ES2265007T3 - Preparado de combinacion para la terapia de enfermedades inmunologicas. - Google Patents
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Abstract
Preparado de combinación farmacéutico, caracterizado porque contiene a) al menos un inhibidor de la síntesis de pirimidina del grupo Brequinar, compuesto de las fórmulas I o II formas estereoisómeras de compuestos de la fórmula (I) o (II) y una sal fisiológicamente compatible del compuesto de la fórmula (II), en la que los sustituyentes tienen el siguiente significado: R1 esa) -alquilo (C1-C4), b) -cicloalquilo (C3-C5), c) -alquenilo (C2-C6), o d) -alquinilo (C2-C6); R2 esa) -CF3, b) -O-CF3, c) -S-CF3, d) -OH, e) -NO2, f) halógeno, g) bencilo, h) fenilo, i) -O-fenilo, el cual no está sustituido, j) -CN, o k) -O-fenilo, que está mono- o poli-sustituido con un grupo seleccionado de 1) alquilo (C1-C4), 2) halógeno, 3) -O-CF3 y 4) -O-CH3; R3 esa) -alquilo (C1-C4), b) halógeno, o c) un átomo de hidrógeno; o X es a) un grupo CH, b) un átomo de nitrógeno, o una mezcla de Brequinar y compuestos de las fórmulas (I) y (II) o de sales de compuestos de la fórmula (II) y b) al menos un antígeno del grupo de asociaciones celulares naturales o artificialmente modificadas, células, fragmentos de células, proteínas, fragmentos de proteínas, precursores de antígenos u otros compuestos que son activos como antígenos.
Description
Preparado de combinación para la terapia de
enfermedades inmunológicas.
Objeto de la invención es un preparado
farmacéutico de combinación con el cual se pueden tratar una
reacción inmunológica nociva excesiva, así como procesos
degenerativos mediante la constitución de una respuesta inmunitaria
reguladora.
Reacciones inmunológicas nocivas excesivas son
reacciones inmunológicas contra sustancias propias del cuerpos y/o
ajenas al cuerpo que dañan más que favorecen al organismo.
Reacciones inmunológicas nocivas excesivas contra sustancias ajenas
al cuerpo pueden ser reacciones alérgicas, rechaces de trasplantes o
reacciones inmunológicas contra células modificadas por tecnología
genética o sus productos, tal como el factor VIII o insulina.
Ejemplos de reacciones nocivas excesivas contra sustancias propias
del cuerpo son enfermedades autoinmunes tales como esclerosis
múltiple, artritis reumatoide, pénfigo vulgar y tireoiditis
Hashimoto. En el caso de algunas enfermedades tales como colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis y arteriosclerosis aparecen
reacciones inmunológicas tanto contra sustancias propias del cuerpo
como contra sustancias ajenas al cuerpo, que dañan más que favorecen
al organismo. En el caso de las denominadas alergias por contacto
aparecen reacciones inmunológicas contra antígenos ajenos al cuerpo
y/o estructuras propias del cuerpo modificadas por compuestos
químicos, por ejemplo en el caso de las alergias por contacto contra
níquel o cromo.
Por procesos degenerativos se entienden
enfermedades que se distinguen por un desequilibrio entre la
constitución de tejido y la degradación de tejido. A ellos
pertenecen, por ejemplo, artrosis, enfermedades de demencia y
colitis ulcerosa.
Por una actividad del efector, específica para
el antígeno, del sistema inmune se entiende la reacción inmunológica
reforzada del sistema inmune contra un antígeno específico, la
mayoría de las veces ya conocido. Con ello, se desencadenan intensas
reacciones que conducen a una destrucción de células o que aumentan
considerablemente una reacción inmunológica contra el antígeno
reconocido.
Por una actividad del supresor específica para
el antígeno se entiende una reacción del sistema inmune, en la que
las células del supresor reaccionan con un antígeno específico, la
mayoría de las veces conocido, de modo que la reacción inmunológica
contra la estructura reconocida es regulada hacia abajo. Si la
actividad del supresor predomina sobre la actividad del efector,
entonces ya no son posibles reacciones del sistema inmune contra las
estructuras reconocidas por las células del supresor.
Normalmente, el sistema inmune del organismo
reacciona sobre el antígeno con una respuesta inmunitaria
reguladora, en la que una actividad supresora, específica para el
antígeno, predomina sobre la actividad proinflamatoria o citotóxica
del sistema inmune. No obstante, el equilibrio, así resultante,
entre actividad supresora y proinflamatoria del sistema inmune sólo
puede ser perturbado de manera decisiva cuando se manifiesta una
reacción inflamatoria adicional. Esta reacción desplaza entonces el
equilibrio desde la actividad del supresor específica para el
antígeno a una actividad del efector proinflamatoria o citotóxica
específica para el antígeno. Tan pronto como se haya eliminado la
reacción inflamatoria, mediante la respuesta inmune reguladora el
equilibrio entre actividad de supresor y actividad del efector se
desplaza de nuevo hacia una preponderancia de la actividad del
supresor.
La terapia de enfermedades, hasta ahora
habitual, que son provocadas por reacciones inmunológicas nocivas
excesivas, se realiza, por norma general, de forma sintomática. En
este caso se suprimen de manera relativamente inespecífica la
reacción inmunológica y sus manifestaciones acompañantes indeseadas.
Medicamentos inmunosupresores tales como ciclosporina A, corticoides
o ciclofosfamida suprimen enfermedades de este tipo de forma
ciertamente muy eficaz, pero están ligados a efectos secundarios
considerables. Además, tienen el inconveniente de que después de
interrumpir la administración de estos medicamentos, la enfermedad
se manifiesta de nuevo y, en este caso, en el marco del progreso de
la enfermedad se producen muy a menudo lesiones irreparables. Los
métodos de tratamiento, hasta ahora existentes, de enfermedades que
son provocadas por reacciones del sistema inmune nocivas excesivas
contra determinados antígenos son, por lo tanto, poco eficaces o
están ligados con considerables efectos secundarios. Por lo tanto,
existe una gran demanda de preparados medicamentosos que impidan
reacciones nocivas excesivas del sistema inmune y que, con ello,
presenten al mismo tiempo pocos efectos secundarios. El tratamiento
con un preparado medicamentoso de este tipo no debe, no obstante,
conducir a ningún deterioro del sistema inmune, ya que bajo
determinadas condiciones patológicas son fisiológicamente muy
convenientes reacciones autoinmunológicas, por ejemplo en el caso de
una reacción autoinmunológica contra células tumorales propias del
cuerpo o células infestadas con virus. No obstante, esta reacción
autoinmunológica debe paralizarse por sí misma después de la
destrucción de las células tumorales o de las células infestadas con
virus y no debe destruir tejido sano propio del cuerpo. Dado que es
conocido de las células inmunosupresoras que, entre otros, producen
el factor inmunosupresor TGF\beta (Tissue Growth Factor \beta -
factor de crecimiento tisular \beta), estas células pueden
estimular también la regeneración de tejido.
Se ha encontrado ahora un preparado de
combinación farmacéutico que posibilita la formación de una
respuesta inmunitaria reguladora para la terapia de una reacción
inmunológica nociva excesiva, así como una terapia de procesos
degenerativos evitando una reacción inflamatoria aguda, cuando
contiene
\newpage
a) al menos un inhibidor de la síntesis
de pirimidina del grupo Brequinar, compuesto de las fórmulas I o
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
formas estereoisómeras de
compuestos de la fórmula (I) o (II) y una sal fisiológicamente
compatible del compuesto de la fórmula (II), en la que los
sustituyentes tienen el siguiente
significado:
R^{1} es
\hskip0,12cma) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- b)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{5}),
- c)
- -alquenilo (C_{2}-C_{6}), o
- d)
- -alquinilo (C_{2}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
\hskip0,12cma) -CF_{3},
- b)
- -O-CF_{3},
- c)
- -S-CF_{3},
- d)
- -OH,
- e)
- -NO_{2},
- f)
- halógeno,
- g)
- bencilo,
- h)
- fenilo,
- i)
- -O-fenilo, el cual no está sustituido,
- j)
- -CN, o
- k)
- -O-fenilo, que está mono- o poli-sustituido con un grupo seleccionado de
- 1)
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 2)
- halógeno,
- 3)
- -O-CF_{3} y
- 4)
- -O-CH_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es
\hskip0,12cma) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- b)
- halógeno, o
- c)
- un átomo de hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
X es
\hskip0,21cma) un grupo CH,
- b)
- un átomo de nitrógeno,
o una mezcla de Brequinar y
compuestos de las fórmulas (I) y (II) o de sales de los compuestos
de la fórmula (II)
y
b) al menos un antígeno del grupo de
asociaciones celulares naturales o artificialmente modificadas,
células, fragmentos de células, proteínas, fragmentos de proteínas,
precursores de antígenos u otros compuestos que son activos como
antígenos.
Para el preparado de combinación de acuerdo con
la invención es muy particularmente preferido cuando como inhibidor
de la síntesis de pirimidina se emplea la
N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
de la fórmula (I) o
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-5-hidroxicrotonamida,
(4-cianofenil)amida del ácido
2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxiacrílico
o
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxihept-2-en-6-incarboxamida
en calidad de compuestos de la fórmula (II).
Compuestos de las fórmulas I o II pueden
prepararse según procedimientos que son conocidos por las
solicitudes de patente europea 484 223, 529 500, 538 783 y 551 230,
así como por la memoria de patente de EE.UU. 4 061 767.
Muy particularmente adecuado es leflunomida, que
hasta ahora se emplea como agente antirreumático. Éste, al ser
administrado como sustancia individual, puede reducir el progreso de
la artritis reumatoide, pero no puede curarla. En la medida en que
en algunas publicaciones se ha informado sobre el empleo de
leflunomida en el caso de enfermedades autoinmunológicas en
experimentos con animales que debe ser posible una curación de estas
enfermedades autoinmunológicas, se ha demostrado, sin embargo, que
en las citadas investigaciones leflunomida fue administrada de
forma preventiva y, por consiguiente, sólo podía impedir la
formación de una enfermedad autoinmunológica y podía evitar de forma
efectiva los síntomas de una enfermedad autoinmunológica y, por
consiguiente, aumentó la tasa de supervivencia de los animales de
ensayo. El hecho de que mediante la administración de leflunomida se
impidiera el desarrollo de una enfermedad autoinmunológica, se
designó como efecto terapéutico curativo. Este tipo de efecto
"curativo" no tiene, sin embargo, nada que ver con una terapia
curativa de una enfermedad autoinmunológica en la que, después de
interrumpir la administración del medicamento, ya no se manifiesta
más la enfermedad. Los informes hasta ahora aportados sobre el
efecto de leflunomida en pacientes con artritis reumatoide no han
dado ningún indicio de que después de interrumpir la toma de
leflunomida ya no se produzca ningún progreso de la enfermedad y que
los pacientes estén curados durante largo tiempo. El conocimiento
actual sobre el mecanismo de acción de leflunomida puede resumirse
diciendo que, in vitro, leflunomida muestra efectos
inmunosupresores clásicos (inhibición de la biosíntesis de
pirimidina, inhibición de la fosforilación de tirosina e inhibición
de la vía de transducción del factor nuclear kappa B). In
vivo, leflunomida transmite aparentemente su efecto a través de
linfocitos. La inducción del fenómeno de una tolerancia específica
del antígeno por parte de leflunomida sólo se observa de forma
individualizada, pero esta inducción sólo se manifiesta de forma
esporádica y, por lo tanto, no es adecuada para una aplicación
clínica preestablecida. Tanto en la investigación clínica como
también en la experimental con animales se ha demostrado que
leflunomida no aumenta la propensión a la infección.
Dado que una proliferación de células del
sistema inmune sólo se produce hasta que se haya detenido la
reacción inmunológica en la que se basa, en el caso de la
administración clínica normal de leflunomida solamente se produce
una expansión de células del sistema inmune supresoras, específicas
para el antígeno, hasta que se detenga la respuesta inmunitaria
indeseada. Una expansión relativamente selectiva de las células
inmunosupresoras bajo leflunomida sólo se produce hasta que el
efecto directamente inmunosupresor de leflunomida y el efecto
supresor de las células supresoras recien formadas paralicen la
reacción inmunológica indeseada. Si en esta situación se interrumpe
la administración de leflunomida, entonces el efecto remanente de
las células de acción supresora no es suficiente para controlar la
reacción inmunológica indeseada.
Por lo tanto, en el caso del empleo, actualmente
usual, de leflunomida en la clínica no se produce un resultado
terapéutico curativo, en el que se pueda interrumpir la
administración de leflunomida sin que brote de nuevo la enfermedad
inmunológica en que se basa.
El preparado de combinación de acuerdo con la
invención contiene, como otro componente esencial, uno o varios
antígenos que participan en la reacción inmunológica indeseada o en
el proceso degenerativo. Como antígeno, el preparado de combinación
de acuerdo con la invención contiene asociaciones celulares
naturales o artificialmente modificadas, células, fragmentos de
células, proteínas, fragmentos de proteínas u otros compuestos que
son activos como antígenos. Mediante la administración simultánea
del antígeno, contra el cual debe constituirse la respuesta
inmunitaria reguladora, y un inhibidor de la síntesis de pirimidina
tal como leflunomida, se inhiben en su proliferación las células del
efector del sistema inmunológico rápidamente proliferantes,
proinflamatorias/citotóxicas y permanecen en la fase G1 tardía. En
contraposición a las células del efector, probablemente las células
del supresor de proliferación más lenta no son perturbadas en su
proliferación por parte de leflunomida. Con ello, después de algún
tiempo se produce una preponderancia de la actividad de las células
del supresor frente a las células del efector.
Debido a que el antígeno que provoca/participa
en la reacción inmunológica indeseada o bien en el proceso
degenerativo es administrado adicionalmente a leflunomida, la
proliferación de células supresoras, específicas para el antígeno
del sistema inmune se mantiene también cuando ya ha finalizado la
reacción inmunológica indeseada en que se basa. Por lo tanto,
mediante la administración combinada del antígeno provocante y
leflunomida se puede incrementar la población de células de acción
supresora, específica para el antígeno, de modo que permanezca un
cierto exceso de actividad supresora, también cuando se haya
interrumpido la administración de leflunomida, y se impida un
rebrote de la reacción inmunológica nociva indeseada o bien se
liberen además factores que fomenten el proceso de regeneración.
La situación de la reacción del sistema inmune,
provocada por el preparado de combinación de acuerdo con la
invención, con una preponderancia de la actividad del supresor
específica para el antígeno puede derrumbarse durante breve plazo
por parte de reacciones inflamatorias inespecíficas, pero se vuelve
a constituir después de desaparecer la reacción inflamatoria
inespecífica sin intervenciones medicamentosas adicionales. Sin
embargo, se ha encontrado que el aumento de la actividad de células
inmunosupresoras, específicas para el antígeno, sólo se consigue
cuando se evitan procesos inflamatorios agudos. Por ello, es
eventualmente necesario que el preparado de combinación de acuerdo
con la invención contenga un principio activo que suprima una
reacción inflamatoria aguda. Para la constitución de una respuesta
inmunitaria reguladora deben controlarse, por lo tanto, reacciones
inflamatorias agudas, por ejemplo mediante la administración de
esteroides u otras sustancias de acción
anti-inflamatoria. A ellas pertenecen
antihistamínicos, estabilizadores de células cebadas tales como
ácido cromoglicínico, sustancias que actúan, directa o
indirectamente como mediadores anti-inflamatorios,
por ejemplo TGF\beta, y prostaglandina E2, o sustancias que
suprimen o antagonizan los mediadores tóxicos que son liberados en
el marco del proceso de inflamación. No obstante, mediante el empleo
de estos principios activos inhibidores de la inflamación no debe
suprimirse por completo la reacción inmunológica, ya que, de lo
contrario, no es posible una formación de una reacción inmunológica
reguladora.
Por lo tanto, una respuesta inmunitaria
reguladora, específica para el antígeno, para el tratamiento
curativo de reacciones inmunológicas nocivas excesivas, y para el
tratamiento de procesos degenerativos se constituye de acuerdo con
la invención debido a que se añaden principios activos
inmunomoduladores simultáneamente limitados en el tiempo o
desplazados en el tiempo y aquel o aquellos antígenos contra los
cuales discurre la reacción inmunológica indeseada o aquellos
antígenos los cuales juegan un papel en procesos degenerativos. Es
importante que durante la constitución de la reacción inmunológica
no discurran reacciones inflamatorias agudas, ya que, de lo
contrario, no se puede constituir ninguna respuesta inmunitaria.
Manteniendo la administración de las sustancias inmunomoduladoras y
la administración regular del/de los antígenos se ha manifestado
ventajoso reducir escalonadamente la administración de principios
activos antiinflamatorios, por ejemplo mediante la lenta supresión
de la medicación de esteroides para evitar reacciones inflamatorias
agudas.
Tan pronto como puedan retirarse todas las
medidas para evitar reacciones inflamatorias agudas durante la
administración del preparado de combinación, es aconsejable
proseguir con el tratamiento medicamentoso todavía durante varias
semanas, con el fin de que se pueda constituir una respuesta
inmunitaria reguladora estable, la cual, también después de retirar
todas las medidas terapéuticas, impide la aparición renovada de la
respuesta inmunitaria perturbadora indeseable. En el caso de
reacciones inmunológicas progresivas indeseadas, que se mantienen
durante largo tiempo, por ejemplo esclerosis múltiple de rápido
desarrollo, puede ser ventajoso prolongar este espacio de tiempo
(por ejemplo 6 meses), con el fin de que se pueda formar un número
suficiente de células supresoras del sistema inmune, las cuales
mantienen todavía controladas a las células del efector, también en
condiciones ligeramente inflamatorias, por ejemplo en el caso de un
efecto gripal.
Después de este espacio de tiempo de la
administración del preparado de combinación de antígeno e inhibidor
de la biosíntesis de proteínas puede ser ventajoso administrar los
antígenos todavía a lo largo de un breve espacio de tiempo como
monoterapia, es decir sin inhibidor de la biosíntesis de proteínas,
antes de que pueda terminarse con todas las medidas
terapéuticas.
En el caso de las medidas que evitan una
reacción inflamatoria aguda durante la constitución de la respuesta
inmunitaria reguladora se puede tratar de principios terapéuticos
que están física o químicamente acoplados directamente al inhibidor
de la síntesis de pirimidina, al antígeno o a un precursor del
antígeno, o que se administran por separado de ellos. En el caso de
los principios terapéuticos puede tratarse, por ejemplo, de
sustancias con un efecto de esteroides (por ejemplo fluocortolona o
dexametasona), antiflogísticos no esteroides (por ejemplo
diclofenac, indometacina, ibuprofeno, en general sustancias
inhibidoras de la ciclooxigenasa I y/o de la ciclooxigenasa 2),
antagonistas de leucotrienos o sustancias inhibidoras de la
formación de leucotrienos, antagonistas de citoquinas o sustancias
inhibidoras de la formación de citoquinas, estabilizadores de las
células cebadas (por ejemplo ácido cromoglicínico), antihistamínicos
(por ejemplo terfenadina), ciclosporina A, FK506, citoquinas
antiinflamatorias (por ejemplo TGF\beta, IL-10,
etc.), sustancias que provocan la liberación de mediadores
antiinflamatorios (por ejemplo ciclosporina A), ácidos grasos
antiinflamatorios, sus precursores o sustancias inhibidoras de la
degradación de los ácidos grasos antiinflamatorios. Como principios
terapéuticos antiinflamatorios en el marco de la terapia de
combinación se quieren dar a entender también medidas que impiden
una reacción inflamatoria aguda, provocada por la administración del
antígeno. A ellas pertenecen, por ejemplo, la envoltura de los
antígenos con anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, medidas
galénicas que evitan una reacción inflamatoria aguda, pero que
permiten una presentación suficiente del antígeno. A las medidas
adicionales para evitar reacciones inflamatorias agudas, que
influyen negativamente sobre la constitución de una respuesta
inmunitaria reguladora, pertenecen también medidas terapéuticas para
combatir y evitar infecciones o reacciones inflamatorias
inespecíficas. A ellas pertenece también el empleo de antibióticos,
agentes quimioterapéuticos, inmunoglobulinas polivalentes, medidas
para evitar una isquemia de los tejidos, agentes virostáticos y el
empleo de principios terapéuticos que de una forma muy general
combaten las infecciones (también quirúrgicos).
La administración de las sustancias puede
realizarse por vía intravenosa, por inhalación, por vía subcutánea,
epicutánea, rectal, intratecal, transdermal o a través de demás vías
de aplicación.
En general, se ha manifestado ventajoso retirar
el inhibidor de la síntesis de pirimidina y el antígeno 2 a 3 días
después de la desaparición de todos los síntomas de una reacción
inmunológica auto-limitante (por ejemplo, infección
tal como una bronquitis) o algunos días después del
desencadenamiento preeestablecido de una reacción inmunológica
auto-limitante (por ejemplo, desencadenada por suero
anti-D en el caso de pacientes de factor
Rhesus
positivo).
positivo).
Infecciones que no pueden combatir con éxito el
sistema inmune deben eliminarse por vía medicamentosa mediante
antibióticos, agentes quimioterapéuticos, inmunoglobulinas
polivalentes, estimulantes inmunes, intervenciones quirúrgicas o
medidas físicas. También debe evitarse una
re-infección con los gérmenes problemáticos mediante
medidas medicamentosas (por ejemplo antibióticos, agentes
quimioterapéuticos o inmunoglobulinas polivalentes) o medidas
físicas (por ejemplo profilaxis por exposición mediante protección
bucal), ya que reacciones inflamatorias crónicas conducen a un
desmoronamiento de reacciones inmunológicas reguladoras existentes
y, por consiguiente, a una nueva formación o a la reaparición de
reacciones inmunológicas nocivas indeseadas.
El objeto de la invención se constató mediante
los siguientes ensayos: los ensayos se llevaron a cabo en pacientes
voluntarios que padecían una dermatitis por contacto contra uno o
varios metales o una reacción alérgica contra polen de
gramíneas.
La dermatitis por contacto fue elegida como
enfermedad modelo para la pluralidad de reacciones inmunológicas
inducidas por células T (en general: reacciones inmunológicas
nocivas excesivas), ya que se puede desencadenar fácilmente mediante
la aplicación de los alergenos de contacto sobre la piel y la
gravedad de la reacción inflamatoria e inmunológica se puede juzgar
fácilmente observando los síntomas en la piel.
Se investigó el efecto de la terapia de
combinación en la alergia de tipo I (conjuntivitis y rinitis
alérgica), ya que en el caso de la alergia de tipo I se trata de una
enfermedad provocada por anticuerpos que es regulada por células T.
En el caso de la rinitis y de la conjuntivitis pudieron
administrarse por vía tópica local adicionalmente los principios
activos neomicina y dexametasona, ya que en el caso de las
superficies se trata de mucosas que posibilitan muy bien la
resorción de los principios activos, y los componentes relevantes
del sistema inmune (órganos linfáticos secundarios) están en
contacto directo con la mucosa. En el caso de las investigaciones de
alergia el contacto con el antígeno se realizó por vía aerógena
mediante exposición al polen del avellano o al polen de las
gramíneas.
gramíneas.
El preparado de combinación de acuerdo con la
invención puede abarcar también composiciones o envases de
combinación en los cuales están contenidos unos junto a otros los
componentes y se ponen a disposición al cuerpo humano o animal para
la terapia simultánea, separada o escalonada en el tiempo de
reacciones inmunológicas nocivas excesivas y/o procesos
degenerativos. Se prefiere la aplicación del compuesto de la fórmula
I y/o II antes, al mismo tiempo, separada en el tiempo o escalonada
en el tiempo de la aplicación del antígeno (por ejemplo desmogleína
3) o del precursor del antígeno (por ejemplo que codifica la
producción de insulina o factor VIII), el cual juega un papel en las
reacciones inmunológicas nocivas excesivas, así como en los procesos
degenerativos (por ejemplo fragmentos del cartílago articular,
antígenos específicos de tejido secretor que degeneran con la edad
tal como, por ejemplo, células productoras de testosterona). Para
ello, por ejemplo, se aplica primeramente amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico.
Al mismo tiempo se administra, por vía subcutánea o intravenosa,
por ejemplo desmogleína 3, un antígeno el cual juega un papel
principal en el pénfigo vulgar. Mediante la administración de
desmogleína 3 se estimula una proliferación de las células del
sistema inmune, las cuales actúan tanto de forma creciente como
inhibidora sobre la enfermedad pénfigo vulgar. Mediante la
administración simultánea o desplazada en el tiempo de amida del
ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
se inhibe preferiblemente la proliferación de células del sistema
inmune que provocan las enfermedades autoinmunológicas, mientras que
aquellas células que suprimen la enfermedad autoinmunológica
proliferan de forma relativamente no afectada. Con ello se produce,
pasado un determinado tiempo de la administración de desmogleína 3 y
ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico,
una preponderancia de la actividad de células del sistema inmune que
suprimen la enfermedad autoinmune pénfigo vulgar. Tan pronto como
aparece este estado, puede finalizarse con la administración de los
preparados de combinación de acuerdo con la invención sin que
después se manifieste de nuevo la
enfermedad.
enfermedad.
El preparado de acuerdo con la invención puede
presentarse como unidad de dosificación en forma de formas
medicamentosas tales como sistemas de inhalación, cápsulas
(incluidas microcápsulas que, en general, no contienen ningún
soporte farmacéutico), comprimidos, incluidas grageas y píldoras, o
supositorios, en donde, en el caso de utilizar cápsulas, el material
de la cápsula percibe la función del soporte y el contenido puede
presentarse, por ejemplo, en forma de polvo, gel, solución, emulsión
o dispersión.
Sin embargo, es especialmente ventajoso y
sencillo preparar formulaciones orales (perorales) del inhibidor de
la síntesis de proteínas/inhibidor de la síntesis de nucleótidos y
del antígeno, que contengan las cantidades calculadas de los
principios activos junto con el soporte farmacéutico deseado. En
especial, es ventajoso para el antígeno o precursores del antígeno
llevar a cabo medidas tales como, por ejemplo, el tratamiento con
polietilenglicol que facilitan y posibilitan, en especial, la
resorción y, en general, el transporte al lugar de acción. También
puede emplearse una formulación correspondiente (supositorio) para
la terapia rectal. Asimismo, es posible la aplicación
transdermal/epicutánea/bucal/escleral/nasal/pulmonar/intratecal/ocular/por
inhalación en forma de pomadas, cremas, soluciones, emulsiones y
polvos que contienen el preparado de acuerdo con la invención.
Además, es posible la aplicación parenteral, intravenosa,
intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravesical, intratecal,
ocular, por inhalación e intravaginal de formulaciones que contienen
el preparado de acuerdo con la invención.
Pomadas, pastas, cremas y polvos pueden
contener, junto al principio activo, las sustancias de soporte
habituales, p. ej. grasas animales y vegetales, ceras, parafinas,
almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles,
siliconas, ácido silícico, hidróxido de aluminio, talco, óxido de
zinc, lactosa, bentonita, silicato de calcio y polvo de poliamida, o
mezclas de estas sustancias. Los comprimidos, píldoras o cuerpos
granulados pueden prepararse según procedimientos tales como
procedimientos de prensado, inmersión o de lecho fluido o grageado
en caldera, y contienen agentes de soporte y otros coadyuvantes
habituales tales como gelatina, agarosa, almidón (por ejemplo
almidón de patata, maíz o trigo), celulosa tal como etilcelulosa,
dióxido de silicio, carbonato de magnesio, diferentes azúcares tales
como lactosa y/o fosfatos de calcio. La solución para grageado
consiste habitualmente en azúcar y/o jarabe de almidón y, la
mayoría de las veces, contiene además gelatina, ésteres de celulosa
sintéticos, goma arábiga, polivinilpirrolidona, pigmentos,
sustancias tensioactivas, plastificantes y aditivos similares, de
manera correspondiente al estado conocido de la técnica. Para la
preparación de las formas de preparados puede utilizarse todo agente
de regulación de flujo, lubricante o deslizante habitual tal como
estearato de magnesio, y agentes de separación. Preferiblemente, los
preparados tienen la forma de comprimidos con envolvente/núcleo o
comprimidos de varias capas, en donde el inhibidor de la síntesis de
proteínas/inhibidor de la síntesis de nucleótidos se encuentra en la
envolvente o en el núcleo o en una capa, mientras que el antígeno o
los precursores del antígeno se encuentran en el núcleo, en la
envolvente o en otra capa. Los componentes de los principios
activos pueden presentarse también en forma retardada o estar
adsorbidos a material de liberación lenta o pueden estar incluidos
en el material de liberación lenta (por ejemplo base de resina de
celulosa o poliestireno, por ejemplo hidroxietilcelulosa). También
se puede conseguir una liberación retardada de los principios
activos proveyendo a la capa o al compartimiento en cuestión de
habituales revestimientos insolubles en los jugos gástricos.
Se prefiere una aplicación, en la que el
antígeno o precursores del antígeno acceden al entorno local en el
que discurre la reacción inmunológica que ha de ser tratada. Sin
embargo, el antígeno también se puede administrar por vía sistémica.
El inhibidor de la síntesis de proteínas/inhibidor de la síntesis de
nucleótidos se puede administrar eficazmente tanto de forma local
como sistémica.
La dosificación a aplicar depende, naturalmente,
de diversos factores tal como del ser vivo a tratar (es decir hombre
o animal), de la edad, peso, estado general de salud, del grado de
gravedad de los síntomas, de la enfermedad a tratar, de eventuales
enfermedades concomitantes, (caso de estar presente) del tipo de
tratamiento concomitante con otros medicamentos o de la frecuencia
del tratamiento. Las dosificaciones se administran, en general,
varias veces al día y, preferiblemente, una a tres veces al día. Las
cantidades utilizadas de principio activo individual se orientan en
este caso a la dosis diaria aconsejada del respectivo principio
activo individual y deben encontrarse, por lo general, en el
preparado de combinación en un 10% a 300% de la dosis diaria
aconsejada, preferiblemente en un 50% a 150%, en particular en un
80%. La terapia adecuada con las combinaciones de acuerdo con la
invención consiste, por consiguiente, por ejemplo en la
administración de una, dos o tres dosis individuales del preparado
consistente en
N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
o amida del ácido
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxi-crotónico
en una cantidad de 2 mg a 250 mg, preferiblemente 5 mg a 150 mg, en
particular 10 mg a 50 mg, de manera particularmente preferida de 10
mg a 20 mg, y del antígeno en una cantidad de 100 mg a 10.000 mg, en
particular de 1500 mg a 3000 mg.
Además, los preparados de acuerdo con la
invención pueden emplearse también junto con otros principios
activos adecuados, por ejemplo agentes antiuricopáticos,
analgésicos, antiflogísticos esteroides o no esteroides, inhibidores
de la agregación de trombocitos, citoquinas, agonistas de
citoquinas, antagonistas de citoquinas o compuestos inmunosupresores
tales como, por ejemplo, ciclosporina A, FK 506 o rapamicina.
Durante la fase de sensibilización la mayoría de
las sustancias extrañas de bajo peso molecular penetran a través de
la piel, son absorbidas, directamente o después de una unión
precedente, a proteínas de células dendríticas de Langerhans, son
transportadas a los nódulos linfáticos regionales y allí son
presentadas a linfocitos T restringidos a la clase
HLA-II. En el plazo de unos pocos días su activación
conduce a una subpoblación de células T específica para alergenos de
contacto expandida, en parte localizada, en parte distribuida en el
organismo. En virtud de la dependencia de las células T, la
dermatitis por contacto puede servir como enfermedad modelo para
todas las reacciones inmunológicas nocivas excesivas que son
provocadas por células T y/o que están justificadas por una
deficiente autorregulación del sistema inmune.
Las alergias por contacto se desencadenan
mediante la aplicación de preparados en vaselina blanca. Estos
preparados de vaselina contenían cloruro de
cobalto-II al 1% o sulfato de
níquel-II al 5%.
\newpage
Para el desencadenamiento de la dermatitis por
contacto el preparado de vaselina se aplicó una vez al día, la
mayoría de las veces en el brazo o antebrazo, en una superficie de
aprox. 2 x 2 cm^{2}.
Con el fin de aliviar el prurito, los
voluntarios pudieron aplicar, a su libre albedrío, una pomada con
contenido en anestésicos locales sobre las correspondientes
superficies de la piel (p. ej. pomada EMLA).
Mediante la aplicación de los preparados de
vaselina se desencadenan, en el espacio de un tiempo de latencia
desde varias horas hasta dos días, las siguientes reacciones de la
piel:
enrojecimiento, hinchazón edematosa de la piel,
ampollitas o formación de ampollas, erosiones humectantes, formación
de costra.
De manera correspondiente a la envergadura de la
reacción inflamatoria, la dermatitis por contacto se clasificó en
las siguientes etapas:
Etapa
1
Reacción inflamatoria muy ligera, ligero
enrojecimiento de la piel;
Etapa
2
Reacción inflamatoria escasa, enrojecimiento de
la piel y eventual prurito;
Etapa
3
Reacción inflamatoria ligera, enrojecimiento de
la piel e hinchazón edematosa de la piel, prurito;
Etapa
4
Reacción inflamatoria media, enrojecimiento,
hinchazón edematosa, ampollitas o formación de ampollas,
prurito;
Etapa
5
Reacción inflamatoria acusada: enrojecimiento,
hinchazón edematosa de la piel, ampollitas y formación de ampollas,
erosiones humectantes y eventual formación de costra.
Mediante la administración sistémica de
comprimidos Ultralan® se controló la gravedad de la reacción
inflamatoria que se manifestaba. En el caso de la inducción de la
respuesta inmunitaria reguladora, específica para antígenos, la
reacción inflamatoria se mantuvo en el intervalo de las etapas 1 y 2
mediante la administración de fluocortolona (Ultralan®). Si, a pesar
de la administración de Ultralan® se desarrollaba una dermatitis por
contacto de la etapa 3 o superior, la dosis de Ultralan® se aumentó
a la etapa de dosificación siguiente. En caso necesario, se realizó
un aumento adicional de la dosis 2 días después del último aumento
de la dosis. Por norma general, bastaban dosificaciones de como
máximo 10 mg/día para limitar los síntomas de la alergia por
contacto a las etapas 1 a 2.
Tan pronto como ya no se pudieron comprobar
síntomas de la dermatitis por contacto en el caso de una etapa de
dosificación de Ultralan®, la dosis se redujo al día siguiente y, a
continuación, se mantuvo de nuevo hasta que habían desaparecido
todos los síntomas de la alergia por contacto, para reducir entonces
de nuevo la dosis de Ultralan hasta que, finalmente, ya no debía
administrarse más Ultralan®.
Por norma general, se emplearon las siguientes
cantidades de las dosificaciones diarias de Ultralan®: 20 mg, 15 mg,
10 mg, 7,5 mg, 5 mg, 2,5 mg, 0 mg.
Se consiguió un correspondiente nivel en sangre
de leflunomida mediante una dosis de carga de 100 mg en los tres
primeros días consecutivos de la terapia con leflunomida y, a
continuación, se redujo la dosis de leflunomida a 20 mg al día. Esta
dosis de leflunomida se mantuvo, caso de que no se describa de otro
modo, hasta 30 días después del momento en el que finalizó la
administración de flucortolona.
A continuación, se eliminó leflunomida
aceleradamente del cuerpo mediante la administración durante 3 veces
al día de 8 gramos de colestiramina a lo largo de 10 días.
Tal como se ha descrito antes, el antígeno se
aplica 1 vez al día por vía dérmica a través de un preparado a base
de vaselina blanca. El antígeno se administró, por norma general,
hasta el día 10 después de la última administración de
leflunomida.
En el caso de los análisis para la constitución
de una respuesta inmunitaria reguladora en el caso de la dermatitis
por contacto se efectuó una exposición renovada con respecto al
antígeno, contra el que se constituyó una respuesta inmunitaria
reguladora, a lo más pronto 1 mes después del último contacto con el
antígeno.
Serie de ensayos
1
Ensayo
1.1
En 4 voluntarios que presentaban una alergia por
contacto tanto frente a níquel como frente a cobalto, se provocó
primeramente en cada caso una alergia por contacto contra los dos
alergenos y, a continuación, se calculó la dosis de Ultralan® con la
cual se podía ajustar la alergia por contacto al grado de gravedad 1
a 2. A continuación, la dosis de Ultralan® se aumentó todavía
durante 3 días hasta que ya no se podía observar ningún tipo de
reacción en la piel. Después se redujo escalonadamente Ultralan®
cada día hasta la supresión completa de Ultralan®. En todos los
pacientes, la dermatitis por contacto apareció de nuevo durante la
reducción de Ultralan®. Tan pronto como se hubo desarrollado una
nueva dermatitis por contacto del grado de gravedad 3, se concluyó
con la exposición al alergeno de contacto.
A continuación, se hizo una pausa de 1 mes en la
que no existía contacto alguno con los correspondientes alergenos ni
tampoco se añadió ningún tipo de medicamento que afectara al sistema
inmune.
Al cabo de un mes, los voluntarios recibieron
una dosis de carga de en cada caso 100 mg de leflunomida en 3 días
consecutivos. A continuación, los voluntarios recibieron
constantemente una dosis diaria de 20 mg de leflunomida.
Al 4º día de la administración de leflunomida se
aplicó en 2 voluntarios una vaselina con contenido en níquel y en
los otros dos voluntarios una vaselina con contenido en cobalto para
provocar la dermatitis por contacto.
En el espacio de 2 días se desarrolló en todos
los voluntarios, a pesar de la administración de leflunomida, una
reacción de la piel de las etapas 3 a 4. Inmediatamente después de
que la reacción de la piel había alcanzado la etapa 3, se comenzó
con la administración de esteroides (Ultralan®) y la alergia por
contacto se ajustó al grado 1-2. En el espacio de
unos pocos días (por norma general 3 a 5 días) desaparecieron por
completo los síntomas de la alergia por contacto. A continuación, se
realizó, como se ha descrito antes, una reducción escalonada de la
dosis de esteroides evitando una reacción inflamatoria aguda hasta
que, finalmente, ya no se administró ningún esteroide (Ultralan®).
Después de la supresión completa de los esteroides, se aplicó
durante los siguientes 30 días diariamente leflunomida y el
antígeno. Durante esta fase no podían observarse síntomas de la
alergia por contacto ni en el caso de los voluntarios que recibieron
la vaselina con contenido en níquel, ni en aquellos pacientes que
recibieron la vaselina con contenido en cobalto. Al cabo de 30 días
se terminó también con la administración de leflunomida y se efectuó
la eliminación acelerada de leflunomida por medio de colestiramina
a lo largo de 10 días. Durante esta eliminación acelerada se efectuó
en todos los voluntarios, además, la exposición con el alergeno de
contacto. En ninguno de los voluntarios se observaron en esta fase
síntomas de alergia por contacto.
Después de este espacio de tiempo se concluyó
también la exposición al alergeno de contacto.
4 semanas después de finalizar este ciclo de
tratamiento se efectuó una exposición renovada al antígeno el cual
se administró durante la administración de leflunomida.
En ninguno de los voluntarios se manifestaron
síntomas de una alergia por contacto en el espacio de 2 semanas en
la que fueron provocados con el alergeno de contacto.
Ensayo
1.2
A continuación, se esperó 4 semanas en las que
los voluntarios no tuvieron contacto alguno con los alergenos de
contacto.
Al cabo de 4 semanas los voluntarios fueron
expuestos al antígeno con el que no habían tenido contacto alguno
durante la terapia con leflunomida.
Todos los voluntarios desarrollaron en el
espacio de 2 días una dermatitis por contacto de la etapa 3 a 4.
\newpage
Ensayo
1.3
En el día 3 se retiró a todos los voluntarios el
alergeno con el que no tenían ningún contacto durante la terapia con
leflunomida; para ello, se aplicó el alergeno al que habían estado
expuestos los voluntarios durante la terapia con leflunomida. En el
instante en el que se comenzó la administración del segundo alergeno
de contacto, las zonas de la piel afectadas mostraban todavía
reacciones inflamatorias desde medias a claras. De manera
sorprendente, los síntomas de la alergia por contacto se mantuvieron
durante el tiempo en el que se administró el alergeno de
contacto.
contacto.
Ensayo
1.4
Después de estos ensayos se hizo una pausa de 4
semanas. Después de estas 4 semanas los voluntarios fueron expuestos
al antígeno al que habían estado expuestos durante la terapia con
leflunomida y contra el cual no habían reaccionado aproximadamente 4
semanas después de la terapia con leflunomida, pero que
aproximadamente 4 semanas antes habían reaccionado mediante una
reacción inflamatoria de media a clara.
En esta ocasión los voluntarios no reaccionaron
con ninguna alergia por contacto durante el tiempo de exposición
total de 2 semanas.
Ensayo
1.5
Directamente después de estas 2 semanas, se
administró el antígeno al que no había estado expuestos los
voluntarios durante la terapia con leflunomida. Los voluntarios
desarrollaron de nuevo, en el espacio de 2 días, síntomas de una
alergia por contacto de las etapas 3 a 4. Tan pronto como se había
desarrollado la reacción inflamatoria, se retiró el antígeno y se
comenzó con la administración del antígeno el cual fue administrado
durante la administración de leflunomida.
De nuevo, los síntomas de la alergia por
contacto se mantuvieron a lo largo de un espacio de tiempo de 2
semanas. Después de este espacio de tiempo de 2 semanas, se siguió
administrando el alergeno de contacto, pero Ultralan® fue dado en
una dosificación de manera que desaparecieron por completo los
síntomas de la alergia por contacto. Tan pronto como habían
desaparecido los síntomas de la alergia por contacto bajo Ultralan®,
se redujo diariamente, de forma escalonada, la administración de
Ultralan® y, finalmente, se retiró por completo. A pesar de que
después de retirar Ultralan® el alergeno se administró por vía
dermal todavía durante 2 semanas, no aparecieron síntomas de una
alergia por contacto.
Ensayo
1.6
4 semanas más tarde se realizó de nuevo una
exposición contra el alergeno de contacto el cual había sido
administrado durante la administración de leflunomida. Durante las
primeras dos semanas de la exposición al alergeno no se observaron
síntomas de ningún tipo de una alergia por contacto.
Después de estas 2 semanas se efectuó una
irradiación de la superficie de la piel con una lámpara de
UV-A bajo exposición prolongada al alergeno de
contacto. Al mismo tiempo, se realizó en el otro brazo del
voluntario una irradiación idéntica de una zona de la piel
equiparable sobre la que se aplicó la vaselina sin alergeno de
contacto. Mediante la irradiación UV-A se provocó
una ligera reacción inflamatoria con enrojecimiento (sin edema)
sobre el brazo, sobre la que no se aplicó ningún alergeno de
contacto. En el brazo en el que se aplicó el alergeno de contacto
los síntomas de la inflamación eran algo más intensos, a pesar de
que se eligieron exactamente las mismas condiciones de irradiación
y los mismos tiempos de exposición para los dos brazos. En el brazo,
en el que no se aplicó alergeno de contacto, el enrojecimiento
desapareció a lo más tardar después de 4 días. Frente a ello, las
reacciones inflamatorias en la zona sobre la que se aplicó el
alergeno de contacto, habían desaparecido después de 7 días como
muy
pronto.
pronto.
Serie de ensayos
2
Ensayo
2.1
En el ensayo 2 se intentó en el caso de 2
voluntarios, al igual que en el ensayo 1, constituir una respuesta
inmunitaria reguladora.
En contraposición al ensayo 1 se eligió, sin
embargo, una dosis de Ultralan® en la que ya no se observaba síntoma
alguno de una alergia por contacto. No se efectuó una reducción de
la administración de Ultralan® durante las primeras 4 semanas. Al
cabo de 4 semanas se retiró por completo Ultralan® y se intentó
seguir administrando leflunomida y el alergeno de contacto. Ya un
día después de la retirada de Ultralan se desarrollaron masivamente
síntomas de la alergia por contacto, de modo que no se llevaron a
cabo otros ensayos.
\newpage
Ensayo
2.2
4 semanas más tarde se comenzó a tratar a los
voluntarios de manera correspondiente a la terapia de combinación
del ensayo 1. En los dos voluntarios se pudo constituir, mediante el
esquema de tratamiento del ensayo 1, una respuesta inmunitaria
reguladora que, también en el caso de la exposición subsiguiente al
antígeno, impedía que aparecieran síntomas de una alergia por
contacto.
Serie de ensayos
3
Ensayo
3.1
En el ensayo 3 se llevó a cabo en otros 2
voluntarios con alergia por contacto el intento de la constitución
de una respuesta inmunitaria reguladora de manera correspondiente al
esquema de tratamiento del ensayo 1. Sin embargo, en contraposición
al ensayo 1, la fase de tratamiento con alergenos de contacto y
leflunomida sin esteroides se acortó de 30 días a 2 semanas.
4 semanas después de retirar leflunomida se
efectuó una exposición al alergeno. Tres a cuatro días después del
comienzo de la exposición al antígeno se desarrolló primero un
ligero enrojecimiento con síntomas de una alergia por contacto que
aumentaban en los días siguientes.
Ensayo
3.2
Mediante una administración única de 5 mg de
Ultralan® y de la administración simultánea de leflunomida
desaparecieron los síntomas en el espacio de un día.
Ensayo
3.3
La administración de leflunomida y del alergeno
de contacto se prolongó a continuación a lo largo de 20 días, con el
fin de eliminar luego aceleradamente leflunomida como en el ensayo 1
y finalizar la administración del alergeno de contacto.
4 semanas después se pudo demostrar, como en el
ensayo 1, que se había constituido una respuesta inmunitaria
reguladora, estable y específica para el antígeno.
Serie de ensayos
4
Ensayo
4.1
En la serie de ensayos 4 se constituyó, en el
caso de 2 pacientes en los que se presentaba una
rinitis/conjuntivitis alérgica contra dos antígenos diferentes
(polen del avellano y polen de gramíneas), una respuesta inmunitaria
reguladora específica para el antígeno con ayuda de leflunomida de
forma selectiva contra uno de los dos antígenos.
Primeramente, se expuso a los voluntarios al
polvo de los alergenos con el fin de confirmar la existencia de la
alergia. A continuación, se hizo una pausa de 1 mes en la que los
voluntarios no tenían contacto alguno con los correspondientes
alergenos ni tampoco se añadió ningún tipo de medicamento que
afectara al sistema inmune.
Al cabo de un mes, los dos voluntarios
recibieron una dosis de carga de en cada caso 100 mg de leflunomida
en 3 días consecutivos. A continuación, los voluntarios recibieron
constantemente una dosis diaria de 20 mg de leflunomida.
Al 4º día de la administración de leflunomida se
expuso a los voluntarios a uno de los dos alergenos. Los voluntarios
reaccionaron inmediatamente con síntomas de alergia. Los síntomas de
la alergia se suprimieron mediante la administración de 10 mg de
Ultralan® y de vasoconstrictores (gotas nasales Otriven® y gotas
oculares Yxin®) hasta que ya sólo se manifestaban ligeros síntomas
de una reacción alérgica, tal como débil prurito y flujo de
secreción nasal ligeramente incrementado, inmediatamente después de
la exposición al antígeno.
En el espacio de 4 días desaparecieron por
completo los síntomas de la alergia directamente después de la
exposición al antígeno bajo terapia constante con Ultralan® y
leflunomida. A continuación, se realizó una reducción escalonada de
la dosis de esteroides manteniendo la dosis de leflunomida y
evitando una reacción inflamatoria aguda hasta que, finalmente, ya
no se administró ningún esteroide (Ultralan®). Después de la
supresión completa de los esteroides, se administró durante los
siguientes 30 días diariamente leflunomida y el antígeno.
Al cabo de estos 30 días se eliminó la
leflunomida aceleradamente del cuerpo mediante la administración
durante 3 veces al día de colestiramina a lo largo de 10 días.
Durante esta eliminación acelerada se prosiguió con la exposición
diaria al antígeno.
En el caso de los dos pacientes no se
manifestaron con ello síntomas de una alergia.
\newpage
Después de este ciclo de tratamiento, se hizo un
mes de fase de reposo en el que los voluntarios no recibieron
medicamento alguno para el tratamiento de la alergia.
Al cabo de un mes, se expuso a los voluntarios
al alergeno (polen) al que habían estado expuestos durante el ciclo
de tratamiento con leflunomida. A pesar de la exposición diaria
prolongada al alergeno a lo largo de 2 semanas los voluntarios no
desarrollaron síntomas alguno de una reacción alérgica.
Ensayo
4.2
4 semanas más tarde, en las cuales los
voluntarios no tuvieron contacto alguno con los alergenos, se
expusieron al antígeno (1 vez al día polvo del polen de gramíneas)
con el que no habían tenido contacto alguno durante la terapia con
leflunomida.
Los dos voluntarios desarrollaron en el espacio
de 2 días síntomas de una alergia.
Ensayo
4.3
Tan pronto como los voluntarios presentaban
síntomas de una alergia con los síntomas de una reacción
inflamatoria, se expusieron durante otros 2 días tanto al alergeno
que fue administrado en combinación con leflunomida, como también al
alergeno que no fue añadido en combinación con leflunomida. Al
3^{er} día y al 4º día ya sólo se administró el antígeno que fue
administrado originalmente en combinación con leflunomida. Tanto al
3^{er} como al 4º día se desarrollaron síntomas de una alergia. En
los dos siguientes días se administró, antes de la exposición del
antígeno, esprai nasal y gotas oculares de dexametasona, con el fin
de que no se pudieran desarrollar reacciones inflamatorias. Estas
medidas servían también para consumir los anticuerpos que se pueden
encontrar a lo largo de un espacio de tiempo prolongado sobre la
superficie de células del sistema inmune.
Ensayo
4.4
Después de nuevamente 4 semanas se expuso a los
voluntarios otra vez al antígeno al que habían estado expuestos
durante la administración de leflunomida. Incluso 2 semanas después
de la exposición diaria con el antígeno no se han desarrollado
síntomas algunos de una alergia.
Serie de ensayos
5
Ensayo
5.1
En la serie de ensayos 5 se constituyó, al igual
que en la serie de ensayos 4, en el caso de 2 pacientes en los que
se presentaba una rinitis/conjuntivitis alérgica contra dos
antígenos diferentes (polen del avellano y polen de gramíneas), una
respuesta inmunitaria reguladora específica para el antígeno contra
uno de los dos antígenos.
Durante la exposición al alergeno la reacción
inmunológica se redujo, mediante esprais nasales y gotas oculares
con contenido en dexametasona, la reacción inmunológica hasta que ya
no se podían observar síntomas de inflamación aguda. Adicionalmente,
los voluntarios podían emplear vasoconstrictores tales como gotas
nasales Otriven® y gotas oculares Yxin® para aliviar los síntomas
agudos. No obstante, podía aparecer una formación, ligeramente
incrementada, de secreción nasal y ligero prurito de los ojos bajo
exposición a los alergenos.
Como sustancia inmunomoduladora se empleó
sulfato de neomicina en una concentración de 50 mg/ml en solución
salina fisiológica como gotas oculares y como esprai nasal
dosificador. Durante la exposición al alergeno (época de polen en
suspensión) se administró a lo largo del día, primeramente cada 3
horas, la solución de neomicina. Tan pronto como se manifestaban
síntomas de una reacción alérgica tal como fuerte prurito, lágrimas,
flujo de secreción nasal o excitación al estornudo, se suprimió esta
reacción inflamatoria en el espacio de los 5 primeros días mediante
el empleo de las gotas oculares de dexametasona, del esprai nasal de
dexametasona, de gotas nasales de xilometazolina y gotas oculares
Yxin®. La administración de los esteroides y de los
vasoconstrictores se realizó según
demanda.
demanda.
En el espacio de los 5 primeros días se redujo
la demanda de administraciones de dexametasona desde una
administración media de 4 veces al día a una administración de 2
veces al día por la mañana y por la tarde.
En los 4 días siguientes se administró ácido
cromoglicínico en lugar de dexametasona y, al mismo tiempo, pudo
reducirse la administración de solución de neomicina a por la
mañana, tarde y noche. Después de estos 4 días no se requirió de
nada de ácido cromoglicínico. La administración de solución de
neomicina se prolongó sin variar durante otras dos semanas. Después
de una semana se expuso de forma intensificada a los voluntarios
durante dos veces al día al antígeno (exposición directa al polen
del avellano). En el caso de los dos pacientes no se manifestaron
con ello síntomas de una alergia.
Después de este ciclo de tratamiento, se hizo un
mes de fase de reposo en el que los voluntarios no recibieron
medicamento alguno para el tratamiento de la alergia.
Al cabo de un mes, se expuso a los voluntarios
al alergeno (polen) al que habían estado expuestos durante el ciclo
de tratamiento con neomicina.
Los voluntarios no mostraron síntomas algunos de
una alergia durante esta exposición al alergeno diaria de 2 semanas
de duración.
Ensayo
5.2
4 semanas más tarde, en las cuales los
voluntarios no tuvieron contacto alguno con los alergenos, se
expusieron al antígeno (1 vez al día polvo del polen de gramíneas)
con el que no habían tenido contacto alguno durante la terapia con
neomicina.
Los dos voluntarios desarrollaron en el espacio
de 2 días síntomas de una alergia.
Ensayo
5.3
Tan pronto como los voluntarios presentaban
síntomas de una alergia con los síntomas de una reacción
inflamatoria, se expusieron durante otros 2 días tanto al alergeno
que fue administrado en combinación con neomicina, como también al
antígeno que no fue añadido en combinación con neomicina. Al
3^{er} día y al 4º día ya sólo se administró el antígeno que fue
administrado originalmente en combinación con neomicina. Tanto al
3^{er} como al 4º día se desarrollaron síntomas de una alergia. En
los dos siguientes días se administró, antes de la exposición del
antígeno, dexametasona, con el fin de que no se pudieran desarrollar
reacciones inflamatorias. Estas medidas servían también para
consumir los anticuerpos que se encuentran a lo largo de un espacio
de tiempo prolongado sobre la superficie de células del sistema
inmune.
Ensayo
5.4
Después de nuevamente una pausa de 4 semanas se
expuso a los voluntarios otra vez al antígeno al que habían estado
expuestos durante la administración de neomicina. Incluso 2 semanas
después de la exposición diaria con el antígeno no se habían
desarrollado síntomas algunos de una alergia.
La serie de ensayos 1.1. demuestra que mediante
una terapia de combinación consistente en leflunomida y el alergeno
desencadenante se puede provocar una no reactividad permanente con
respecto al antígeno administrado. Esta no reactividad se constituyó
en el caso de una reacción inmunológica ya activa. Asimismo, se
demostró que la no reactividad del sistema inmune no se puede
alcanzar solamente mediante la reducción escalonada de la
administración de Ultralan®. El ensayo 1.2. confirma que esta no
reactividad se conserva sólo con respecto al antígeno administrado
durante la terapia con leflunomida y el sistema inmune no fue dañado
de forma no específica en su capacidad de reacción. Los ensayos 1.2.
demuestran que mediante la terapia de combinación se provocó una no
reactividad específica para el antígeno.
El ensayo 1.3. confirma que se pierde la no
reactividad específica para el antígeno bajo condiciones
inflamatorias. De ello, se puede concluir que mediante la terapia de
combinación de leflunomida con un antígeno el sistema inmune no
pierde posibilidades de reacción algunas, sino que éstas se
encuentran de nuevo a disposición en el marco de reacciones
inflamatorias. Por lo tanto, el ensayo 1.3. confirma también que
mediante una terapia de combinación del antígeno con leflunomida se
constituyó una respuesta inmunitaria reguladora específica para el
antígeno. El ensayo 1.4. confirma que tras la retroformación de la
reacción inflamatoria se ajusta de nuevo la no reactividad del
sistema inmune, específica para el antígeno, sin otras medidas
terapéuticas. El ensayo 1.5 confirma que la no reactividad
específica para el antígeno se ajusta también de nuevo cuando la
reacción inflamatoria se suprime durante corto plazo con ayuda de
medicamentos.
El ensayo 1.6. confirma que el desmoronamiento
de la no reactividad específica para el antígeno no sólo puede ser
provocado por reacciones inflamatorias desencadenadas por vía
inmunológica, sino, de manera muy general, por reacciones
inflamatorias inespecíficas. Además, este ensayo confirma que en el
caso de reacciones inflamatorias ligeras, a pesar del contacto con
el antígeno, una vez suprimida la causa de la reacción inflamatoria,
se constituye automáticamente de nuevo la no reactividad.
La serie de ensayos 2.1. confirma que durante la
constitución de la respuesta inmunitaria reguladora, específica para
el antígeno, no debe suprimirse por completo la reacción
inmunológica. El ensayo 2.2. confirma que en el caso de los
voluntarios tratados en 2.1. no se trata de casos resistentes a la
terapia.
La serie de ensayos 3 confirma que también
después de la retirada completa de la terapia con esteroides se
constituye de nuevo por sí sola en función del tiempo, bajo la
administración simultánea de leflunomida y el antígeno, la respuesta
inmunitaria reguladora específica para el antígeno. Estos ensayos
confirman también que mediante la administración única de
leflunomida durante una reacción inmunológica no se constituye
ninguna respuesta inmunitaria reguladora, específica para el
antígeno, lo suficientemente estable. Confirman que también después
de la desaparición de todos los síntomas de la enfermedad se debe
seguir administrando antígeno en combinación con leflunomida, con el
fin de que se establezca una reacción inmunológica reguladora,
específica para el antígeno, lo suficientemente estable que, también
después de la retirada de leflunomida impida la aparición de las
reacciones inmunológicas nocivas excesivas indeseadas.
En la serie de ensayos 4 se demostró que la
constitución de una respuesta inmunitaria reguladora, específica
para el antígeno, con ayuda de la terapia de combinación de
leflunomida y un antígeno es también posible en el caso de
reacciones inmunológicas inducidas por anticuerpos.
En la serie de ensayos 5 se confirmó que, bajo
el empleo limitado en el tiempo de gotas oculares de neomicina y de
un esprai nasal de neomicina, evitando reacciones inflamatorias
agudas y bajo contacto con el respectivo antígeno, se puede
constituir una respuesta inmunitaria reguladora, específica para el
antígeno. Al igual que en el caso de la respuesta inmunitaria
reguladora, la cual se constituyó con ayuda de leflunomida, la
respuesta inmunitaria reguladora, constituida con ayuda de
neomicina, demuestra también que la no reactividad del sistema
inmune puede desmoronarse mediante reacciones inflamatorias
inespecíficas, pero se constituye automáticamente de nuevo después
de desaparecer la causa de la inflamación inespecífica.
Claims (7)
1. Preparado de combinación
farmacéutico, caracterizado porque contiene
a) al menos un inhibidor de la síntesis
de pirimidina del grupo Brequinar, compuesto de las fórmulas I o
II
formas estereoisómeras de compuestos de la
fórmula (I) o (II) y una sal fisiológicamente compatible del
compuesto de la fórmula (II), en la que los sustituyentes tienen el
siguiente significado:
R^{1} es
\hskip0,12cma) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- b)
- -cicloalquilo (C_{3}-C_{5}),
- c)
- -alquenilo (C_{2}-C_{6}), o
- d)
- -alquinilo (C_{2}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
\hskip0,12cma) -CF_{3},
- b)
- -O-CF_{3},
- c)
- -S-CF_{3},
- d)
- -OH,
- e)
- -NO_{2},
- f)
- halógeno,
- g)
- bencilo,
- h)
- fenilo,
- i)
- -O-fenilo, el cual no está sustituido,
- j)
- -CN, o
- k)
- -O-fenilo, que está mono- o poli-sustituido con un grupo seleccionado de
- 1)
- alquilo (C_{1}-C_{4}),
- 2)
- halógeno,
- 3)
- -O-CF_{3} y
- 4)
- -O-CH_{3};
\newpage
R^{3} es
\hskip0,12cma) -alquilo (C_{1}-C_{4}),
- b)
- halógeno, o
- c)
- un átomo de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
o X es a)
un grupo
CH,
- b)
- un átomo de nitrógeno, o una mezcla de Brequinar y compuestos de las fórmulas (I) y (II) o de sales de compuestos de la fórmula (II) y
b) al menos un antígeno del grupo de
asociaciones celulares naturales o artificialmente modificadas,
células, fragmentos de células, proteínas, fragmentos de proteínas,
precursores de antígenos u otros compuestos que son activos como
antígenos.
2. Preparado de combinación según la
reivindicación 1, caracterizado porque como inhibidor de la
síntesis de nucleótidos contiene la
N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida
de la fórmula (I) o
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-5-hidroxicrotonamida,
(4-cianofenil)amida del ácido
2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxiacrílico
o
N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxihept-2-en-6-incarboxamida
en calidad de compuestos de la fórmula (II).
3. Preparado de combinación según las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque como un
principio activo supresor de una reacción inflamatoria aguda
contiene un esteroide, un antiflogístico no esteroide, un
antagonista de leucotrienos, un antagonista de citoquinas, un
estabilizador de células cebadas, un antihistamínico, una
ciclosporina, FK 506, una citoquina antiinflamatoria o un ácido
graso antiinflamatorio o sus precursores o sustancias
inhibidoras.
4. Preparado de combinación según las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en él se
disponen los principios activos individuales para la terapia
simultánea, separada o escalonada en el tiempo de reacciones
inmunológicas nocivas excesivas y/o procesos degenerativos.
5. Preparado de combinación según las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque contiene al
menos otro principio activo, un coadyuvante galénico y/o una
sustancia de soporte.
6. Uso del preparado de combinación
según las reivindicaciones 1 a 5, para la producción de un
medicamento para la terapia de reacciones inmunológicas nocivas
excesivas y/o procesos degenerativos.
7. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque se trata de reacciones alérgicas,
rechaces de trasplantes o reacciones inmunológicas contra células
modificadas por tecnología genética o sus productos tal como factor
VIII o insulina, o de enfermedades autoinmunes tal como esclerosis
múltiple, artritis reumatoide, pénfigo vulgar y tireoiditis
Hashimoto o de una enfermedad tal como colitis ulcerosa, enfermedad
de Crohn, psoriasis o arteriosclerosis o artrosis, enfermedades de
demencia o colitis ulcerosa.
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