da gemigliptina e
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40/57 nenhuma diferença significativa nas vezes de mudança em comparação com o grupo da rosuvastatina.
[Tabela 21]
| Gemigliptina /Rosuvastatina 1DC | Gemigliptina |p]|Í|||||||||||Í | Rosuvastatina (N = 96) | ||
| Einha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Média (±DP) | 2,14 (± 0,89) | 2,48 (± 1,29) | 2,23 (± 0,86) | |
| Média (Mín, Máx) | 2,04 (0,49, 4,59) | 2,27(1,13, 10,72) | 2,21 (0,69, 5,48) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (6,2, 11,2) | (1,47, 2,75) | (1,63, 2,93) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 2,30 (± 1,05) | 2,29 (± 0,90) | 2,23 (± 1,02) | |
| Média (Mín, Máx) | 2,11 (0,79, 6,08) | 2,14(0,86,5,29) | 2,06 (0,62, 6,76) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (131, 157) | (1,44, 2,89) | (1,72, 2,69) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,13 (± 0,59) | -0,24 (± 1,08) | 0,03 (± 0,82) | |
| Média (Mín, Máx) | 0,05 (-0,93, 2,72) | -0,11 (-7,23, 1,3) | -0,09 (-2,33, 3,56) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-0,21, 0,37) | (-0,53, 0,38) | (-0,42, 0,27) | |
| Valor de p (intracomparação) | 0,1712 $ | 0,1573 $ | 0,4151 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,0446 ** | 0,1386** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* ESMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 0,080 (± 0,080) | (-0,077, 0,238) | ||
| Gemigliptina | -0,148 (± 0,082) | (-0,311,0,014) | ||
| Rosuvastatina | -0,006 (± 0,085) | (-0,173,0,161) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 0,229 (± 0,116) | (0,001, 0,456) | 0,0488 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 0,086 (± 0,117) | (-0,143,0,316) | 0,4595 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como co variável
Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações na Razão de Pró-insulina/Insulina do Soro de Jejum na semana
24>
[00126] As alterações na razão de pró-insulina/insulina do soro de jejum dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 22.
[00127] As linhas de base das razões de pró-insulina/insulina do soro
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41/57 de jejum de cada grupo, 0,23 ± 0,13 no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 0,24 ± 0,13 no grupo da gemigliptina e 0,23 ± 0,13 no grupo da rosuvastatina, foram semelhantes. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e o grupo da rosuvastatina não apresentaram alteração significativa em comparação com a linha de base e o grupo da gemigliptina mostrou redução significativa da razão de pró-insulina/insulina do soro de jejum em comparação com a linha de base.
[00128] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração na razão de pró-insulina/insulina do soro de jejum da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da razão de pró-insulina/insulina do soro de jejum como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou aumento da razão de próinsulina/insulina do soro de jejum em comparação com o grupo da gemigliptina, mas não foi significativamente diferente, e não apresentou diferença significativa nas vezes de mudança em comparação com o grupo da rosuvastatina.
[Tabela 22]
| Gemigliptina /Rosuvastatina 1ΊΧ’ (N = 94) | Gemigliptina | Rosuvastatina | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 96 | |
| Média (±DP) | 0,23 (± 0,13) | 0,24 (± 0,13) | 0,23 (± 0,13) | |
| Média (Min, Máx) | 0,2 (0,04, 0,76) | 0,2 (0,05, 0,66) | 0,21 (0,06, 0,94) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (0,14, 0,27) | (0,15, 0,29) | (0,14, 0,27) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,23 (± 0,16) | 0,21 (± 0,14) | 0,24 (± 0,12) | |
| Média (Min, Máx) | 0,2 (0,03, 0,97) | 0,17 (0,05, 0,89) | 0,2 (0,05, 0,55) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (0,13, 0,26) | (0,13, 0,26) | (0,16, 0,32) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,00 (± 0,14) | -0,03 (± 0,10) | 0,01 (± 0,10) | |
| Média (Min, Máx) | -0,01 (-0,49, 0,46) | -0,04 (-0,3, 0,29) | 0,02 (-0,38, 0,24) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-0,07, 0,05) | (-0,09, 0,01) | (-0,02, 0,06) | |
| Valor de p (intracomparação) | 0,6804 $ | 0,0018 $ | 0,1220$ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,0728 ** | 0,1799 ** |
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42/57
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 0,003 (± 0,011) | (-0,02, 0,025) | |
| Gemigliptina | -0,026 (± 0,012) | (-0,05, -0,003) | |
| Rosuvastatina | 0,005 (± 0,012) | (-0,019, 0,029) | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 0,029 (± 0,016) | (-0,003, 0,061) | 0,0770 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -0,002 (± 0,017) | (-0,035,0,031) | 0,8882 |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,5170 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como co variável
Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações na ΗΟΜΑ-β na semana 24>
[00129] As alterações na ΗΟΜΑ-β dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela
23.
[00130] As linhas de base da ΗΟΜΑ-β de cada grupo, 46,86 ± 27,22 no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 50,76 ± 37,16 no grupo da gemigliptina. e 42,76 ± 25,74 no grupo da. rosuvastatina, eram semelhantes. Na. Consulta 6 (Semana 24), o grupo da. gemigliptina/rosuvastatina FDC e o grupo da gemigliptina mostraram um aumento significativo da ΗΟΜΑ-β em comparação com a linha de base, mas o grupo da rosuvastatina não apresentou alterações significativas na. ΗΟΜΑ-β em comparação com a. linha de base.
[00131] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da ΗΟΜΑ-β da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) corn a linha de base da. ΗΟΜΑ-β como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou aumento da ΗΟΜΑ-β em comparação com o grupo da rosuvastatina e nenhuma diferença, significativa nas vezes de mudança em comparação com o grupo da. gemigliptina.
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43/57 [Tabela 23]
| Gemigliptina /Rosuvastatina FDC (N = 94) | Gemigliptina (N = 94) | Rosuvastatina (N = 96) | ||
| Linha de base (Semana 0) | 93 | 94 | 96 | |
| Média (±DP) | 46,86 (± 27,22) | 50,76 (± 37,16) | 42,76 (± 25,74) | |
| Média (Mín, Máx) | 40,65 (8,9, 148,6) | 42,18 (8,65, 319,99) | 38,17 (11,64, 182,76) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (28,44, 58,26) | (29,74, 59,32) | (25,91,48,58) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 59,13 (±31,48) | 64,96 (± 34,46) | 45,10 (±24,47) | |
| Média (Mín, Máx) | 54,3 (6,2, 174,36) | 56,15 (9,87, 215,37) | 40,5 (10,66, 133,3) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (35,46, 72,2) | (41,68, 81,17) | (26,86, 53,3) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 88 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 10,94 (± 26,04) | 13,11 (± 37,67) | 3,21 (± 25,15) | |
| Média (Mín, Máx) | 7,61 (-100,44, 92,24) | 11,63 (-179,53, 163,99) | 1,71 (-75,1,87,53) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-2,28, 22,62) | (-1,87, 25,58) | (-6,93, 10,14) | |
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 $ | < 0,0001 $ | 0,1838 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,5487 ** | 0,0140 ** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 11,249 (± 2,832) | (5,671, 16,826) | ||
| Gemigliptina | 15,279 (± 2,892) | (9,583, 20,975) | ||
| Rosuvastatina | 0,531 (±3,005) | (-5,386, 6,449) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | -4,031 (±4,045) | (-11,998, 3,937) | 0,3200 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 10,717 (± 4,131) | (2,58, 18,854) | 0,0100 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,0683 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de
Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações em HOMA-IR na semana 24>
[00132] As alterações na HOMA-IR dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela
24.
Petição 870190055402, de 14/06/2019, pág. 49/68
44/57 [00133] As linhas de base da HOMA-IR de cada grupo, 3,23 ± 1,67 no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 4,10 ± 4,65 no grupo da gemigliptina e 3,37 ± 1,63 no grupo da rosuvastatina, eram semelhantes. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e o grupo da gemigliptina não mostraram alteração significativa da HOMA-IR em comparação com a linha de base, mas o grupo da rosuvastatina não apresentou aumento significativo na HOMA-IR em comparação com a linha de base.
[00134]
Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da HOMA-IR da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da
HOMA-IR como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou diminuição significativa da HOMAIR em comparação com o grupo da rosuvastatina e nenhuma diferença significativa nas vezes de mudança em comparação com o grupo da gemigliptina.
[Tabela 24]
| (iemigliplina /Rosuvastatina FIX' (N = 94) | Gemgliptina (N = 94) | Rosuvastatina ]||1ÍÍ|||||||||||Í | ||
| Linha de base (Semana 0) | 93 | 94 | 96 | |
| Média (±DP) | 3,23 (± 1,67) | 4,10 (± 4,65) | 3,37 (± 1,63) | |
| Média (Mín, Máx) | 3,04(0,71, 12,28) | 3,14(1,08,44,19) | 2,87 (0,4, 8,98) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (2,18, 3,76) | (2,15, 4,59) | (2,17, 4,15) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 3,40 (± 1,98) | 3,43 (± 2,32) | 4,19 (±3,23) | |
| Média (Mín, Máx) | 3,03 (0,42, 10,65) | 2,99 (0,8, 15,81) | 3,32 (0,69,21,31) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (1,88, 4,14) | (2,01, 4,2) | (2,46, 4,59) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 88 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,14 (± 1,52) | -0,77 (± 4,46) | 0,83 (± 2,45) | |
| Média (Mín, Máx) | -0,08 (-3,33, 6,57) | -0,32 (-37,62, 4,68) | 0,47 (-3,57, 12,86) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-0,66, 0,63) | (-1,42, 0,47) | (-0,37, 1,1) | |
| Valor de p (intracomparação) | 0,9605 $ | 0,0517 $ | 0,0044 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,0749 ** | 0,0289 ** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P |
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45/57
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -0,092 (± 0,245) | (-0,574, 0,391) | |
| Gemigliptina | -0,382 (± 0,250) | (-0,875,0,111) | |
| Rosuvastatina | 0,670 (± 0,258) | (0,161, 1,179) | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 0,291 (± 0,352) | (-0,402, 0,983) | 0,4092 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -0,762 (± 0,356) | (-1,462, -0,061) | 0,0331 |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como co variável Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de
Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações na Apo A-I do Soro (mg/dl) na semana 24>
[00135] As alterações na Apo A-I dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 25.
[00136] As linhas de base da Apo A-I de cada grupo, 145,24 ± 24,51 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 144,47 ± 22,37 mg/dl no grupo da gemigliptina e 142,14 ± 24,75 mg/dl no grupo da rosuvastatina, foram similares. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e o grupo da gemigliptina não apresentaram alteração significativa na Apo A-I em comparação com a linha de base, e o grupo da rosuvastatina mostrou aumento significativo da Apo A-I em comparação com a linha de base.
[00137] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da Apo A-I da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da Apo A-I como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não mostrou diminuição significativa nas vezes de mudança em comparação com os dois outros grupos de controle.
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46/57 [Tabela 25]
| (iemigliplina /Rosuvastatina | (iemigliplina Ipiiillllllllllli | Rosuvastatina Í||(IÍ||||||||||||||| | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Média (±DP) | 145,24 (±24,51) | 144,47 (± 22,37) | 142,14 (±24,75) | |
| Média (Mín, Máx) | 143 (70, 212) | 143 (92, 203) | 141 (94, 201) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (130, 160) | (128, 158) | (122, 159) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 145,04 (± 23,02) | 140,89 (± 23,55) | 150,08 (± 29,68) | |
| Média (Mín, Máx) | 142 (72, 220) | 138 (81,220) | 148 (90, 257) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (131, 157) | (123, 157) | (129, 168) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,84 (± 23,86) | -2,94 (± 18,58) | 6,96 (± 20,80) | |
| Média (Mín, Máx) | 2(-53, 81) | -4 (-48, 43) | 3 (-41, 59) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-14, 16) | (-13, 10) | (-8, 19) | |
| Valor de p (intracomparação) | 0,7398 t | 0,1482 f | 0,0039 t | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,2437 * | 0,08 * | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 0,996 (± 2,092) | (-3,125,5,117) | ||
| Gemigliptina | -2,909 (± 2,141) | (-7,126, 1,307) | ||
| Rosuvastatina | 6,755 (± 2,221) | (2,381, 11,129) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 3,905 (± 2,993) | (-1,99, 9,801) | 0,1932 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -5,759 (±3,051) | (-11,769, 0,250) | 0,0603 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | 0,0087 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação •f: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações na Apo B do Soro (mg/dl) na semana 24>
[00138] As alterações na Apo B dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 26.
[00139] As linhas de base da Apo B de cada grupo, 121,90 ± 20,57 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 128,40 ± 23,65 mg/dl no grupo da gemigliptina e 119,46 ± 22,15 mg/dl no grupo da rosuvastatina, foram similares. Na Consulta 6 (Semana 24), todos os 3 grupos não apresentaram diminuição significativa da Apo B em comparação com a linha
Petição 870190055402, de 14/06/2019, pág. 52/68
47/57 de base.
[00140]
Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da Apo B da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana
24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da Apo B como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina
FDC mostrou diminuição significati va da Apo B em comparação com o grupo da gemigliptina e nenhuma diferença significativa nas vezes de mudança em comparação com o grupo da rosuvastatina.
[Tabela 26]
| Gemigliptina /Rosuvastatina FDC eíiiiiiiiiiiii | Gemigliptina ipílllillllllllli | Rosuvastatina (N = 96) | ||
| Einha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Média (±DP) | 121,90 (± 20,57) | 128,40 (± 23,65) | 119,46 (± 22,15) | |
| Média (Mín, Máx) | 121 (80, 174) | 126 (80, 233) | 118 (76, 191) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (108, 134) | (113, 144) | (102, 133) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 65,78 (± 18,54) | 120,86 (± 25,57) | 64,71 (± 19,38) | |
| Média (Mín, Máx) | 61 (38, 143) | 119(80,217) | 62 (34, 147) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (52, 74) | (101, 133) | (52, 72) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | -55,82 (± 24,53) | -6,71 (± 15,64) | -54,34 (± 20,97) | |
| Média (Mín, Máx) | -57 (-115,31) | -7 (-42, 35) | -56 (-96,31) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (-72, -40) | (-16, 6) | (-65, -46) | |
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 t | 0,0002 t | < 0,0001 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | < 0,0001 * | 0,7882 ** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* ESMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -56,393 (± 1,903) | (-60,141, -52,645) | ||
| Gemigliptina | -4,456(± 1,961) | (-8,318, -0,593) | ||
| Rosuvastatina | -56,118 (±2,028) | (-60,112, -52,124) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | -51,937 (±2,738) | (-57,331,-46,544) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | -0,275 (± 2,777) | (-5,744,5,194) | 0,9212 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de
Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon
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48/57 <Alterações na Lipoproteína (a) (mg/dl) na semana 24>
[00141] As alterações na lipoproteína (a) (Lp (a)) dos indivíduos em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 27.
[00142]
As linhas de base da Lp (a) de cada grupo, 17,27 ± 19,72 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 19,41 ± 19,31 mg/dl no grupo da gemigliptina e 16,12 ± 14,06 mg/dl no grupo da rosuvastatina, foram similares. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina
FDC e o grupo da rosuvastatina apresentaram um aumento significativo da Lp (a) em comparação com a linha de base, e o grupo da gemigliptina não mostrou alteração significativa na Lp (a) em comparação com a linha de base.
[00143]
Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da Lp (a) da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana
24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da Lp (a) como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina
FDC mostrou aumento significativo da Lp (a) em comparação com o grupo da gemigliptina e nenhuma diferença significativa nas vezes de mudança em comparação com o grupo da rosuvastatina.
[Tabela 27]
| (iemigliptina /Rosuvastatina 1ΊΧ' (N = 94) | (iemigliptina | Rosuvastatina ;i|flÍÍ||||||||||||Í | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Média (±DP) | 17,27 (± 19,72) | 19,41 (± 19,31) | 16,12 (± 14,06) | |
| Média (Mín, Máx) | 10 (6, 122) | 13 (6, 108) | 11 (6, 68) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (6, 21) | (6, 22) | (6, 22) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 22,76 (± 26,84) | 18,58 (± 17,47) | 21,39 (± 23,18) | |
| Média (Mín, Máx) | 12 (6, 157) | 12 (6, 93) | 11 (6, 106) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (6, 27) | (7, 23) | (6, 30) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 5,85 (± 13,02) | -0,26 (± 7,19) | 4,70 (± 12,36) | |
| Média (Mín, Máx) | 2 (-22, 67) | 0 (-48, 12) | 1 (-22, 49) | |
| Intervalo Interquartil (QI, Q3) | (0, 8) | (-2, 3) | (0, 7) | |
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 $ | 0,4002 $ | 0,0003 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | 0,0018 ** | 0,4616 ** |
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49/57
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* ESMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | 5,930 (± 1,160) | (3,645, 8,215) | |
| Gemigliptina | -0,435 (± 1,188) | (-2,776, 1,905) | |
| Rosuvastatina | 4,800 (± 1,232) | (2,375, 7,226) | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | 6,366 (± 1,661) | (3,093, 9,638) | 0,0002 |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 1,130 (± 1,692) | (-2,202, 4,461) | 0,5049 |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como co variável
Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de
Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon <Alterações na razão de Apo A-I/Apo B na semana 24>
[00144] As alterações na razão de Apo A-I/Apo B dos indivíduos em
FAS em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24) estão representadas na tabela 28.
[00145]
As linhas de base das razões de Apo A-I/Apo B de cada grupo,
0,87 ± 0,25 no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, 0,91 ± 0,23 no grupo da gemigliptina e 0,86 ± 0,21 no grupo da rosuvastatina, foram semelhantes. Na Consulta 6 (Semana 24), o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e o grupo da rosuvastatina apresentaram diminuição significativa na razão de Apo A-I/Apo B em comparação com a linha de base, e o grupo da gemigliptina não mostrou alteração significativa na razão de Apo A-I/Apo B em comparação com a linha de base.
[00146] Quando a LSMean (médias dos mínimos quadrados) de alteração da razão de Apo A-I/Apo B da linha de base entre os grupos na Consulta 6 (Semana 24) por análise de covariância (ANCOVA) com a linha de base da razão de Apo A-I/Apo B como covariável foram comparadas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou diminuição significativa da razão de Apo A-I/Apo B em comparação com o grupo da gemigliptina e nenhuma diferença significativa nas vezes de mudança em comparação com o
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50/57 grupo da rosuvastatina.
[Tabela 28]
| Gemigliptina /Rosuvastatina 1'DC | Gemigliptina | Rosuvastatina ;i||Í]|Í||||||||||||Í | ||
| Linha de base (Semana 0) | 94 | 94 | 95 | |
| Média (±DP) | 0,87 (± 0,25) | 0,91 (± 0,23) | 0,86 (± 0,21) | |
| Média (Mín, Máx) | 0,83 (0,49, 2,4) | 0,89 (0,51, 1,86) | 0,84 (0,46, 1,55) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (0,72, 1) | (0,75, 1,02) | (0,7, 1,03) | |
| Consulta 6 (Semana 24) | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | 0,47 (± 0,16) | 0,88 (± 0,25) | 0,44 (± 0,14) | |
| Média (Mín, Máx) | 0,42 (0,21, 1,01) | 0,85 (0,46, 1,81) | 0,43 (0,17, 1,18) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (0,36, 0,55) | (0,73, 1) | (0,36, 0,51) | |
| Alteração do nível basal na semana 24 | 89 | 85 | 79 | |
| Média (±DP) | -0,41 (± 0,22) | -0,03 (± 0,13) | -0,41 (±0,18) | |
| Média (Mín, Máx) | -0,39 (-1,47, 0,30) | -0.03 (-0.37, 0.41) | -0,43 (-0,93, 0,32) | |
| Intervalo Interquartil (Ql, Q3) | (-0,51, -0,28) | (-0,13, 0,05) | (-0,5, -0,33) | |
| Valor de p (intracomparação) | < 0,0001 $ | 0,0543 t | < 0,0001 $ | |
| Valor de p (intercomparação) | < 0,0001 ** | 0,4785 ** | ||
| Médias dos mínimos quadrados e diferença de tratamento | Estimativa* LSMean (± SE) | IC de 95% | Valor de P | |
| Gemigliptina/rosuvastatina FDC | -0,409 (± 0,015) | (-0,439, -0,379) | ||
| Gemigliptina | -0,014 (± 0,016) | (-0,045, 0,016) | ||
| Rosuvastatina | -0,425 (± 0,016) | (-0,457, -0,393) | ||
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Gemigliptina) | -0,394 (± 0,022) | (-0,437, -0,351) | < 0,0001 | |
| (Gemigliptina/rosuvastatina FDC)- (Rosuvastatina) | 0,016 (± 0,022) | (-0,028, 0,060) | 0,4713 | |
| Teste de interação (tratamento * valor basal) ** | < 0,0001 |
Intercomparação entre a combinação (Gemigliptina/Rosuvastatina FDC) e monoterapia (gemigliptina 50 mg ou rosuvastatina)
Estimativas dos quadrados mínimos (tipo III) derivados da ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e HbAlc basal como covariável Valor de p obtido de ANCOVA, o modelo ANCOVA incluiu o grupo de tratamento e a HbAlc basal como covariáveis e o valor da linha de base de tratamento* como efeitos de interação j: valor de p obtido do teste t pareado, valor de p obtido do teste de classificação assinado de Wilcoxon *: valor de p obtido do teste t de duas amostras, **: valor de p obtido do teste da soma dos postos de Wilcoxon (3) Resumo dos resultados da avaliação de eficácia [00147] Para a HbAlc, a quantidade de alterações do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC e do grupo da rosuvastatina foi comparada. Para o LDL-C, a taxa de alteração do grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC e do grupo da gemigliptina foi comparada. A partir de cada comparação, a excelência do grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC foi confirmada.
[00148] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados
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51/57 da alteração na HbAlc em comparação com a linha de base foi de -0,539 ± 0,081% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de 0,273 ± 0,080% no grupo da rosuvastatina. A partir do IC de 95% (-1,035, -0,588) em que o limite superior é inferior a 0, a excelência do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC na eficácia da redução da HbAlc em comparação com o grupo da rosuvastatina foi confirmada.
[00149] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da taxa de alteração no LDL-C (%) em comparação com a linha de base foi de -53,002 ± 1,929% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de -1,135 ± 1,939% no grupo da gemigliptina. A partir do IC de 95% (-57,271, -46,463) em que o limite superior é inferior a 0, a excelência do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC na eficácia da redução do LDL-C em comparação com o grupo da gemigliptina foi confirmada.
[00150] Em segundo lugar, para alterações na HbAlc e no LDL-C do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, a HbAlc foi comparada com o grupo da gemigliptina e o LDL-C foi comparado com o grupo da rosuvastatina.
[00151] - Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da magnitude da alteração na HbAlc em comparação com a linha de base foi de -0,539 ± 0,081% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de -1,007 ± 0,081% no grupo da gemigliptina. Ambos os grupos apresentaram diminuição significativa em comparação com a linha de base (P <0,0001), mas o grupo gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou menor diminuição de HbAlc do que o grupo da gemigliptina, e houve uma diferença estatisticamente significativa (P ···· 0,0001).
[00152] - Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da taxa de alteração no LDL-C (%) em comparação com a linha de base foi de -52,57 ± 20,56% no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC e de -53,89 ± 16,64% no grupo da rosuvastatina. Ambos os grupos mostraram uma
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52/57 diminuição significativa em comparação com a linha de base (P < 0,0001), e não houve diferença significativa nas taxas de mudança de LDL-C de ambos os grupos (P ···· 0,6354).
[00153] Em cada consulta durante as 24 semanas, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativa de HbAlc e FPG em comparação com o grupo de rosuvastatina e uma diminuição significativa de LDL-C em comparação com o grupo da gemigliptina.
[00154] Durante 24 semanas, a HbAlc do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC diminuiu significativamente em comparação corn a linha de base a cada consulta. A média do mínimo quadrado da alteração na HbAlc a partir da linha de base de -0,686 ± 0,055% na Consulta 4 (Semana 8) foi a maior diminuição. Por outro lado, no grupo da rosuvastatina, a HbAlc foi ligeiramente diminuída para -0,074 ± 0,055% na Consulta 4 (Semana 8), mas depois aumentou novamente. Em cada consulta, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição significativa da HbAlc em comparação com o grupo da rosuvastatina, e a diferença na magnitude de mudança entre os grupos foi a maior na semana 24 (-0,812 ± 0,113% (P < 0,0001)). Por sua vez, em comparação com o grupo da gemigliptina, o grupo da gemigliptina mostrou uma diminuição significativamente maior da HbAlc do que o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC após a Consulta 5 (semana 16).
[00155] Durante 24 semanas, o FPG do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC diminuiu significativamente em comparação corn a linha de base a cada consulta. A média do mínimo quadrado de alteração no FPG da linha de base de -11.962 ± 2.801 mg/dl na Consulta 4 (Semana 8) foi a maior diminuição. Por outro lado, no grupo da rosuvastatina, o FPG foi constantemente aumentado. Em cada consulta, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição
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53/57 significativa do FPG em comparação com o grupo da rosuvastatina, e a diferença na magnitude de mudança entre os grupos na semana 24 foi de -20,627 ± 4,417 mg/dl. Por sua vez, em comparação com o grupo da gemigliptina, o grupo da gemigliptina mostrou uma diminuição significativamente maior do FPG do que o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC em cada consulta.
[00156] Durante 24 semanas, o LDL-C do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC diminuiu significativamente em comparação com a linha de base a cada consulta. A média dos mínimos quadrados da alteração no LDL-C a partir da linha de base de -53,002 ± 1,929% na Consulta 6 (Semana 24) foi a maior diminuição. Por outro lado, no grupo da gemigliptina, o LDL-C não foi significativamente alterado em relação à linha de base. Em cada consulta, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição significativa do LDL-C em comparação com o grupo da gemigliptina, e a diferença na razão de mudança entre os grupos na semana 24 foi de -51,867 ± 2,745%. Por sua vez, em comparação com o grupo da rosuvastatina, a diminuição do LDL-C no grupo de gemigliptina/rosuvastatina FDC não foi significativamente diferente da do grupo da rosuvastatina a cada consulta.
[00157] Como outros parâmetros de avaliação para os indicadores de diabetes, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou melhora significativa da ΗΟΜΑ-β e HOMA-IR na Consulta 6 (Semana 24).
[00158] - O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou alteração significativa na razão de pró-insulina/insulina do soro de jejum em comparação corn a linha de base ou com cada grupo de controle na Consulta 6 (Semana 24).
[00159] - O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou alteração significativa no peptídeo C no soro de jejum em comparação com a linha de base na Consulta 6 (Semana 24), nenhuma diferença significativa na
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54/57 magnitude de mudança em comparação com o grupo da rosuvastatina, mas mostrou aumento estatisticamente significativo do peptídeo C no soro de jejum em comparação com o grupo da gemigliptina (P = 0,0488).
[00160] - Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração de ΗΟΜΑ-β em comparação com a linha de base no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC foi de 11,249 ± 2,832, que foi significativamente aumentada em comparação com aquela (0,531 ± 3,005) do grupo da rosuvastatina (P = 0,0100), e não foi significativamente diferente daquela (15,279 ± 2,892) do grupo da gemigliptina.
[00161] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração de HOMA-IR em comparação com a linha de base no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC foi de -0,092 ± 0,245, que não foi significativamente alterada em comparação a da linha de base, foi significativamente diminuída em comparação com aquela (0,670 ± 0,258) do grupo da rosuvastatina (P = 0,0331), e não foi significativamente diferente daquela (-0,382 ± 0,250) do grupo da gemigliptina.
[00162] A maioria dos parâmetros de avaliação relacionados à dislipidemia do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC foi significativamente melhorada na Consulta 6 (Semana 24).
[00163] Na consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da magnitude da alteração da Apo B em comparação com a linha de base foi de -56,393 ± 1,903 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que diminuiu significativamente em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou redução significativa em comparação com o grupo da gemigliptina (-4,456 ± 1,961) (P < 0,0001), e não houve diferença significativa do grupo da rosuvastatina (-56,118 ± 2,028). Estes resultados coincidem com a tendência do LDL-C.
[00164] Durante 24 semanas, o colesterol total (TC) do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC diminuiu significativamente em comparação
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55/57 com a linha de base a cada consulta. A média dos mínimos quadrados de alteração no TC a partir da linha de base, de 78,175 ± 2,761 mg/dl na Consulta 6 (Semana 24) foi a maior diminuição. Em cada consulta, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição significativamente maior do TC do que a do grupo da gemigliptina, e a diferença na magnitude de mudança entre os grupos na semana 24 foi de -75,024 ± 3,935 mg/dl. Por sua vez, em comparação com o grupo da rosuvastatina, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa na diminuição da TC a cada consulta.
[00165] Durante 24 semanas, o triglicerídeo (TG) do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC diminuiu significativamente em comparação com a linha de base a cada consulta. A média dos mínimos quadrados de alteração no TG a partir da linha de base de -62,433 ± 8,771 mg/dL na Consulta 6 (Semana 24) foi a maior diminuição. Em cada consulta, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição significativamente maior do TG do que a do grupo da gemigliptina, e a diferença na magnitude de mudança entre os grupos na semana 24 foi de 55,440 ± 12,391 mg/dl. Por sua vez, em comparação com o grupo da rosuvastatina, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa na diminuição do TG a cada consulta.
[00166] Durante 24 semanas, a razão de LDL-C/HDL-C do grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC diminuiu signifícativamente em comparação com a linha de base a cada consulta. A média dos mínimos quadrados da alteração na razão LDL-C/HDL-C a partir da linha de base de -1,649 ± 0,059 na Consulta 6 (Semana 24) foi a maior diminuição. Em cada consulta, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição significativamente maior da razão de LDL-C/HDL-C do que a do grupo da gemigliptina, e a diferença na magnitude de mudança entre os grupos na semana 24 foi de -1,637 ± 0,084 mg/dl. Por sua vez, em comparação com o
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56/57 grupo da rosuvastatina, o grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa na diminuição da razão de LDL-C/HDL-C a cada consulta.
[00167] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da magnitude de alteração da razão de Apo A-I/Apo B em comparação com a linha de base foi de -0,409 ± 0,015 no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que diminuiu significativamente em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC mostrou uma diminuição significativa em comparação com o grupo da gemigliptina (-0,014 ± 0,016) (P < 0,0001), e não houve diferença significativa do grupo da rosuvastatina (0,425 ± 0,016). Estes resultados coincidem com a tendência da razão do LDL-C/HDL-C.
[00168] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração do HDL-C em comparação com a linha de base foi de 1,452 ± 0,804 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que não foi significativamente alterada em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa do grupo da gemigliptina (-0,594 ± 0,804 mg/dl), mas aumentou significativamente menos do que o grupo da rosuvastatina (4,535 ± 0,796 mg/dl).
[00169] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração da Apo A-I em comparação com a linha de base foi de 0,996 ± 2,092 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que não foi significativamente alterada em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa do grupo da gemigliptina (-2,909 ± 2,141 mg/dl) ou do grupo da rosuvastatina (6,755 ± 2,221 mg/dl).
[00170] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração da lipoproteína (a) em comparação com a linha de base foi de
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5,930 ± 1,160 mg/dl no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que aumentou significativamente em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC apresentou uma diminuição significativa em comparação com o grupo da gemigliptina (-0,435 ± 1,188 mg/dl), mas não houve diferença significativa em relação ao grupo da rosuvastatina (4,800 ± 1,232 mg/dl).
[00171] Por sua vez, na Consulta 6 (Semana 24) não houve grande alteração da circunferência abdominal e do peso corporal no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC.
[00172] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração da circunferência abdominal em comparação com a linha de base foi de -0,738 ± 0,373 cm no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que diminuiu significativamente em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa do grupo da gemigliptina (-0,144 ± 0,372 cm) ou do grupo da rosuvastatina (0,150 ± 0,369 cm).
[00173] Na Consulta 6 (Semana 24), a média dos mínimos quadrados da alteração do peso corporal em comparação com a linha de base foi de 0,132 ± 0,244 kg cm no grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC, que não se alterou significativamente em comparação com a linha de base. O grupo da gemigliptina/rosuvastatina FDC não apresentou diferença significativa do grupo da gemigliptina (-0,407 ± 0,0243 kg), mas diminuiu significativamente menos do que o grupo da rosuvastatina (-0,893 ± 0,241 kg).
Claims (16)
- REIVINDICAÇÕES1. Preparação de combinação, caracterizada pelo fato de que compreende gemigliptina, que é um inibidor da dipeptidil peptidase IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e rosuvastatina, que é um inibidor da HMG-CoA redutase, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como ingredientes ativos.
- 2. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de estar em uma forma de dosagem de combinação de dose fixa.
- 3. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de estar em uma forma de dosagem de comprimido de bicamada que compreende uma camada que compreende gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma camada que compreende rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
- 4. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de gemigliptina é o tartarato.
- 5. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável da rosuvastatina é o sal de cálcio.
- 6. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 7. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é o hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado.
- 8. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.Petição 870190055402, de 14/06/2019, pág. 64/682/3
- 9. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreendido na camada que compreende gemigliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é o estaril fumarato de sódio.
- 10. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreendido na camada que compreende rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é o hidrogenofosfato de cálcio dihidratado.
- 11. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 25 a 100 mg de gemigliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
- 12. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 1 a 50 mg de rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
- 13. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de gemigliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e 5 mg de rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
- 14. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de gemigliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e 10 mg de rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
- 15. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de gemigliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e 20 mg de rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
- 16. Preparação de combinação de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende 50 mg de gemigliptina, ouPetição 870190055402, de 14/06/2019, pág. 65/683/3 um sal farmaceuticamente aceitável, e 40 mg de rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE. |
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| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2748 DE 05-09-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |