JP5117230B2 - ２型糖尿病治療用の併用医薬 - Google Patents

Description

本発明は、２型糖尿病の治療に有用な医薬に関するものである。さらに詳しく述べれば、本発明は、ミチグリニドとα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬に関するものである。

２型糖尿病患者に対しては、通常、食事療法や運動療法等の生活習慣改善に向けた患者教育、経口血糖降下薬やインスリンを投与する薬物療法、さらに両者を組み合わせた治療が施される。
経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬等のインスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬等の糖吸収調節薬、チアゾリジン薬やビグアナイド薬等のインスリン抵抗性改善薬などが患者の病態に応じて使われている。

最近、経口血糖降下薬の一種であるナテグリニド、レパグリニド及びミチグリニドカルシウム水和物〔製品名：グルファスト（登録商標）〕等の速効型インスリン分泌促進薬が提案され、食後血糖推移の改善に顕著な治療効果を示すことから注目を集めている。２型糖尿病患者では、糖負荷後の早期インスリン分泌の上昇、特に負荷後３０分の上昇が乏しく健常者に比べて著しく低いことが知られている。すなわち、健常者にブドウ糖を負荷すると、３０〜６０分間かけて血糖値が徐々に上昇した後、緩やかに下降するのに対し、糖尿病患者にブドウ糖を負荷すると、インスリン分泌能が低いため、３０〜９０分間に血糖値が急激に上昇するグルコーススパイクの現象が観察される（非特許文献１）。したがって、食後早期に、特に３０〜６０分間に薬効を示すことにより、健常者に近い血糖推移を示す薬物が好ましい。速効型インスリン分泌促進薬、特にミチグリニドカルシウム水和物については、食後血糖推移の改善に顕著な効果を示すことが知られている。しかしながら、ミチグリニドカルシウム水和物がグルコーススパイク、特に食後１時間以内に生ずるグルコーススパイクを効果的に抑制することは知られていない。

ところで、糖尿病の病態を改善するため、種々の薬物を組み合わせて投与する併用療法が試みられている。例えば、α−グルコシダーゼ阻害薬と非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬とを組み合わせた併用医薬が報告されている（特許文献１）。しかしながら、この報告にはミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬との具体的な併用効果、例えば早朝空腹時血糖値、食後血糖値及びＨｂＡ_１Ｃに対する極めて強い相乗的な低下作用、グルコーススパイクの抑制、インスリン抵抗性及び脂質代謝の改善作用、並びに併用療法の安全性等については記載されていない。

また、ナテグリニドとα−グルコシダーゼ阻害薬との併用療法について、併用療法により健常者と同等の血糖応答を再現することが報告されている（非特許文献２）。しかしながら、この報告はナテグリニド又はα−グルコシダーゼ阻害薬の単独療法と併用療法とを詳細に比較したものではなく、上述した具体的な併用効果に関する記載及びそれを示唆する記載はない。
Ｍｅｂｉｏ ２００３年５月別冊「食後高血糖／ＩＧＴと大血管障害」ｐ．２６−３７ 特開２００１−３１６２９３号公報 河盛隆造、内分泌・糖尿病科、１２（６）：５７４−５７８、２００１

本発明は、２型糖尿病の病態を制御するため、複数の医薬を組み合わせてなる新規な医薬、及びそれを用いた２型糖尿病の治療方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究したところ、ミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬が、２型糖尿病患者に対して極めて優れた治療効果を有すること、特に食後１時間以内に生ずるグルコーススパイクを顕著に抑制すること、及び安全であることを知り、本発明を完成させた。

本発明に係る医薬は、２型糖尿病患者の食後血糖推移の改善薬であって、早朝空腹時血糖値、食後血糖値及びＨｂＡ_１Ｃに対する極めて強い低下作用を有し、さらにグルコーススパイク、インスリン抵抗性及び脂質代謝を改善させることができる極めて高い安全性を有する医薬である。

本発明で用いるミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物は、特開平４−３５６４５９号公報に記載されている方法により製造することができる。ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物のうち、ミチグリニドカルシウム水和物を用いるのが好ましい。ミチグリニドカルシウム水和物は市販されているものを用いることもできる。ミチグリニドカルシウム水和物を用いる場合の単回投与量は、通常、５〜４５ｍｇの範囲であり、５〜２０ｍｇ、特に５〜１０ｍｇの範囲であるのが好ましい。

α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール及びエミグリテート等が挙げられる。なかでもアカルボース又はボグリボースが好ましい。アカルボース、ボグリボース又はミグリトールは市販されているものを用いることもできる。アカルボースを用いる場合の単回投与量は５０〜１００ｍｇの範囲であるのが好ましく、ボグリボースを用いる場合の単回投与量は、０．２〜０．５ｍｇの範囲であるのが好ましい。

本明細書において「相乗的」とは、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせて投与したことにより得られる効果が、それぞれを単独で投与したことにより得られる効果の和よりも大きいことを意味する。

本発明に係る医薬は、１日３回、毎食前（食事開始前１０分以内）、特に食事の直前（食事開始前５分以内）に、ミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤とを含む単一の製剤（配合剤）又はミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤を同時に又は時間差をおいて投与するのが好ましい。

ミチグリニドカルシウム水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤とを含む配合剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口剤が好ましい。例えば、錠剤は、活性成分のミチグリニドカルシウム水和物及びα−グルコシダーゼ阻害剤を、乳糖、白糖、トウモロコシデンプン、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、炭酸カルシウム等の賦形剤；カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；アルファー化デンプン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤などと、適宜、混合し、圧縮成形することにより製造することができる。

本発明に係る医薬を異なる２種の製剤とする場合は、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とα−グルコシダーゼ阻害薬とを、同時に、又は１０分以内という極めて短い間隔で投与するため、例えば、市販されているミチグリニドカルシウム水和物を有効成分とする医薬〔製品名：グルファスト（登録商標）〕の添付文書や販売パンフレット等の文書に、その旨を記載するのが好ましい。また、ミチグリニドカルシウム水和物を含む製剤及びα−グルコシダーゼ阻害薬を含む製剤からなるキットとするのも好ましい。

本発明に係る医薬の治療対象となる患者としては、食事療法により十分な血糖コントロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患者であって、ＨｂＡ_１Ｃが６．５％以上の患者、特にα−グルコシダーゼ阻害薬を服用してもＨｂＡ_１Ｃが６．５％以上である患者が好ましい。

以下に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらにより限定されることはない。

（硬度試験）
被験錠剤の硬度を、硬度計（ＴＳ−７５Ｎ、岡田精工社製）を用いて測定した。なお、試験は３錠で行い、平均値を求めた。

（崩壊試験）
試験液に３７℃の精製水を用い、日本薬局方 一般試験法 崩壊試験法に準じて、崩壊試験を実施した。なお、試験は３錠で行い、平均値を求めた。

（実施例１）
ミチグリニドカルシウム水和物：１０．０ｍｇ
ボグリボース：０．２ｍｇ
乳糖：１３７．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：６０．０ｍｇ
結晶セルロース：５５．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：１２．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース：２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．３ｍｇ
（合計２８０．０ｍｇ／１錠）

ミチグリニドカルシウム水和物０．５ｇ、乳糖（ＨＭＳ社製）６．８５ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）３ｇ、結晶セルロース（旭化成工業社製）２．７５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）０．６ｇを乳鉢で３分間混合した後、ボグリボース０．０１ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）０．１２５ｇを含む精製水３．３７５ｇを徐々に添加し、さらに精製水１．２６ｇを徐々に添加しながら攪拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、２時間乾燥した後、３０号篩で篩過した。この造粒物１１ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．１３１ｇを添加し、３０秒間混合した。この混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量２８０ｍｇ、φ９．５ｍｍ１０．５Ｒ円形、圧縮圧１３ｋＮ／杵の条件で圧縮成形して錠剤を製した。この錠剤の硬度は６８Ｎ、崩壊時間は３．１分であった。

（実施例２）
ミチグリニドカルシウム水和物：５．０ｍｇ
ボグリボース：０．２ｍｇ
乳糖：１１１．４ｍｇ
トウモロコシデンプン：５０．０ｍｇ
結晶セルロース：２７．５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：６．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース：２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．４ｍｇ
（合計２０５．０ｍｇ／１錠）

ミチグリニドカルシウム水和物０．２５ｇ、乳糖（ＨＭＳ社製）５．５７ｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工社製）２．５ｇ、結晶セルロース（旭化成工業社製）１．３７５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製）０．３ｇを乳鉢で３分間混合した後、ボグリボース０．０１ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）０．１２５ｇを含む精製水３．３７５ｇを徐々に添加しながら攪拌して造粒した。この造粒物を棚乾燥器（ＤＮ６４、ヤマト科学社製）にて６０℃、２時間乾燥した後、３０号篩で篩過した。この造粒物８ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．０９５ｇを添加し、３０秒間混合した。この混合物を、単発打錠機（Ｎ−３０Ｅ、岡田精工社製）を用いて、錠剤重量２０５ｍｇ、φ８ｍｍ１２Ｒ円形、圧縮圧１０ｋＮ／杵の条件で圧縮成形して錠剤を製した。この錠剤の硬度は６２Ｎ、崩壊時間は４．３分であった。

（試験例１，２及び比較例１，２）
２型糖尿病患者を対象として、二重盲検並行群間比較試験により以下の臨床試験を実施した。

〔選択基準〕
食事療法により十分な血糖コントロールが得られず、薬物療法の導入が必要な患者であって、ＨｂＡ_１Ｃが６．５％以上かつ８．５％未満の年齢２０歳以上の２型糖尿病患者。

〔治験薬〕
(1)ミチグリニドカルシウム水和物（mitiglinide calcium hydrate；以下「ＫＡＤ−１２２９」ということがある。）の５ｍｇ錠
(2)ＫＡＤ−１２２９の５ｍｇ錠プラセボ錠
(3)ＫＡＤ−１２２９の１０ｍｇ錠
(4)ＫＡＤ−１２２９の１０ｍｇ錠プラセボ錠
(5)ボグリボース（voglibose）の０．２ｍｇ錠
(6)ボグリボースの０．２ｍｇ錠プラセボ錠

〔投与方法〕
ボグリボースの０．２ｍｇ錠を１回１錠、１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、１６週間経口投与した（観察期：非盲検期）後、表１のように割り付けた治験薬を１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、１２週間経口投与した（治療期：二重盲検期）。なお、治験薬の食後投与は不可とし、食事を摂取しない場合は投与しないこととした。

投与期間中及び投与終了後に、以下の項目を評価した。
（１）ＨｂＡ_１Ｃ値
図１に、治療期開始時からの臨床試験中のＨｂＡ_１Ｃ値変化量の推移を示す。
なお、スルホニルウレア等のインスリン分泌促進薬を用いた場合、ＨｂＡ_１Ｃ値の推移は、投薬期間の長期化に伴い低下傾向が鈍化し、ときには上昇することすらある。しかしながら、併用投与群では長期投与においても良好にＨｂＡ_１Ｃ値を制御することができる。

図２に、治療期終了時ＨｂＡ_１Ｃ値の変化量ＨｂＡ_１Ｃを示す。併用投与群はいずれの場合も、単独投与群に比べて、相乗的にＨｂＡ_１Ｃ値低下ことがわかる。

図３に、最終評価ＨｂＡ_１Ｃ値を６．５％未満低下の割合ＨｂＡ_１Ｃを示す。併用投与群は、単独投与群よりもＨｂＡ_１Ｃが明らかに高いことがわかる。

図４に、血中インスリン値（ＩＲＩ）５μU／ｍＬ未満のインスリン抵抗性傾向のない患者と、５μU／ｍＬ以上のインスリン抵抗性傾向のある患者におけるＨｂＡ_１Ｃ変化量を示す。

図５に、血中インスリン値５μU／ｍＬ以上の患者ＨｂＡ_１Ｃ目標達成率を示す。
インスリン抵抗性傾向のある血中インスリン値５μU／ｍＬ以上の患者に対するＫＡＤ−１２２９とボグリボースとの併用投与が、ＫＡＤ−１２２９又はボグリボースの単独投与よりも極めて良好にＨｂＡ_１Ｃ値を制御していることがわかる。すなわち、インスリン抵抗性の患者における治療目標達成率は、併用投与により格段に高まっている。このことは、ＫＡＤ−１２２９とボグリボースとの併用投与により、患者のインスリン抵抗性が改善されＨｂＡ_１Ｃたことを示すものである。

（２）早朝空腹時血糖値
治療期開始時からの早朝空腹時血糖値（ＦＰＧ）の変化量の推移を図６に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に早朝空腹時血糖値を低下させた。

（３）食後血糖１時間値及び２時間値
最終評価時における治療期開始時からの食後血糖１時間値及び２時間値の変化量を図７及び図８に示す。併用投与群は単独投与群に比べて、相乗的に血糖値を低下させた。また、食後血糖１時間値から、併用投与群のグルコーススパイクが、単独投与群に比べて顕著に抑制されていることがわかる。

（４）脂質検査値
高脂血症を合併している患者におけるトリグリセリド（ＴＧ）及び総コレステロール（ＴＣ）値の変化量を図９に示す。単独投与群に比べて、併用群ではＴＧ値及びＴＣ値が顕著に低下していることがわかる。

（５）低血糖症状
治療期間中に認められた低血糖症状の発現率は、試験例１では６．９％、試験例２では３．３％、比較例１では１．１％、比較例２では３．９％であった。

（６）胃腸障害
治療期間中に認められた胃腸障害の発現率は、試験例１では９．８％、試験例２では６．６％、比較例１では１０．１％、比較例２では６．８％であった。併用投与群の胃腸障害発現率は、いずれもボグリボース単独投与群よりも低いものである。このことは、ＫＡＤ−１２２９投与によりボグリボースにより生ずる胃腸障害が軽減されたことを意味する。

（試験例３）
ボグリボース１回０．２〜０．３ｍｇ又はアカルボース１回５０〜１００ｍｇを１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、１６週間経口投与した（観察期）。次いで、１回１０ｍｇのＫＡＤ−１２２９をボグリボース又はアカルボースとともに１日３回毎食直前（食事開始前５分以内）に、２８週間経口投与した（治療期）。

なお、治療期開始時のＨｂＡ_１Ｃが７．０％以上であった患者の１２週後のＨｂＡ_１Ｃが７．０％以上のとき、及び治療期開始時のＨｂＡ_１Ｃが６．５％以上７．０％未満であった患者の１２週後のＨｂＡ_１Ｃが６．５％以上のときには、ＫＡＤ−１２２９を１回２０ｍｇに増量した。また、ＫＡＤ−１２２９の減量は、随時、可能とした。

図１０に、観察期開始時からのＨｂＡ_１Ｃ測定値の推移を示す。ＨｂＡ_１Ｃ測定値に対するＫＡＤ−１２２９とボグリボースとの併用又はＫＡＤ−１２２９とアカルボースとの併用効果は、ほぼ同等であった。

上記臨床試験において、重篤な副作用が認められなかったことから、併用療法における安全性が確認された。

以上のように、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とボグリボース等のα−グルコシダーゼ阻害薬とを併用することにより、極めて高い治療効果が得られ、同じ効果を得るのに必要なα−グルコシダーゼ阻害薬の投与量を減少させることができ、さらに治療目標達成率を格段に高めることができる。したがって、α−グルコシダーゼ阻害薬のもつ副作用、特に胃腸障害の発現率を低下させ、又は症状を軽減させることができる。

（試験例４）
１）動物
日本エスエルシー株式会社より購入した雄性のＷｉｓｔａｒラットを試験に使用した。

２）経口スクロース負荷試験
経口スクロース負荷試験は、７週齢のラットを用いて行った。
ラットを１６時間以上絶食させて、調製被験物質又は媒体（０．５％ ＣＭＣ溶液）を２．５ｍＬ／ｋｇ経口投与後，続けて０．５ｇ／ｍＬスクロース溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与（２．５ｇ／ｋｇ）した。採血は投与直前、負荷０．２５及び０．５時間後の各ポイントでラット尾静脈より行った。血漿中グルコース濃度は、グルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて測定した。

被験物質の投与量は、各薬物の２型糖尿病患者への通常の投与量（ミチグリニド１０ｍｇ、ナテグリニド１２０ｍｇ、レパグリニド１ｍｇ）から換算した。なお、ナテグリニドについては、その効果を勘案し、換算値である１２ｍｇを２０ｍｇに変更して投与量とした。データ処理は以下のとおりに行った。

１）評価項目
スクロース負荷前からスクロース負荷０．５時間後までの血漿中グルコース濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０−０．５ ｈｒ}）を評価項目とした。血糖ＡＵＣ_{０−０．５ ｈｒ}は血漿中グルコース濃度−時間曲線下面積を用いて血漿中グルコース濃度より台形法を用いて算出した。各データは、Ｅｘｃｅｌを用いて平均値及び標準誤差を算出し、小数点第１位まで表示した。

２）使用ソフト
データの集計、計算及び図表の作成等にはＥｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．）及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）を用いた。データの統計解析には、ＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．）及びその連動プログラムの前臨床パッケージＶｅｒｓｉｏｎ ５．０（株式会社ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｊａｐａｎ）を使用した。

３）統計解析
ボグリボースとミチグリニド併用群、ナテグリニド併用群及びレパグリニド併用群間の比較は，パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ多重比較検定を用いた。危険率は５％未満を有意水準（両側検定）として採用した。

結果を図１１に示す。α−グルコシダーゼ阻害薬と組み合わせることにより、速効型インスリン分泌促進剤のうちミチグリニドは、ナテグリニド又はレパグリニドに比べて、極めて短時間のうちに強力な血糖低下作用を示した。

ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物と、α−グルコシダーゼ阻害薬とを組み合わせてなる医薬は、治療効果が高く、かつ安全性も高い極めて優れた医薬である。

図１は、治療期開始時からのＨｂＡ_１Ｃ値変化量の推移を示す図である。 図２は、最終評価時における治療期開始時からのＨｂＡ_１Ｃ変化量を示す図である。 図３は、最終評価時における治療期開始時からのＨｂＡ_１Ｃ目標達成率を示す図である。 図４は、治療期開始時の血中インスリン値（ＩＲＩ）５μU／ｍＬで層別した、最終評価時における治療期開始時からのＨｂＡ_１Ｃ値変化量を示す図である。ＶＫ１０は試験例１、ＶＫ５は試験例２、Ｖは比較例１、Ｋ１０は比較例２を表し、ＩＲＩは血中インスリン値を表す。 図５は、治療期開始時の血中インスリン値５μＵ／ｍＬ以上の患者層におけるＨｂＡ_１Ｃ目標達成率を示す図である。ＶＫ１０は試験例１、ＶＫ５は試験例２、Ｖは比較例１、Ｋ１０は比較例２を表す。 図６は、治療期開始時からの早朝空腹時血糖値（ＦＰＧ）の変化量の推移を示す図である。 図７は、最終評価時における治療期開始時からの食後血糖１時間値の変化量を示す図である。 図８は、最終評価時における治療期開始時からの食後血糖２時間値の変化量を示す図である。 図９は、治療期開始時からの脂質検査の推移を示す図である。 図１０は、アカルボース又はボグリボースとの併用投与試験における観察期開始時からのＨｂＡ_１Ｃ測定値の推移を示す図である。 図１１は、ナテグリニド、ミチグリニド又はレパグリニドとボグリボースとの併用投与試験の結果を示す図である。

Claims (6)

1. ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物５〜１０ｍｇとボグリボース０．３ｍｇとが、１日３回投与されるように用いられることを特徴とする、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とボグリボースとを組み合わせてなる、２型糖尿病治療用の医薬。
2. ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物５〜１０ｍｇとボグリボース０．２〜０．３ｍｇとが、１日３回投与されるように用いられることを特徴とする、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とボグリボースとを組み合わせてなる、２型糖尿病治療用の医薬（但し、ミチグリニドカルシウム水和物５〜１０ｍｇとボグリボース０．２ｍｇとが１日当たり３回経口投与される食後血糖推移の改善薬であって、相乗的な早朝空腹時血糖値低下作用のみならず、食後１時間以内に生ずるグルコーススパイクの相乗的な抑制作用が奏される、ミチグリニドカルシウム水和物とボグリボースとの組み合わせ医薬を除く。）。
3. ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物５〜１０ｍｇとボグリボース０．２〜０．３ｍｇとが、１日３回投与されるように用いられることを特徴とする、ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物とボグリボースとを組み合わせてなる、２型糖尿病治療用の医薬（但し、ミチグリニドカルシウム水和物５〜１０ｍｇ、及びボグリボース０．２ｍｇを組み合わせることを特徴とする食後血糖推移の改善薬であって、ボグリボースの投与においてＨｂＡ_１Ｃ値に改善が認められない２型糖尿病患者の治療用の組み合せ医薬を除く。）。
4. ミチグリニド、その薬理学的に許容される塩又はその水和物が、ミチグリニドカルシウム水和物である請求項１乃至３のいずれかに記載の医薬。
5. 組み合わせの態様が、配合剤であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬。
6. 組み合わせの態様が、キットであることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の医薬。
   

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