ES2285238T3 - Combinacion de etabonato de loteprednol y dfho para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades alergicas, asma y copd. - Google Patents
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Abstract
Utilización de la combinación fija o libre de etabonato de loteprednol y N-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. - - - (En el mencionado fascículo siguen las versiones en inglés y en francés, respectiva-mente, de las mismas reivindicaciones que se han traducido de la versión en alemán). - - - - 3 - - 9 - 1
Description
Combinación de etabonato de loteprednol y DFHO
para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias,
enfermedades alérgicas, asma y COPD.
La presente invención se refiere a una novedosa
combinación del glucocorticoide loteprednol y el inhibidor de
fosfodiesterasa-4 (inhibidor de
PDE-4)
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida
(DFHO), para una administración simultánea, secuencial o separada
en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias,
enfermedades alérgicas, asma o enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (COPD).
Las enfermedades alérgicas y las enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas (chronic obstructive pulmonary
diseases, COPD) tienen su origen en procesos inflamatorios,
caracterizados por un aumento del número de células inflamatorias y
de la liberación o secreción de mediadores inflamatorios. Estudios
realizados en los últimos 20 años han revelado que una inflamación
de las vías respiratorias es de importancia primordial en las
disfunciones de vías respiratorias que se producen en el asma y las
COPD. Se han observado cambios comparables en inflamaciones
alérgicas de la nariz y de los ojos. Normalmente, la mucosa es
infiltrada por una multiplicidad de células, incluyendo mastocitos,
eosinófilos y linfocitos. Estas células liberan una serie de
mediadores, entre ellos, particularmente,
interleucina-4 (IL-4),
GM-CSF (factor estimulante de colonias de
granulocitos y monocitos) y factor de necrosis tumoral \alpha
(TNF-\alpha), que finalmente producen las
inflamaciones y los síntomas de las enfermedades alérgicas y de las
COPD.
Actualmente se aplica una terapia
antiinflamatoria similar en todas las enfermedades alérgicas. La
patología de estas enfermedades ha revelado que el proceso
inflamatorio en la mucosa de los pacientes determina esencialmente
la actividad sintomática. Entre los compuestos antiinflamatorios
disponibles actualmente para el tratamiento del asma, la rinitis o
la conjuntivitis, los glucocorticoides son los más efectivos.
Preferentemente, las sustancias activas administrables por vía
tópica se aplican mediante una administración inhalativa, intranasal
o intraocular. Debido a la administración exitosa de
glucocorticoides inhalables en el tratamiento y la profilaxis de
inflamaciones de las vías respiratorias y de daños pulmonares
permanentes en pacientes asmáticos, también se ha aplicado este
principio terapéutico a los pacientes con COPD, aún cuando no
existen datos que puedan avalar unívocamente la efectividad a largo
plazo de estas sustancias activas en pacientes con COPD (Whittaker
AJ, Spiro SG; Curr Opin Pum Med 2000; 6:104-9).
Una de las propiedades antiinflamatorias más
importantes de los glucocorticoides proviene de la inhibición de la
liberación de citoquinas. Es bien conocido que diversas citoquinas,
como IL-4, IL-5,
GM-CSF y TNF-\alpha, participan
en las inflamaciones de las vías respiratorias. La efectividad de
los glucocorticoides puede explicarse parcialmente mediante la
acción inhibitoria sobre la síntesis de citoquinas y la liberación
de citoquinas (Marx y otros; Pulm Pharmacol Ther 2002;
15:7-15).
Un inconveniente de los glucocorticoides radica
en sus posibles efectos secundarios sistémicos, tales como, por
ejemplo, retardo en el crecimiento u osteoporosis. La utilización de
la dosis mínima efectiva o la limitación de la disponibilidad
sistémica de la sustancia activa son medidas adecuadas para la
reducción del riesgo de efectos secundarios en la aplicación tópica
de glucocorticoides. Con el uso de los denominados "esteroides
suaves" se abre una nueva vía. Contrariamente a otros
glucocorticoides, que principalmente son degradados solamente en el
hígado a metabolitos farmacodinámicamente inactivos, en los
"esteroides suaves" la inactivación metabólica se realiza
parcialmente ya en el lugar de la administración (intranasal, ocular
o intrapulmonar). Como consecuencia de esta metabolización parcial
local llega muy poca o ninguna sustancia farmacodinámicamente
activa a la circulación sanguínea sistémica, de tal modo que en la
práctica no deben esperarse efectos secundarios específicos de los
esteroides. El ejemplo más prominente de esta nueva clase de
sustancias activas es el loteprednol, que ya está autorizado para
la terapia de la conjuntivitis alérgica y de la uveítis.
Otra clase de terapias potenciales en
enfermedades alérgicas y COPD es la de los inhibidores de la
fosfodiesterasa-4. Las enzimas fosfodiesterasa son
las responsables de la inactivación del monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) y del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Una
inhibición de la fosfodiesterasa-4 produce un
aumento de cAMP en las células, lo que a su vez lleva a la
reducción de la función de prácticamente todas las células
proinflamatorias o células inmunes. Es interesante destacar que las
células inflamatorias que participan en la patogénesis de
enfermedades como asma, conjuntivitis, rinitis o enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas expresan preferentemente enzimas
fosfodiesterasa-4.
En años recientes se ha avanzado en el
desarrollo de los inhibidores de la
fosfodiesterasa-4, aplicables en la terapia de
enfermedades alérgicas, asma o COPD. Se ha podido demostrar la
actividad inhibidora in vitro sobre la liberación de
citoquinas y la eficiencia terapéutica en modelos de asma, por
ejemplo, en las sustancias activas roflumilast, cilomilast o
piclamilast (Torphy y otros; Pulm Pharmacol Ther 1999;
12:131-5; Poppe y otros; Allergy 2000; 55 (Suppl
63):270; Giembycz MA; Expert Opin Investig Drugs 2001;
10:1361-79; Ezeamuzie CI; Eur J Pharmacol 2001;
417:11-8). De interés particular es una nueva clase
de hidroxiindoles sustituidos, descritos en los documentos DE 19
818 964, DE 19 917 504 y US 6.251.923, así como también nuevos
7-azaindoles descritos en los documentos DE 10 053
275 y PCT/EP 01/12376.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
nueva combinación del glucocorticoide loteprednol con el inhibidor
de la
fosfodiesterasa-4N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida
(DFHO) es ventajosa en el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas. La terapia adyuvante del inhibidor
de la
fosfodiesterasa-4N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida,
que puede administrarse por vía oral, intranasal o inhalativa, con
el glucocorticoide loteprednol tópico, se caracteriza por una
eficacia terapéutica mejorada, así como por la manifestación de
menos efectos secundarios.
La invención sirve para la mejora de la terapia
de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas,
asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, así como para
su profilaxis. Con el inhibidor de la
fosfodiesterasa-4 DFHO y el glucocorticoide
loteprednol contenidos en la combinación, pueden combatirse
exitosamente las inflamaciones que dan lugar a los cuadros
patológicos. Además, la terapia adyuvante con el inhibidor de la
fosfodiesterasa-4 permite la utilización de menor
cantidad de glucocorticoides, reduciéndose de este modo el riesgo
de efectos colaterales.
Por ello, la presente invención se refiere a la
utilización de una combinación que comprende el glucocorticoide
loteprednol y el inhibidor de la fosfodiesterasa-4
DFHO en una combinación fija o libre, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías
respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades
pulmonares obstructivas crónicas.
Según una forma de realización preferida de la
invención, se utiliza un éster farmacológicamente aceptable del
éster de loteprednol, particularmente el etabonato de loteprednol.
La obtención de loteprednol y de etabonato de loteprednol está
descrita, por ejemplo, en la patente alemana DE 3 126 732, la
patente correspondiente US nº 4.996.335 y la patente japonesa
correspondiente JP-89011037.
El inhibidor de la
fosfodiesterasa-4N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida
(en lo sucesivo, denominado "DFHO") utilizado en el ámbito de
la presente invención se describe, por ejemplo, en el documento DE
19 818 964. También puede utilizarse en forma de sal
farmacológicamente compatible, tal como es conocido por el experto
en la materia.
La combinación, según la invención, del
etabonato de loteprednol con el DFHO puede administrarse en forma
profiláctica, así como después de la manifestación de síntomas.
También puede servir para retardar o impedir el avance de la
enfermedad.
En la siguiente descripción de experimentos se
describe en mayor detalle la presente invención.
Se mezcló sangre entera humana EDTAizada con
tampón de Hank en relación 1:1. Una solución de
Histopaque-1077 (15 ml) se recubrió cuidadosamente
con un máximo de 40 ml de la mezcla sangre:tampón de Hank y se
centrifugó (2.000 rpm) durante 30 min a temperatura ambiente. La
banda enriquecida con leucocitos se extrajo, se lavó dos veces con
tampón de Hank y se transfirió al medio RPMI 1640 con Glutamax I
(Gibco BRL, Eggenstein). La separación de los monocitos se produjo
por medio de su adherencia al recipiente de cultivo celular durante
un periodo de dos horas. A continuación, las células se lavaron
cuidadosamente con el medio a efectos de eliminar las células no
adheridas. Los monocitos obtenidos se cultivaron en medio RPMI 1640
con un 10% de suero bovino fetal (SBF) inactivado por calor
y
100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina en incubador de CO_{2} (5% CO_{2}, 96% de humedad relativa, 37ºC).
100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina en incubador de CO_{2} (5% CO_{2}, 96% de humedad relativa, 37ºC).
Los monocitos primarios se sembraron en placas
de 24 pozos con 5 x 10^{5} células por pozo. Las células se
preincubaron durante 30 minutos con las sustancias de ensayo
indicadas. A continuación se agregó LPS y se incubaron durante un
periodo adicional de 24 horas. Los sobrenadantes fueron extraídos y
examinados mediante ELISA.
Para la determinación de la cantidad de
GM-CSF humano secretado en los sobrenadantes del
cultivo celular se usó un ensayo ELISA humano de
GM-CSF OptEIA^{TM} (Pharmingen, San Diego). El
ensayo se realizó en placas de microtitulación. Como anticuerpos se
acoplaron a la placa anticuerpos antihumanos monoclonales a 4ºC
durante una noche. Después de dicho recubrimiento, se realizó, tras
un lavado triple, una saturación de enlaces inespecíficos mediante
Assay-Diluent-Solution^{TM} (PBS
con 10% FKS, pH 7,0) (Pharmingen, San Diego) a temperatura ambiente
durante 1 hora. A continuación, con las muestras y el estándar
(GM-GSF humano recombinante) se incubó durante una
noche a 4ºC. Las muestras se prepararon sin diluir o en una dilución
de 1:50, siguiendo diluciones estándar según el protocolo partiendo
de una solución stock con 500 pg/ml de GM-CSF
humano. La determinación de GM-CSF humano enlazado
se realizó mediante anticuerpos GM-GSF antihumanos
monoclonales biotinilados y un reactivo de avidina conjugada con
peroxidasa de rábano picante durante 1 hora a temperatura ambiente.
Después de todas estas etapas se lavó cinco o siete veces con
PBS/0,05% Tween 20. La actividad enzimática se determinó durante 30
minutos a temperatura ambiente mediante una Substrate
Solution^{TM} (Tetrametilbenzidina (TMB) y peróxido de hidrógeno
(Pharmingen, San Diego) como sustrato. La reacción
enzima-sustrato fue detenida mediante ácido
fosfórico 1 M y la extinción se midió a 450 nm.
En primer lugar se establecieron curvas de dosis
eficaz por separado para
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida
(DFHO) y para loteprednol. A partir de las mismas se calculó en
cada caso el valor IC_{50} para la liberación de
GM-CSF de monocitos humanos para DFHO 3,2 \muM y
para loteprednol 53,7 nM. En otros ensayos se determinaron valores
IC_{50} para DFHO y para loteprednol en presencia de
concentraciones por debajo de IC_{50} de la en cada caso otra
sustancia. En este caso, la adición de DFHO 5 nM redujo el valor
IC_{50} para loteprednol de 53,7 nM a 13,4 nM. Inversamente, la
adición de loteprednol 10 nM redujo el valor IC_{50} para DFHO de
3,2 \muM a 0,06 \muM.
Los valores obtenidos para loteprednol para la
liberación de TNF o GM-CSF de monocitos estimulados
por LPS corresponden a los valores IC_{50} indicados en la
bibliografía para otros sistemas celulares. Esto significa que el
sistema celular utilizado es válido y apropiado, y que las
investigaciones necesarias para alcanzar el objetivo del proyecto
conducen a una conclusión fiable con dicho sistema. Los valores
IC_{50} para DFHO corresponden a los valores indicados en la
bibliografía de patentes.
Cuando se añadió DFHO 5 nM, el valor IC_{50}
para loteprednol en la liberación de TNF se redujo en un 65%, y en
la liberación de GM-CSF en un 75%. La concentración
de 5 nM de DFHO está muy por debajo del valor IC_{50} de 5,7
\muM o de 3,2 \muM para esta sustancia, de tal modo que no se
observa ningún efecto cuando se administra DFHO 5 nM por sí
solo.
Inversamente, el valor IC_{50} para DFHO para
la liberación de TNF se redujo en un 99%, y para la liberación de
GM-CSF en un 98% con la administración simultánea de
loteprednol 10 nM. La concentración de 10 nM de loteprednol está
muy por debajo del valor IC_{50} de 85,5 nM o de 53,7 nM para esta
sustancia, de tal modo que no se observa ningún efecto cuando se
administra loteprednol 10 nM por sí solo.
La observación sorprendente, no previsible para
el experto en la materia, es el efecto superaditivo en la
inhibición de la liberación de TNF y de GM-CSF,
producido por la administración simultánea de loteprednol y
DFHO.
Para la administración de la combinación de las
sustancias activas, según la invención, las formas de administración
siguientes resultan particularmente apropiadas.
De este modo, por ejemplo, las sustancias
activas contenidas en la combinación pueden administrarse
separadamente como dos formulaciones orales, o una sustancia activa
se presenta como formulación oral y la otra bajo una forma tópica
(nasal, inhalativa).
Según una forma de realización de la invención,
el inhibidor de la fosfodiesterasa-4 puede
administrarse oralmente. Para ello, se aplican formas de
preparación farmacéuticas usuales, tales como comprimidos, jarabe,
cápsulas, preparaciones de liberación lenta (formulaciones de
retardo), pastillas o granulados efervescentes.
Las formas medicamentosas sólidas pueden
contener ingredientes o portadores inertes, tales como, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa,
almidón, manita, alginato, gelatina, goma guar, estearato de
magnesio o de aluminio, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos
altamente dispersos, aceite de siliconas, ácidos grasos de elevado
peso molecular (tal como ácido esteárico), agar-agar
o grasas y aceites vegetales o animales, polímeros sólidos de
elevado peso molecular (tal como polietilenglicol); las
preparaciones adecuadas para aplicaciones orales pueden contener
eventualmente sustancias aromatizantes o edulcorantes. Las
composiciones en forma de cápsulas pueden prepararse de acuerdo a
los procedimientos habituales, por ejemplo mediante el uso de los
portadores indicados anteriormente en una envoltura de cápsula de
gelatina dura. Para las composiciones en forma de cápsulas de
gelatina blanda pueden usarse los portadores farmacéuticos usados
habitualmente para la preparación de dispersiones o suspensiones,
tales como, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o
aceites, que se incorporan en una envoltura de cápsula de gelatina
blanda. Las formulaciones en forma de jarabe se componen
normalmente de una suspensión o solución del compuesto o de una sal
del mismo en un portador líquido, tal como, por ejemplo, etanol,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua, pudiendo
contener aromatizantes y colorantes. Mediante la administración
tópica de la combinación, según la invención, pueden obtenerse
concentraciones terapéuticamente efectivas con dosificaciones bajas.
Por ello, en el ámbito de la presente invención se prefieren formas
de preparación tópicas, a las que pertenecen particularmente
formulaciones intranasales e inhalativas. Las preparaciones
intranasales pueden administrarse en forma de soluciones,
suspensiones o emulsiones acuosas o aceitosas. Para la
administración inhalativa de una sustancia activa, la misma puede
ser administrada en forma de suspensión, solución o emulsión
presente como un polvo seco o como aerosol, pudiendo utilizarse los
propelentes
habituales.
habituales.
Según una forma de realización preferida de la
invención, la composición del inhibidor de la
fosfodiesterasa-4 se presenta en forma de spray
nasal o de aerosol dosificador o de polvo seco dosificado para la
inhalación. Asimismo, la composición de glucocorticoide es
preferentemente una preparación tópica con una formulación
preferente en forma de spray nasal, aerosol dosificador o polvo seco
dosificado para la inhalación.
El esteroide suave etabonato de loteprednol se
formula preferentemente como suspensión en agua, junto con otros
componentes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes
isotónicos, espesantes, estabilizadores de suspensión, adyuvantes
para ajustar el valor de pH, sistemas tampón y tensoactivos. Para
mayores detalles respecto de medios adyuvantes apropiados se
remite, por ejemplo, al documento DE 19 947 234.
\newpage
Las preparaciones farmacéuticas, según la
invención, pueden contener, además de los componentes activos
loteprednol y DFHO, otros componentes tales como conservantes,
estabilizadores, espesantes, aromatizantes, etc. habituales.
En un recipiente con agitador con un dispositivo
homogeneizador apropiado, introducir 45 kg de agua purificada y
homogenizar en ella a alta velocidad el Avicel RC 591. A
continuación, disolver juntas y bajo agitación las sustancias
Polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato de sodio y cloruro de
benzalconio.
A continuación, homogeneizar a alta velocidad la
sustancia activa etabonato de loteprednol hasta conseguir una
suspensión homogénea. A continuación, completar hasta el volumen
final con agua purificada y continuar homogeneizando. A
continuación, evacuar la suspensión a efectos de eliminar las
burbujas de aire que pueden haberse producido. A continuación, la
suspensión resultante se envasa en frascos que posteriormente son
dotados de una bomba nebulizadora nasal apropiada.
En una forma de realización preferente, las
sustancias activas de esta combinación se presentan en forma de una
combinación fija, con lo que se simplifica la utilización por parte
del paciente. En este caso, la administración de las sustancias
activas puede realizarse simultánea, secuencial o separadamente, en
combinación libre o fija. Pueden ser administradas tanto en una
única forma de dosificación, como también en dos formulaciones
separadas, que pueden ser iguales o distintas. La administración
puede hacerse al mismo tiempo, es decir simultáneamente, o en
momentos separados, con lo que debe entenderse tanto intervalos de
tiempo breves como largos como, por ejemplo, la administración de
loteprednol por la noche y la administración de DFHO por la mañana,
o viceversa.
Las sustancias activas pueden administrarse en 1
a 6 tomas diarias. Preferentemente, se administran las sustancias
activas en 1 a 2 tomas diarias, de forma particularmente preferente
en 2 tomas diarias. La dosis de DFHO es aproximadamente de 0,1 a 20
mg por día y por adulto, preferentemente entre 0,2 y 5 mg. La dosis
de loteprednol puede estar dentro del intervalo permitido de
dosificación, es decir, en el intervalo de 0,1 a 1,6 mg diarios,
preferentemente entre 0,2 y 0,8 mg diarios. La dosis real depende de
la condición general del paciente (edad, peso, etc.) y de la
gravedad de la enfermedad.
Claims (1)
1. Utilización de la combinación fija o libre de
etabonato de loteprednol y
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida
(DFHO) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
profilaxis de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades
alérgicas, asma y/o enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas.
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