CN102309756A - 含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物 - Google Patents

Abstract

含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物，由作为活性成分的糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂及一种或几种皮肤药用辅料共同组成磷酸二酯酶4抑制剂为罗氟司特、西洛司特、CP 80633、CGH 2466、RS 25344、YM 976及其盐中的一种，优选CGH2466、RS 25344及其盐中的一种。

Description

含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物

技术领域：

本发明涉及一种含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的复方组合物，该组合物通过透皮吸收治疗皮肤炎症，如湿疹、日光疹等。

背景技术：

皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)荨麻疹(Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内的第二信使，它们在视觉、嗅觉、代谢、肌肉收缩、记忆、免疫反应、神经传递、胞吐作用、细胞生长和分化等生理过程中起重要作用。磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)是环核苷酸的唯一细胞内分解途径，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解调节一系列生物功能。PDE共包括11个大家族(PDE 1～11)，多数PDE成员包含多个基因(亚型)，人类至少有44种PDE，具有不同的cAMP/cGMP特异性。PDE抑制剂因PDE酶种类、分布及选择性的不同等诸多原因，呈现明显不同的临床作用。不同PDE酶调节特殊的细胞功能，PDE的超家族性以及与cAMP、cGMP或其他生物活性物质的相互作用和调节构成PDE酶抑制剂作用的复杂性和艰巨性。选择性PDE抑制剂可针对不同的PDE，产生不同的治疗效果。新的PDE酶出现及PDE新功能的发现，将使高效的特异性的PDE抑制剂在心血管疾病、免疫性疾病、阴茎勃起功能障碍、糖尿病等的治疗上具有更大的开发价值。目前，已开发出具有强心、血管舒张、平滑肌舒张、抗哮喘、抗抑郁等作用的多种药物。例如PDE5抑制剂西地那非等主要治疗阴茎勃起功能障碍。而PDE4在炎症和免疫调节细胞中起特别重要的作用。PDE4主要存于在炎症细胞中，通过与其他蛋白如抑制蛋白、A激酶锚定蛋白及活化的C激酶1受体等相互作用，使cAMP浓度区域化，选择性地调节各种细胞功能。PDE4抑制剂可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，以及由潜在炎症引起神经元受损造成的中枢神经系统疾病，如阿尔兹海默病。但作为治疗

糖皮质激素有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。所以，作为治疗皮肤炎症的药物糖皮质激素广泛被使用。

而PDE4抑制剂和糖皮质激素复方使用未见报道。

发明内容：

通过试验，我们惊奇的发现，磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素制成复方的药物组合物，比这两类化合物疗效的简单叠加，具有更好的疗效。更令人惊奇的是糖皮质激素低于有效剂量时磷酸二酯酶4也能产生明显的抗炎作用，产生这种作用的原因可能是糖皮质激素与磷酸二酯酶4抑制剂之间产生了“允许作用(permissive action)”。

一种皮肤药物组合物，由作为活性成分的糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂及一种或几种皮肤药用辅料共同组成。

上述的皮肤药物组合物，其特征是磷酸二酯酶4抑制剂为罗氟司特、西洛司特、CP 80633、CGH 2466、RS 25344、YM 976及其盐中的一种，优选CGH 2466、RS 25344及其盐中的一种。

罗氟司特(Roflumilast)，CAS，162401-32-3；

西洛司特(Cilomilast)，CAS，153259-65-5；

CP 80633，CAS，135637-46-6；

CGH 2466，CAS，252198-68-8；

RS 25344，CAS，152814-89-6；

YM 976，CAS，191219-80-4。

上述的皮肤药物组合物，所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯，优选可选自低效糖皮质激素泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙或其可药用的盐或酯。

上述的皮肤药物组合物，其特征是所述糖皮质激素的用量为0.01％～1％，优选0.5％～1％。

上述的皮肤药物组合物，其特征是所述的皮肤药用辅料含有β-环糊精及其衍生物，优选自羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊精，羟乙基-β-环糊精。更优选羟丙基-β-环糊精，更优选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精，更优选2-羟丙基-β-环糊精。上述2-羟丙基-β-环糊精的取代度为2.8-10.5，优选为4-7。

上述的皮肤药物组合物，所述糖皮质激素与β-环糊精及其衍生物的摩尔比为1∶1～5。

上述的皮肤药物组合物，所述的皮肤药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。

上述的皮肤药物组合物，所述的适用于皮肤给药的辅料所述的药物组合物的适用于皮肤的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。

上述的皮肤药物组合物，所述辅料中的pH调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。

上述的皮肤药物组合物，其特征是所述的pH调节剂优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。

上述的皮肤药物组合物，所述渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。

上述的皮肤药物组合物，所述渗透压调节剂优选采用0.4％-0.9％的氯化钠。

上述的皮肤药物组合物，所述增粘剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，用量为0.1％～2％。

上述的皮肤药用组合物，所述表面活性剂可选非离子表面活性剂，优选为吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种，用量优选为0.1％～2％。

上述的皮肤药用组合物，所述的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠，优选为0.1％～0.01％的乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。

上述的皮肤药物组合物，其特征是所述组合物是凝胶剂时，还包括流变调节剂，所述的流变调节剂是卡波姆树脂，上述的皮肤药物组合物，其特征是所述的卡波姆树脂为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.5～5％，用量优选为药物组合物为1％至3％。

上述的皮肤药物组合物，其特征是所述的组合物是乳膏时，辅料还含有保湿剂1％～15％、油相成分20％～30％。

上述的药物组合物，其特征是所述的保湿剂包括但不仅限于甘油、丙二醇、山梨醇。

上述的药物组合物，其特征是所述的保湿剂优选甘油。

上述的皮肤药用组合物，所述药物组合物的pH选自5-7。

上述的皮肤药用组合物，所述糖皮质激素包含物的制备方法如下：将β-环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来配制本发明提供的皮肤药物组合物。

上述的皮肤药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。

上述的皮肤药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤湿疹、日光疹药物中的应用。

上述的皮肤药用组合物，在制备治疗人或动物皮肤药物中特应性皮炎、银屑病中的应用。

本发明提供的药物组合物，通过将磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素复方使用，无论是效果、不良反应的发生率都优于两者单独使用，也优于磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素联合使用。

具体实施方式

制剂实施例1-1

一、糖皮质激素物包合水溶液的制备

实施例1、氢化可的松环糊精包合水溶液的制备

室温下将3-羟丙基--β环糊精10g溶于95％乙醇75ml中，加入1g氢化可的松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入40ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除乙醇，得到氢化可的松/3-羟丙基-β-环糊精包合物水溶液，备用。

实施例2、醋酸地塞米松包合水溶液的制备

室温下将40g羟乙基-β-环糊精溶于100ml丙酮中，加入1g醋酸地塞米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸地塞米松/羟乙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例3、糠酸莫米松环糊精包合水溶液的制备

40±2℃下将2-羟丙基-β-环糊精4g溶于20ml丙酮中，加入1g糠酸莫米松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入6mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分两次加入，每次加入8ml注射用水，除尽丙酮，得到糠酸莫米松/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例4、地奈德环糊精包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精14g溶于20ml无水乙醇中，加入1g地奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入3.5ml注射用水，蒸除乙醇，得到地奈德/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例5、醋丙甲泼尼龙包合水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精35g溶于100ml丙酮中，加入1g醋丙甲泼尼龙，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入100mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋丙甲泼尼龙/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例6、丙酸氟替卡松包合水溶液的制备

室温下将14g 2-羟丙基-β-环糊精溶于40ml无水乙醇中，加入1g丙酸氟替卡松，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，搅拌5分钟，减压浓缩，浓缩过程分三次加入，每次加入10ml注射用水，蒸除乙醇，得到丙酸氟替卡松/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

实施例7、醋酸曲安奈德包含水溶液的制备

室温下将2-羟丙基-β-环糊精20g溶于600ml丙酮中，加入1g醋酸曲安奈德，搅拌溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入100mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓缩，蒸除丙酮，得到醋酸曲安奈德/2-羟丙基-β-环糊精包合水溶液，备用。

含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的实施例8--13所配制的药物组合物可以分装相应容器中。

实施例8-1混悬剂

西洛司特10g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例1制得的氢化可的松环糊精包合物水溶液，相当于氢化可的松10g

EDTA-2Na 0.2g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g

配制方法：将处方量的EDTA-2Na、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的西洛司特，用氢氧化钠调pH至5.5。加入处方量的氢化可的松环糊精包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝1％

实施例8-2混悬剂

西洛司特微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)10g，

氢化可的松微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)10g

EDTA-2Na 0.2g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g

配制方法：将处方量的EDTA、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的西洛司特，用氢氧化钠调pH至5.5。再加入处方量的氢化可的松微粉，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝1％

实施例8-3混悬剂

将实施例8-2配方中氢化可的松微粉的量确定为1g，其余配方相同，并按照实施例8-2的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例8-4凝胶剂

西洛司特10g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例1制得的氢化可的松环糊精包合物水溶液，相当于氢化可的松10g

聚乙二醇600100g，丙二醇100g，无水乙醇100g，卡波姆93430g，三乙醇胺适量，加蒸馏水至1000g。

配制方法：将卡波姆934均匀撒于300ml蒸馏水面上，静置，使之充分溶涨；将西洛司特加入无水乙醇搅拌均匀后，后加入处方量的氢化可的松环糊精包合物水溶液、聚乙二醇600和丙二醇。将上述组分混合、搅匀，缓慢滴加三乙醇胺，边加边搅拌，控制pH6.0-7.0，分装即可。

实施例8-5乳膏剂

西洛司特10g，

实施例1制得的氢化可的松环糊精包合物水溶液，相当于氢化可的松10g十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔融备用；取氢化可的松环糊精包合物水溶液、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取西洛司特加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含西洛司特的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得。

对照实施例8-1-1

对照实施例8-1-1的配方除不加入氢化可的松环糊精包合物水溶液外，均与实施例8-1的配方相同，并按照实施例8-1的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝0％。

对照实施例8-1-2

对照实施例8-1-2的配方除不加入西洛司特外，均与实施例8-1的配方相同，并按照实施例8-1的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝0％，氢化可的松％＝1％。

对照实施例8-2-1

对照实施例8-2-1的配方除不加入氢化可的松外，均与实施例8-2的配方相同，并按照实施例8-2的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝0％。

对照实施例8-2-2

对照实施例8-2-2的配方除不加入西洛司特外，均与实施例8-2的配方相同，并按照实施例8-2的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝0％，氢化可的松％＝1％。

对照实施例8-3-1

对照实施例8-3-1的配方除不加入氢化可的松外，均与实施例8-3的配方相同，并按照实施例8-3的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝0％。

对照实施例8-3-2

对照实施例8-3-2的配方除不加入西洛司特外，均与实施例8-3的配方相同，并按照实施例8-3的配制方法配制，所得组合物西洛司特％＝0％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例9-1混悬剂

RS 253445g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例2制得的醋酸地塞米松环糊精包合物水溶液，相当于醋酸地塞米松0.5gEDTA-2Na 0.2g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，氢氧化钠适量，加蒸馏水至1000g

配制方法：将处方量的EDTA-2Na、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的RS 25344，用氢氧化钠调pH至5.5。加入处方量的醋酸地塞米松环糊精包合物水溶液，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋酸地塞米松％＝0.05％。

实施例9-2乳膏剂

RS 25344微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)5g，

醋酸地塞米松微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)5g

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取醋酸地塞米松微粉、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得，分装。所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋酸地塞米松％＝0.5％。

实施例9-3乳膏剂

将实施例9-2配方中醋酸地塞米松微粉的量确定为0.5g，其余配方相同，并按照实施例9-2的配制方法配制，所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋酸地塞米松％＝0.05％。

对照实施例9-2-1

对照实施例9-2-1的配方除不加入醋酸地塞米松外，均与实施例9-2的配方相同，并按照实施例9-2的配制方法配制，所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋酸地塞米松％＝0％。

对照实施例9-2-2

对照实施例9-2-2的配方除不加入RS 25344外，均与实施例9-2的配方相同，并按照实施例8-1的配制方法配制，所得组合物RS 25344％＝0％，醋酸地塞米松％＝0.5％。

对照实施例9-3-1

对照实施例9-3-1的配方除不加入醋酸地塞米松外，均与实施例9-3的配方相同，并按照实施例9-3的配制方法配制，所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋酸地塞米松％＝0％。

对照实施例9-3-2

对照实施例9-3-2的配方除不加入RS 25344外，均与实施例9-3的配方相同，并按照实施例8-3的配制方法配制，所得组合物RS 25344％＝0％，醋酸地塞米松％＝0.05％。

实施例10-1乳膏剂

RS 25344微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)5g，

实施例3制得的糠酸莫米松包合物水溶液，相当于糠酸莫米松5g

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取糠酸莫米松环糊精包合物水溶液、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344微粉加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得。所得组合物RS 25344％＝0.5％，糠酸莫米松％＝0.5％。

实施例10-2乳膏剂

RS 253445g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例4制得的地奈德包合物水溶液，相当于地奈德5g

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取布地奈德环糊精包合物水溶液、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344微粉加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得。所得组合物RS 25344％＝0.5％，地奈德％＝0.5％。

实施例10-3乳膏剂

RS 253445g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例5制得的醋丙甲泼尼龙包合物水溶液，相当于醋丙甲泼尼龙5g

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取醋丙甲泼尼龙环糊精包合物水溶液、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344微粉加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得。所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋丙甲泼尼龙％＝0.5％。

实施例10-4乳膏剂

RS 253445g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例6制得的丙酸氟替卡松包合物水溶液，相当丙酸氟替卡松5g，

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取丙酸氟替卡松环糊精包合物水溶液、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344微粉加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得。所得组合物RS 25344％＝0.5％，丙酸氟替卡松％＝0.5％。

实施例10-5乳膏剂

RS 253445g(粒径为D90≤20μm的微粉)，

实施例3制得的醋酸曲安奈德包合物水溶液，相当醋酸曲安奈德5g

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取醋酸曲安奈德环糊精包合物水溶液、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344微粉加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得。所得组合物RS 25344％＝0.5％，醋酸曲安奈德％＝0.5％。

实施例11-1

RS 25344微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)10g，

氢化可的松微粉(粒径为D90≤20μm的微粉)1g

十六醇90g，硬脂酸10g，白凡士林90g，液状石蜡90g，丙二醇120g，十二烷基硫酸钠10g，二甲基亚砜10ml，月桂氮卓酮10g，纯化水加至1000g。

配制：

取十六醇、硬脂酸、白凡士林、液状石蜡置同一容器内为油相，加热至70℃熔解备用；取氢化可的松微粉、十二烷基硫酸钠、丙二醇及纯化水，置另一容器内为水相，加热至70℃备用；取RS 25344加入二甲基亚砜中，搅拌均匀；将油相缓缓倒入水相中，不断按顺时针进行搅拌，使冷却至40℃时，加入含RS 25344的二甲基亚砜溶液及氮酮，快速搅拌均匀，凝固即得，分装。所得组合物RS 25344％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例11-2

将11-1配方中的PDE4抑制剂RS 25344微粉替换为粒径为D90≤10μm的CGH 2466，其余配方与配制方法与实施例11-1同，所得组合物CGH 2466％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例11-3

将11-1配方中的PDE4抑制剂RS 25344微粉替换为粒径为D90≤10μm的罗氟司特，其余配方与配制方法与实施例11-1同，所得组合物罗氟司特％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例11-4

将11-1配方中的PDE4抑制剂RS 25344微粉替换为粒径为D90≤10μm的西洛司特，其余配方与配制方法与实施例11-1同，所得组合物西洛司特％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例11-5

将11-1配方中的PDE4抑制剂RS 25344微粉替换为粒径为D90≤10μm的CP 80633，其余配方与配制方法与实施例11-1同，所得组合物CP 80633％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。

实施例11-6

将11-1配方中的PDE4抑制剂RS 25344微粉替换为粒径为D90≤10μm的YM 976，其余配方与配制方法与实施例11-1同，所得组合物YM 976％＝1％，氢化可的松％＝0.1％。实

实施例13稳定性实验

实验药物的制备：将实施例8-1、8-2、9-1、9-2分别分装于10ml西林瓶中。实验药物分组如下：

实施例号	8-1	8-2	9-1	9-2
					分组号	1	2	3	4

实验方法：每组取15支实验药物，在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的情况下进行稳定性试验。分别于存储0个月、1个月、3个月时取样测PDE4抑制剂和糖皮质激素含量，每次取5支，将1个月、3个月时取样测PDE4抑制剂和糖皮质激素含量除以0个月时取样测PDE4抑制剂和糖皮质激素含量得到相应的数值。

PDE4抑制剂和糖皮质激素含量变化数值见下表(

n＝5)：

实验组号	1	2	3	4
					1个月PDE4抑制剂(％)	98.27±0.82	96.19±1.70	97.42±1.02	95.3±1.83
1个月糖皮质激素(％)	98.91±0.43	96.82±1.61	98.20±0.76	95.99±1.79
					3个月PDE4抑制剂(％)	96.19±1.21	93.11±3.01	95.43±1.56	92.78±2.91
3个月糖皮质激素(％)	96.57±1.01	93.38±2.78	95.89±1.19	93.41±2.98

稳定性实验表明，采用包合糖皮质激素的各实验组的稳定性显著高于未采用包合糖皮质激素的各组，并且PDE4抑制剂的稳定性也有所提高。

实施例14对小鼠真菌感染造成的变应性皮肤炎症的治疗效果

实验动物：昆明种远交系健康小鼠，体质量25-30g，雌雄各半

造模药物：2，4-二硝基氟苯(DNFB)

实验模型：小鼠于实验前1天在腹部去毛，面积为2cm×1.5cm，实验第1天和第2天于腹部去毛部位涂0.5％DNFB25μL，每日1次致敏，第6天于小鼠左耳背面涂0.25％DNFB20μL诱发皮炎，每隔3天再激发一次，右耳背不涂药形成空白。

小鼠随机分组，每组10只，分为实验组、阳性对照组、阴性对照组，实验组按照下表分组，第7天至第13天每天在鼠左耳背均匀涂抹实验药物2次，2次之间间隔6小时，各组每次给药量相同，稍按摩。

实验组给药与分组见下表：

实施例号	8-1	8-2	8-3	8-4	8-5	9-1	9-2	9-3	10-1	10-2	10-3	10-4
													分组号	8-1	8-2	8-3	8-4	8-5	9-1	9-2	9-3	10-1	10-2	10-3	10-4
实施例号	10-5	11-1	11-2	11-3	11-4	11-5	11-6
													分组号	10-5	11-1	11-2	11-3	11-4	11-5	11-6
对照实施例	8-1-1	8-1-2	8-2-1	8-2-2	8-3-1	8-3-2	9-2-1	9-2-2	9-3-1	9-3-2
													分组号	8-1-1	8-1-2	8-2-1	8-2-2	8-3-1	8-3-2	9-2-1	9-2-2	9-3-1	9-3-2

实验组1：每天用药时先用对照实施例8-2-2药物涂，间隔0.5小时后将左耳用水清洗干净，再用对照实施例8-2-1的药物涂。

实验组2：每天用药时先用对照实施例8-3-2药物涂，间隔0.5小时后将左耳用水清洗干净，再用对照实施例8-3-1的药物涂。

实验组3：每天用药时先用对照实施例9-2-2药物涂，间隔0.5小时后将左耳用水清洗干净，再用对照实施例9-2-1的药物涂。

实验组4：每天用药时先用对照实施例9-3-2的药物涂，间隔0.5小时后将左耳用水清洗干净，再用对照实施例9-3-1药物涂。

阳性对照组：该组造模成功后的鼠左右耳均不涂药，其余同实验组。

阴性对照组：该组鼠不进行造模。

观察指标：各组第7天第1次给药前1小时和第10、13天第2次用药1小时后，乙醚麻醉小鼠用测微尺在小鼠左右耳中部距鼠耳根1mm处测量厚度，计算后左右耳厚度差；第13天第2次用药后1.5小时处死小鼠，每只小鼠处死后立即用直径6mm金属打孔器在小鼠左右耳中部距鼠耳根1mm处打孔，取耳组织块，即刻用分析天平称重，计算左右耳质量差。

实验结果数据如下表：(

n＝10)

通过上述实验，可以看出，PDE4抑制剂与糖皮质激素复方组总体上比单用PDE4抑制剂、糖皮质激素的疗效更好，尤其是比先后使用PDE4抑制剂、糖皮质激素也好，这可能是由于允许作用(permissive action)造成的对PDE4抑制剂抗炎作用的提升；但令人意外的是，使用氢化可的松、甲泼尼龙等中低效皮质激素的复方药物产生的协同效果要好于使用地塞米松、丙酸氟替卡松等强效皮质激素的复方药物，是否是不同的皮质激素在允许作用中起到的作用不同产生的结果需要进一步实验进行确定；而通过实验结果也可以发现CGH 2466、RS 25344两种PDE4抑制剂的疗效更好。

Claims (10)

1.一种皮肤药物组合物，由作为活性成分的糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂及一种或几种皮肤药用辅料共同组成。

2.如权利要求1所述的皮肤药物组合物，其特征是磷酸二酯酶4抑制剂为罗氟司特、西洛司特、CP 80633、CGH 2466、RS 25344、YM 976及其盐中的一种。

3.如权利要求1或2所述的皮肤药物组合物，所述的糖皮质激素可选自可的松、氟米龙、地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯波尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼松龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、波尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、地奈德、马泼尼酮、替可的松中的一种化合物或其可药用的盐或酯。

4.如权利要求4或5所述的皮肤药物组合物，其特征是所述糖皮质激素的用量为0.01％～1％。

5.如权利要求1至4中任一所述的皮肤药物组合物，其特征是所述的皮肤药用辅料含有β-环糊精及其衍生物。

6.如权利要求5中所述的皮肤药物组合物，其特征是所述羟丙基-β-环糊精优选2-羟丙基-β-环糊精。

7.如权利要求5至6中任一所述的皮肤药物组合物，所述糖皮质激素与β-环糊精及其衍生物的摩尔比为1∶1～5。

8.如权利要求1至15中任一所述的皮肤药物组合物，所述的皮肤药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。

9.如权利要求1至8中任一所述的皮肤药物组合物，所述的药物组合物的适用于皮肤的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂、水中的一种或几种。

10.如权利要求1至9中任一所述的皮肤药用组合物，所述糖皮质激素包含物的制备方法如下：将β-环糊精或其衍生物、糖皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到糖皮质激素包合物的水溶液，所得包合物水溶液可以直接用来配制本发明提供的皮肤药物组合物。