CN110996908A - 包含(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的药物组合物 - Google Patents

包含(r)-n-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的一个方面是药物组合物，所述药物组合物包含作为第一组分的(R)‑N‑[1‑(3,5‑二氟‑4‑甲磺酰氨基‑苯基)‑乙基]‑3‑(2‑丙基‑6‑三氟甲基‑吡啶‑3‑基)‑丙烯酰胺和作为第二组分的纤维素聚合物，其中本发明的一个方面的组合物具有使晶体形成长期延迟的剂型特征。

Description

包含(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3- (2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的药物组合物
技术领域
本申请要求于2017年8月11日提交的韩国专利申请第10-2017-0102316号的权益，其全部内容通过引用合并于此。
本发明涉及具有优异的使用感的包含(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺的药物组合物。
背景技术
化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺由式(1)
Figure BDA0002382254220000011
表示。该化合物在WO 2008/013414的实施例23中公开。
式(1)化合物对类香草素受体具有拮抗活性，并且是非常有用的化合物，预期用作疼痛、神经系统失调和皮肤病(例如特应性皮炎)、炎性疾病等的有效治疗剂。特别地，在肌肉疼痛或皮肤病的情况下，局部直接施用于皮肤可能是可取的。因此，需要用于外用的药物组合物作为适合于式(1)的化合物的剂型之一。
已经发现式(1)化合物在水中的溶解度小于0.1mg/mL，因此是难溶的。为了将难溶于水的药物配制成用于外用的药物组合物，通常不使用水或将水的含量减至最小，并且使用可溶解难溶性物质的溶剂。但是，这样溶剂可能对皮肤造成不利影响或使使用感恶化。特别地，当将这样的溶剂施用于敏感性增加(例如患有特应性皮炎)的患者时，特应性皮炎可能会加重或药物顺应性可能降低，从而最终影响治疗。还发现式(1)化合物不仅在水中难溶，而且在油中的溶解度非常低。
为了改善在水中的溶解度，已经尝试使用聚合物使难溶性物质变成无定形状态，然后制备用于外用的药物组合物。然而，无定形状态基本上是不稳定的，并且特别容易受到温度和湿度的影响(International Journal of Pharmaceutics 475(2014)385-392)，并且由于用于外用的药物组合物通常已经包含水，因此通过常规方法难以抑制从无定形状态结晶。
与含有难溶性物质的用于外用的药物组合物相关的另一种方法是将单独制备的固体分散体与针对用于外用的药物组合物而选择的溶剂混合。但是，这样的方法无法提供特定数据以将结晶抑制到可以确保用于外用的药物组合物的药物产品作为完整产品的保质期的程度(J.DRUG DEL.SCI.TECH.,21(6)509-516 2011,Int.J App Pharm)。
因此，有必要开发一种药物组合物，该药物组合物包含式(1)化合物，该化合物难溶于水和油，从而难以配制，并具有优异的使用感，且基本上抑制晶体形成至少两年。
发明内容
技术问题
本发明的发明人已经证实，通过使用纤维素聚合物，含有式(1)化合物的药物组合物在长时间内表现出晶体形成延迟并且具有优异的使用感。
因此，本发明的目的是提供一种具有优异的使用感且基本上不形成晶体的药物组合物，该药物组合包含作为第一组分的由式(1)表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺和作为第二组分的纤维素聚合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含作为第一组分的由下式(1)表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺和作为第二组分的纤维素聚合物。
另外，本发明提供了抑制由药物组合物形成晶体的方法，该药物组合物包含作为第一组分的式(1)表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，所述方法包括添加作为第二组分的纤维素聚合物。
有益效果
本发明的药物组合物抑制式(1)化合物的活性成分结晶。
附图说明
图1A至1C是在将参考例的组合物1至8在小室中40℃下储存24小时之后，通过光学和偏光显微镜分别观察晶体沉淀存在或不存在所获得的图像。
图2A至2D是在将根据比较例的组合物1至3和本发明的实施方式的实施例的组合物1至10在恒温小室中40℃下(加速条件)下储存2周之后，通过光学和偏振显微镜分别观察晶体沉淀存在或不存在所获得的图像。
图3是本发明的实施方式的实施例的组合物8处于长期储存条件下24个月和31个月之后，通过光学和偏振显微镜观察晶体沉淀存在或不存在所获得的图像。
具体实施方式
本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物通过在其中引入特定的聚合物而在延长期基本上抑制晶体形成。
根据本发明的药物组合物包含作为第一组分的由式(1)
Figure BDA0002382254220000031
表示的化合物和作为第二组分的纤维素聚合物。
由式(1)表示的化合物是类香草素受体1(VR1或TRPV1(瞬时受体电位类香草素-1))的拮抗剂，并且可用于疼痛、神经系统失调、皮肤病(例如特应性皮炎)、炎性疾病等。式(1)化合物、其制备方法及其对类香草素受体的拮抗活性详细描述于公开号为WO 2008/013414的PCT国际专利公开文本中，该PCT国际专利公开文本的内容通过引用并入本文。
在本发明中，式(1)化合物包括药理学上可接受的盐以及母体化合物。实例包括(1)由无机酸形成或由有机酸形成的酸加成盐；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被取代时形成的盐。
基于组合物的总重量，作为药物组合物的第一组分的式(1)化合物的含量可以为约0.1wt％至1.5wt％，优选为约0.5wt％至1.2wt％，更优选为约0.8wt％至1.2wt％。如果式(1)表示的化合物的含量小于约0.1wt％，则可能无法表现出期望的治疗效果。如果该含量超过约1.5wt％，则溶剂和第二组分的含量相对降低，因此使用感和抑制晶体形成效果可能降低。
在本发明中，在本发明的药物组合物中，本发明中使用的纤维素聚合物在延长期(即3年)基本上抑制式(1)化合物的晶体形成，并提升使用感。合适的纤维素聚合物容易获得并具有易于通过化学反应进行结构改性的特性，且通常广泛用作药物组合物中的赋形剂。但是，在本发明中，纤维素聚合物抑制式(1)化合物的晶体形成。
用于本发明的纤维素聚合物可以选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素，并且可以进一步选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素是更优选的。
纤维素聚合物的含量可以是本发明药物组合物总重量的约1wt％至5wt％，优选约1wt％至3wt％，更优选约2.5wt％。如果纤维素聚合物的含量小于约1wt％，则对晶体形成的抑制作用不明显，因此晶体会从药物组合物中沉淀出来。如果纤维素聚合物的含量大于约5wt％，晶体不会沉淀，但是使用感可能会降低。
另外，相对于式(1)表示的化合物，纤维素聚合物的重量比可以为约1:1至3:1，优选为约1.5:1至3:1，更优选为约2:1至3：1。如果重量比小于上述范围，则对晶体形成的抑制作用不明显，因此晶体可能从药物组合物中沉淀出来。如果重量比超过上述范围，则晶体不会沉淀，但是使用感可能会降低。
另外，纤维素聚合物的粘度可以为约2mPa·s至20mPa·s，优选为约2mPa·s至16mPa·s，更优选为约2mPa·s至10mPa·s，最优选为约2mPa·s至6mPa·s。此时，粘度为在20℃下在2％(w/v)水溶液中的粘度。如果粘度小于约2mPa·s，则对晶体形成的抑制作用不明显，因此晶体可能从药物组合物中沉淀出来。如果粘度大于约20mPa·s，则使用感可能不好，特别是当施用于由于诸如特应性皮炎的病症而敏感性增加的患者时。特应性皮炎可能会加重或药物顺应性可能降低，从而最终影响治疗效果。
具体地，在这些纤维素聚合物中，羟丙基纤维素是在20℃下在2％(w/v)的水溶液中粘度为约6.0mPa·s至10.0mPa·s的羟丙基纤维素LF或粘度为约150mPa·s至400mPa·s的羟丙基纤维素EF。在本发明的这些方面，羟丙基纤维素LF是优选的。
纤维素聚合物以这样的程度抑制式(1)化合物的晶体形成：当通过显微镜(例如，Olympus BX50)以100或更大的放大倍数观察时，特别是以100的放大倍数观察，优选以500的放大倍数观察，更优选以1000的放大倍数观察时，未观察到晶体。关于此时存在或不存在晶体沉淀，当在光学图像中观察到深棕色不规则颗粒并且同时在偏振图像中在相同位置处观察到各向异性颗粒时，判断为存在晶体沉淀。
本发明中使用的溶剂可用于溶解难溶的式(1)化合物。确保式(1)化合物溶解度高并因此即使少量也能够溶解式(1)化合物且具有高安全性的溶剂是适合的。
用于本发明的溶剂将确保式(1)化合物的溶解度为100mg/mL或更大，优选为120mg/mL或更大，更优选为150mg/mL或更大。
溶剂可以是选自二甘醇单乙醚、聚乙二醇、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜中的至少一种。优选地，溶剂是二甘醇单乙醚和聚乙二醇，或更优选地可以是聚乙二醇。聚乙二醇可以是优选的聚乙二醇300或聚乙二醇400。
溶剂的含量可以为组合物总重量的约5wt％至20wt％，优选约5wt％至15wt％，更优选约8wt％至12wt％。如果溶剂的含量小于约5wt％，则式(1)表示的化合物不能完全溶解。如果该含量大于约20wt％，则溶剂可能太多，因此使用感可能降低。
可以将本发明的药物组合物配制成用于外用的，尤其是用于局部使用的药物组合物，并因此配制成例如霜剂、凝胶、贴剂、气溶胶、软膏、膏药、洗剂、搽剂、泥敷剂、精华、面膜、粉剂、油、蜡、喷雾剂、糊剂(paste)、溶液剂、悬液、乳液或肥皂剂型。
同时，取决于所需的剂型，该剂型可以进一步包含本领域通常使用的已知组分，只要它们不损害式(1)化合物的作用即可。根据一种实施方式，该剂型可进一步包含添加剂，例如载体、乳化剂、保湿剂、皮肤调理剂、表面活性剂、螯合剂、抗氧化剂、杀菌剂、稳定剂及其任何组合。
载体可包括但不限于动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌、乳糖、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油脂族酯、聚乙二醇、液体稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、悬浮剂(如聚氧乙烯失水山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨醇酯)、微晶纤维素、偏氢氧化铝、琼脂、脂肪族醇硫酸盐、脂肪族醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙磺酸盐、咪唑啉鎓衍生物、牛磺酸甲酯、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺基甜菜碱、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、亚麻酸衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯等。
保湿剂可包括但不限于甘油、硬脂酸甘油酯等。
皮肤调理剂可包括但不限于环甲硅油、二甲硅油等。
表面活性剂可包括但不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鲸蜡硬脂基葡糖苷、单甘油酯/甘油二酯等。
螯合剂可包括但不限于乙二胺四乙酸钠(EDTA)、α-羟基脂肪酸、乳铁蛋白、α-羟基酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、胆红素、胆绿素等。
抗氧化剂可包括但不限于丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。
另外，可以掺入药物组合物的组分包括pH调节剂、增塑剂、增溶剂、胶凝剂、粘合剂、等渗剂、止痛剂、防腐剂、分散剂、乳浊剂、抗氧化剂、渗透压调节剂、消泡剂、润湿剂、增稠剂、增粘剂、屏蔽剂、着色剂、调味剂、成膜剂、悬浮剂、挥发性抑制剂、吸附剂、油性组分、润肤剂、有机和无机颜料、有机粉末、紫外线吸收剂、酒精、血液循环促进剂、凉感剂、止汗药之类。
本发明药物组合物的优选单剂量取决于病症、患者的体重和疾病的严重程度、组合物的形式以及给药途径和持续时间。然而，在施用外用的药物组合物以进行局部施用的情况下，当从患者食指的指尖到第一指间远端关节之间挤压一条直线时所获得的剂量(1个指尖单位(FTU)，0.5g)与适于施用2倍于患者手掌大小的面积(约2％BSA)的一次施用的剂量对应。
此时，BSA(体表面积)是指病变部位的面积，并且是根据规则9通过相对于100％的整个皮肤面积来评估病变部位的面积而获得的值。
具体而言，当要以本发明的一个方面的药物组合物进行给药的对象是患有特应性皮炎的患者，例如患有5％至30％BSA病变的患者，单剂量可以优选为25mg至150mg，并且可以考虑到病变的大小，形状和严重程度以及患者的年龄在单剂量的范围内适当地调节剂量。
如上所述，由于本发明的药物组合物包含作为TRPV1的拮抗剂的式(1)化合物作为有效成分，因此该组合物可用于可通过TRPV1的拮抗作用治疗的疾病(例如疼痛、皮肤病如特应性皮炎等)的治疗目的。另外，由于还增进了使用感，因此可以将组合物配制成特别适合于在皮肤上外用的药物组合物。
本发明的药物组合物可以优选为水包油(O/W)乳液的形式，该水包油(O/W)乳液包含：
(1)作为药物的式(1)化合物，该式(1)化合物是第一组分；
(2)作为第二组分的纤维素聚合物；
(3)作为溶剂的选自由二甘醇单乙醚、聚乙二醇、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜组成的组中的至少一种组分；
(4)作为水相组分的水；
(5)作为油相组分的选自由PEG-30氢化蓖麻油、中链甘油三酸酯、鲸蜡硬脂醇、角鲨烷和环甲硅油组成的组中的至少一种组分；
(6)作为表面活性剂的选自由聚氧乙烯失水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、鲸蜡硬脂基葡糖苷和单甘油酯/甘油二酯组成的组中的至少一种组分；和
(7)作为增稠剂的选自由黄原胶、明胶、结冷胶、角叉菜胶和卡波姆组成的组中的至少一种组分。
在本发明的组合物中，式1化合物的含量可以为组合物总重量的约0.1wt％至1.5wt％。作为第二组分的纤维素聚合物的含量可以为组合物总重量的约1wt％至5wt％。溶剂的含量可以为组合物总重量的约5wt％至20wt％。水相的含量可以为组合物的总重量的约45wt％至90wt％。油相的含量可以为约5wt％至30wt％。表面活性剂的含量可以为约1wt％至10wt％。增稠剂的含量可以为约0.01wt％至5wt％。
另外，本发明提供了基本上抑制由药物组合物形成晶体的方法，所述药物组合物包含作为第一组分的式(1)表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，所述方法包括添加作为第二组分的纤维素聚合物。
实施例
条款1.一种药物组合物，所述药物组合物包含下式(1)表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺和纤维素聚合物：
式(1)
Figure BDA0002382254220000071
条款2.根据条款1的药物组合物，其中所述纤维素聚合物抑制式(1)化合物的晶体形成。
条款3.根据条款1或2的药物组合物，其中当使用光学显微镜以100或更大的放大倍数，优选以500或更大的放大倍数，更优选以1000或更大的放大倍数观察时，所述药物组合物中未观察到式(1)化合物的晶体。
条款4.根据条款3的药物组合物，其中所述光学显微镜配备有偏振滤光片。
条款5.根据条款1至4中任一项的药物组合物，其中所述纤维素聚合物具有以下特征(i)至(iii)中的至少一项：
(i)粘度为2mPa·s至20mPa·s，优选为2mPa·s至16mPa·s，更优选为2mPa·s至10mPa·s，最优选为2mPa·s至6mPa·s，
(ii)含量为组合物总重量的1wt％至5wt％，优选1wt％至3wt％，更优选2.5wt％，或
(iii)相对于由式(1)表示的化合物的重量比为1:1至3:1，优选1.5:1至3:1，更优选2:1至3:1。
条款6.根据条款1至5中任一项的药物组合物，其中所述纤维素聚合物可以是选自由甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素组成的组中的至少一种，或者优选地选自由羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素组成的组中的至少一种，或更优选羟丙甲纤维素。
条款7.根据条款1至6中任一项的药物组合物，其中所述组合物还包含溶剂，所述溶剂确保式(1)化合物在溶剂中的溶解度为100mg/mL或更高，优选120mg/mL或更高，更优选150mg/mL或更高。
条款8.根据条款7的药物组合物，其中所述溶剂是选自由二甘醇单乙醚、聚乙二醇、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜组成的组中的至少一种，或优选选自由二甘醇单乙醚和聚乙二醇组成的组中的至少一种，或更优选聚乙二醇。
条款9.根据条款7的药物组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇300或聚乙二醇400，优选聚乙二醇400。
条款10.根据条款7至9中任一项的药物组合物，其中溶剂的含量为组合物总重量的5wt％至20wt％，优选5wt％至15wt％，更优选8wt％至12wt％，最优选10wt％。
条款11.根据条款1至10中任一项的药物组合物，其中式(1)表示的化合物的含量为0.1wt％至1.5wt％，优选0.5wt％至1.2wt％，更优选0.8wt％至1.2wt％。
条款12.根据条款1至11中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成施用于皮肤的用于外用的药物组合物。
条款13.根据条款1至12中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成霜剂、凝胶、贴剂、气溶胶、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂(pasta)或泥敷剂剂型。
条款14.一种抑制由药物组合物形成式(1)化合物的晶体的方法，所述药物组合物包含作为第一组分的式(1)表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，所述方法包括添加纤维素聚合物：
(式1)
Figure BDA0002382254220000091
在以下实验实施例中，式(1)化合物是指(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺。
初步实验例1：选择适合于式(1)化合物的溶剂
为了选择能够溶解难溶于水以及油的式(1)化合物的溶剂，在下表1所列出的各种溶剂中进行了式(1)化合物的溶解性实验。由于与确保低溶解度的溶剂相比，确保高溶解度的少量溶剂可以溶解式(1)的化合物，因此，确保高溶解度的溶剂可以包含相对较高含量的水，尤其是当配制成用于外用的药物组合物时，从而进一步增强了使用感。
将过量的式(1)化合物添加到下表1中描述的1mL的各溶剂中，并在25℃下以200rpm振荡搅拌24小时(振荡孵育箱，SI 600R，JEIO TECH，韩国)。之后，以10,000rpm离心10分钟，并使用膜滤器(0.2μm)过滤上清液，然后用甲醇适度稀释并通过HPLC进行分析。由分析结果计算出式(1)化合物在各溶剂中的溶解度，结果示于下表1。
表1：
Figure BDA0002382254220000092
Figure BDA0002382254220000101
从上表1中可以看出，相对于二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich)、二甘醇单乙醚(Sigma-Aldrich)、2-吡咯烷酮(Aldrich)和聚乙二醇(PEG，Sanyo)，式(1)化合物具有100mg/ml或更高的高溶解度，因此二甲基亚砜、二甘醇单乙醚、2-吡咯烷酮和聚乙二醇可用作适于式(1)化合物的溶剂。但是，仅通过使用这些溶剂难以简单地配制，因为在水相含量高的组合物中，式(1)化合物的溶解度显著降低。例如，在10％(w/w)的PEG 400水溶液中的溶解度为约0.08mg/mL，这实际上是不溶的。
制备例1：本发明参考例的组合物的制备
1)纤维素聚合物的制备
制备8种纤维素聚合物，即具有如下表2所示的性质的甲基纤维素(MC，Metolose，Shinetsu)、羟乙基纤维素(HEC，Natrosol，Ashland)、羟丙基纤维素(HPC，Klucel，Ashland)LF和EF级以及3、4.5、6和15mPa类型的羟丙甲纤维素(羟丙甲纤维素，Shinetsu)2910。
表2：
纤维素聚合物 Vis(mPa·s)
参考例1 MC 12.0-18.0
参考例2 HEC 7.1-13.3
参考例3 HPC LF 6.0-10.0
参考例4 HPC EF 150-400
参考例5 羟丙甲纤维素3 2.4-3.6
参考例6 羟丙甲纤维素4.5 4.0-6.0
参考例7 羟丙甲纤维素6 4.8-7.2
参考例8 羟丙甲纤维素15 12.0-18.0
2)本发明药物组合物的参考例的组合物1至8的制备
通过将1g式(1)化合物溶解于10g PEG 400中，制备第一溶液，PEG 400是根据初步实验例1确定的合适的溶剂中的一种。分别将2g如上表2中所示的甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)LF和EF级以及3、4.5、6和15mPa·s类型的羟丙甲纤维素2910聚合物分别溶解于87g纯净水中，制备第二溶液。将第一溶液滴加到第二溶液中以制备混合溶液形式的本发明的组合物1至8。
制备例2：作为用于外用的皮肤药物组合物的霜剂的制备
通过使用如下表3所示的常规霜剂剂型的组成：作为第一组分的式(1)化合物、第二组分(纤维素聚合物)和溶剂(二甘醇单乙醚、聚乙二醇、二甲基亚砜)，制备用于外用的药物组合物的霜剂。
通过加热混合物来制备下表3的油相和水相，通过将式(1)化合物溶解在溶剂中来制备式(1)化合物的溶液，将增稠剂在溶液中预分散，通过将纤维素聚合物溶解在水中来制备各纤维素聚合物的溶液。
此后，首先在65℃下乳化油相和水相，然后添加溶解在水中的纤维素聚合物并将该混合物均质化。然后，添加溶解在溶剂中的式(1)化合物组成，并添加增稠剂和添加剂，然后均质化，然后冷却至35℃，从而制备霜剂剂型形式的皮肤用药物组合物。
表3：
Figure BDA0002382254220000121
除上述霜剂剂型外，还可以制备含有抑制晶体形成的式(1)化合物的剂型。
剂型例1：凝胶
根据在下表4所示的组成通过常规方式制备包含本发明的式(1)化合物、溶剂(PEG400)和纤维素聚合物(羟丙甲纤维素6)的凝胶。
表4：
组分 wt％
式(1)化合物 1
溶剂(PEG 400) 10
纤维素聚合物(羟丙甲纤维素6) 2
α-酮戊二酸 1.0
烟酰胺 1.0
β-1,3-葡聚糖 0.1
乙二胺乙酸钠 0.05
甘油 5.0
羧乙烯基聚合物 0.3
乙醇 5.0
三乙醇胺 0.3
防腐剂、调味剂 0.1
纯净水 余量
剂型例2：软膏
根据在下表5所示的组成通过常规方式制备包含本发明的式(1)化合物、溶剂(PEG400)和纤维素聚合物(羟丙甲纤维素3)的软膏。
表5：
Figure BDA0002382254220000131
Figure BDA0002382254220000141
剂型例3：洗剂
根据在下表6所示的组成通过常规方式制备包含本发明的式(1)化合物、溶剂(PEG400)和纤维素聚合物(羟丙甲纤维素6)的洗剂。
表6：
Figure BDA0002382254220000142
Figure BDA0002382254220000151
实验例1：制备例1的组合物的粒径和分散稳定性
测量在以上制备例中制备的本发明参考例的组合物1至8的粒度和分散稳定性。
使用激光粒度分析仪(Zetasizer Nano ZS，Malvern Instruments，Southborough，英国)通过动态光散射法来测量粒度。另外，使用测量仪器(Turbiscan AGS，Formulacion，tolouse，法国)通过在50℃的温度下在24小时内每2小时测量TSI(Turbiscan稳定性指数)来计算分散稳定性。如此测量的粒度(单位：nm)和TSI在下表7中列出。
Turbiscan是用于本发明的分散稳定性分析技术，是一种使用多次光散射光学测量剂型分散度的技术，该技术可以分析所有分散稳定性降低的现象，即颗粒迁移现象(例如沉淀和乳化)以及粒度变化(例如絮凝和聚结)，因此可以用于各种稳定性研究(Talanta,Volume 50,Issue 2,13September 1999,Langmuir,2004,20,9007-9013,MedChem.2015Jun；11(4):391-399)。因为这意味着随着粒径越大，晶体生长，所以可以通过测量TSI和本发明中测量的大小来预测药物组合物的分散稳定性，并且可以由此推断出活性化合物的结晶过程。
表7：
纤维素聚合物 大小(nm) TSI
参考例1 MC 2593.3±317.1 10.2±1.3
参考例2 HEC 1941.5±241.6 11.2±0.6
参考例3 HPC LF 1876.3±238.0 24.2±2.2
参考例4 HPC EF 9095.0±1049.9 40.4±3.5
参考例5 羟丙甲纤维素3 676.6±28.0 6.2±0.6
参考例6 羟丙甲纤维素4.5 1435.6±159.5 9.7±0.9
参考例7 羟丙甲纤维素6 1724.9±176.6 9.9±1.4
参考例8 羟丙甲纤维素15 3229.7±449.7 13.7±2.1
从表7中可以看出，已确认本发明的参考例5至7具有粒径相对较小的晶体，并且平均TSI相对低，平均为6至10的数量级。从这些可以预期的是，使用羟丙甲纤维素的本发明的组合物显著抑制了作为活性成分的式(1)化合物的晶体形成。
参考上表7，可以看出在所有的纤维素聚合物中未显示出TSI的趋势，并且在式(1)化合物与每种纤维素聚合物之间的相互作用方面存在差异。
另外，可以确认的是，即使在使用相同的羟丙甲纤维素时，随着羟丙甲纤维素的粘度增加，组合物中的活性物质的晶体大小和TSI也倾向于增加。
因此，可以预期，参考例1至8的所有纤维素聚合物将显示对作为本发明的药物组合物的活性成分的式(1)化合物的晶体形成的抑制作用，特别地，在纤维素聚合物中，羟丙甲纤维素将显著抑制式(1)化合物的晶体形成。
实验例2：确认制备例1的组合物储存24小时后存在或不存在晶体沉淀
将在制备例1中制备的本发明的一个方面的参考例的组合物1至8在40℃下的小室中储存24小时，然后使用光学显微镜和偏振滤光片(Olympus BX50显微照相系统,Toyo,日本)观察晶体沉淀的存在或不存在，结果示于图1A至1C。
当在光学图像中观察到深棕色不规则颗粒并且同时在偏振图像中在相同位置处观察到各向异性颗粒时，判断为有晶体沉淀。
如图1所示，可以确认使用纤维素聚合物的参考例的所有组合物1至7均抑制晶体沉淀。特别地，可以确认，在使用羟丙甲纤维素作为纤维素聚合物的本发明的一个方面的参考例的组合物5至7中，晶体沉淀被显著抑制。
实验例3：确认制备例2的组合物的稳定性
将制备例2中制备的包含纤维素聚合物的霜剂剂型的组合物在40℃下(加速条件)的恒温小室内保存2周，然后用光学显微镜和偏振显微镜观察(放大倍数为100)，结果显示在图2A至2D。
如从图2A至2D中可以看出的，可以确认的是，与不包含式(1)化合物且不包含纤维素聚合物的比较例1相比，包含式(1)化合物而不包含纤维素聚合物的比较例3显示出晶体沉淀。
相反，证实了，与不包含式(1)化合物而包含纤维素聚合物的比较例2相比，使用纤维素聚合物(例如MC、HEC或HPC)的实施例的组合物1至3抑制了晶体沉淀。
另外，可以看出，使用羟丙甲纤维素作为纤维素聚合物的本发明的一个方面的组合物(实施例组合物4至7)显著抑制晶体沉淀。
同样，可以看出，包含与纤维素聚合物相同量的羟丙甲纤维素3并且各自包含PEG300、PEG 400、二甘醇单乙醚和DMSO作为溶剂的本公开的一个方面的组合物(实施例7至10)也显著抑制晶体沉淀，特别是，使用PEG 400的实施例7显示出最佳的晶体沉淀抑制效果。
从随后的连续观察中证实，使用羟丙甲纤维素的本发明的实施例8的组合物在40℃下的恒温小室中抑制晶体沉淀超过6个月，并且在长期储存条件下抑制晶体沉淀31个月(图3)。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包含：
作为第一组分的由式(1)
Figure FDA0002382254210000011
表示的化合物和作为第二组分的纤维素聚合物
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述纤维素聚合物基本上抑制式(1)化合物的晶体形成。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，当使用光学显微镜以100或更大的放大倍数观察时，所述药物组合物中未观察到式(1)化合物的晶体。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述纤维素聚合物具有以下特征(i)至(iii)中的至少一个：
(i)粘度为2mPa·s至20mPa·s(所述粘度为20℃下在2％(w/v)水溶液中的粘度)，
(ii)含量为组合物总重量的1wt％至5wt％；和
(iii)相对于式(1)表示的化合物的重量比为1:1至3:1。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述纤维素聚合物是选自由甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述纤维素聚合物是羟丙甲纤维素。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含溶剂，所述溶剂确保式(1)化合物在所述溶剂中的溶解度为100mg/mL或更高。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂选自由二甘醇单乙醚、聚乙二醇、2-吡咯烷酮和二甲基亚砜组成的组。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂是二甘醇单乙醚或聚乙二醇。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂是聚乙二醇300或聚乙二醇400。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂的含量为组合物总重量的5wt％至20wt％。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，式(1)化合物的含量为组合物总重量的0.1wt％至1.5wt％。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成施用于皮肤的用于外用的药物组合物。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成霜剂、凝胶、贴剂、气溶胶、软膏、膏药、洗剂、擦剂、糊剂或泥敷剂剂型。
15.一种抑制在药物组合物中形成晶体的方法，所述药物组合物包含作为第一组分的式(1)
Figure FDA0002382254210000021
表示的化合物(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲磺酰氨基-苯基)-乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺，所述方法包括添加纤维素聚合物作为第二组分。
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