PT1526870E - Combinação de etabonato de loteprednol e dfho para o tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e copd - Google Patents
Combinação de etabonato de loteprednol e dfho para o tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e copd Download PDFInfo
- Publication number
- PT1526870E PT1526870E PT03790851T PT03790851T PT1526870E PT 1526870 E PT1526870 E PT 1526870E PT 03790851 T PT03790851 T PT 03790851T PT 03790851 T PT03790851 T PT 03790851T PT 1526870 E PT1526870 E PT 1526870E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- diseases
- dfho
- loteprednol
- asthma
- copd
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
"COMBINAÇÃO DE ETABONATO DE LOTEPREDNOL E DFHO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DAS VIAS RESPIRATÓRIAS, DOENÇAS ALÉRGICAS, ASMA E COPD" A presente invenção refere-se a uma nova combinação do glucocorticóide loteprednol e o inibidor da fosfodiesterase-4 (inibidor da PDE-4) N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida) (DFHO), para uma administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas (COPD).
As doenças alérgicas e doenças pulmonares obstrutivas crónicas (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) têm por base processos inflamatórios que se caracterizam por um número aumentado em células inflamatórias e libertação ou secreção, aumentada de mediadores de inflamação. Estudos ao longo dos últimos 20 anos revelaram que uma inflamação das vias respiratórias tem importância central para a disfunção das vias respiratórias no caso da asma e de COPD. Alterações comparáveis foram observadas em inflamações alérgicas do nariz e olhos. Habitualmente, a mucosa é infiltrada por uma multiplicidade de células, inclusivamente mastócitos, eosinófilos e linfócitos. Estas células libertam uma série de mediadores incluindo, em particular, a interleucina-4 (IL-4), o GM-CSF (factor estimulante de colónias de granulócitos/macrófagos) e o factor de necrose tumoral α (TNF-α) que, em última instância, provocam as inflamações e os sintomas das doenças alérgicas e das COPD. 1
Actualmente segue-se um princípio de terapia anti-inflamatória semelhante em todas as doenças alérgicas. A patologia destas doenças originou que o processo inflamatório na mucosa do doente determine primariamente a sintomatologia. Entre os compostos anti-inflamatórios disponíveis actualmente para o tratamento de asma, rinite ou conjuntivite são os glucocorticóides os mais eficazes. De um modo preferido empregam-se substâncias activas administráveis topicamente por via de uma administração inalativa, intranasal ou intraocular. Devido à utilização com sucesso de glucocorticóides inaláveis no tratamento e prevenção de inflamações das vias respiratórias e danos pulmonares permanentes em doentes com asma, este princípio terapêutico foi também transferido para doentes com COPD embora não existam quaisquer dados que possam fundamentar inequivocamente uma eficácia a longo prazo destas substâncias activas no caso de doentes com COPD (Whittaker AJ, Spiro SG; Curr Opin Pum Med 2000; 6:104-9).
Uma das propriedades anti-inflamatórias mais importantes dos glucocorticóides está na inibição da libertação de citocinas. É sabido que várias citocinas, tal como as IL-4, IL-5, GM-CSF e TNF-α estão envolvidas na inflamação das vias respiratórias. A eficácia dos glucocorticóides pode ser explicada parcialmente pela acção inibitória sobre a síntese de citocinas e sobre a libertação de citocinas (Marx et al.; Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15).
Uma desvantagem dos glucocorticóides está nos seus possíveis efeitos secundários sistémicos, tal como, por exemplo, atraso no crescimento e também osteoporose. A utilização da dose mínima eficaz ou a limitação da disponibilidade sistémica da substância activa representam medidas sensatas para a diminuição 2 do risco de efeitos secundários no caso da aplicação tópica de glucocorticóides. A utilização de assim denominados "esteróides macios" abre uma nova via. Ao contrário de outros glucocorticóides que são geralmente apenas degradados a metabolitos farmacodinamicamente inactivos no fígado, no caso dos "esteróides macios" a desactivação metabólica ocorre já parcialmente no local da sua administração (intranasal, ocular ou intrapulmonar). Em consequência desta metabolização parcial local, apenas muito pouca ou nenhuma substância farmacodinamicamente activa alcança a circulação sanguínea sistémica, de modo que não se conta praticamente com os efeitos secundários específicos para os esteróides. 0 loteprednol representa o exemplo mais proeminente desta nova classe de substâncias activas que já está aprovado para a terapia da conjuntivite alérgica e uveíte.
Os inibidores da fosfodiesterase-4 representam uma outra classe de potenciais agentes terapêuticos no caso de doenças alérgicas e COPD. As enzimas fosfodiesterase são responsáveis pela inactivação do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e do monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Uma inibição da fosfodiesterase-4 conduz a um aumento do cAMP nas células, o que conduz, por sua vez, a uma regulação negativa da função de quase todas as células pró-inflamatórias ou células imunitárias. Interessantemente, as células inflamatórias que devem estar envolvidas na patogénese de doenças tal como a asma, conjuntivite, rinite ou doença pulmonar obstrutiva crónica exprimem, de um modo preferido, as enzimas fosfodiesterase-4.
Nos últimos anos avançou-se com o desenvolvimento de inibidores da fosfodiesterase-4 que podem ser empregues para a terapia de doenças alérgicas, asma ou COPD. A actividade 3 inibitória in vitro sobre a libertação de citocinas e a eficiência terapêutica em modelos asmáticos puderam ser mostrados, por exemplo, para as substâncias activas roflumilaste, cilomilaste ou também piclamilaste (Torphy et ai.; Pulm Pharmacol Ther 1999; 12:131-5; Poppe et al.; Allergy 2000; 55 (Suppl 63) : 270; Giembycz MA; Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:1361-79; Ezeamuzie Cl; Eur J Pharmacol 2001; 417:11-8). Tem particular interesse a nova classe de hidroxindóis substituídos, que estão descritos nos documentos DE 19818964, DE 19917504 e US 6251923, bem como também novos 7-azaindóis, que estão publicados nos documentos DE 10053275 e PCT/EP 01/12376.
Foi agora surpreendentemente descoberto que a nova combinação do glucocorticóide loteprednol com o inibidor da fosfodiesterase-4 N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1- (4- fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida) (DFHO) é vantajosa no tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e/ou doenças pulmonares obstrutivas crónicas. A terapia adjuvante do inibidor da fosfodiesterase-4 N-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxoacetamida, que pode ser administrado por via oral, intranasal ou inalativa, com o glucocorticóide tópico loteprednol distingue-se por uma eficácia terapêutica melhorada, bem como pela menor ocorrência de efeitos secundários. A invenção serve para o melhoramento da terapia no caso de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, bem como também na sua profilaxia. Com o inibidor da fosfodiesterase-4 DFHO e o glucocorticóide loteprednol contidos na combinação podem ser combatidas com sucesso as inflamações que estão na base dos quadros clínicos. Além disso, a terapia adjuvante com o inibidor 4 da fosfodiesterase-4 conduz a uma utilização mais reduzida do glucocorticóide, o que diminui o risco de efeitos secundários. A presente invenção refere-se por conseguinte à utilização de uma combinação que compreende o glucocorticóide loteprednol e o inibidor da fosfodiesterase-4 DFHO em combinação fixa ou livre, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e/ou doenças pulmonares obstrutivas crónicas.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção utiliza-se um éster do loteprednol farmaceuticamente aceitável, em particular, etabonato de loteprednol. A preparação de loteprednol e etabonato de loteprednol está descrita, por exemplo, na patente alemã DE 3126732, a patente US 4996335 correspondente e na patente japonesa JP-89011037 correspondente. 0 inibidor da fosfodiesterase-4 N-(3,5-dicloropiridin-4-il) -2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (de agora em diante "DFHO") empregue no âmbito da presente invenção está descrito, por exemplo, no documento DE 19818964. Este pode ser também empregue como sal farmaceuticamente compatível, tal como estes são conhecidos pelo especialista. A combinação de acordo com a invenção de etabonato de loteprednol com DFHO pode ser administrada tanto profilacticamente, como também após o surgimento de sintomas.
Esta pode também servir para retardar ou impedir a progressão das doenças. A seguinte descrição de ensaios serve para a explicação mais detalhada da instrução de acordo com a invenção. 5
Inibição da libertação de GM-CSF a partir de monócitos estimulados com LPS
Misturou-se sangue completo humano tratado com EDTA com tampão de Hanks numa proporção de 1:1. Sobrepôs-se cuidadosamente solução Histopaque-1077 (15 mL) com, no máximo, 40 mL da mistura de sangue: Hanks e centrifugou-se 30 min. à temperatura ambiente (2000 rpm). Separou-se por aspiração a banda enriquecida com leucócitos, lavou-se duas vezes com tampão de Hanks e transferiu-se para meio RPMI 1640 com Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) . A separação dos monócitos realizou-se pela sua aderência ao frasco de cultura de células ao longo de um período de duas horas. Subsequentemente, lavaram-se cuidadosamente as células com meio para eliminar células não aderentes. Cultivaram-se os monócitos obtidos em meio RPMI 1640 com soro fetal bovino 10% (FKS) inactivado por calor e 100 U/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina no incubador de CO2 (5% de CO2, 96% de humidade relativa do ar, 37 °C) .
Semearam-se os monócitos primários em placas de 24 poços com 5*105 células/poço. Incubaram-se previamente as células durante 30 minutos com as substâncias teste citadas. Em seguida adicionou-se LPS e incubou-se durante um período adicional de 24 h. Removeram-se os sobrenadantes e investigaram-se por meio de ELISA.
Para a determinação da quantidade em GM-CSF humano segregado nos sobrenadantes das culturas celulares utilizou-se um teste ELISA para o GM-CSF humano, OptEIA™ (Pharmingen, San Diego). Isto realizou-se em placas de microtitulação. Durante a noite a 4 °C acoplaram-se, à placa, anticorpos monoclonais anti-humanos como anticorpos. Após este revestimento realizou-se, 6 após três lavagens, uma saturação de ligações não específicas por meio de solução Assay-Diluent™ (PBS com 10% de FKS, pH 7,0) (Pharmingen, San Diego) à TA, durante 1 h. Subsequentemente incubou-se com as amostras e o padrão (GM-CSF recombinante humano) durante a noite a 4 °C. Preparam-se as amostras sem diluição ou com uma diluição de 1:50 das diluições padrão de acordo com o protocolo partindo de uma solução de stock com 500 pg/mL de GM-CSF humano. A detecção do GM-CSF humano ligado realizou-se com auxílio de anticorpos de GM-CSF monoclonais anti-humanos biotinilados e um reagente de avitina - peroxidase de rábano, durante 1 h à TA. Após todos os passos realizaram-se cinco ou sete lavagens com PBS/Tween 20 0,05%. Determinou-se a actividade enzimática com Substrate Solution™ (tetrametilbenzidina (TMB) e peróxido de hidrogénio, Pharmingen, San Diego) como substrato, durante 30 min. à TA. Travou-se a reacção enzima-substrato com ácido fosfórico 1 M e mediu-se a extinção a 450 nm.
Resultados
Em primeiro lugar estabeleceram-se separadamente curvas de dose-acção para N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4- fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) e loteprednol. A partir destas calculou-se respectivamente o valor de IC só para a libertação de GM-CSF de monócitos humanos de 3,2 μΜ para a DFHO e de 53,7 nM para o loteprednol. Em ensaios adicionais estabeleceram-se valores de IC50 para DFHO e loteprednol na presença de concentrações abaixo do IC50 da outra substância, respectivamente. Neste caso, a adição de 5 nM de DFHO baixou o valor de IC50 para o loteprednol de 53,7 nM para 7 13,4 nM. Inversamente, a adição de 10 nM de loteprednol de baixou o valor de IC5o para a DFHO de 3,2 μΜ para 0,06 μΜ.
Os valores de IC50 determinados para o loteprednol para a libertação do TNF ou do GM-CSF a partir de monócitos estimulados com LPS correspondem aos valores de IC50 indicados na literatura para outros sistemas celulares. Isto significa que o sistema celular utilizado é válido e adequado e que os estudos, com este sistema celular, necessários para este objectivo fornecem afirmações fidedignas. Os valores de IC50 para a DFHO correspondem aos valores indicados na literatura de patentes.
Na toma de 5 nM de DFHO o valor de IC50 para o loteprednol baixou em 65% para a libertação de TNF e em 75% para a libertação de GM-CSF. A concentração de 5 nM de DFHO encontra-se muito abaixo do valor de IC50, de 5,7 μΜ e 3,2 μΜ respectivamente, para esta substância, de modo que, dados isoladamente, não se observa qualquer acção dos 5 nM de DFHO.
Inversamente, o valor de IC50 para a DFHO para a libertação de TNF baixou em 99% e para a libertação de GM-CSF em 98% no caso da toma simultânea de 10 nM de loteprednol. A concentração de 10 nM de loteprednol encontra-se muito abaixo do valor de IC50, de 85,5 nM e 53,7 nM, respectivamente, para esta substância, de modo que, dados isoladamente, não se observa qualquer acção dos 10 nM de loteprednol. Pôde ser aqui observado um efeito sobreaditivo, surpreendente e não previsível para o especialista, na inibição da libertação do TNF e do GM-CSF que é provocado pela administração simultânea de loteprednol e DFHO. 8 São particularmente adequadas para a administração da combinação das substâncias activas de acordo com a invenção as formas de administração mencionadas em seguida.
Assim, as substâncias activas contidas na combinação podem ser administradas, por exemplo, separadamente como duas formulações orais, ou encontrando-se uma substância activa como formulação oral e a outra na forma tópica (intranasal, inalativa).
De acordo com uma forma de realização da invenção, o inibidor da fosfodiesterase-4 pode ser administrado oralmente. Utilizam-se, neste caso, formas de preparação galénicas habituais, tal como comprimidos, xarope, cápsulas, preparações com libertação retardada (formulação retard), pastilhas ou granulados efervescentes.
As formas farmacêuticas sólidas, tal como os comprimidos, podem conter ingredientes e substâncias de suporte inertes, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, lactose, amido, manitol, alginato, gelatina, goma de guar, estearato de magnésio ou de aluminio, metilcelulose, talco, ácidos silicicos altamente dispersos, óleo de silicone, ácidos gordos de elevado peso molecular (tal como ácido esteárico), ágar-ágar ou gorduras e óleos vegetais ou animais, polímeros sólidos de elevado peso molecular (tal como polietilenoglicol); as preparações adequadas para aplicações orais podem conter eventualmente aromatizantes e adoçantes adicionais. As composições em forma de cápsulas podem ser preparadas de acordo com processos de um modo geral habituais, utilizando-se, por exemplo, as substâncias de suporte mencionadas anteriormente num invólucro cápsula de gelatina 9 dura. Para composições na forma de cápsulas de gelatina macia podem empregar-se suportes farmacêuticos utilizados habitualmente para a preparação de dispersões ou suspensões, tal como, por exemplo, borrachas liquidas, celuloses, silicatos ou óleos, que são incorporados num invólucro cápsula de gelatina macia. As formulações em xarope consistem habitualmente numa suspensão ou solução do composto ou de um sal deste, num suporte liquido, tal como, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, azeite, glicerina ou água, em que podem estar contidos aromatizantes e corantes.
Através da administração tópica da combinação de acordo com a invenção podem alcançar-se concentrações terapeuticamente eficazes já para baixas dosagens. Por este motivo, são preferidas no âmbito da presente invenção, formas de preparação tópicas as quais incluem, em particular, formulações intranasais e inalativas. As preparações intranasais podem ser administradas como soluções, suspensões ou emulsões aquosas ou oleosas. Para a administração inalativa de uma substância activa, esta pode ser administrada na forma de uma suspensão, solução ou emulsão que está presente como pó seco ou como aerossol, em que podem ser utilizados todos os agentes propulsores habituais.
De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a composição de inibidor de fosfodiesterase-4 está presente na forma de um spray nasal ou de um aerossol de doseamento ou de um doseador de pó seco para a inalação. A composição de glucocorticóide é, de um modo preferido, igualmente uma preparação tópica com uma formulação preferida na forma de spray nasal, aerossol de doseamento ou doseador de pó seco para a inalação. 10 0 esteróide macio etabonato de loteprednol empregue de acordo com a invenção é formulado, de um modo preferido, como suspensão em água com componentes adicionais, tal como conservantes, estabilizadores, agentes isotónicos, espessantes, estabilizadores de suspensão, substâncias auxiliares para o ajuste de pH, sistemas tampão e agentes recticulantes. Para detalhes adicionais relativamente a substâncias auxiliares adequadas remete-se, por exemplo, para o documento DE 19947234.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter, a par dos componentes activos loteprednol e DFHO, componentes adicionais, tal como conservantes, estabilizadores, espessantes, aromatizantes etc. habituais.
Exemplo de realização
Suspensão para spray nasal com etabonato de loteprednol (1%)
Etabonato de loteprednol 1,000 g Avicel RC 591 1,100 g Polissorbato 80 0,100 g Solução de sorbitol 70% 6,000 g Edetato de sódio 0,050 g Cloreto de benzalcónio 0,020 g ✓ Agua purificada ad 100 mL 11
Preparação
Colocar 45 kg de água purificada num recipiente de um aparelho de agitação adequado com dispositivo de homogeneização e juntar homogeneizando a alta rotação Avicel RC 591. Dissolver em seguida, sob agitação, as substâncias polissorbato 80, solução de sorbitol, edetato de sódio e cloreto de benzalcónio em conjunto.
Subsequentemente juntar homogeneizando a alta rotação a substância activa etabonato de loteprednol até se ter formado uma suspensão uniforme. Preencher em seguida até ao volume final com água purificada e homogeneizar adicionalmente. Evacuar subsequentemente a suspensão de modo a eliminar as bolhas de ar formadas. A suspensão formada é subsequentemente enchida em frascos os quais são em seguida providos com uma bomba de spray nasal adequada.
Numa forma de realização vantajosa, os componentes activos desta combinação encontram-se na forma de uma combinação fixa, através da qual a aplicação é simplificada para o doente. A administração das substâncias activas pode realizar-se, neste caso, simultânea, sequencial ou separadamente em combinação livre ou fixa. Estas podem ser administradas tanto como numa forma de dose individual, como também como duas formulações separadas, que podem ser iguais ou diferentes. A adição pode realizar-se ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou temporalmente separada, sob o qual se entende tanto intervalos curtos como também longos, tal como por exemplo, a administração de loteprednol à noite e a administração de DFHO de manhã, ou também de modo inverso. 12
As substâncias activas podem ser administradas de 1 até 6 vezes por dia. As substâncias activas são administradas, de um modo preferido, 1 até 2 vezes por dia, de um modo preferido em particular, 2 vezes por dia. A dose de DFHO perfaz aproximadamente 0,1 até 20 mg por dia por adulto, de um modo preferido entre 0,2 e 5 mg. A dose de loteprednol pode encontrar-se na gama da dosagem permitida, isto é, na gama de 0,1 até 1,6 mg por dia, de um modo preferido entre 0,2 e 0,8 mg por dia. A dose efectiva depende do estado geral do doente (idade, peso, etc.) e da severidade da doença.
Lisboa, 27 de Junho de 2007 13
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES Utilização da combinação fixa ou livre de etabonato de loteprednol e N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) ou seus sais farmaceuticamente compatíveis para a preparação de um medicamento para o tratamento e profilaxia de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e/ou doenças pulmonares obstrutivas crónicas. Lisboa, 27 de Junho de 2007
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10236688 | 2002-08-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1526870E true PT1526870E (pt) | 2007-07-09 |
Family
ID=31968961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT03790851T PT1526870E (pt) | 2002-08-09 | 2003-08-04 | Combinação de etabonato de loteprednol e dfho para o tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e copd |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050288265A1 (pt) |
EP (1) | EP1526870B1 (pt) |
JP (1) | JP2005539042A (pt) |
CN (1) | CN1308038C (pt) |
AT (1) | ATE361076T1 (pt) |
AU (1) | AU2003255365B2 (pt) |
CA (1) | CA2492645A1 (pt) |
CY (1) | CY1107696T1 (pt) |
DE (1) | DE50307184D1 (pt) |
DK (1) | DK1526870T3 (pt) |
EA (1) | EA008981B1 (pt) |
ES (1) | ES2285238T3 (pt) |
HK (1) | HK1078463A1 (pt) |
HR (1) | HRP20050224B1 (pt) |
MX (1) | MXPA05001573A (pt) |
NO (1) | NO20051212D0 (pt) |
PT (1) | PT1526870E (pt) |
UA (1) | UA82323C2 (pt) |
WO (1) | WO2004019984A1 (pt) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10241407A1 (de) * | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Elbion Ag | Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe |
WO2005074918A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Benzstrasse 1 D-61352 Bad Homburd | The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd |
PL1713471T3 (pl) | 2004-02-06 | 2012-06-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych |
JP4991693B2 (ja) | 2005-03-16 | 2012-08-01 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤 |
US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
JP5107933B2 (ja) | 2005-12-21 | 2012-12-26 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 炎症性疾患の治療に使用する、抗コリン作用薬類、β2−アドレナリン受容体のアゴニスト類、抗ロイコトリエン(ロイコトリエン受容体のアンタゴニスト)類、グルココルチコイド類および/またはPDE4阻害剤類の新規配合薬 |
JP2009529053A (ja) * | 2006-03-07 | 2009-08-13 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 免疫炎症性障害の処置のための組成物および方法 |
US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
CN102309756A (zh) * | 2010-07-02 | 2012-01-11 | 天津金耀集团有限公司 | 含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物 |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
WO2013166408A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US10864219B2 (en) | 2012-05-03 | 2020-12-15 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US20160030435A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Robert I HENKIN | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
WO2015126944A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Henkin Robert I | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE449106B (sv) * | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
EP1014943B1 (de) * | 1997-02-05 | 2002-06-19 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
DE19917504A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
ES2262072T3 (es) * | 1998-04-28 | 2006-11-16 | Elbion Ag | Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. |
DE19947234A1 (de) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Asta Medica Ag | Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika |
ECSP003747A (es) * | 1999-11-02 | 2002-05-23 | Smithkline Beecham Corp | Metodo y composiciones para el tratamiento de las enfermedades pulmonares |
US20040214805A1 (en) * | 1999-11-02 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Corporation | Method and compositions for treating pulmonary diseases |
PT1289945E (pt) * | 2000-05-19 | 2004-10-29 | Alcon Inc | Derivados dissulfureto de anilina para o tratamento de doencas alergicas |
GB0123951D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Glaxo Group Ltd | Therapies for treating respiratory diseases |
CN1585641A (zh) * | 2001-11-05 | 2005-02-23 | 默克专利有限公司 | 亚肼基-丙二腈化合物 |
US20030092706A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Johannes Barsig | Combination |
-
2003
- 2003-04-08 UA UAA200500512A patent/UA82323C2/uk unknown
- 2003-08-04 WO PCT/EP2003/008607 patent/WO2004019984A1/de active IP Right Grant
- 2003-08-04 DE DE50307184T patent/DE50307184D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-04 US US10/523,802 patent/US20050288265A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-04 CN CNB038190575A patent/CN1308038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-04 ES ES03790851T patent/ES2285238T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-04 AU AU2003255365A patent/AU2003255365B2/en not_active Ceased
- 2003-08-04 EP EP03790851A patent/EP1526870B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-04 PT PT03790851T patent/PT1526870E/pt unknown
- 2003-08-04 DK DK03790851T patent/DK1526870T3/da active
- 2003-08-04 AT AT03790851T patent/ATE361076T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 MX MXPA05001573A patent/MXPA05001573A/es active IP Right Grant
- 2003-08-04 CA CA002492645A patent/CA2492645A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-04 JP JP2004531853A patent/JP2005539042A/ja active Pending
- 2003-08-04 EA EA200500328A patent/EA008981B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-08 HR HR20050224A patent/HRP20050224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-03-08 NO NO20051212A patent/NO20051212D0/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-18 HK HK05110373A patent/HK1078463A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-12 CY CY20071100927T patent/CY1107696T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1078463A1 (en) | 2006-03-17 |
US20050288265A1 (en) | 2005-12-29 |
CN1308038C (zh) | 2007-04-04 |
DE50307184D1 (de) | 2007-06-14 |
WO2004019984A1 (de) | 2004-03-11 |
ATE361076T1 (de) | 2007-05-15 |
JP2005539042A (ja) | 2005-12-22 |
EA200500328A1 (ru) | 2005-06-30 |
EP1526870A1 (de) | 2005-05-04 |
HRP20050224B1 (en) | 2007-12-31 |
CN1674939A (zh) | 2005-09-28 |
HRP20050224A2 (en) | 2005-04-30 |
NO20051212L (no) | 2005-03-08 |
UA82323C2 (uk) | 2008-04-10 |
MXPA05001573A (es) | 2005-04-25 |
AU2003255365A1 (en) | 2004-03-19 |
CY1107696T1 (el) | 2013-04-18 |
EA008981B1 (ru) | 2007-10-26 |
CA2492645A1 (en) | 2004-03-11 |
DK1526870T3 (da) | 2007-09-10 |
AU2003255365B2 (en) | 2009-02-19 |
NO20051212D0 (no) | 2005-03-08 |
ES2285238T3 (es) | 2007-11-16 |
EP1526870B1 (de) | 2007-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT1526870E (pt) | Combinação de etabonato de loteprednol e dfho para o tratamento de doenças das vias respiratórias, doenças alérgicas, asma e copd | |
ES2845204T3 (es) | Nuevas composiciones que comprenden baclofeno, acamprosato y riluzol | |
US20200345740A1 (en) | Treatment of Respiratory Diseases | |
ES2817888T3 (es) | Inhibidor de galactósido de galectina-3 y su uso para tratar fibrosis pulmonar | |
ES2682105T3 (es) | Nuevo tratamiento | |
ES2639093T3 (es) | Procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis | |
ES2381116T3 (es) | Combinación de anticolinérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 para el tratamiento de enfermedades respiratorias | |
AU2002363443B2 (en) | New uses for anti-malarial therapeutic agents | |
JP2012001558A (ja) | ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物 | |
UA101192C2 (uk) | Спосіб лікування раку молочної залози | |
US20230210860A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition | |
TW202140034A (zh) | 化合物及其醫藥用途 | |
JP2021506897A (ja) | フドステインのエアロゾル吸入用溶液製剤及びその製造方法 | |
WO2004096274A1 (ja) | 気道内投与剤 | |
US20140024683A1 (en) | Chloride channel and chloride transporter modulators for therapy in smooth muscle diseases | |
KR20100065360A (ko) | Dheas 흡입용 조성물 | |
BRPI0615064A2 (pt) | combinação de compostos que pode ser usada no tratamento de doenças respiratórias, especialmente, doença pulmonar obstrutiva crÈnica (dpoc) e asma | |
BR112015025781B1 (pt) | Composição farmacêutica inalatória compreendendo 3 pós em que um primeiro pó contém budesonida, um segundo pó contém formoterol e um terceiro pó contém um agente de volume, e kit para a administração de um fármaco como um pó inalatório compreendendo tal composição | |
US20120029005A1 (en) | Spiperone derivatives and methods of treating disorders | |
WO2020194042A1 (en) | Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition | |
NZ538020A (en) | Novel combination of glucocorticoids and PDE-4-inhibitors for treating respiratory diseases, allergic diseases, asthma and COPD | |
JP2007512224A (ja) | デヒドロエピアンドロステロンまたは硫酸デヒドロエピアンドロステロンとβ−作用薬含有気管支拡張薬を組み合わせた喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療 | |
ES2973546T3 (es) | Ester isopropílico de ácido [((1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-acético para el tratamiento de la tos crónica | |
US20050085430A1 (en) | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease | |
KR20210005614A (ko) | Bpd의 예방을 위한 폐 계면활성제 및 스테로이드를 포함하는 치료학적 조합물 |