ES2336450T3 - Una combinacion que comprende candesartan y rosuvastatina para el tratamiento de arterioesclerosis. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o, una de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.
Description
Una combinación que comprende candesartán y
rosuvastatina para el tratamiento de arterioesclerosis.
La presente invención se refiere a una
combinación que comprende candesartán y rosuvastatina.
La presente invención además se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación mencionada
anteriormente. La presente invención además se refiere al uso de
una combinación mencionada anteriormente en la fabricación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de
arterioesclerosis.
La arterioesclerosis es un estado mediado por
procesos patológicos complejos que dan como resultado depósitos de
lípidos distribuidos irregularmente en las arterias y un factor
principal de contribución a enfermedades arterial coronaria. Una
reducción de la arterioesclerosis es por lo tanto un objetivo
principal para reducir el número de eventos cardiovasculares por
ejemplo, infarto de miocardio, empeoramiento de angina de pecho,
parada cardíaca, apoplejía, fallo cardíaco congestivo y muerte
cardiovascular.
La dislipidemia, particularmente el aumento del
nivel de lipoproteína en plasma de baja densidad (LDL por sus
siglas en inglés) es uno de los mayores factores de riesgo en la
arterioesclerosis. Estudios clínicos han demostrado que reduciendo
el nivel LDL en plasma con inhibidores de la reductasa de la
coenzima A
3-hidroxi-3-metilglutaril
(HMG CoA), comúnmente conocidos como estatinas, da como resultado
un riesgo menor de eventos cardiovasculares.
La activación del sistema
renina-angiotensina (RAS por sus siglas en inglés)
puede considerarse otro factor de riesgo importante en la
arterioesclerosis. La activación de RAS con la formación de
angiotensina (II) (A (II)) y la activación de receptores de A (II)
están implicados en la aterogénesis, ruptura de placa, disfunción
isquémica de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva (Singh
and Mehta, Arch Intern Med, 2003, vol 163,
1296-1304).
La solicitud de patente internacional WO
95/26188 describe el tratamiento de la arterioesclerosis con
bloqueantes del receptor de A (II), opcionalmente en combinación
con inhibidores de HMGCoA reductasa. La solicitud de patente
internacional WO 01/76573 describe el uso de una combinación de al
menos dos de un antagonista de A (II), un inhibidor de ACE (enzima
convertidora de angiotensina) y un inhibidor de HMGCoA reductasa
para la prevención o retraso de la progresión en una lista de
enfermedades, entre las que está la arterioesclerosis.
Hemos encontrado sorprendentemente que la
combinación del antagonista de A (II) candesartán y el inhibidor de
HMGCoA reductasa rosuvastatina tiene un efecto sinérgico en la
reducción de la arterioesclerosis. Este efecto sinérgico parece
surgir de la inhibición sinérgica de la expresión de un número de
mediadores inflamatorios implicados en la RAS (por ejemplo CD40,
metaloproteinasas (MMPs)) y/o inhibición de la expresión del
receptor LOX-1 (que es un receptor para LDL oxidada
en células endoteliales). El efecto sinérgico proporciona una fuerte
evidencia de intercomunicación entre RAS y dislipidemia en
aterogénesis.
Se apreciará que la actividad de MMPs puede
regularse in-vivo mediante sus inhibidores
tisulares (TIMPs). También hemos mostrado que la expresión de
TIMP-1 y TIMP-2 está
sobre-regulada por una dieta alta en colesterol, y
marcadamente atenuada mediante la combinación de candesartán y
rosuvastatina. Estos datos dan crédito al concepto de que el
balance entre MMPs y TIMPs se altera con una dieta alta en
colesterol, y que este desequilibrio alimentario puede
"normalizarse" mediante la combinación de un antagonista de A
(II) y un agente reductor de lípidos.
En un aspecto de la invención, se proporciona
una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención o
tratamiento de arterioesclerosis.
En un aspecto de la invención, se proporciona
una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en la prevención de eventos
cardiovasculares.
Tal combinación también puede ser útil en el
tratamiento o prevención de otras enfermedades asociadas con estos
mediadores, por ejemplo en enfermedades o estados inflamatorios, tal
como daño por isquemia-reperfusión (en el corazón,
cerebro, riñones, pulmones e hígado), daño inducido por radiación,
daño por quemadura y enfermedad vascular periférica.
El candesartán puede estar adecuadamente en
forma de candesartán, o en forma de profármaco candesartán
cilexetilo. Estas formas pueden formularse con agente añadido tal
como un diurético tal como hidroclorotiazida (por ejemplo,
comercializado como Atacand Plus^{TM}).
Cuando en este texto se hace referencia a
candesartán, esto incluye ambos candesartán y candesartán
cilexetilo.
Preferentemente la sal de calcio de
rosuvastatina, a la que se puede hacer referencia como rosuvastatina
de calcio, se usa en varios aspectos de la presente invención.
\newpage
En general, las sales farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de adición de ácidos tal como
metanosulfonato, tosilato, \alpha-glicerofosfato,
fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos
preferentemente) hidrobromuro. Las sales farmacéuticamente
aceptables en general también incluyen sales formadas con ácido
fosfórico y sulfúrico. Las sales farmacéuticamente aceptables
generalmente incluyen sales de bases tal como una sal de un metal
alcalino por ejemplo sodio, una sal de un metal
alcalino-térreo por ejemplo calcio o magnesio, una
sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina,
N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína,
dibencilamina, N,N-dibenciletilamina,
tris-(2-hidroxietil)amina,
tris(hidroximetil)metilamonio,
N-metil d-glucamina y aminoácidos
tal como lisina. Puede haber más de un catión o anión dependiendo
del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o
aniones.
En la presente memoria, cuando se usa el término
"combinación", debe entenderse que se refiere a la
administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de
la invención, "combinación" se refiere a la administración
simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se
refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la
invención, "combinación" se refiere a la administración
secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el
retraso en la administración del segundo componente debería ser de
modo que ambos agentes estén presentes en el cuerpo para producir
el efecto sinérgico de la combinación.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición farmacéutica que comprende candesartán, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o
tratamiento de arterioesclerosis.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una composición farmacéutica que comprende candesartán, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención o
reducción de riesgo de eventos cardiovasculares.
Las composiciones descritas en la presente
memoria pueden estar en una forma adecuada para la administración
oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección
parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular,
intravascular o infusión) por ejemplo como una disolución,
suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica, por
ejemplo como una pomada o crema, para la administración rectal, por
ejemplo como un supositorio, o la ruta de administración puede ser
por inyección directa en el tumor o por administración regional o
por administración local. En otras realizaciones de la presente
invención, los compuestos del tratamiento en combinación pueden
administrarse por vía endoscópica, intratraqueal, intralesional,
percutánea, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o
intratumoral. En general las composiciones descritas en este texto
pueden prepararse de una manera convencional usando excipientes o
vehículos convencionales que son bien conocidos en la técnica.
Los excipientes o vehículos farmacéuticamente
aceptables adecuados para una formulación de comprimidos incluyen,
por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato de
sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de
granulación y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido
algínico; agentes aglutinantes tal como gelatina o almidón; agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o
talco; agentes conservantes tal como
4-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y
anti-oxidantes, tal como ácido ascórbico. Las
formulaciones de comprimidos pueden estar no recubiertas o
recubiertas para modificar su disgregación y la posterior absorción
del ingrediente activo en el tubo digestivo o para mejorar su
estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, usando agentes de
recubrimiento y procedimientos convencionales bien conocidos en la
técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en
forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente
activo se mezcla con un excipiente inerte sólido, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite
de oliva.
El candesartán está comercialmente disponible
como "Atacand^{TM}" y "Atacand Plus^{TM}". La
rosuvastatina de calcio está comercialmente disponible como
"Crestor^{TM}". Las formulaciones adecuadas para la presente
invención incluyen aquellas que están comercialmente
disponibles.
Las dosis adecuadas de cada componente de la
combinación son las de los productos comercializados.
Alternativamente, la sinergia entre los componentes puede permitir
una dosis más baja de uno o de ambos componentes a usar. Por
ejemplo, se puede usar una dosis de 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg, o
hasta 160 mg de candesartán en combinación con una dosis de 80 mg,
40 mg, 20 mg, 10 mg 5 mg o 2,5 mg de rosuvastatina. Se entenderá que
una cualquiera de las dosis de candesartán puede combinarse con
cualquier dosis adecuada de rosuvastatina.
En un aspecto, se usan 80 mg de rosuvastatina.
En otro aspecto, se usan 40 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se
usan 20 mg de rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 10 mg de
rosuvastatina. En otro aspecto, se usan 5 mg de rosuvastatina. En
otro aspecto, se usan 2,5 mg de rosuvastatina.
En un aspecto, se usan entre 32 y 160 mg, tal
como aproximadamente de 64 a 128 mg, por ejemplo 64 a 112 mg, tal
como aproximadamente 64-96 mg de candesartán.
Convenientemente, se usan aproximadamente 72 mg de candesartán. En
otro aspecto, se usan 32 mg de candesartán. En otro aspecto, se usan
16 mg de candesartán. En otro aspecto, se usan 8 mg de candesartán.
En otro aspecto, se usan 4 mg de candesartán.
Se apreciará que la composición farmacéutica de
acuerdo con la presente invención incluye una composición que
comprende candesartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
y rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición,
por ejemplo en una formulación oral sencilla proporciona
convenientemente el producto de la combinación terapéutica de la
invención para una administración simultánea en la prevención o
tratamiento de arterioesclerosis.
Preferentemente los dos componentes de la
combinación son administrados ambos oralmente.
Preferentemente los dos componentes de la
combinación son administrados como una formulación oral
sencilla.
Preferentemente la combinación se formula para
una dosis diaria.
Convenientemente, la combinación se formula como
un comprimido o cápsula sencillos.
Las dosis y programas descritos anteriormente en
este texto pueden variar de acuerdo con el estado particular de la
enfermedad y el estado global del paciente. Por ejemplo, puede ser
necesario o deseable reducir las dosis mencionadas anteriormente de
los componentes del tratamiento en combinación, con el fin de
reducir la toxicidad. Las dosis y programas pueden variar también
si, además del tratamiento en combinación de la presente invención,
se usan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. La
programación puede ser determinada por el profesional que esté
tratando cualquier paciente particular usando su habilidad y
conocimiento profesionales.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención también incluye composiciones separadas que
comprenden una primera composición que comprende candesartán o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable y un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición que comprende
rosuvastatina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal composición
proporciona convenientemente la combinación terapéutica de la
invención para una administración secuencial o separada en la
prevención o tratamiento sinérgico de arterioesclerosis pero las
composiciones separadas pueden ser administradas también
simultáneamente.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento en la
prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento en la
prevención de eventos cardiovasculares.
En un aspecto de la invención, se proporciona
una combinación que comprenden candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de un
medicamento.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de
arterioesclerosis.
En otro aspecto de la invención se proporciona
una combinación que comprende candesartán, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, y rosuvastatina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en la fabricación de un
medicamento para la prevención de eventos cardiovasculares.
De acuerdo otro aspecto de la presente invención
se proporciona un kit que comprende una combinación de candesartán o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y rosuvastatina. o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con
instrucciones para usar en la prevención o tratamiento de
arterioesclerosis.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona un kit que comprende:
- a)
- candesartán en una primera forma de unidad de dosificación;
- b)
- rosuvastatina en una segunda forma de unidad de dosificación; y
- c)
- medios de envase para contener dichas primera y segunda formas de dosificación; y opcionalmente
- d)
- con instrucciones para usar en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona un método para inhibir la expresión de
CD40, y/o metaloproteinasas (MMPs) al administrar una combinación de
candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y
rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Metaloproteinasas particulares son
Mump-1, MMP-2 y
MMP-9.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención se proporciona un método para tratar pacientes con
arterioesclerosis al inhibir la expresión de CD40 y/o
metaloproteinasas (MMPs) al administrar una cantidad de una
combinación de candesartán, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable y rosuvastatina, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable adecuada para la inhibición de la expresión de CD40 y/o
metaloproteinasas (MMPs).
Adicionalmente, la invención puede ser útil en
la normalización del balance entre MMPs y TIMPS con la
administración de una cantidad de una combinación de candesartán, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención puede ser
útil en la inhibición de la expresión de LOX-1 con
la administración de una combinación de candesartán, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la presente invención puede ser
útil en el tratamiento de pacientes con arterioesclerosis al
inhibir la expresión de LOX-1 con la administración
de una cantidad de una combinación de candesartán, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable adecuada para la inhibición de la
expresión de LOX-1.
Se obtuvieron cinco pares de ratones C57BL/6J y
tres pares de ratones homozigóticos deficiente en
apo-E (de la cepa C57BL/6J) de Jackson Laboratories
(Bar Harbor, ME). Se reprodujeron por apareamiento entre
hermano-hermana y se alojaron en una habitación
iluminada de 6:00 AM a 6:00 PM y mantenida a 21ºC. Los ratones
C57BL/6J (n=10) se mantuvieron con una dieta regular durante todo
el tiempo del ensayo. Los ratones deficientes en
apo-E se dividieron en cuatro grupos. A los
animales del grupo 1 (n=10) se les dio solo una dieta alta en
colesterol (1% colesterol) durante 12 semanas desde la edad de 6
semanas; A los animales del grupo 2 (n=10) se les dio una dieta
alta en colesterol con candesartán (1 mg/kg/d) durante 12 semanas
desde la edad de 6 semanas; A los animales del grupo 3 (n=10) se les
dio una dieta alta en colesterol con rosuvastatina (1 mg/kg/d)
durante 12 semanas desde la edad de 6 semanas; A los animales del
grupo 4 (n=10) se les dio una dieta alta en colesterol con
candesartán (1 mg/kg/d) y rosuvastatina (1 mg/kg/d) durante 12
semanas desde la edad de 6 semanas;
Al final del tratamiento de 12 semanas, los
ratones fueron sacrificados y sujetos a los estudios descritos a
continuación. Todos los procedimientos experimentales se llevaron a
cabo de acuerdo con protocolos aprobados por el Institutional Animal
Care and Usage Committee de la Universidad de Arkansas de Ciencias
Médicas.
Al final del tratamiento de 12 semanas, se
practicó la eutanasia a 5 ratones de cada grupo y las aortas se
separaron de los tejidos circundantes. Después de retirar el tejido
graso adventicio, las aortas se abrieron longitudinalmente desde el
arco de la aorta hasta la bifurcación iliaca, y se fijaron con
formalina al 10% durante 24 horas. Luego las aortas se enjuagaron
con alcohol del 70% brevemente, se tiñeron con una solución de
Sudan IV durante 15 minutos, se disociaron en alcohol del 80%
durante 20 minutos y se lavaron bajo agua corriente durante 1 hora
(Russell L. Techniques for studying atherosclerotic lesion, Lab
Invest. 1958; 7:42-47). Las aortas fueron montadas
y se tomaron sus imágenes con una cámara conectada a un microscopio
de disección. Las imágenes se analizaron mediante un programa
informático (Image Pro Plus, Media Cybernetics).
Al final del tratamiento de 12 semanas, se
practicó la eutanasia a 5 ratones de cada grupo y las aortas (desde
el arco de la aorta hasta la bifurcación iliaca) se separaron de los
tejidos circundantes y se guardaron en hielo seco. Cada aorta se
cortó en cuatro segmentos, dos de los cuales se usaron para extraer
el ARN total con el método de una etapa con tiocianato de
guanidinio-fenol-cloroformo tal como
se ha descrito previamente (27). Un microgramo del ARN total se
sometió a transcripción reversa en cADN con oligo-dT
(Promega, Madison, WI, U.S.A.) y transcripción reversa con virus de
la leucemia murina de Maloney (M-MLV) (Promega) a
42ºC durante 1 hora. Se amplificaron dos microlitros de material de
transcripción reversa (RT por sus siglas en inglés) con polimerasa
Taq ADN (Promega) y un par de iniciadores específicos de ratón
LOX-1, CD40 o MUMPS (MMP-1, -2, -9).
Para el ratón LOX-1, se usaron el iniciador en
sentido anterior:
5'-TTACTCTCCATGGTGGTGCC-3', el
iniciador reverso:
5'-AGCTTCTTCTGCTTGTTGCC-3'. Se
llevaron a cabo 30 ciclos de reacción en cadena de polimerasa (PCR
por sus siglas en inglés) a 94ºC durante 40 segundos
(desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto (hibridación), y 72ºC
durante 1 minuto (extensión). El tamaño del producto de la reacción
en cadena de polimerasa (PCR) fue de 193 pares de bases. Para el
ratón CD40, se usaron el iniciador en sentido anterior
5'-GTTTAAAGTCCCGGATGCGA-3' e
iniciador reverso
5'-CTCAAGGCTATGCTGTCTGT-3'. Se
llevaron a cabo 35 ciclos de reacción en cadena de polimerasa (PCR)
a 94ºC durante 1 minuto (desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto
(hibridación), y 72ºC durante 1 minuto (extensión). El tamaño del
producto de PCR fue de 408 pares de bases. Para ratón el
MMP-1, se usaron el iniciador en sentido anterior
5'-GGACTCTCCCATTCTTAATGA T-3' e
iniciador reverso 5'-CCTCTTTCTGGATAACATCAT
CA AC-3'. Para ratón el MMP-2, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3' e iniciador reverso 5'-GCAGCGATGAAGATGATAG-3'. Para ratón el MMP-9, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3' e iniciador reverso 5'-TACATGAGCGCTTCCGGCAC-3'. Para todos los MMPs, se llevaron a cabo 35 ciclos de PCR a 94ºC durante 1 minuto (desnaturalización), 58ºC durante 1 minuto (hibridación), y 75ºC durante 1 minuto (extensión). Los tamaños del producto de la PCR fueron 627,718 y 753 pares de bases, respectivamente. Se usó un par de iniciador específico de ratón \beta-actina como gen de mantenimiento (iniciador en sentido anterior: 5'-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3', iniciador reverso: 5'-CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3'). Se usaron 30 ciclos a 94ºC durante 30 segundos (desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto (hibridación), y 72ºC durante 1 minuto (extensión). El producto de la PCR fue de 560 pares de bases. La muestra amplificada de la PCR de la transcripción reversa (RT-PCR) se visualizó sobre un gel de agarosa al 1,5% usando bromuro de etidio.
CA AC-3'. Para ratón el MMP-2, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-ATCAAGGGGATCCAGGAGC-3' e iniciador reverso 5'-GCAGCGATGAAGATGATAG-3'. Para ratón el MMP-9, se usaron el iniciador en sentido anterior 5'-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3' e iniciador reverso 5'-TACATGAGCGCTTCCGGCAC-3'. Para todos los MMPs, se llevaron a cabo 35 ciclos de PCR a 94ºC durante 1 minuto (desnaturalización), 58ºC durante 1 minuto (hibridación), y 75ºC durante 1 minuto (extensión). Los tamaños del producto de la PCR fueron 627,718 y 753 pares de bases, respectivamente. Se usó un par de iniciador específico de ratón \beta-actina como gen de mantenimiento (iniciador en sentido anterior: 5'-TTCTACAATGAGCTGCGTTG-3', iniciador reverso: 5'-CACTGTGTTGGCATAGAGGTC-3'). Se usaron 30 ciclos a 94ºC durante 30 segundos (desnaturalización), 55ºC durante 1 minuto (hibridación), y 72ºC durante 1 minuto (extensión). El producto de la PCR fue de 560 pares de bases. La muestra amplificada de la PCR de la transcripción reversa (RT-PCR) se visualizó sobre un gel de agarosa al 1,5% usando bromuro de etidio.
Cada aorta de ratón se cortó en cuatro
segmentos. Dos de ellas se usaron para extraer ARN, y las dos
restantes se usaron para extraer proteína tal como se ha descrito
anteriormente (14). En resumen, los tejidos de la aorta fueron
homogeneizados y lisados con tampón para lisis, luego se
centriguraron a 4000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Las proteínas de
lisado provenientes de las aortas (20 \mug/carril) se separaron
mediante SDS-PAGE (electroforesis en gel de
poliacrilamida con dodecilsulfato sódico) al 10%, y se transfirieron
sobre membranas de nitrocelulosa. Después de incubación en una
solución bloqueante (leche desnatada 5%, Sigma), las membranas se
incubaron con anticuerpo monoclonal dilución 1:750 para el ratón
LOX-1, anticuerpo policlonal dilución 1:500 para
ratón CD40 (Santa Cruz), anticuerpo monoclonal dilución 1 \mug/ml
para ratón MMP-1 (Oncogene), anticuerpo monoclonal
dilución 1 \mug/ml para ratón MMP-2 (Oncogene),
anticuerpo monoclonal dilución 1 \mug/ml para ratón
MMP-9 (Oncogene), anticuerpo policlonal dilución
1:500 para ratón TIMP- (Santa Cruz), anticuerpo policlonal dilución
1:500 para ratón TTMP-2 (Santa Cruz), o anticuerpo
monoclonal dilución 1:5000 para ratón \beta-actina
(Sigma) durante toda la noche a 4ºC. Las membranas se lavaron y
luego se incubaron con anticuerpo secundario específico dilución
1:5000 (Amersham Life Science) durante 2 horas a temperatura
ambiente, y las membranas se lavaron y se detectaron con el sistema
ECL (Amersham Life Science). Las intensidades relativas de las
bandas de proteínas se analizaron mediante el programa informático
Scan-gel-it (Li DY, Zhang YC,
Sawamura T, Mehta JL. Circ Res. 1999;
84:1043-1049).
Todos los datos representan la media de muestras
duplicadas. Los datos se presentan como la media \pm DS. La
significancia estadística se determinó con comparaciones múltiples
entre grupos independientes de datos en los que los ensayos ANOVA y
F indican la presencia de diferencias significativas. El valor P
<0,05 se consideró significativo.
Comparado con el ratón de control (ratones
C57BL/6J alimentados con dieta regular), los ratones deficientes en
apo-E alimentados con dieta alta en colesterol
desarrollaron arterioesclerosis extensiva (P<0,01 vs ratón de
control). Aunque ambos candesartán y rosuvastatina solos decrecen la
extensión de la arterioesclerosis (p<0,05 vs solo dieta alta en
colesterol), la combinación reduce la arterioesclerosis hasta una
mucha mayor extensión (P<0,05 vs candesartán o rosuvastatina
solos más dieta alta en colesterol). La Figura 1 muestra los
resultados de experimentos representativos y la extensión de la
arterioesclerosis (media \pm DS) en diferentes grupos de
animales.
El candesartán y la rosuvastatina solos decrecen
la arterioesclerosis aproximadamente un 35% y 25% respectivamente.
La combinación reduce la arterioesclerosis al 70%, demostrando el
efecto sinérgico. Este efecto se ilustra gráficamente en la Figura
2.
En los ratones control C57BL/6J, la expresión de
LOX-1 (mARN y proteína) fue baja. En contraste, la
expresión de LOX-1 (mARN y proteína) se incrementó
marcadamente mediante una dieta alta en colesterol en ratones
deficientes en apo-E (P<0,01 vs ratón control).
Ambos candesartán y rosuvastatina solos decrecen la expresión de
LOX-1 (mARN y proteína), aunque modestamente
(P<0,05 vs solo dieta alta en colesterol). La combinación de
candesartán y rosuvastatina tuvo un efecto inhibidor dramático sobre
la sobre-regulación de LOX-1 (mARn y
proteína) en ratones deficientes en apo-E (P<0,01
vs solo dieta alta en colesterol ).
Comparado con la expresión en ratones control
C57BL/6J, la expresión de CD40 (mARN y proteína) se incrementó
marcadamente en ratones deficientes en apo-E
alimentados con dieta alta en colesterol en (P<0,01 vs ratones
control). Aunque el tratamiento con candesartán y rosuvastatina
solos decrece ligeramente la expresión de CD40 (P<0,05 vs solo
dieta alta en colesterol), la combinación de candesartán y
rosuvastatina tiene un efecto inhibidor dramático sobre la
sobre-regulación de CD40 (mARN y proteína) en
ratones deficientes en apo-E (P<0,01 vs solo
dieta alta en colesterol ).
Comparado con la expresión en ratones control
C57BL/6J, la expresión de MMP-1,-1-2
y -9 (mARN y proteína) se incrementó marcadamente en ratones
deficientes en apo-E alimentados con dieta alta en
colesterol (P<0,01 vs ratones control). Ambos candesartán y
rosuvastatina solos decrecen la expresión de MMP-1
-2 y -9 (mARN y proteína), aunque modestamente (P<0,05 vs solo
dieta alta en colesterol). La combinación de candesartán y
rosuvastatina tiene un efecto inhibidor dramático sobre su expresión
(P<0,01 vs solo dieta alta en colesterol).
La expresión de las proteínas
TIMP-1 y TIMP-2 también se
incrementó en ratones deficientes en apo-E mediante
dieta rica en colesterol (P<0,01 vs. ratones control), pero el
incremento fue menor que en las MMPs. Ambos candesartán y
rosuvastatina solos redujeron la expresión de TEMP-1
y TIMP-2 en un grado bajo (P<0,05 vs. solo dieta
alta en colesterol), pero la combinación de candesartán y
rosuvastatina tuvo un efecto inhibidor mayor sobre la expresión
(P<0,01 vs. solo dieta alta en colesterol, P<0,05 vs. dieta
alta en colesterol con candesartán o rosuvastatina).
Claims (9)
1. Una combinación que comprende candesartán o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable y rosuvastatina o, una
de sus sales farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención
o el tratamiento de arterioesclerosis.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación según reivindicación 1, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en la
prevención o el tratamiento de arterioesclerosis.
3. Uso de una combinación según reivindicación
1, en la fabricación de un medicamento para la prevención o el
tratamiento de arterioesclerosis.
4. Una combinación según reivindicación 1, en la
que candesartán está en la forma de candesartán cilexetilo.
5. Una combinación tal como se ha definido en la
reivindicación 1 para usar en la prevención de eventos
cardiovasculares, tal como infarto de miocardio, empeoramiento de
angina de pecho, paro cardíaco, apoplejía, insuficiencia cardíaca
congestiva y muerte cardiovascular.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación según reivindicación 5, en asociación con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar la
prevención de eventos cardiovasculares.
7. Uso de una combinación según reivindicación
5, en la fabricación de un medicamento para la prevención de eventos
cardiovasculares.
8. Una combinación según reivindicación 5, en la
que candesartán está en la forma de candesartán cilexetilo.
9. Una combinación tal como se ha reivindicado
en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5, y 8 en las que el
candesartán se formula con hidroclorotiazida.
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