ES2308562T3 - Compuestos de n-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos. - Google Patents

Compuestos de n-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R 1 representa un grupo alquilo (C1-C6); R 2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo alcoxi (C1-C6); cada uno de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) o un átomo de halógeno; R 7 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo piperidino, un grupo alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros, un grupo hidroxialcoxi (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6), un grupo haloalquilo (C1-C6), un grupo alquiltio (C1-C6), un grupo alquilsulfinilo (C1-C6) o un grupo alquilsulfonilo (C1-C6); R 8 representa un grupo alquilo (C1-C6), un grupo haloalquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6), un grupo hidroxialcoxi (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6) o un grupo alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6); o R 7 y R 8 , cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C1-C6), un grupo alcoxi (C1-C6) y un grupo hidroxi-alquilo (C1-C6); y R 9 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Description

Compuestos de N-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de N-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos. Estos compuestos son útiles como antagonistas de VR1 (receptores de Vallinoides Tipo I) o TRPV-1 (canal potencial transitorio, miembro 1 de la subfamilia de vallinoides), y por lo tanto son útiles para el tratamiento de dolor, neuralgia, neuropatías, lesión nerviosa, quemaduras, migraña, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, enfermedad de vejiga, inflamación o similar en mamíferos, especialmente en seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos
anteriores.
Técnica anterior
El receptor de vanilloides 1 (VR1) es un canal de cationes no selectivo abierto por ligando. Se cree que es un miembro de la superfamilia de receptores de potencial transitorio. VR1 se reconoce como un nociceptor polimodal que integra múltiples estímulos de dolor, por ejemplo, calor nocivo, protones y vanilloides. Una distribución fundamental de VR1 está en las fibras sensoriales (A\delta- y C-), que son neuronas bipolares que tienen somas en los ganglios sensoriales. Las fibras periféricas de estas neuronas inervan la piel, las membranas mucosas y casi todos los órganos internos. También se ha reconocido que existe VR1 en vejiga, riñón, cerebro, páncreas y diversos tipos de órganos. Numerosos estudios que usan agonistas de VR1, por ejemplo, capsaicina o resiniferatoxina, han sugerido que los nervios positivos para VR1 participan en una diversidad de respuestas fisiológicas, incluyendo la nocicepción. Basándose tanto en la distribución en los tejidos como en los papeles de VR1, los antagonistas de VR1 tendrían un buen potencial terapéutico.
El documento WO 200216318A1 analiza derivados de N-sulfonilaminobencil-3-propionamida como un modulador para el receptor de vanilloides. Sin embargo, la memoria descriptiva del documento WO 200216318A1 no dice nada acerca de los compuestos que tienen un átomo de oxígeno como parte del enlazador de amida entre dos grupos
fenilo.
El documento WO 200216319A1 describe derivados del ácido metanosulfonilaminofenilacético como moduladores del receptor de vanilloides. Con respecto al orden de los grupos NH y carbonilo en el enlazador entre dos grupos fenilo, en los compuestos del documento WO 200216319A1 es inverso al de los compuestos de la presente invención. Además, el documento WO 200216319A1 no dice nada acerca de los compuestos que tienen un átomo de oxígeno como parte del enlazador amida entre dos grupos fenilo.
El documento WO 2005003084A1, publicado en 13 de enero de 2005 (después de la primera fecha de prioridad de la presente solicitud del 11 de noviembre de 2004), describe análogos de 4-(metilsulfonilamino)fenilo como antagonistas de vanilloides. Sin embargo, en el documento WO 2005003084 no hay ninguna descripción concreta acerca de compuestos de fenoxiacetamida tales como los compuestos de la presente invención. Además, tampoco hay ninguna descripción, sugerencia o motivación acerca de la introducción de un grupo alquilo en el grupo fenilo sustituido con un grupo alquilsulfonilamino, o acerca de los compuestos que tienen un grupo metileno cerca del grupo fenilo sustituido con un grupo alquilsulfonilamino.
Además, los compuestos de la presente invención poseen una excelente serie de compuestos con una actividad antagonista de VR1 humano por la introducción de un átomo de oxígeno en el enlazador. Además, los compuestos de la presente invención también poseen un excelente valor de vida-media por la introducción de un átomo de oxígeno en el enlazador, estando sustituidos con un grupo alquilo en el grupo fenilo que tiene un grupo alquilsulfonilamino y/o que tienen un grupo metileno, como parte del enlazador, próximo al grupo fenilo sustituido con un grupo alquilsulfonilamino.
Sería deseable que se proporcionara un nuevo antagonista selectivo de VR1 con potente actividad de unión con el receptor VR1 por administración sistémica, y con baja toxicidad, buena absorción, buena vida-media, buena solubilidad, baja unión a proteínas, menor interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida en el canal HERG, prolongación de QT reducida y buena estabilidad metabólica.
Breve descripción de la invención
Actualmente se ha descubierto que los compuestos de N-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos son antagonistas de VR1 con actividad analgésica por administración sistémica. Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, buena vida media, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida en el canal HERG, prolongación de QT reducida y buena estabilidad metabólica.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
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1 
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en la que R^{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}); cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un átomo de halógeno; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un grupo piperidino, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros, un grupo hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alquiltio (C_{1}-C_{6}), un grupo alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}); R^{8} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}); o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de 5-8 miembros, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) y un grupo hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I-a) que se reivindica en la solicitud provisional de Estados Unidos 60/626.559 presentada el 10 de noviembre de 2004:
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donde R^{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo arilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), o un alcoxi (C_{1}-C_{6}); cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un átomo de halógeno o un haloalquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{3} y R^{4}, y/o, R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocíclico en el que uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente con grupos oxígeno, azufre o NH; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alquiltio (C_{1}-C_{6}), un alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), un alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), un [alquil (C_{1}-C_{6})]NH- o un [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-; y R^{8} representa un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), o un [alquil (C_{1}-C_{6})]NH-, un [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-, o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 5-8 miembros o un anillo heterocíclico en el que uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente con grupos oxígeno, azufre o NH, donde el anillo cicloalquilo o el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I-b), que se describe en las solicitudes provisionales de Estados Unidos 60/660.978 presentada el 10 de marzo de 2005 y 60/699.801 presentada el 15 de julio de 2005:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo arilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}); un hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o un haloalquilo (C_{1}-C_{6}); cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un átomo de halógeno, un halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o un hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{3} y R^{4}, y/o R^{5} y R^{6} se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo cicloalquilo o un anillo heterocíclico de 3-7 miembros en el que uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente con oxígeno, azufre o grupos NH; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alquiltio (C_{1}-C_{6}), un alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), un alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), un [alquil (C_{1}-C_{6})]NH- o un [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-; R^{8} representa un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), o un [alquil (C_{1}-C_{6})]NH-, un [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-, o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 5-8 miembros o un anillo heterocíclico en el que uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente con grupos oxígeno, azufre o NH, donde el anillo cicloalquilo o el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) y hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un alquiltio (C_{1}-C_{6}), un alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), un alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}), un [alquil (C_{1}-C_{6})]NH-, un [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-, H_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-alcoxi (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6}); H_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}); o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor VR1 y, por lo tanto, son útiles para fines terapéuticos, particularmente para el tratamiento de isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia post-herpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, lesión de nervios, dolor de artritis reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome del túnel del carpo, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual; enfermedades de la vejiga tales como incontinencia, trastorno de la micción, cólico renal y cistitis; inflamación tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como apoplejía, dolor después de una apoplejía y esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y broncoconstricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; isquemia, tal como isquemia cerebrovascular; emesis, tal como emesis inducida por quimioterapia contra el cáncer, y obesidad, o similares en mamíferos, especialmente en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento general del dolor, particularmente dolor neuropático.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del medio exterior. El sistema funciona a través de una serie específica de neuronas sensoriales primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 como revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y, de manera característica, son axones de pequeño diámetro con lentas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada topográficamente hacia la médula espinal, la localización de los estímulos. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mielinizadas) y fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, directamente o a través de los núcleos de transmisión del tallo cerebral al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación del dolor.
El dolor generalmente puede clasificarse como agudo o crónico. El dolor agudo empieza de manera repentina y tiene corta duración (normalmente doce semanas o menos). Normalmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es intenso y severo. Es el tipo de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas debidas a una operación quirúrgica, un trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo generalmente no produce una respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente que persiste durante más de tres meses y ocasiona problemas psicológicos y emocionales significativos. Son ejemplos comunes de dolor crónico el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel del carpo, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico postquirúrgico.
Cuando en el tejido corporal se produce una lesión sustancial, por una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación de nociceptores y se produce una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una elevación de la sensación de dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles en la promoción de comportamientos protectores que pueden facilitar que tengan lugar procesos de reparación. Lo normal sería esperar que la sensibilidad volviera a la normalidad una vez curada la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más tiempo que el proceso de curación y a menudo se debe a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo ocasiona anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una mala adaptación y una actividad aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando entre los síntomas del paciente se encuentran la molestia y sensibilidad anómala. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diferentes síntomas de dolor. Estos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, de ardor o punzante; 2) respuestas exageradas de dolor frente a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) el dolor se produce por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento. Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes de acuerdo con diferente patofisiología, incluyendo el dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo se induce por una lesión tisular o por estímulos intensos con posibilidad de producir daño. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas de la médula espinal a nivel de sus terminaciones. Esto después pasa de las vías medulares al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer et al., 1994 Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones dolorosas agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a severo es una característica destacada del dolor de traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperativo (dolor posterior a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con una terapia para el cáncer (por ejemplo, síndrome postquimioterapia, síndrome de dolor postquirúrgico crónico o síndrome post-radiación). El dolor por cáncer también puede tener lugar en respuesta a una quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda puede deberse a una hernia o rotura de discos intervertebrales o a anormalidades de las articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda puede resolverse de forma natural, pero en algunos pacientes en los que dura más de 12 semanas, puede convertirse en una afección crónica que puede ser particularmente
debilitante.
El dolor neuropático actualmente se define como dolor que empieza o es producido por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede producir por traumatismo y enfermedad, y por lo tanto la expresión "dolor neuropático" abarca muchos trastornos con etiologías diversas. Éstos incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor de miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central después de una apoplejía y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene función protectora. A menudo está presente mucho después de que haya desaparecido la causa original, durando comúnmente años y reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion, 1999, Lancet 353: 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf y Mannion, 1999. Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o provocado anómalo, tal como la hiperalgesia (mayor sensibilidad a estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de sucesos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a lesiones tisulares o en presencia de sustancias extrañas, que producen hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de los estados inflamatorios crónicos más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de incapacitación. Se desconoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi dieciséis millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría de ellos más de 60 años, y es de esperar que este número aumente a 40 millones según aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother., 36,679-686: McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con artrosis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo en la función psicosocial y física y se sabe que es la causa que conduce a la discapacidad en la edad madura. La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que produce artritis de las articulaciones espinales y sacroilíacas. Varía de episodios intermitentes de dolor de espalda que aparecen a lo largo de la vida a una enfermedad crónica severa que ataca a la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos corporales.
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria del intestino(IBD). El dolor visceral es el dolor asociado con las vísceras, que incluyen los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) encontrados comúnmente que producen dolor incluyen el trastorno funcional del intestino (FBD) y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos GI incluyen una amplia variedad de estados patológicos que actualmente sólo son controlados moderadamente, incluyendo, con respecto a los FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS) y, con respecto a los IBD, enfermedad de Crohn, ileítis, y colitis ulcerosa, que producen todos frecuentemente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis, pancreatitis y dolor pélvico.
Debe tenerse en cuenta que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y, de esta manera, pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen tanto componentes nociceptivos como componentes neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
\bullet
dolor resultante de trastornos músculo-esqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, arteriopatías (no reumatoides) en sero-negativos, reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenólisis, polimiositis y piomiositis;
\bullet
dolor de corazón y vascular, incluyendo dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, escleroderma e isquemia muscular esquelética;
\bullet
dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza mixto y dolor de cabeza asociado con trastornos vasculares; y
\bullet
dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofacial temporomandibular.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de estados de enfermedad producidos por una sobreactivación del receptor VR1, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. La composición preferiblemente es útil para el tratamiento de los estados de enfermedad definidos anteriormente.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como un medicamento.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de los estados de enfermedad definidos anteriormente en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
Además, la presente invención también proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los estados patológicos antes definidos.
Además, la presente invención proporciona una combinación de un compuesto de fórmula (I) y otro agente farmacológicamente activo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente un átomo de flúor o cloro.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a radicales saturados de cadena lineal o ramificada, incluyendo, pero sin limitación, grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario y 2-metilbutilo. Son grupos alquilo preferidos grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, butilo terciario y 2-metilbutilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo (C_{1}-C_{3})" se refiere a radicales saturados de cadena lineal o ramificada, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo. Son grupos alquilo preferidos metilo, etilo y n-propilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alquilo (C_{4}-C_{5})" se refiere a radicales saturados de cadena lineal o ramificada, incluyendo, pero sin limitación, grupos n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, butilo terciario y 2-metilbutilo. Son grupos alquilo preferidos grupos n-butilo, butilo terciario y 2-metilbutilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo piperidino" se refiere a un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo piperidino incluyendo, pero sin limitación, grupos piperidinometilo, piperidinoetilo o piperidinobutilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi incluyendo, pero sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo, hidroxi iso-propilo, hidroxi n-butilo, hidroxi iso-butilo, hidroxi butilo secundario e hidroxi butilo terciario. Son grupos hidroxialquilo preferidos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo e hidroxi n-butilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})" se refiere a alquil (C_{1}-C_{6})-O- donde el radical alquilo (C_{1}-C_{6}), es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, butoxi secundario y butoxi terciario. Son grupos alcoxi preferidos metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi y butoxi terciario.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alcoxi (C_{1}-C_{3})" se refiere a un alquil (C_{1}-C_{3})-O- donde el radical alquilo (C_{1}-C_{3}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi y n-propoxi.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros" se refiere a un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sin sustituir o sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros definido a continuación tal como un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo hidroxi-alcoxi (C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi incluyendo, pero sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi, hidroxi iso-propoxi, hidroxi n-butoxi, hidroxi iso-butoxi, hidroxi butoxi secundario e hidroxi butoxi terciario. Son grupos hidroxialcoxi preferidos hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi e hidroxi n-butoxi.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) como se ha definido anteriormente. Son grupos alcoxi-alcoxi preferidos grupos metoxi metoxi, metoxi etoxi o etoxi etoxi.
Como se usa en la presente memoria la expresión "un grupo halo-alquilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a un radical alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, pero sin limitación, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo, bromometilo y 4,4,4-trifluoro-3-metilbutilo. Los grupos halo-alquilo (C_{1}-C_{6}) preferidos son grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{4})" se refiere a un radical alquilo (C_{1}-C_{4}) que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, pero sin limitación, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo. Son grupos halo-alquilo (C_{1}-C_{4}) preferidos grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alquiltio (C_{1}-C_{6})" se refiere a alquil (C_{1}-C_{6})-S- donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, iso-butiltio, butiltio secundario y butiltio terciario. Son grupos alquiltio preferidos metiltio, etiltio, n-propiltio y n-butiltio.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a alquil (C_{1}-C_{6})-SO- donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, iso-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, iso-butilsulfinilo, butilsulfinilo secundario y butilsulfinilo terciario. Son grupos alquilsulfinilo preferidos metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo y n-butilsulfinilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "un grupo alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6})" se refiere a alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- donde el alquilo (C_{1}-C_{6}) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, butilsulfonilo secundario y butilsulfonilo terciario. Son grupos alquilsulfonilo preferidos metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo y n-butilsulfonilo.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "anillo carbocíclico" se refiere a un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Son anillos carbocíclicos preferidos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente memoria la expresión "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo carbocíclico de 3-8 miembros en el que uno o dos átomos de carbono no adyacentes se reemplazan opcionalmente con un grupo oxígeno, azufre, NH o N-alquilo (C_{1}-C_{6}). Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiazol, tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidropiridina, tetrahidroprazina, tetrahidropirimidina y 3,4-dihidro-2H-pirano. Son anillos heterocíclicos preferidos tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidropirrol, tetrahidropiridina y 3,4-dihidro-2H-pirano.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Los ejemplos de tales ésteres incluyen ésteres con un grupo carboxi. El resto éster puede ser un grupo protector habitual o un grupo protector que se puede escindir in vivo por un método biológico tal como hidrólisis.
El término "tratar", como se usa en la presente memoria, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o condición. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" justo antes.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable de la Fórmula (I) se selecciona entre el grupo preferido de cada variable.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que R^{1} representa un grupo metilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}); cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un átomo de halógeno; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo piperidino o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; R^{8} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{6}); o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros, donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que R^{1} representa un grupo metilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{3}); R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{4} representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo piperidino o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; R^{8} representa un grupo alquilo (C_{4}-C_{5}) o un grupo halo-alquilo (C_{1}-C_{4}); o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que R^{1} representa un grupo metilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor o un grupo metilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{4} representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo piperidino o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; R^{8} representa un grupo terc-butilo, un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo; o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman 3,4-dihidro-2H-pirano o ciclopentano sustituido con uno o más grupos metilo; y R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que R^{1} representa un grupo metilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno; R^{9} representa un átomo de hidrógeno; y
(1)
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo piperidinmetilo y R^{8} representa un grupo terc-butilo;
(2)
R^{7} representa un átomo de hidrógeno y R^{8} representa un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo;
(3)
R^{7} representa un átomo de cloro y R^{8} representa un grupo trifluorometilo; o
(4)
R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman 1,1-dimetilciclopentano.
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Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en la que R^{1} representa un grupo metilo; R^{2} representa un átomo de flúor; cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno; R^{7} representa un átomo de flúor y R^{8} representa un grupo terc-butilo; o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman ciclohexano sustituido con uno o más grupos metilo; y R^{9} representa un átomo de hidrógeno.
Un compuesto preferido de la presente invención se selecciona entre:
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-[(1,1-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-[4-terc-Butil-2-(piperidin-1-ilmetil)fenoxi]-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
N-((1R)-1-{3-Metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetamida;
2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-hidroxifenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida; y
2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.
Síntesis general
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una diversidad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en el siguiente esquema de reacción. La expresión "grupo protector", como se usa en lo sucesivo en la presente memoria, se refiere a un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona de los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999).
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El siguiente esquema de reacción ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
4
En la fórmula anterior, R^{a} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo; X representa un átomo de halógeno tal como cloro, o un grupo sulfoxi; y L representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes L adecuados incluyen un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo.
Etapa 1 A
En esta etapa, el compuesto de fórmula (III) también puede prepararse cianando el compuesto de fórmula (II) en condiciones de cianación con un catalizador de metal de transición y un reactivo de cianuro metálico en un disolvente inerte.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano (THF); 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; acetonitrilo; alcoholes tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético. Los reactivos adecuados incluyen, por ejemplo, cianuros de metales alcalinos tales como cianuro de litio, cianuro sódico y cianuro potásico; cianuros de metales de transición tales como cianuro de hierro (II), cianuro de cobalto (II), cianuro de cobre (I), cianuro de cobre (II), cianuro de cinc (II), cianuro de borohidruro sódico o cianuro de trimetilsililo.
Esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado. No hay restricción particular sobre la naturaleza del catalizador usado, e igualmente puede usarse aquí cualquier catalizador usado comúnmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cobre (0), acetato de cobre (I), bromuro de cobre (I), cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II), cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrilodicloropaladio (0), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) o dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). Los catalizadores preferidos son tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrilodicloropaladio (0), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) o dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II).
Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo o trifenilarsina.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 0ºC a 200ºC, más preferiblemente de 20ºC a 120ºC. Normalmente será suficiente un tiempo de reacción, en general, de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1 B
En esta etapa, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse mediante una reacción de hidrogenación con un compuesto de fórmula (III), por ejemplo, en condiciones de hidrogenólisis conocidas en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico en un disolvente inerte. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona, por ejemplo, entre catalizadores de níquel tales como níquel Raney; paladio-carbono; hidróxido de paladio-carbono; óxido de platino; platino-carbono; rutenio-carbono; rodio-óxido de aluminio; y cloruro de tris[trifenilfosfina]rodio. Los ejemplos de disolventes orgánicos inertes acuosos y no acuosos adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol, etanol; éteres, tales como tetrahidrofurano o dioxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano o cloroformo; y ácido acético o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 20ºC a 60ºC. El tiempo de reacción es, en general, de 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 30 minutos a 24 horas. Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno a una presión en el intervalo de 1 a 100 atm, preferiblemente de 1 a 10 atm.
Etapa 1 C
En esta etapa, un compuesto de fórmula (IX) puede prepararse mediante una reacción de sustitución del compuesto de fórmula (VII) por un compuesto de fórmula (VIII) (disponible en el mercado) en presencia de una base en un disolvente inerte. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éter dietílico, tolueno, éter dimetílico deetilenglicol o 1,4-dioxano. Los disolventes preferidos son tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y 1,4-dioxano. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: alquil-litios tales como n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio; aril-litios, tales como fenil-litio o naftiluro de litio; metalamida tal como amida sódica o diisopropilamida de litio; y un metal alcalino, tal como hidruro potásico, hidruro sódico o carbonato alcalino, tal como carbonato potásico o carbonato sódico. Son bases preferidas n-butil-litio, terc-butil-litio, hidruro potásico y carbonato potásico. Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -50ºC a 200ºC, normalmente de 0ºC a 80ºC durante de 5 minutos a 72 horas, normalmente de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 1 D
En esta etapa, un compuesto ácido de fórmula (X) puede prepararse por hidrólisis del compuesto éster de fórmula (IX) en un disolvente.
La hidrólisis puede realizarse mediante procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la hidrólisis se realiza en condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes preferidos son metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), y dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, normalmente de 20ºC a 65ºC durante de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.
La hidrólisis también puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; p-toluenosulfonato de piridinio; y ácidos carboxílicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol y etilenglicol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), y 1,4-dioxano; amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y triamida hexametilfosfórica; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO). Los disolventes preferidos son metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida (DMF), y dimetilsulfóxido (DMSO). Esta reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -20ºC a 100ºC, normalmente de 20ºC a 65ºC durante de 30 minutos a 24 horas, normalmente de 60 minutos a 10 horas.
Etapa 1 E
En esta etapa, un compuesto amida de fórmula (I) puede prepararse mediante la reacción de acoplamiento del compuesto ácido de fórmula (X) con un compuesto amina de fórmula (IV) en presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento en un disolvente inerte. Esta reacción puede realizarse en presencia de derivados carbocíclicos activados.
La reacción se realiza normal y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe restricción particular sobre la naturaleza del disolvente que se emplee, con la condición de que no afecte de forma adversa a la reacción o a los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: acetona, nitrometano, DMF, sulfolano, DMSO, N-metil-pirrolidona (NMP), 2-butanona y acetonitrilo; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano y cloroformo; y éteres tales como tetrahidrofurano y 1,4-dioxano.
La reacción se puede llevar a cabo en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura exacta de la reacción no es crítica para la invención. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material de partida o reactivo usados. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 60ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y del disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción se realiza en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de 5 minutos a 1 semana, más preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Los reactivos de acoplamiento adecuados son los que se usan típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, por ejemplo, diimidas (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC)), 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, tetrafluoroborato de 2-bromo-1-etilpiridinio (BEP), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), azodicarboxilato de dietilo-trifenilfosfina, cianofosfato de dietilo, dietilfosforilazida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridio, N,N'-carbonildiimidazol, dietilfosfato de benzotriazol-1-ilo, cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo.
La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletil-
amina, N-metilmorfolina y trietilamina. El compuesto amida de fórmula (I) puede formarse mediante un haluro de acilo, que puede obtenerse por reacción con agentes halogenantes tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. El haluro de acilo resultante puede convertirse en el compuesto amida correspondiente tratándose con el compuesto amina de fórmula (IV) en condiciones similares a las descritas en esta etapa.
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Esquema 2
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (IV) cuando al menos uno de R^{3} y R^{4} no es un átomo de hidrógeno.
5
Etapa 2 A
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XII) puede prepararse por reacción tríflica del compuesto de fórmula (XI) usando anhidrato tríflico en condiciones básicas en un disolvente inerte. "Tf" representa un grupo trifluorometilsulfonilo.
Una base preferida es, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético.
La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -78 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.
Etapa 2 B
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XIII) puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula (XII) con alquilsulfonamida en condiciones básicas con un catalizador y Xantphos en un disolvente inerte como se describe en Buchwald, S.L., Journal of the American Chemical Society, 2002, 124, 6043-6048.
Los ejemplos de catalizadores adecuados incluyen tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y reactivos de paladio, tales como acetato de paladio y dibencilacetona de paladio.
Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono y ácido acético.
La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 100ºC a 140ºC. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora.
Etapa 2 C
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) puede prepararse por deshidratación del compuesto de fórmula (XIII) y la sulfimamida de fórmula (XIV) con un catalizador en un disolvente inerte.
La reacción de deshidratación se realiza en presencia de un agente de deshidratación. Los ejemplos de agentes de deshidratación adecuados incluyen: haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico; cloruros de sulfonilo, tales como cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; hidróxido de metoxicarbonilsulfamoiltrietilamonio; isocianato de p-toluenosulfonilo y etóxido de titanio (IV).
La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 50ºC a 100ºC. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a 48 horas, preferiblemente de 12 horas a 24 horas.
Etapa 2D-1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XV) puede prepararse por reducción del compuesto de fórmula (V) con un agente reductor en un disolvente inerte.
La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte o sin disolvente. Un agente reductor preferido es, por ejemplo, NaBH_{4}, LiAlH_{4}, LiBH_{4}, Fe, Sn o Zn.
La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -78ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de 70ºC a 0ºC. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 3 horas a 6 horas.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono y ácido acético.
Etapa 2D-2
En esta etapa, el compuesto organometálico de fórmula R^{4}M^{1} puede prepararse por reacción de un compuesto haluro de R^{4} como se ha definido anteriormente. M^{1} representa un metal tal como litio o MgY, donde Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo. Esta reacción puede realizarse en presencia de un reactivo organometálico o un metal. Los ejemplos de reactivos organometálicos adecuados incluyen: alquil-litios, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio y aril-litios, tales como fenil-litio y naftiluro de litio. Los ejemplos de metales adecuados incluyen magnesio. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, 1,2-dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF) y dioxano; o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de -100 a 50ºC, preferiblemente en el intervalo de -100ºC a la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 1 hora a 10 horas.
Etapa 2 E
En esta etapa, el compuesto de fórmula (IV) puede prepararse por desprotección y formación de una sal del compuesto de fórmula (XV) en condiciones ácidas en un disolvente inerte usando el método de D. Cogan et. al. Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 268-269.
La temperatura de reacción está generalmente en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es, en general, de 1 minuto a 24 horas, preferiblemente de 5 minutos a 1 hora.
Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo; alcoholes, tales como metanol o etanol; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo o tetracloruro de carbono; y ácido acético.
Los materiales de partida en la síntesis general mencionada anteriormente están disponibles en el mercado o se pueden obtener por métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y los intermedios en los métodos de preparación mencionados anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como recristalización o purificación cromatográfica.
Los diferentes métodos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para introducir los grupos deseados en cualquier etapa en la formación por etapas del compuesto requerido, y se observará que estos métodos generales se pueden combinar de diferentes formas en tales procedimientos de múltiples etapas. La secuencia de las reacciones en procedimientos de múltiples etapas se puede elegir, por supuesto, de forma que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos de la molécula que se desean en el producto final.
Método para ensayar las actividades biológicas Ensayo de antagonista de VR1 humano
La actividad antagonista de VR1 puede determinarse por el ensayo de formación de imágenes por Ca^{2+} usando células con alta expresión de VR1 humano. Las células con alta expresión de receptores VR1 humanos se pueden obtener a partir de varios métodos convencionales diferentes. Un método convencional es la clonación a partir de ganglio de la raíz dorsal (DRG) o riñón de acuerdo con métodos tales como los descritos en el artículo de revista; Nature, 389, páginas 816-824, 1997. Como alternativa, también se conocen queratinocitos con alta expresión de receptores VR1 humanos y se han publicado en el artículo de revista (Biochemical and Biophysical Research Communications, 291, páginas 124-129, 2002). En este artículo, queratinocitos humanos demostraron un aumento de Ca2+ intracelular mediado por VR1 mediante la adición de capsaicina. Además, también está disponible el método para regular positivamente el gen de VR1 humano, que normalmente es un gen silencioso o no produce niveles detectables de receptores VR1, para obtener células de conveniencia. Este método de modificación genética se describió con detalle en Nat. Biotechnol., 19, páginas 440-445, 2001.
Las células que expresaban receptores VR1 humanos se mantuvieron en un matraz de cultivo a 37ºC en un medio que contenía 5% de CO_{2} hasta que se usaron en el ensayo. El ensayo de formación de imágenes por Ca^{2+} intracelular para determinar actividades antagonistas de VR1 se realizó por el siguiente procedimiento.
El medio de cultivo se retiró del matraz y al matraz se le añadió indicador de calcio fluorescente fura-2/AM a una concentración de 5 \muM en el medio. El matraz se puso en un incubador de CO_{2} y se incubó durante 1 hora. Después, las células que expresaban los receptores VR1 humanos se separaron del matraz seguido de lavado con solución salina tamponada con fosfato, PBS(-) y se resuspendieron en tampón de ensayo. A la placa de ensayo se le añadió una alícuota de 80 \mul de suspensión celular (3,75 x 10^{5} células/ml) y las células se hicieron girar con una centrífuga (950 rpm, 20ºC, 3 minuto).
Ensayo de estimulación con capsaicina
Los cambios inducidos por capsaicina en la concentración de calcio intracelular se controlaron usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japan), un sistema de formación de imágenes fluorométrico. La suspensión celular en tampón Krebs-Ringer HEPES (KRH) (NaCl 115 mM, KCl 5,4 mM, MgSO_{4} 1 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, D-glucosa 11 mM, HEPES 25 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,96 mM, pH 7,3) se preincubó con concentraciones variables de los compuestos de ensayo o tampón KRH (tampón de control) durante 15 minutos a temperatura ambiente en condiciones de oscuridad. Después, se añadió automáticamente solución de capsaicina, que proporciona una concentración 300 nM en la mezcla de ensayo a la placa de ensayo por el FDSS 6000.
Ensayo de estimulación con ácido
Los cambios inducidos por ácido en la concentración de calcio intracelular se controlaron usando FDSS 6000 (Hamamatsu Photonics, Japan), un sistema de formación de imágenes fluorométrico. La suspensión celular en tampón en reposo (HBSS suplementado con HEPES 10 mM, pH 7,4) se preincubó con concentraciones variables de los compuestos de ensayo o tampón en reposo (control con tampón) durante 15 minutos a temperatura ambiente en condiciones de oscuridad. Las células se añadieron automáticamente a la solución de estimulación (HBSS suplementado con MES, tampón de ensayo final pH 5,8) por el FDSS 6000. Los valores de CI_{50} de los antagonistas de VR1 se determinaron a
partir de la mitad del aumento demostrado por las muestras de control de tampón después de la estimulación 
\hbox{con
ácido.}
Determinación de la actividad antagonista
El control de los cambios en las señales de fluorescencia (\lambdaex = 340 nm - 380 nm, \lambdaem = 510 - 520 nm) se inició 1 minuto antes de la adición de solución de capsaicina o tampón ácido y continuó durante 5 minutos. Los valores de CI_{50} de los antagonistas de VR1 se determinaron a partir de la mitad del aumento demostrado por las muestras de control con tampón después de la estimulación con agonista.
Modelo de Lesión de Constricción Crónica (Modelo CCI)
Se usaron ratas Sprague-Dawley macho (270-300 g; B.W., Charles River, Tsukuba, Japan). La operación de lesión de constricción crónica (CCI) se realizó de acuerdo con el método descrito por Bennett y Xie (Bennett, G.J. y Xie, Y.K. Pain, 33:87-107, 1988). En resumen, los animales se anestesiaron con pentobarbital sódico (64,8 mg/kg, i.p.) y el nervio ciático común izquierdo se expuso a nivel de la mitad del muslo por disección roma a través del bíceps femoral. La zona cercana a la trifurcación ciática se liberó del tejido adherente y se realizaron 4 ligaduras (seda 4-0) flojas alrededor de esta zona dejando una distancia de aproximadamente 1 mm. Se realizó una operación simulada haciendo lo mismo que en la cirugía CCI excepto la ligadura del nervio ciático. Dos semanas después de la operación quirúrgica, se evaluó la alodinia mecánica por medio de la aplicación de filamentos de von Frey (VFH) en la superficie plantar de la pata trasera. La menor cantidad de fuerza de VFH requerida para inducir la respuesta se registró como umbral de retirada de la pata (PWT). El ensayo VFH se realizó 0,5, 1 y 2 h después de la dosificación. Los datos experimentales se analizaron usando un ensayo de Kruskal-Wallis seguido de un ensayo de Dunn para múltiples comparaciones o un ensayo U de Mann-Whitney para la comparación por parejas.
Permeabilidad de Caco-2
Se midió la permeabilidad de Caco-2 de acuerdo con el método descrito por Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se hicieron crecer células caco-2 sobre soportes de filtro (sistema de insertos en multipocillos Falcon HTS) durante 14 días. El medio de cultivo se retiró de los compartimentos apical y basolateral y las monocapas se preincubaron con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón basolateral durante 0,75 horas a 37ºC en un agitador en un baño de agua a 50 ciclos/min. El tampón apical consistía en Solución Salina Equilibrada de Hanks, D-glucosa monohidrato 25 mM, Tampón Biológico MES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistía en solución salina equilibrada de Hanks, monohidrato de D-glucosa 25 mM, tampón biológico HEPES 20 mM, CaCl_{2} 0,5 mM y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7.4). Al final de la incubación previa, se separó el medio y se añadió la solución de compuesto de ensayo (10 \muM) en tampón al compartimento apical. Los insertos se sacaron de los pocillos que contenían tampón basolateral reciente y se incubaron durante 1 h. Se midió la concentración de fármaco en el tampón por análisis de CL/EM.
La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se calculó a partir de la pendiente de la aparición acumulativa de sustrato en el lado receptor, y el coeficiente de permeabilidad aparente (P_{ap}) se calculó a partir de la siguiente ecuación.
P_{aap} (cm/sec) = (F * VD) / (SA * MD)
donde SA es la superficie específica para el transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen donador (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donador en t = 0. Todos los datos representan la media de 2 insertos. La integridad de la monocapa se determinó por el transporte de amarillo Lucifer.
Unión de dofetilida humana
Se puede suspender pasta celular de células HEK-293 que expresan el producto HERG en un volumen de 10 veces de tampón Tris 50 mM ajustado a pH 7,5 a 25ºC con HCl 2 M que contiene MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM. Las células se homogeneizaron usando un homogeneizador Polytron (a la potencia máxima durante 20) y se centrifugaron a 48.000 g durante 20 minutos a 4ºC. El sedimento se volvió a suspender, se homogeneizó y se centrifugó una vez más de la misma forma. El líquido sobrenadante resultante se descartó y el sedimento final se volvió a poner en suspensión (volumen de 10 veces de disolución tampón Tris 50 mM) y se homogeneizó a la potencia máxima durante 20 segundos. El homogeneizado de membrana se repartió en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta su uso. Una parte alícuota se usó para determinar la concentración de proteína usando un kit de ensayo rápido de proteína y un lector de placa ARVO SX (Wallac). Toda la manipulación, solución de almacenamiento y equipo se mantuvieron en hielo todo el tiempo. Para los ensayos de saturación, los experimentos se llevaron a cabo en un volumen total de 200 \mul. La saturación se determinó incubando 20 \mul de [^{3}H]-dofetilida y 160 \mul de homogeneizados de membrana (20-30 \mug de proteína por pocillo) durante 60 min a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 \muM a concentraciones finales (20 \mul) para una unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminaron por filtración rápida a vacío sobre papel de filtro de fibra de vidrio sumergido en polieterimida (PEI) usando un recolector de células Skatron, seguido de dos lavados con tampón Tris 50 mM (pH 7,5 a 25ºC). La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento de centelleo de líquidos usando un contador Packard LS.
Para el ensayo de competición, los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno de 96 pocillos como diluciones de 4 puntos en forma semi-logarítmica. Todas las diluciones se realizaron primero en DMSO y después se transfirieron a tampón Tris 50 mM (pH 7,5 a 25ºC) que contenía MgCl_{2} 1 mM, KCl 10 mM de manera que la concentración final se hizo igual a 1%. Los compuestos se dispensaron por triplicado en las placas de ensayo (4 \mul). Los pocillos de unión total y unión no específica se dispusieron en 6 pocillos como vehículo y dofetilida con concentración final 10 \muM, respectivamente. El radioligando se preparó con una concentración final 5,6x y esta solución se añadió a cada pocillo (36 \mul). El ensayo se inició mediante la adición de perlas de Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) con YSi poli-L-lisina (50 \mul, 1 mg/pocillo) y membranas (110 \mul, 20 \mug/pocillo). Se continuó la incubación durante 60 min a temperatura ambiente. Las placas se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente para depositar las perlas. La radiactividad unida al receptor se cuantificó por recuento en el contador de placas Wallac MicroBeta.
Ensayo de I_{HERG}
Se usaron células HEK 293 que expresan establemente el canal de potasio HERG para el estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK se puede encontrar en otro sitio (Z. Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, páginas 230-241). Antes del día de experimentación, las células se recogieron de los matraces de cultivo y se pusieron en cubreobjetos de vidrio en un medio con Medio Esencial Mínimo (MEM) convencional con Suero de Ternero Fetal (FCS) al 10%. Las células distribuidas en placas se almacenaron en un incubador a 37ºC mantenidas en una atmósfera de O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%. Las células se estudiaron entre 15-28 horas después de recogerlas.
Las corrientes de HERG se estudiaron usando técnicas de pinzamiento zonal de membrana convencionales en la configuración de célula completa. Durante el experimento las células se superfundieron con una solución externa convencional de la siguiente composición (mM); NaCl, 130; KCl, 4; CaCl_{2}, 2; MgCl_{2}, 1; Glucosa, 10; HEPES, 5; pH 7,4 con NaOH. El registro de célula completa se hizo usando una amplificador de pinzamiento zonal de membrana y pipetas de pinzamiento que tenían una resistencia de 1-3 MOhm cuando se cargaron con solución interna convencional de la siguiente composición (mM); KCl, 130; MgATP, 5; MgCl_{2}, 1,0; HEPES, 10; EGTA 5, pH 7,2 con KOH. Sólo se aceptaron para la experimentación adicional las células con resistencias de acceso por debajo de 15 MW y resistencias de cierre >1 GW. Se aplicó una compensación de la resistencia en serie hasta un máximo de 80%. No se hizo la sustracción de pérdida. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependía del tamaño de las corrientes registradas y del nivel de la compensación de la resistencia en serie que se podía usar de forma segura. Después de lograr la configuración de célula completa y tiempo suficiente para la diálisis de las células con solución de pipeta (>5 min), se aplicó un protocolo de voltaje convencional a la célula para provocar las corrientes de membrana. El protocolo del voltaje es el siguiente. La membrana se despolarizó desde un potencial de reposo de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms. A esto le siguió una rampa de voltaje decreciente (velocidad 0,5 mV. ms^{-1}) para volver al potencial de reposo. El protocolo de voltaje se aplicó a una célula continuamente durante el experimento cada 4 segundos (0,25 Hz). Se midió la amplitud de la corriente máxima provocada alrededor de -40 mV durante la rampa. Una vez que se obtuvieron respuestas de corrientes provocadas estables en la solución externa, se aplicó vehículo (DMSO al 0,5% en la solución externa patrón) durante 10-20 min mediante una bomba peristáltica. Con la condición de que hubiera cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de la corriente provocada en el estado de testigo de vehículo, se aplicó el compuesto de ensayo 0,3, 1,3, 10 \muM durante un periodo de 10 min. El periodo de 10 min incluía el tiempo durante el cual la solución que se suministraba estaba pasando por el tubo desde el depósito de solución a la cámara de registro por la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución de compuesto fue más de 5 min después de que la concentración de fármaco en el pocillo de la cámara alcanzara la concentración intentada. Hubo un periodo de lavado posterior de 10-20 min para evaluar la reversibilidad. Finalmente, las células se expusieron a una dosis alta de dofetilida (5 \muM), un bloqueador de IKr específico, para evaluar la corriente endógena insensible.
Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente (23 \pm 1ºC). Las corrientes de membrana provocadas se registraron por conexión con un ordenador, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel-3dB) y se tomaron muestras a 1-2 KHz usando el amplificador de pinzamiento zonal de membrana y un software de análisis de datos específico. Se midió la amplitud de la corriente máxima, que se produjo alrededor de -40 mV, desconectado del ordenador.
Se calculó la media aritmética de los diez valores de la amplitud en condiciones de testigo de vehículo y en presencia de fármaco. Se obtuvo el porcentaje de disminución de I_{N} en cada experimento mediante el valor de corriente normalizado usando la siguiente fórmula I_{N} = (1- I_{D}/I_{C}) x 100, donde I_{D} es el valor medio de corriente en presencia de fármaco e I_{C} es el valor medio de corriente en condiciones de control. Se llevaron a cabo experimentos separados para cada concentración de fármaco o testigo de tiempo correspondiente, y se definió la media aritmética en cada experimento como el resultado del estudio.
Ensayo de interacción fármaco-fármaco
Este método implica esencialmente determinar el porcentaje de inhibición de formación de producto a partir de una sonda de fluorescencia con una concentración 3 \muM de cada compuesto.
Más específicamente, el ensayo se lleva a cabo como sigue. Los compuestos se incubaron previamente con CYP recombinante, tampón de fosfato potásico 100 mM y sonda de fluorescencia como sustrato durante 5 min. La reacción se inició por adición de un sistema generador de NADPH caliente, que consistía en NADP 0,5 mM (esperado; para 2D6 0,03 mM), MgCl_{2} 10 mM, ácido DL-Isocítrico 6,2 mM y isocítrico-deshidrogenasa 0,5 U/ml (ICD). La placa de ensayo
se incubó a 37ºC (excepto para 1A2 y 3A4 a 30ºC) tomando lecturas de fluorescencia cada minuto durante 20 a 
\hbox{30 min.}
Los cálculos de datos se llevaron a cabo como sigue;
1.
La pendiente (tiempo frente a unidades de fluorescencia) se calculó en la región lineal
2.
El porcentaje de inhibición en los compuestos se calculó por la ecuación
{(v_{o} - v_{i}) / v_{o}} x 100 = % de inhibición
\quad
donde
\quad
v_{o} = velocidad de la reacción testigo (sin inhibidor)
\quad
v_{i} = velocidad de la reacción en presencia de compuestos.
TABLA 1 Condiciones del ensayo de interacción fármaco-fármaco
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Vida media en microsomas hepáticos humanos (HLM)
Los compuestos de ensayo (1 \muM) se incubaron con MgCl_{2} 3,3 mM y 0,78 mg/ml de HLM (HL101) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37ºC en la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P-450 y un grupo con P-450. Se añadió NADPH sólo a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una parte alícuota de muestras del grupo con P450 en los tiempos de 0, 10, 30, y 60 min., donde el tiempo 0 min indicaba el momento en el que se añadió NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una parte alícuota de muestras del grupo sin P450 en los tiempos -10 y 65 minutos. Las partes alícuotas recogidas se extrajeron con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se centrifugó en centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el líquido sobrenadante se midió por el sistema de CL/EM.
El valor de la vida media se obtuvo por la representación gráfica del logaritmo natural de la relación de áreas de los picos de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la recta que mejor se ajustaba a los puntos dio la velocidad de metabolismo (k) Ésta se convirtió en un valor de vida media usando la siguiente ecuación:
Vida media = In 2 / k
Sustancia Farmacéutica
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácidos y bases:
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando entre sí soluciones del compuesto de fórmula (I) y del ácido o base deseado, según sea adecuado. La sal puede precipitar de la solución y recuperarse por filtración o puede recogerse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-molécula hospedadora donde el fármaco y la molécula hospedadora están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales y a sus complejos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se han definido en la parte precedente de este texto, polimorfos, profármacos e isómeros (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen a continuación y los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados.
Como se ha expuesto, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
También están dentro del alcance de la invención los llamados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Así, algunos derivados de compuestos de fórmula (I) que tienen poca o no tienen actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o sobre el cuerpo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención se pueden producir, por ejemplo, sustituyendo grupos funcionales adecuados presentes en los compuestos de fórmula (I) por algunos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
(i)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol (-OH), uno de sus éteres, por ejemplo, sustitución del hidrógeno por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{6}); y
(ii)
cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional amino primario o secundario (-NH_{2} o -NHR donde R \neq H), una de sus amidas, por ejemplo, sustitución de uno o ambos hidrógenos por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias mencionadas anteriormente.
Finalmente, algunos compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, se puede producir isomería tautomérica ("tautomería"). Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También están incluidas las sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o
DL-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se pueden hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, con un ácido o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla de diastereoisómeros resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y uno o los dos diastereoisómeros pueden convertirse en el(los) enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s), por medios conocidos por un especialista en la
técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener enriquecidos en uno de los enantiómeros usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol de 0 a 50%, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica, véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables, en los que uno o más átomos se sustituyen por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentran normalmente en la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{38}Cl, flúor, tal como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como ^{35}S.
Algunos compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos en sustratos y/o tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C, son particularmente útiles para este propósito debido a su facilidad de incorporación y a la existencia de medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de un receptor por un sustrato.
Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados en general se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos, usando reactivos isotópicamente marcados adecuados en lugar de los reactivos no marcados previamente usados.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos, o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, o secado por pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar para este propósito el secado por microondas o por radiofrecuencia.
Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos distintos de la invención o combinados con uno o más fármacos distintos (o en cualquiera de sus combinaciones). En general, se pueden administrar como una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en la presente memoria para describir cualquier ingrediente distinto del(de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración específico, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Los antagonistas de VR1 pueden combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, los antagonistas de VR1, particularmente un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, pueden administrarse de manera simultánea, secuencial o separada en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:
(I)
un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
(II)
un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin o zomepirac;
(III)
un sedante de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;
(IV)
una benzodiazepina que tiene una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
(V)
un antagonista del receptor H_{1} que tenga una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometacina, clorfeniramina o clorciclicina;
(VI)
un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;
(VII)
un relajante de los músculos esqueléticos, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol o orfrenadina;
(VIII)
un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), quetamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel, incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;
(IX)
un alfa adrenérgico, por ejemplo doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;
(X)
un antidepresivo tricíclico, por ejemplo desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
(XI)
un anticonvulsivante, por ejemplo carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
(XII)
un antagonista de taquiquinina (NK) particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 por ejemplo, (\alphaR,9R)-7-[3,5bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
(XIII)
un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
(XIV)
un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib o lumiracoxib;
(XV)
un analgésico de alquitrán mineral, en particular paracetamol;
(XVI)
un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulpride, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan;
(XVII)
un agonista (por ejemplo resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo capsazepina) del receptor de vanilloides;
(XVIII)
un beta-adrenérgico tal como propanolol;
(XIX)
un anestésico local, tal como mexiletina;
(XX)
un corticosteroide tal como dexametasona;
(XXI)
un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT_{1B/1D} tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;
(XXII)
un antagonista del receptor 5-HT_{2A} tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinametanol (MDL-100907);
(XXIII)
un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
(XXIV)
Tramadol®;
(XXV)
un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-N-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenodioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]piri- midin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;
(XXVI)
un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]- metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoic, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
(XXVII)
un cannabinoide;
(XXVIII)
antagonista del receptor de gultamato metabotrópico del subtipo 1 (mGluR1);
(XXIX)
un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
(XXX)
un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, el metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
(XXXI)
un inhibidor de la recaptación de serotonina-noradrenalina dual, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;
(XXXII)
un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolebuta- nol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridinacarbonitrilo, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo,-N-4-[2-(3-clorobencilamino) etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina o disulfuro de guanidinoetilo;
(XXXIII)
un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil;
(XXXIV)
un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)-ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]-valérico (ONO-4057) o DPC-11870;
(XXXV)
un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504);
(XXXVI)
un bloqueante de los canales de sodio, tal como lidocaína;
(XXXVII)
un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron;
y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Por lo tanto, la invención proporciona además una combinación que comprende un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o profármacos, y un compuesto o clase de compuestos seleccionado de los grupos (I)-(XXXVII), anteriores. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende dicha combinación, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo, particularmente para el tratamiento de una enfermedad para la que está implicado un antagonista de VR1.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de compuestos de la presente invención o los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1.995).
Administración oral
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi- y nanopartículas, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas (incluyendo muco-adhesivo), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y por regla general comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por disolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida o disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de sustancias disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante comprenderá de 1% en peso a 25% en peso de la forma farmacéutica.
Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a la formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes activos superficiales pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los agentes de deslizamiento pueden comprender de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos generalmente también contienen Iubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de 0,25% en peso a 10% en peso, preferentemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor.
Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o por medio de un rodillo para formarlos. Las mezclas o porciones de mezclas de comprimidos pueden granularse como alternativa en húmedo, seco, o por fusión, congelarse por fusión o extruirse incluso antes de la compresión. La formulación final pueden comprender una o más capas y puede estar recubierta o sin recubrir; incluso puede estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para la liberación inmediata y/o controlada modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de los Estados Unidos Nº 6.106.864. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como las dispersiones de alta energía y las partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma de mascar para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Administración parenteral
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse de manera más adecuada como una solución no acuosa estéril o como una forma seca en polvo para usarse junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas normalizadas muy conocidas para los especialistas en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar usando técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para usar con la administración por inyección sin aguja, comprenden un compuesto de la invención en forma de polvo junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o controlada modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada. De esta manera, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis recubiertas con fármaco y microesferas de PGLA (por sus siglas en inglés, ácido poliglicólico-poliláctico).
Administración tópica
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosa, es decir por vía dérmica o por vía transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvo fino, apósitos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los portadores típicos incluyen: alcohol, agua, aceite de parafina, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (octubre, 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen liberación por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o controlada modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Administración inhalada/intranasal
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componentes en partículas mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol de un envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosana o ciclodextrina.
El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de el/los compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propulsor(es) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta alcanzar un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier método de trituración apropiado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blíster y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tal como i-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma del monohidrato, preferiblemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 \mug a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 \mul a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden utilizarse en lugar del propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica a las formulaciones de la invención destinadas a la administración por inhalación/intranasal.
Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de uso de liberación inmediata y/o controlada modificada, por ejemplo, con ácido poli(DL-láctico-glicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "soplo" que contienen de 1 \mug a 10 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 1 \mug a 10 mg, que se puede administrar en una sola dosis o más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Administración rectal/intravaginal
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, supositorio vaginal o enema. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero pueden utilizarse diferentes alternativas, según proceda.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o controlada modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsátil, controlada, dirigida y programada.
Otras tecnologías
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Por ejemplo, se observa que los complejos de fármaco-ciclodextrina en general son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como complejos de otro tipo. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más usadas para estos fines son alfa-, beta- y gamma ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en la Solicitudes de Patentes Internacionales Nº WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Kit de piezas
En la medida en que puede ser conveniente administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención, que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para mantener separadas dichas composiciones, tales como un envase, botella dividida, o paquete de lámina dividida. Un ejemplo de tal kit es el blíster conocido usado para empaquetar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio.
Dosificación
Para administrar a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente está en el intervalo de 0,1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 0,1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir sólo de 0,1 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 mg a 300 mg. La dosis diaria total se puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que pesa de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis de sujetos cuyos pesos estén fuera de este intervalo, tales como niños y personas de edad avanzada.
Para evitar dudas, las referencias en esta memoria al "tratamiento" incluyen las referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Los compuestos preparados en los siguientes ejemplos mostraron una excelente actividad antagonista de hVR1 determinada por el método descrito como ensayo de estimulación con capsaicina en la sección de "Métodos de evaluación de las actividades biológicas" de la presente memoria descriptiva. Además, los compuestos preparados en los siguientes ejemplos mostraron una vida media superior en microsomas hepáticos humanos (HLM), que puede detectarse como el valor de T_{1/2}, de acuerdo con el método descrito en la sección de "Vida media en microsomas hepáticos humanos (HLM)".
Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales, salvo que se exponga lo contrario, todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18 a 25ºC; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y el tiempo de reacción se da únicamente como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (el polimorfismo puede producir diferentes puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC pre-cubiertas con gel de sílice Merck 60 F_{254}), espectrometría de masas, espectro de resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan sólo con propósitos ilustrativos. La cromatografía ultrarrápida en columna se realizó usando gel de sílice Merck 60 (malla ASTM de 230-400) o gel de sílice Fuji Silysia Chemical L.T.D. unido a amino (30-50 \mum, DU3050) o sílice Biotage unido a amino (35-75 \mum, KP-NH) o sílice Biotage (32-63 \mum, KP-Sil). En algunos casos, el producto se purificó usando cromatografía líquida a alta presión (Aparato: sistema de HPLC preparativa UV-trigger (Waters), Columna: XTerra MS C18, 5 \mum, 19 x 50 mm o 30 x 50 mm, Detector: UV 254 nm, Condiciones: CH_{3}CN/HCOOH ac. al 0,05% o CH_{3}CN/NH_{3} ac. al 0,01%, 20 ml/min (19 x 50 mm) o 40 ml/min (30 x 50 mm) a temperatura ambiente. La reacción con microondas se realizó usando Emrys Optimizer (Personal Chemistry). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (D al 99,8%) o dimetilsulfóxido (D al 99,9%) como disolvente a menos que se indique otra cosa, con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, quint. = quintuplete,
m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros dse IR se midieron con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), equiv. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo).
En la estructura de la presente memoria descriptiva, "Me" representa un grupo metilo; "Ms" representa un grupo metilsulfonilo; "Boc" representa un grupo terc-butiloxicarbonilo; y "Tf" representa un grupo trifluorometilsulfonilo.
Ejemplo 1 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
7
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) de ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (50 mg, 0,2 mmol) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (40,4 mg, 0,2 mmol, J. Med. Chem. 2003, 46, 3116-3126) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (112 mg, 0,6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) monohidrato (cantidad catalítica 5 mg) y trietilamina (0,3 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 9/1 para producir 0,59 g (rendimiento de 75%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (9H, s), 1,62 (2H, s), 3,02 (3H, s), 4,51-4,56 (m, 2H), 6,58 (1H, s a), 6,82-6,88 (2H, m), 7,04-7,09 (2H, m), 7,21-7,36 (2H, m), 7,52 (1 H, t, J = 8,5 Hz).
MS (ESI) m/z: 409 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 2 N-{3-Fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetamida 2(a): Ácido [4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil)fenoxi]acético
8
A una mezcla de 4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenol (408 mg, 2,0 mmol, documento WO 9708144A1) y carbonato potásico (552 mg, 4,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) se le añadió bromoacetato de etilo (334 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se repartió entre agua y una mezcla 1:10 en volumen de acetato de etilo/hexano y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se pasó a través de una cromatografía en columna sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla 1:1 en volumen de acetato de etilo/hexano para producir [4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetato de etilo. Después, se trató [4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetato de etilo con hidróxido sódico acuoso 2 M (3,0 ml) y metanol (3,0 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con cloruro de hidrógeno acuoso 2 M para acidificar la mezcla ajustando a pH 1. El producto en bruto se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 345 mg (rendimiento de 66%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,31 (9H, s), 4,58 (2H, s), 4,85 (2H, d, J = 4,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,47-7,56 (2H, m), 7,60-7,70 (1H, m), 7,69 (1H, NH), 7,90-8,10 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 326 [M+H]^{+}.
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2(b):N-{3-Fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetamida
9
A una solución en tetrahidrofurano (THF) (3,0 ml) de ácido [4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acético (157 mg, 0,6 mmol) se le añadió cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (97 mg, 0,6 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas, seguido de más agitación durante 10 horas con trietilamina (0,33 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (122 mg, 0,48 mmol). La reacción se repartió entre agua y dicloruro de metileno y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo, que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de dicloruro de metileno y metanol (de 5/1 a 5/2) para producir 62,9 mg (rendimiento de 28%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,56 (6H, s), 3,01 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,57 (2H, s), 6,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,05-7,11 (3H, m), 7,45 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1 H, t, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, s a).
MS (ESI) m/z: 463 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 2-(4-terc-Butil-3-metoxifenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 3(a): 4-terc-butil-3-metoxifenol
10
A una suspensión de tetracloruro de zirconio (2,3 g, 10 mmol) en dicloruro de metileno (30 ml) se le añadió metil terc-butil éter (0,88 g, 10 mmol) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió 3-metoxifenol (1,24 g, 10 mmol) en dicloruro de metileno y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso saturado, seguido de la adición de dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se retiró por filtración y se evaporó a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice eluida con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 20/1 a 4/1) para producir 360 mg (rendimiento de 20%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,33 (9H, s), 3,80 (3H, s), 4,79 (1H, s), 6,33 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,43 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
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3(b): (4-terc-Butil-3-metoxifenoxi)acetato de terc-butilo
11
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (96 mg, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se le añadió 4-terc-butil-3-metoxifenol (360 mg, 2 mmol) a 0ºC, seguido de más agitación durante 30 minutos. Después, se añadió bromoacetato de terc-butilo (468 mg, 2,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo a 80ºC durante 1 hora. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y el producto en bruto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la filtración y la evaporación para retirar el disolvente a presión reducida dieron un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 20/1 a 4/1) para producir 466 mg (rendimiento de 79%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,33 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,80 (3H, s), 4,48 (2H, s), 6,32 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 6,54 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 295 [M+H]^{+}.
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3(c): 2-(4-terc-Butil-3-metoxifenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
12
Una mezcla de (4-terc-butil-3-metoxifenoxi)acetato de terc-butilo (466 mg, 1,6 mmol), ácido trifluoroacético (2,0 ml), tetrahidrofurano (THF) (3,0 ml) y dicloruro de metileno (2,0 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de concentrarse a presión reducida, el residuo se usó para otra reacción sin purificación (460 mg). Después, se trataron ácido (4-terc-butil-3-metoxifenoxi)acético (460 mg, en bruto), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (97 mg, 0,6 mmol), trietilamina (0,33 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (160 mg, 0,63 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 8,1 mg (rendimiento de 1,1%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,34 (9H, s), 3,02 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,56 (2H, s), 6,42-6,54 (2H, m), 6,72 (1 H, s), 6,97 (1 H, t a), 7,03-7,13 (2H, m), 7,19 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,0 Hz).
MS (ESI) m/z: 439 [M+H]^{+}.
Ejemplo 4 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 4(a): 4-terc-Butil-3-fluorofenol
13
Una suspensión de tetracloruro de circonio (1,2 g, 5 mmol) en dicloruro de metileno (15 ml), metil terc-butil éter (0,44 g, 5 mmol) y 3-fluorofenol (0,56 g, 5 mmol) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3(a) para producir 458 mg (rendimiento de 55%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,34 (9H, s), 4,97 (1 H, s a), 6,56-6,50 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 8,7 Hz).
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4(b): (4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)acetato de terc-butilo
14
Se trataron hidruro sódico al 60% (128 mg, 3,2 mmol), 4-terc-butil-3-fluorofenol (450 mg, 2,7 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (632 mg, 3,2 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3(b) para producir 634 mg (rendimiento de 82%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,34 (9H, s), 1,49 (9H, s), 4,47 (2H, s), 6,50-6,65 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 9,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 281 [M - H]^{-}.
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4(c): Ácido (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acético
15
Una mezcla de (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acetato de terc-butilo (630 mg, 2,2 mmol), ácido trifluoroacético (3,0 ml), tetrahidrofurano (3,0 ml) y dicloruro de metileno (3,0 ml) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3(c) para producir 443 mg del compuesto del título que se usó para otra reacción sin purificación.
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4(d): 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
16
Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acético en bruto (124 mg, en bruto), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (90 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,35 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (127 mg, 0,5 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 18 mg (rendimiento de 7,8%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,35 (9H, s), 3,02 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,53 (2H, s), 6,53 (1 H, s a), 6,56-6,67 (2H, m), 6,92 (1 H, s a), 7,03-7,12 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,53 (1 H, t, J = 8,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 427 [M - H]^{-}.
Ejemplo 5 2-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 5(a): 3-Cloro-4-(trifluorometil)fenol 
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17 
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A una solución en ácido sulfúrico (14 ml) - H_{2}O (14 ml) de 3-cloro-4-(trifluorometil)anilina (1,96 g, 10 mmol) se le añadió una solución en H_{2}O (10 ml) de nitrito sódico (828 mg, 12 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en ácido sulfúrico 10 M (50 ml). La mezcla agitada se calentó a reflujo a 110ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/3 para producir 945 mg (rendimiento de 48%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 5,99 (1 H, s a), 6,80 (1 H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 195[M - H]^{-}.
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5(b): [3-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]acetato de terc-butilo 
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18 
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Se agitaron 3-cloro-4-(trifluorometil)fenol (940 mg, 4,8 mmol), carbonato potásico (2,0 g, 14,0 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (1,0 ml, 6,4 mmol) en condiciones de reflujo durante 14 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetona. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 4/1) para producir 1,2 g (rendimiento de 80%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,50 (9H, s), 4,56 (2H, s), 6,84 (1 H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,61 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
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5(c): Ácido [3-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]acético 
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19 
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A [3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]acetato de terc-butilo (1,2 g, 3,8 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA) (3 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se sometió a recristalización en hexano-dicloruro de metileno para producir 251 mg (rendimiento de 80%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 4,75 (2H, s), 6,88 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (1 H, s a).
MS (ESI) m/z: 253 [M - H]^{-}.
5(d): 2-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxil-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)aminolbencil}acetamida
20
Se trataron ácido [3-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]acético (127 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (97 mg, 0,6 mmol), trietilamina (0,33 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-metilfenil]metanosulfonamida (151 mg, 0,6 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 3/1 a 1/1) para producir 150 mg (rendimiento de 67%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 2,31 (3H, s), 3,03 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,59 (2H, s), 6,25 (1H, s a), 6,77 (1 H, s a), 6,89 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (2H, s a), 7,43 (d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1 H, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 451 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 6 2-(4-terc-Butil-2-clorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)aminolbencil}acetamida
21
Una mezcla de ácido (4-terc-butil-2-clorofenoxi)acético (121 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (90 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,30 ml), tetrahidrofurano (3,0 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (127 mg, 0,5 mmol) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 16 mg (rendimiento de 7%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (9H, s), 3,02 (3H, s), 4,55 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,60 (2H, s), 6,53 (1H, s a), 6,87 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,17 (2H, m), 7,21-7,31 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 443 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 7 2-(4-terc-Butilfenoxi)-2,2-difluoro-N-{3-fluoro-4-(metilsulfonil)amino}bencil}acetamida
22
A una solución en dicloruro de metileno (10 ml) de ácido (4-terc-butilfenoxi)difluoroacético (100 mg, 0,4 mmol, Ambinter Screening Library) y cloruro de oxalilo (0,1 ml) se le añadió 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (5 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación a presión reducida, el residuo en bruto se usó para otra reacción sin purificación. A este residuo en bruto se le añadieron trietilamina (0,5 ml), dicloruro de metileno (5,0 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]-metanosulfonamida (125 mg, 0,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de inactivar con bicarbonato sódico acuoso saturado, los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración para retirar el sulfato sódico y la evaporación a presión reducida dieron un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de cloruro de metileno y metanol (1/9) para producir 26,8 mg (rendimiento de 15%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,31 (9H, s), 3,03 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,08-7,15 (m, 5H), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1 H, t, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 445 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 8(a): 5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol 
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23 
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A una solución en cloruro de metileno (10 ml) de 6-metoxi-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Tetrahedron, 1994, 50, 3297) (2,28 g, 12,0 mmol) se le añadió una solución en cloruro de metileno de tribromuro de boro (1 M, 24 ml, 24,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y después el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/3 para producir 2,0 g (rendimiento de 96%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,25 (6H, s), 1,59-1,67 (2H, m), 1,71-1,85 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,65 (1H, s), 6,51 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,64 (1 H, dd, J = 2,7, 8,4 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
MS (ESI) m/z: 175 [M - H]^{-}.
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8(b): [(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]acetato de terc-butilo 
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24 
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Una mezcla de 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (2,0 g, 11,3 mmol), hidruro sódico al 60% (542 mg, 13,2 mmol), bromoacetato de terc-butilo (3,3 g, 17 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 3(a) para producir 2,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,24 (6H, s), 1,49 (9H, s), 1,59-1,67 (2H, m), 1,86-1,72 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,46 (2H, s), 6,55 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 8,6, 2,9 Hz), 7,23 (1 H, dt, J = 8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 291 [M+H]^{+}.
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8(c): Ácido [(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]acético 
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25 
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Una mezcla de [(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]acetato de terc-butilo (2,8 g, 9,6 mmol), ácido trifluoroacético (10,0 ml) y dicloruro de metileno (20 ml) se agitó durante 2 horas a 0ºC. Después de concentrarse a presión reducida, el residuo en bruto se trituró usando hexano y se recogió por filtración para producir 1,45 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se usó para otra reacción sin purificación.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,25 (6H, s), 1,59-1,70 (2H, m), 1,87-1,71 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,63 (2H, s), 6,60 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 6,74 (1 H, dd, J = 3,0, 8,7 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 281 [M + H]^{-}.
8(d): 2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
26
Una mezcla de ácido [(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]acético (140 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (97 mg, 0,6 mmol), trietilamina (0,35 ml), tetrahidrofurano (THF) (3,0 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (127 mg, 0,5 mmol) se mezcló mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 83,6 mg (rendimiento de 32%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,25 (6H, s), 1,61-1,70 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,53 (2H, s), 6,45-6,65 (2H, m), 6,73 (1 H, dd, J = 2,6, 8,7 Hz), 6,97 (1H, s a), 7,02-7,13 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 433 [M - H]^{-}.
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Ejemplo 9 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
27
A una suspensión agitada en piridina (15 ml) de hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-fenil]metanosulfonamida (376 mg, 1,59 mmol) se le añadió cloruro de ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (300 mg, 1,3 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa 2 M de cloruro de hidrógeno y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la filtración para retirar el sulfato de magnesio y la evaporación a presión reducida dieron un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano/acetato de etilo (de 1/1 a 1/2) para producir 240 mg (rendimiento de 62%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,26 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,33-4,25 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,93-6,85 (2H, m), 7,23-7,10 (4H, m), 7,35-7,27 (2H, m), 8,57 (1 H, s a), 9,65 (1 H, s a).
p.f.: 163,1ºC.
EM (m/z): 391 [M + H]^{+}, 389 [M - H]'.
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Ejemplo 10 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-cloro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 10(a): N-(2-cloro-4-cianofenil)metanosulfonamida
28
Una mezcla de N-(2-cloro-4-yodofenil)metanosulfonamida (4,4 g, 13,3 mmol, Industrie Chimique Belge 1974, 39, 490-500), cianuro de cinc (II)(1,95 g, 16,6 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,53 g, 1,33 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) se calentó a 90ºC durante 1,5 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y una solución de tolueno (8:1) (250 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración y la evaporación para retirar el disolvente dieron un residuo en bruto que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de dicloruro de metileno/hexano (de 2/1 a 4/2) para producir 2,69 g (rendimiento de 88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,19 (3H, s), 7,66 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,80-7,86 (1 H, m), 8,15-8,10 (1 H, m), 9,91 (1 H, s a).
10(b): Hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-clorofenil}metanosulfonamida 
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29 
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Una mezcla de N-(2-cloro-4-cianofenil)metanosulfonamida (0,5 g, 2,2 mmol) y Pd al 10%-C (100 mg) en metanol (7,5 ml)-tetrahidrofurano (7,5 ml)-solución acuosa 12 M de cloruro de hidrógeno (3,0 ml) se agitó a una presión de globo de H_{2} durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la filtración para retirar el Pd al 10%-C y la evaporación dieron un residuo en bruto que se sometió a recristalización en metanol y éter diisopropílico para producir 500 mg (rendimiento de 85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,06 (3H, s), 4,01 (2H, s), 7,51-7,47 (2H, m), 7,74 (1H, s a), 8,79 (3H, s a).
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10(c): 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-cloro-4 [(metilsulfonil)amino]-bencil}acetamida 
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30 
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Una mezcla de hidrogenocloruro de N-[4-(aminometil)-2-clorofenil]metanosulfonamida (488 mg, 1,80 mmol), ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (312 mg, 1,5 mmol), hidrogenocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (518 mg, 2,7 mmol), trietilamina (607 mg, 6,0 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (55 mg, 0,45 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con una mezcla en volumen de acetato de etilo-tolueno (8/1, 100 ml) y el disolvente orgánico se lavó con una solución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la filtración para retirar el sulfato de magnesio y la evaporación a presión reducida dieron un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con una mezcla en volumen de dicloruro de metileno: metanol (de 50/1 a 30/1) para producir 291 mg (rendimiento de 46%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco amorfo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (9H, s), 3,00 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,55 (2H, s), 6,82-6,90 (2H, m), 6,76 (1 H, s a), 6,98 (1 H, s a), 7,18-7,24 (1 H, m), 7,30-7,40 (3H, m), 7,61 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
EM (m/z): 425 [M + H]^{+}, 423 [M - H]^{-}.
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Ejemplo 11 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-metoxi-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 
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31
Una mezcla de ácido N-[4-(aminometil)-3-metoxifenil]metanosulfonamida-trifluoroacético (1,24 g, 3,6 mmol), ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (625 mg, 3,0 mmol), hidrogenocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (1,04 g, 5,4 mmol), trietilamina (1,21 g, 2,0 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (110 mg, 0,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (30 ml) se trató mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 543 mg (rendimiento de 43%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (9H, s), 2,94 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,54 (2H, s), 6,77 (1 H, s a), 6,82-6,90 (4H, m), 6,95 (1 H, s a), 7,30-7,36 (2H, m), 7,47 (1 H, d, J = 7,9 Hz).
EM (m/z): 421 [M + H]^{+}
Ejemplo 12 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-hidroxi-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
32
A una solución de 2-(4-terc-butilfenoxi)-N-{3-metoxi-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida (Ejemplo 11)
(446 mg, 1,06 mmol) en dicloruro de metileno (20 ml) se le añadió una solución 1,0 M en dicloruro de metileno de bromuro de boro (III) (5,3 ml, 5,3 mmol) a 0ºC. Después de agitarse durante 1,5 horas a 0ºC, la mezcla se inactivó con agua y el residuo en bruto se extrajo con dicloruro de metileno. La capa orgánica se separó, después se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la filtración para retirar el sulfato de magnesio y la evaporación a presión reducida dieron un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano: acetato de etilo (2/3) para producir 293 mg (rendimiento de 55%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,29 (9H, s), 2,96 (3H, s), 4,43-4,49 (2H, m), 4,53 (2H, s), 6,73-6,88 (4H, m), 6,97-7,02 (1H, m), 7,19-7,39 (5H, m),
p.f.: 112,3ºC.
EM (m/z): 407 [M + H]^{+}, 405 [M - H]^{-}.
Ejemplo 13 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 13(a): 1-terc-Butil-2-cloro-4-nitrobenceno
33
A una suspensión en ácido clórico conc. (10 ml) de 2-terc-butil-5-nitroanilina (documento WO 02055501) (1,94 g, 10,0 mmol) se le añadió la solución en H_{2}O (5 ml) de nitrito sódico (690 mg, 10,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min y después a la mezcla se le añadió la solución en ácido clórico conc. (10 ml) de cloruro de cobre (900 mg, 10,0 mmol) a 70ºC. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 20 min y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a presión reducida para producir 1,76 g (rendimiento de 78%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,52 (9H, s), 7,61 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 2,6 Hz).
13(b): 4-terc-Butil-3-cloroanilina
34
A una solución en ácido acético (7 ml) y ácido clórico conc. (2 ml) de 1-terc-butil-2-cloro-4-nitrobenceno (1,67 g, 7,8 mmol) se le añadió polvo de cinc (4,1 g, 62 mmol) a 60ºC. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora. El polvo de cinc se retiró por filtración y se lavó con H_{2}O. El filtrado se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/4 para producir 0,7 g (rendimiento de 48%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,43 (9H, s), 3,59 (2H, s a), 6,51 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 184 [M+H]^{+}.
13(c): 4-terc-Butil-3-clorofenol
35
Se disolvió 4-terc-butil-3-cloroanilina (690 mg, 3,8 mmol) en ácido sulfúrico 12 M (30 ml) y después se calentó a 90ºC. A la solución transparente se le añadieron 5 ml de una solución acuosa de nitrito sódico (776 mg, 11,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se le añadió urea hasta que se destruyó el exceso de nitrito sódico (mediante comprobación con papel de ensayo de almidón-yodo). A la mezcla se le añadió una pequeña cantidad de sulfato cúprico y después la mezcla se agitó a 90ºC durante 30 minutos. La capa orgánica resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/4 para producir 0,44 g (rendimiento de 64%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,44 (9H, s), 5,15 (1 H, s a), 6,67 (1 H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
MS (ESI) m/z: 183 [M - H]^{-}.
13(d): (4-terc-Butil-3-clorofenoxi)acetato de terc-butilo
36
A una solución en acetona (5 ml) de 4-terc-butil-3-clorofenol (440 mg, 2,4 mmol) se le añadieron carbonato potásico (994 mg, 7,2 mmol) y bromoacetato de terc-butilo (0,7 ml, 4,8 mmol). La mezcla agitada se calentó a reflujo a 65ºC durante 14 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetona. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/9 para producir 0,83 g (rendimiento de 100%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,44 (9H, s), 1,49 (9H, s), 4,48 (2H, s), 6,73 (1 H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 2,9 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 8,8 Hz).
13(e): Ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético
37
A una solución en cloruro de metileno (3 ml) de (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acetato de terc-butilo (820 mg, 2,4 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA) (3 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se sometió a recristalización en hexano-dicloruro de metileno para producir 657 mg (rendimiento de 100%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,45 (9H, s), 4,67 (2H, s), 6,76 (1 H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,6 Hz).
13(f): 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-{fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
38
Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético (194 mg, 0,8 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (168 mg, 1,04 mmol), trietilamina (0,33 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (400 mg, 1,6 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 126 mg (rendimiento de 36%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,45 (9H, s), 3,02 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,54 (2H, s), 6,56 (1 H, s a), 6,75 (1 H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,92 (1 H, s a), 6,95 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,9 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 7,53 (1 H, t, J = 7,9 Hz).
MS (ESI) m/z: 443 [M+H]^{+}.
Ejemplo 14 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida
39
Se trataron ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético (121 mg, 0,50 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (86 mg, 0,53 mmol), trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}metanosulfona-
mida (125 mg, 0,50 mmol, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 1751-1755) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 91 mg (rendimiento de 40%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 2,94 (3H, s), 4,53 (2H, s), 4,97 (1 H, m), 6,85 (1 H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,14 (2H, s, J = 7,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,49 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 9,67 (1 H, s a).
EM (ESI) m/z: 439 [M + H]^{+}, 437 [M – H]^{-}.
Ejemplo 15 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida
40
Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético (121 mg, 0,50 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (86 mg, 0,53 mmol), trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}metanosulfonamida (134 mg, 0,50 mmol, documento WO 2005003084A1) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 68 mg (rendimiento de 30%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 2,99 (s, 3H), 4,55 (2H, s), 4,99 (1 H, m), 6,86 (1 H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (2H, m), 7,31 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 9,55 (1 H, s a).
MS (ESI) m/z 457: [M + H]^{+}, 455 [M – H]^{-}.
Ejemplo 16 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
41
Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético (121 mg, 0,50 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (86 mg, 0,53 mmol), Et_{3}N (0,50 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-metilfenil]metanosulfonamida (125 mg, 0,50 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 2-(4-terc-butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,41 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,93 (3H, s), 4,28 (2H, d, J =5,9 Hz), 4,57 (2H, s), 6,89 (1 H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,01-7,08 (3H, m), 7,20 (1 H, md, J = 8,6 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,64 (1 H, m), 9,00 (1 H, s a).
EM (ESI) m/z: 439 [M + H]^{+}, 437 [M – H]^{-}.
Ejemplo 17 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 17(a): Trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-metilfenilo
42
A una solución agitada de 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etanona (6,0 g, 40 mmol, documento WO 9964415A1) en dicloruro de metileno (100 ml) se le añadieron sucesivamente anhídrido tríflico (8,7 ml, 52 mmol) y trietilamina (10 ml). Después de agitarse durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua y el producto en bruto se extrajo con dicloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de dicloruro de metileno/acetato de etilo (5/1) para producir 9,6 g (rendimiento de 85%) del compuesto del título en forma de un líquido amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,45 (3H, s), 2,62 (3H, s), 7,35 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,86 (1 H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,92 (1 H, s).
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17(b):N-(4-Acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida
43
Un tubo de ensayo para microondas se cargó con aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) cloroformo (205 mg, 0,20 mmol), 9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (345 mg, 0,60 mmol), trifluorometanosulfonato de 4-acetil-2-metilfenilo (1,41 g, 5,0 mmol), metanosulfonamida (570 mg, 6,0 mmol), carbonato de cesio (1,63 g, 7,0 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se sometió a irradiación con microondas a 120ºC con agitación durante 10 minutos. Después, se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el residuo en bruto que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano:acetato de etilo (2/1) para producir 390 mg (rendimiento de 34%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 2,34 (3H, s), 2,59 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,47 (1 H, s a), 7,58 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 228 [M + H]^{+}, 226 [M - H]^{-}.
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17(c): N-[4-((1R)-1-{[(R)-terc-Butilsulfinil]amino}etil)-2-metilfenil]metanosulfonamida
44
A una solución de etóxido de titanio (IV) (1,32 g, 5,8 mol) y N-(4-acetil-2-metilfenil)metanosulfonamida (800 mg, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfininamida (423 mg, 350 mmol, Advanced Asymmetry). La mezcla se calentó a 70ºC y se agitó durante 16 horas. Se inactivó con agua y el precipitado de color blanco resultante se retiró por filtración. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico. Después, la filtración para retirar el sulfato sódico y la evaporación a presión reducida dieron un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano:acetato de etilo (4/1). El aceite amarillo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se añadió a borohidruro sódico (242 mg, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 5 horas y después se inactivó con metanol. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida para producir 530 mg (rendimiento de 45%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
MS (ESI): m/z 333 [M + H]^{+}, 331 [M - H]^{-}.
17(d): Hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida 
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45 
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A N-[4-((1R)-1-{[(R)-terc-butilsulfinil]amino}etil)-2-metilfenil]metanosulfonamida (530 mg,1,60 mmol) se le añadieron cloruro de hidrógeno metanólico al 10% (5,0 ml) y dioxano (5,0 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró a presión reducida. Se añadió éter dietílico para precipitar el hidrocloruro de amina. Después, el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se recogió para producir 450 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,45 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,98 (3H, s), 4,27 (1 H, m), 7,31-7,38 (3H, m).
MS (ESI): m/z 227 [M - H]^{-}.
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17(e): 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-(((1R)-1-{3-metil-4[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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46 
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Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético (121 mg, 0,50 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (86 mg, 0,53 mmol), trietilamina e hidrocloruro de N-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfona-
mida (132 mg, 0,50 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 71 mg (rendimiento de 32%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,38 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (9H, s), 2,26 (3H, s), 2,94 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,95 (1H, m), 6,86 (1 H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,10-7,21 (3H, m), 7,36 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 9,67 (1 H, s a).
EM (ESI) m/z: 453 (M + H)^{+}, 451 (M – H)'.
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Ejemplo 18 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxil-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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47 
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Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acético (135 mg, 0,60 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (102 mg, 0,63 mmol), trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]fenil}metanosulfo-
namida (150 mg, 0,60 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 94 mg (rendimiento de 37%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm 1,43 (9H, s), 1,54 (3H, d, J = 7,3 Hz), 3,01 (3H, s), 4,44 (2H, d, J = 2,6 Hz), 5,19 (1H, m), 6,40 (2H, d, J = 12 Hz), 6,65 (1H, d), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 423 [M + H]^{+}, 421 [M – H]^{-}.
Ejemplo 19 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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48 
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Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acético (153 mg, 0,68 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (110 mg, 0,68 mmol), trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-fluorofenil}metanosulfonamida (183 mg, 0,68 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 64 mg (rendimiento de 21%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,35 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 4,48 (2H, d, J = 2,9 Hz), 5,18 (1 H, m), 6,44 (1H, s a), 6,60-6,72 (3H, m), 7,23 (1 H, m), 7,53 (1 H, t, J = 8,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 441 [M + H]^{+}, 439 [M – H]^{-}.
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Ejemplo 20 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 
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49 
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Se mezclaron ácido (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acético (339 mg, 1,5 mmol), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (518 mg, 2,7 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (55 mg, 0,45 mmol), trietilamina (0,836 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-metilfenil]metanosulfonamida (451 mg, 1,8 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 105 mg (rendimiento de 17%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,35 (9H, s), 2,30 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,53 (2H, s), 6,14 (1 H, s a), 6,58-6,67 (2H, m), 6,58 (1 H, s a), 7,13-7,25 (3H, m), 7,40-7,44 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 423 [M + H]^{+}, 421 [M – H]^{-}.
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Ejemplo 21 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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50 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido (4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)acético (153 mg, 0,68 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (110 mg, 0,68 mmol), trietilamina (0,5 ml) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (180 mg, 0,68 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b) para producir 129 mg (rendimiento de 44%) del compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,35 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,30 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,47 (2H, d, J = 3,3 Hz), 5,17 (1 H, m), 6,07 (1 H, s a), 6,64 (3H, m), 7,15 (2H, m), 7,40 (1 H, m).
EM (ESI) m/z: 435 [M – H]^{-}.
Ejemplo 22 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{4-[(etilsulfonil)amino]bencil}acetamida
51
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) de ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (330 mg, 1,50 mmol) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)fenil]etanosulfonamida (451 mg, 1,80 mmol, Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46 (14), 3116-3126) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (431 mg, 2,25 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (46 mg, 0,38 mmol) y trietilamina (506 mg, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 100/1 para formar el compuesto del título. Además, el compuesto del título se recristalizó en acetato de etilo y hexano para producir 341 mg (rendimiento de 56%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta ppm 1,13-1,21 (3H, m), 1,25 (9H, s), 2,98-3,09 (2H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 4,51 (2H, s), 6,85-6,93 (2H, m), 7,10-7,21 (4H, m), 7,28-7,35 (2H, m), 8,54-8,62 (1 H, m), 9,73 (1 H, s a).
EM (ESI) m/z: 405 (M + H)^{+}, 403(M - H)^{-}.
Ejemplo 23 2-[4-(1,1-Dimetilpropil)fenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
52
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) de ácido [4-(1,1-dimetilpropil)fenoxi]]acético (330 mg, 1,50 mmol, Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 07304710 (1995), 13 pp) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (458 mg, 1,80 mmol) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (431 mg, 2,25 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (55 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (607 mg, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 10/1 para producir el compuesto del título. Además, el compuesto del título se recristalizó en acetato de etilo y hexano para producir 344 mg (rendimiento de 54%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 0,56-0,65 (3H, m), 1,21 (6H, s), 1,52-1,65 (2H, m), 2,99 (3H, s), 4,29-4,35 (2H, m), 4,53 (2H, s), 6,86-6,94 (2H, m), 7,02-7,17 (2H, m), 7,21-7,35 (3H, m), 8,62-8,71 (1H, m), 9,54 (1 H, s a).
MS (ESI) m/z: 423 [M + H]^{+}, 421 [M – H]^{-}.
Ejemplo 24 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3,5-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-acetamida 24(a): N-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida
53
Una mezcla de 4-bromo-2,6-difluoroanilina (2,62 g, 12,6 mmol), cloruro de metanosulfonilo (1,73 g, 15,1 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (461 mg, 3,78 mmol) en piridina anhidra (35 ml) se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con una solución acuosa 2 M de hidrocloruro hasta alcanzar un valor de pH acuoso de 2 y con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 5/1 para producir 2,20 g (rendimiento de 48%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta ppm 3,55 (6H, s), 7,78-7,85 (2H, m).
24(b): N-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)metanosulfonamida
54
Una mezcla de N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-N-(metilsulfonil)metanosulfonamida (2,20 g, 6,04 mmol) e hidróxido sódico (sedimento) (1,20 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se acidificó a pH 2 con una solución acuosa 2 M de hidrocloruro. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y la solución combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se recristalizó en acetato de etilo y hexano para producir 1,55 g (rendimiento de 90%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta ppm 3,07 (3H, s), 7,56-7,65 (2H, m), 9,62 (1 H, s a).
24(c): Hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]metanosulfonamida y su sal
55
Una mezcla de N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)metanosulfonamida (1,48 g, 5,17 mmol), cianuro de cinc (760 mg, 6,47 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (600 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (12 ml) se sometió a irradiación de microondas a 110ºC con agitación durante 20 min. Después, la mezcla se diluyó con una solución de acetato de etilo y tolueno (8:1) (50 ml) y se lavó con agua. La solución combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 3/2 para producir 1,02 g (rendimiento de 82%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de N-(4-ciano-2,6-difluorofenil)metanosulfonamida (1,01 g, 4,35 mmol) en metanol (15 ml), tetrahidrofurano (15 ml) y una solución acuosa 12 M de cloruro de hidrógeno (5 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10%-carbono (250 mg) a una presión de globo durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de una capa de celite y la torta de filtro se lavó con metanol. Después de que el filtrado y los lavados se evaporasen al vacío, el residuo se recristalizó en metanol y éter diisopropílico para producir para producir 953 mg (rendimiento de 80%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm 3,07 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,38-7,46 (2H, m), 8,81 (2H, s a)
MS (ESI) m/z: 235 [M - H]^{-}.
24(d): 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3,5-difluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}-acetamida
56
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) de ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (330 mg, 1,50 mmol) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2,6-difluorofenil]metanosulfonamida (491 mg, 1,80 mmol) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (431 mg, 2,25 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (55 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (607 mg, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 10/1 para producir el compuesto del título. Además, el compuesto del título se recristalizó en acetato de etilo y hexano para producir 199 mg (rendimiento de 31%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta ppm 1,25 (9H, s), 3,03 (3H, s), 4,31-4,36 (2H, m), 4,56 (2H, s), 6,86-6,94 (2H, m), 6,98-7,07 (2H, m), 7,28-7,36 (2H, m), 8,65-8,75 (1H, m), 9,48 (1H, s a)
MS (ESI) m/z: 427 [M + H]^{+}, 425 [M – H]^{-}.
Ejemplo 25 2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
57
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 ml) de ácido [(5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]acético (351 mg, 1,50 mmol) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-metilfenil]metanosulfonamida (451 mg, 1,80 mmol) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (431 mg, 2,25 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (55 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (607 mg, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 100/1 para producir 352 mg (rendimiento de 55%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,25 (6H, s), 1,60-1,86 (4 H, s), 2,30 (3H, s), 2,69-2,77 (2H, m), 3,02 (3H, s), 4,47-4,54 (4H, m), 6,57-6,61 (1H, m), 6,70-6,76 (1H, m), 6,93 (1H, s a), 7,10-7,17 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,38-7,44 (1 H, m).
MS (ESI) m/z: 431 [M + H]^{+}, 429 [M – H]^{-}.
Ejemplo 26 2-[(1,1-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 26(a): 5-Metoxi-1,1-dimetilindano
58
A una solución agitada de cloruro de titanio (4,91 g, 25,9 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) se le añadió una solución 1,01 M de dimetil cinc tolueno (25,6 ml, 25,9 mmol) a -45ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 10 minutos a -45ºC. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de 5-metoxi-1-indanona (2,0 g, 12,3 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) a -45ºC y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3). La solución combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 50/1-30/1 para producir 941 mg (rendimiento de 43%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,23 (6H, s), 1,88-1,96 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,70-6,78 (2H, m), 7,00-7,07(1 H, m).
26(b): 1,1-Dimetilindan-5-ol
59
A una solución agitada de 5-metoxi-1,1-dimetilindano (941 mg, 5,34 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) se le añadió una solución 1,0 M de tribromuro de boro y diclorometano (10,7 ml, 10,7 mmol) mediante una jeringa a -78ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con diclorometano. La solución combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para producir 878 mg del 1,1-dimetilindan-5-ol bruto en forma de un sólido gris.
26(c): [(1,1-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]acetato de etilo 
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60 
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A una suspensión agitada de hidruro sódico al 60% (240 mg, 5,87 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de 1,1-dimetilindan-5-ol bruto (878 mg) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a 0ºC. Después de 15 minutos a 0ºC, a esto se le añadió bromoacetato de etilo (1,16 g, 6,94 mmol) mediante una jeringa a 0ºC. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La solución combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 8/1-6/1 para producir 890 mg (rendimiento de 67% en 2 etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,22 (6H, s), 1,26-1,34 (3H, m), 1,87-1,95 (2H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 4,22-4,32 (2H, m), 4,59 (3H, s), 6,68-6,76 (2H, m), 6,97-7,05(1 H, m).
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26(d): Ácido [(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]acético 
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61 
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Una mezcla de [(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]acetato de etilo (1,14 g, 4,58 mmol) en etanol (20 ml) y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío y la solución acuosa se acidificó a pH 2 con una solución acuosa 2 M de hidrocloruro con refrigeración con hielo. El sólido precipitado se recogió y se secó al vacío para producir 894 mg (rendimiento de 89%) del compuesto del título en forma de un sólido gris pálido.
^{1}H RMN (300 MHz DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,18 (6H, s), 1,81-1,89 (2H, m), 2,75-2,83 (2H, m), 4,57 (2H, s), 6,64-6,72 (2H, m), 7,01-7,06(1H, m)
MS (ESI) m/z: 219 [M - H]^{-}.
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26(e): 2-[(1,1-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 
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62 
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A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) de ácido [(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]acético (330 mg, 1,50 mmol) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (458 mg, 1,80 mmol) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (431 mg, 2,25 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (46 mg, 0,38 mmol) y trietilamina (506 mg, 5,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 40/1 - 20/1 para producir el compuesto del título. Además, el compuesto del título se recristalizó en acetato de etilo y hexano para producir 283 mg (rendimiento de 45%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,24 (6H, s), 1,89-1,97 (2H, m), 2,81-2,90 (2H, m), 3,02 (3H, s), 4,49-4,56 (4H, m), 6,57 (1H, s a), 6,71-6,78 (2H, m), 6,94-7,11 (4H, m), 7,47-7,56 (1H, m).
EM (ESI) m/z: 421 [M + H]^{+}, 419 [M – H]^{-}.
Ejemplo 27 2-(4-terc-Butilfenoxil-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
63
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml) de ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (312 mg, 1,50 mmol) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-metilfenil]metanosulfonamida (451 mg, 1,80 mmol) se le añadieron hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (518 mg, 2,70 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (55 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (607 mg, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino y se eluyó con dicloruro de metileno/metanol = 100/1 para producir 350 mg (rendimiento de 58%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,30 (9H, s), 2,30 (3H, s), 3,01 (3H, s), 4,47-4,53 (2H, m), 4,55 (2H, s), 6,31 (1H, s a), 6,82-7,00 (3H, m), 7,10-7,18 (2H, m), 7,30-7,45 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 405 [M + H]^{+}, 403 [M – H]^{-}.
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Ejemplo 28 2-[4-terc-Butil-2-(piperidin-1-ilmetil)fenoxi]-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 28(a): (4-terc-Butil-2-formilfenoxi)acetato de terc-butilo
64
A una solución en acetona/metanol = 9:1 (1,6 ml) de 5-terc-butil-2-hidroxibenzaldehído (191 mg, 1,1 mmol), se le añadió carbonato potásico (118 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 10 minutos, se añadió acetato terc-butil-bromoacético (0,14 ml, 0,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente y después la solución amarilla resultante se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 10/1 para producir 207 mg (rendimiento de 66%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,31 (9H, s), 1,49 (9H, s), 4,63 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz), 10,57 (1H, s).
EM (ESI) m/z: 293 [M+H]^{+}.
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28(b): [4-terc-2-(Piperidina-1-ilmetil)fenoxi]acetato de terc-butilo
65
A una solución en metanol (6,6 ml) de (4-terc-butil-2-formilfenoxi)acetato de terc-butilo (193 mg, 0,66 mmol) se le añadieron piperidina (0,33 ml, 3,3 mmol) y ácido acético (0,10 ml, 1,7 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 15 horas, se añadió una porción de borohidruro sódico (37 mg, 0,98 mmol) y se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a TLC preparativa sobre gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 1/1 para producir 81 mg (rendimiento de 34%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,29 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,53-1,62 (6H, m), 2,41-2,48 (4H, m), 3,60 (2H, s), 4,49 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 362 [M+H]^{+}.
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28(c): Ácido [4-terc-butil-2-(piperidina-1-ilmetil)fenoxi]acético 
\vskip1.000000\baselineskip
66
A una solución en dicloruro de metileno (2,0 ml) de [4-terc-butil-2-(piperidin-1-ilmetil)fenoxi]acetato de terc-butilo (75 mg, 0,21 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,7 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 15 horas, se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml, 13,5 mmol). Después de agitarse durante 10 horas más, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno para producir 111 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro, que se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,29 (9H, s), 1,84-1,98 (6H, m), 2,71-2,86 (4H, m), 3,50 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz).
EM (ESI) m/z: 306 [M + H]^{+}, 304 [M - H]^{-}.
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28(d): 2-[4-terc-Butil-2-(piperidina-1-ilmetil)fenoxi]-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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67
A una solución en dicloruro de metileno (5,0 ml) de ácido [4-terc-butil-2-(piperidin-1-ilmetil)fenoxi]acético (111 mg) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (97 mg, 0,37 mmol) se le añadieron una porción de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (109 mg, 0,57 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) y una cantidad catalítica de 4-(dimetilamino)piridina a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con dicloruro de metileno y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida y se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice unido a amino eluyendo con dicloruro de metileno/metanol = 40/1 para producir un aceite que contenía 4-(dimetilamino)piridina. Este producto en bruto se purificó con un gradiente de HPLC de una solución acuosa al 0,05% de formiato amónico/acetonitrilo = de 4/96 a 96/4 para producir 9,1 mg (rendimiento de 5%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 1,31 (9H, m), 1,34-1,47 (6H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,26 (3H, s), 2,28-2,46 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,41 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,54 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,55 (2H, s), 5,15-5,28 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01-7,13 (2H, m), 7,18-7,26 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,8 Hz).
EM (ESI) m/z: 516 [M + H]^{+}, 514 [M - H]^{-}.
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Ejemplo 29 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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68
A una solución en tetrahidrofurano (THF) (2,0 ml) de ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (140 mg, 0,7 mmol) se le añadió 1,1'-dicarbonildiimidazol (110 mg, 0,7 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (180 mg, 0,7 mmol) y trietilamina (0,5 ml). Después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente, apareció un precipitado de color blanco. Se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con dicloruro de metileno/acetato de etilo = 1/1 para producir 90 mg (rendimiento de 31%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (270 MHz CDCl_{3}) \delta ppm 1,31 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,29 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,49 (2H, s), 5,18 (1H, m), 6,08 (1H, s a), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 419 [M + H]^{+}, 417 [M - H]^{-}.
Ejemplo 30 N-((1R)-1-{3-Metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetamida
69
A una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) de ácido [4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acético (131 mg, 0,5 mmol) e hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (132 mg, 0,5 mmol) se le añadieron 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (144 mg, 0,75 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) monohidrato (85 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (0,21 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/1 para producir 92 mg (rendimiento de 39%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,57 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,02 (3H, s), 4,45-4,56 (2H, m), 5,11-5,21 (1H, m), 6,13 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,13-7,17 (2H, m), 7,39-7,46 (3H, m).
EM (ESI) m/z: 473 [M + H]^{+}, 471 [M – H]^{-}.
Ejemplo 31 2-[4-terc-Butil-3-(2-metoxietoxi)fenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 31(a): 4-terc-Butil-3-(2-metoxietoxi)fenilo carbonato de terc-butilo
70
A una solución en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) de 4-terc-butil-3-hidroxifenil-carbonato de terc-butilo (J. Org. Chem. 2001, 66, 3435) (266 mg, 1,0 mmol), 2-metoxi-etanol (83 \mul, 1,1 mmol) y trifenilfosfina (275 mg, 1,1 mmol) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (165 \mul, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 50ºC. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/19 para producir 0,23 g (rendimiento de 71%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,30 (9H, s), 1,56 (9H, s), 3,44 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,97-2,11 (2H, m), 6,63 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz).
31(b): 4-terc-Butil-3-(2-metoxietoxi)fenol
71
A una solución en dicloruro de metileno (3 ml) de 4-terc-butil-3-(2-metoxietoxi)fenil-carbonato de terc-butilo (792 mg, 2,4 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA) (3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/3 para producir 0,32 g (rendimiento de 59%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,35 (9H, s), 3,45 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 4,6 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz).
31(c): [4-terc-Butil-3-(2-metoxietoxi)fenoxi]acetato de etilo
72
A una suspensión en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (68 mg, 1,7 mmol) se le añadió una solución en tetrahidrofurano (THF) (5 ml) de 4-terc-butil-3-(2-metoxietoxi)fenol (320 mg, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió bromoacetato de etilo (190 \mul, 1,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y después los productos en bruto se extrajeron con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano =
1/9 para producir 0,26 g (rendimiento de 60%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (9H, s), 3,44 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,28 (2H, c_{AB}, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, s), 6,34 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz).
MS (ESI) m/z: 311 [M+H]^{+}.
31(d): Ácido [4-terc-butil-3-(2-metoxietoxi)fenoxi]acético
73
A una solución en metanol (3 ml) de [4-terc-butil-3-(2-metoxietoxi)fenoxi]acetato de etilo (260 mg, 0,84 mmol) se le añadió una solución 2 M de hidróxido potásico (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla agitada se calentó a reflujo a 90ºC durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y después los productos en bruto se extrajeron con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se sometió a recristalización en hexano para producir 0,24 g (rendimiento de 100%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,36 (9H, s), 3,17 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,10 (2H, m), 4,65 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 2,8, 8,6 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz).
EM (ESI) m/z: 283 [M+H]^{+}.
31(e): 2-[4-terc-Butil-3-(2-metoxietoxi)fenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
74
A una solución en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) de ácido [4-terc-butil-3-(2-metoxietoxi)fenoxi]acético (100 mg, 0,35 mmol) se le añadió 1,1'-carbonil-diimidazol (63 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (99 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (150 \mul, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la filtración para separar el disolvente y el precipitado resultante, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/1 para producir 78 mg (rendimiento de 46%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,36 (9H, s), 3,02 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,79 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,08 (2H, t,
J = 4,3 Hz), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,55 (2H, s), 6,32-6,50 (2H, m), 6,53 (1H, s a), 6,94 (1H, s a), 7,03-7,15 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 483 [M+H]^{+}.
Ejemplo 32 2-[4-terc-Butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 32(a): 4-terc-Butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenilcarbonato de terc-butilo
75
Se trataron 4-terc-butil-3-hidroxifenilcarbonato de terc-butilo (1,5 g, 5,6 mmol), ciclopropilmetanol (0,5 ml, 6,2 mmol), trifenilfosfina (1,6 g, 6,2 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (1,0 ml, 6,2 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (a). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 9/1) para producir 1,42 g (rendimiento de 79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,29-0,39 (2H, m), 0,57-0,70 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,39 (1H, m), 1,55 (9H, s), 3,80 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 319 [M - H]^{-}.
32(b): 4-terc-Butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenol
76
A una solución en dioxano (10 ml) de 4-terc-butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenil-carbonato de terc-butilo (1,42 g, 4,43 mmol) se le añadió ácido clorhídrico 2 M (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano y acetato de etilo (9/1) para producir 0,44 g (rendimiento de 46%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,23-0,39 (2H, m), 0,56-0,69 (2H, m), 1,30 (1H, m), 1,39 (9H, s), 3,77 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,69 (1H, s), 6,30 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 219 [M - H]^{-}.
32(c): [4-terc-Butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]acetato de etilo
77
Se trataron 4-terc-butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenol (444 mg, 2,0 mmol), hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (68 mg, 1,7 mmol) y bromoacetato de etilo (270 \mul, 2,4 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (c). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 9/1) para producir 463 mg (rendimiento de 75%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,25-0,40 (2H, m), 0,55-0,69 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,35 (1H, m), 1,37 (9H, s), 3,79 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,28 (2H, c_{AB}, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 307 [M+H]^{+}.
32(d): Ácido [4-terc-butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]acético
78
Se trató [4-terc-butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]acetato de etilo (460 mg, 1,5 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (d). El residuo en bruto se sometió a recristalización en hexano para producir 357 mg (rendimiento de 85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,23-0,40 (2H, m), 0,50-0,73 (2H, m), 1,32 (1H, m), 1,37 (9H, s), 3,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,63 (2H, s), 6,32 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,47 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,01 (1H, s a).
MS (ESI) m/z: 279 [M+H]^{+}.
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32(e): 2-[4-terc-Butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
79
Se trataron ácido [4-terc-butil-3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]acético (139 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (89 mg, 0,6 mmol), trietilamina (0,2 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (140 mg, 0,6 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (3/1) para producir 188 mg (rendimiento de 78%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,29-0,37 (2H, m), 0,59-0,68 (2H, m), 1,31 (1H, m), 1,36 (9H, s), 3,01 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,50 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,53 (2H, s), 6,33-6,42 (2H, m), 6,50 (1H, s a), 6,94 (1H, s a), 7,03-7,10 (2H, m), 7,18 (1H,d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, t, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 479 [M+H]^{+}.
Ejemplo 33 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 33(a): 2-(4-terc-butilfenoxi)-N-[(1R)-1-(4-nitrofenil)etil]acetamida
80
Se trataron ácido (4-terc-butilfenoxi)acético (202 mg, 1,0 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (170 mg, 1,1 mmol), trietilamina (1,0 ml) e hidrocloruro de (1R)-1-(4-nitrofenil)etanamina (208 mg, 1,0 mmol, Aldrich) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con hexano y acetato de etilo (4/1) para producir 360 mg (rendimiento de 100%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,31 (9H, s), 1,56 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,51 (2H, d, J = 2,0 Hz), 5,27 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, s a), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z 357 [M + H]^{+}, 355 [M - H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
33(b):N-[(1R)-1-(4-Aminofenil)etil]-2-(4-terc-butilfenoxi)acetamida
81
Una mezcla de 2-(4-terc-butilfenoxi)-N-[(1R)-1-(4-nitrofenil)etil]acetamida (360 mg, 1,0 mmol) y Pd al 10%-C (50 mg) en metanol (10 ml) se agitó a una presión de globo de H_{2} durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la filtración para retirar el Pd al 10%-C y la evaporación dieron 420 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 1,30 (9H, s), 1,50 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,50 (2H, s a), 4,47 (2H, s), 5,15 (1H, m), 6,81 (1H, s a), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J =8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z 327 [M + H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
33(c): 2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida
82
A una solución en piridina (5,0 ml) de N-[(1R)-1-(4-aminofenil)etil]-2-(4-terc-butilfenoxi)acetamida (420 mg, 1,0 mmol) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (114 mg, 1,0 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 2 M y después los productos en bruto se extrajeron con dicloruro de metileno. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con dicloruro de metileno/acetato de etilo = 1/1 para producir 120 mg (rendimiento de 29%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta ppm 1,30 (9H, s), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,00 (3H, s), 4,50 (s, 2H), 5,18 (1H, m), 6,87 (1H, s a), 6,87 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (1H, s a), 7,26 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz).
MS (ESI) m/z: 405 [M + H]^{+}, 403 [M - H]^{-}.
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Ejemplo 34 2-[3-Butoxi-4-terc-butilfenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 34(a): Carbonato de 3-butoxi-4-terc-butilfenil-terc-butilo
83
Se trataron 4-terc-butil-3-hidroxifenilcarbonato de terc-butilo (1,5 g, 5,6 mmol), n-butanol (0,5 ml, 5,4 mmol), trifenilfosfina (1,3 g, 5,0 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,78 ml, 5,0 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (a). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 9/1) para producir 964 mg (rendimiento de 66%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 1,56 (9H, s), 1,46-1,66 (2H, m), 1,73-1,92 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,63-6,73 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 323 [M+H]^{+}.
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34(b): 3-Butoxi-4-terc-butilfenol
84
Se trató carbonato de 3-butoxi-4-terc-butilfenil-terc-butilo (960 mg, 3,0 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 32(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 2/1) para producir 641 mg (rendimiento de 96%) el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 1,46-1,68 (2H, m), 1,73-1,91 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,67 (1H, s a), 6,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 221 [M - H]^{-}.
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34(c): (3-Butoxi-4-terc-butilfenoxi)acetato de etilo
85
Se trataron 3-butoxi-4-terc-butilfenol (640 mg, 2,9 mmol), carbonato potásico (1,2 g, 8,6 mmol) y bromoacetato de etilo (480 \mul, 4,3 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 33(d). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 4/1) para producir 856 mg (rendimiento de 96%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (9H, s), 1,45-1,61 (2H, m), 1,73-1,92 (2H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,28 (2H, c_{AB}, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 6,31 (1H, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 309 [M+H]^{+}.
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34(d): Ácido (3-butoxi-4-terc-butilfenoxi)acético
86
Se trató (3-butoxi-4-terc-butilfenoxi)acetato de etilo (855 mg, 2,8 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (d). El residuo en bruto se sometió a recristalización en hexano para producir 485 mg (rendimiento de 63%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,42-1,64 (2H, m), 1,68-1,94 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,58 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,52 (1H, s a), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz).
EM (ESI) m/z: 281 [M+H]^{+}.
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34(e): 2-[3-Butoxi-4-terc-butilfenoxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
87
Se trataron ácido (3-butoxi-4-terc-butilfenoxi)acético (140 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (105 mg, 0,65 mmol), trietilamina (0,33 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (153 mg, 0,6 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 3/1 a 1/1) para producir 140 mg (rendimiento de 58%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 1,46-1,59 (2H, m), 1,73-1,90 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,55 (2H, s), 6,39 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,52 (1 H, s a), 6,97 (1 H, t a, J = 5,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10 (1H,s), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]^{+}.
Ejemplo 35 2-[(4,4-Dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida 35(a): 7-Metoxi-4,4-dimetilcroman-2-ona 
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88
Una mezcla de 3-metoxi-fenol (12 g, 96,5 mmol) y ácido sulfúrico conc. (0,5 ml) se calentó a 130ºC con agitación y se añadió 3,3-dimetilacrilato de metilo (5,8 g, 51 mmol). La mezcla se agitó a 130ºC durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la capa orgánica se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/9 para producir 4,1 g (rendimiento de 39%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,33 (6H, s), 2,61 (2H, s), 3,80 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 207 [M+H]^{+}.
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35(b): 2-(3-Hidroxi-1,1-dimetilpropil)-5-metoxifenol 
\vskip1.000000\baselineskip
89
A una solución en tetrahidrofurano (THF) (20 ml) de 7-metoxi-4,4-dimetilcroman-2-ona (4,1 g, 19,7 mmol) se le añadió hidruro de litio y aluminio (750 mg, 19,7 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. A la mezcla se le añadió cuidadosamente H_{2}O (1 ml) para producir un precipitado de color blanco. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración para separar el disolvente, el sulfato de magnesio y el precipitado, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/4 para producir 3,0 g (rendimiento de 76%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,39 (6H, s), 2,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 (2H, c_{AB}, J = 4,4 Hz), 3,75 (3H, s), 5,96 (1H, s a), 6,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 211 [M+H]^{+}.
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35(c): 7-Metoxi-4,4-dimetilcromano 
\vskip1.000000\baselineskip
90
A una solución en tolueno (30 ml) de 2-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-5-metoxifenol (3,0 g, 14,3 mmol) se le añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y después los productos en bruto se extrajeron con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración para separar el disolvente y el sulfato sódico, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano =
1/9 para producir 2,1 g (rendimiento de 75%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,30 (6H, s), 1,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,2 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 193 [M+H]^{+}.
35(d): 4,4-Dimetilcroman-7-ol
91
A una solución en cloruro de metileno (3 ml) de 7-metoxi-4,4-dimetilcromano (1,9 g, 9,7 mmol) se le añadió una solución en cloruro de metileno de tribromuro de boro (1 M, 19,4 ml, 19,4 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y después el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/4 para producir 1,3 g (rendimiento de 75%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,30 (6H, s), 1,80 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,76 (1H, s a), 6,29 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,40 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 179 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
35(e): [(4,4-Dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)oxi]acetato de etilo
92
Se trataron 4,4-dimetilcroman-7-ol (1,4 g, 8,0 mmol), carbonato potásico (3,3 g, 24,0 mmol) y bromoacetato de etilo (1,0 ml, 9,2 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 33(d). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 19/1 a 4/1) para producir 2,1 g (rendimiento de 98%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 (6H, s), 1,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,18 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,27 (2H, c_{AB}, J = 7,4 Hz), 4,56 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 265 [M+H]^{+}.
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35(f): Ácido [(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)oxi]acético
93
Se trató [(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)oxi]acetato de etilo (2,1 g, 7,8 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (d). El residuo en bruto se sometió a recristalización en hexano para producir 1,65 g (rendimiento de 89%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,30 (6H, s), 1,81 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,19 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,63 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz).
MS (ESI) m/z: 237 [M+H]^{+}.
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35(g): 2-[(4,4-Dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
94
Se trataron ácido [(4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il)oxi]acético (118 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (89 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,33 ml) e hidrocloruro de N-[4-(aminometil)-2-fluorofenil]metanosulfonamida (140 mg, 0,55 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 3/1 a 1/1) para producir 43 mg (rendimiento de 20%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,30 (6H, s), 1,81 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,02 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,51 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,51 (2H, s), 6,36 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 3,0, 8,8 Hz), 6,58 (1H, s a), 6,96 (1H, t a, J = 5,2 Hz), 7,01-7,12 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 454 [M -18]^{+}.
Ejemplo 36 2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-metoxi-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
95
Se trataron ácido (4-terc-butil-3-fluorofenoxi)acético (113 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (89 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,33 ml) y N-[4-(aminometil)-3-metoxifenil]metanosulfonamida del ácido trifluoroacético (258 mg, 0,75 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 3/1 a 1/1) para producir 43 mg (rendimiento de 20%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,34 (9H, s), 2,95 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (2H, s), 6,52-6,68 (2H, m), 6,77 (1H, s a), 6,82-6,99 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,1 Hz).
MS (ESI) m/z: 439 [M+H]^{+}.
Ejemplo 37 2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-{3-metoxi-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida
96
Se trataron ácido (4-terc-butil-3-clorofenoxi)acético (121 mg, 0,5 mmol), cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio (CDI) (97 mg, 0,6 mmol), trietilamina (0,33 ml) y N-[4-(aminometil)-3-metoxifenil]metanosulfonamida del ácido trifluoroacético (206 mg, 0,6 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 2(b). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 3/1 a 1/1) para producir 43 mg (rendimiento de 20%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,45 (9H, s), 2,95 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,51 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,53 (2H, s), 6,69-6,80 (2H, m), 6,80-6,92 (3H, m), 6,96 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz).
MS (ESI) m/z: 455 [M+H]^{+}.
Ejemplo 38 2-(4-terc-Butil-3-hidroxifenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 38(a): Carbonato de 3-(benciloxi)-4-terc-butilfenil-terc-butilo
97
A una solución en acetona (100 ml) de 4-terc-butil-3-hidroxifenil-carbonato de terc-butilo (J. Org. Chem. 2001, 66, 3435) (5,5 g, 20,7 mmol) se le añadieron carbonato potásico (8,6 g, 63 mmol) y bromuro de bencilo (3,0 ml, 25,0 mmol). La mezcla agitada se calentó a reflujo a 65ºC durante 4 horas. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con acetona. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/30 para producir 7,1 g (rendimiento de 96%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,37 (9H, s), 1,56 (9H, s), 5,07 (2H, s), 6,64-6,82 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 357 [M+H]^{+}.
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38(b): 3-(Benciloxi)-4-terc-butilfenol 
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98 
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A una solución en éter dietílico (100 ml) de carbonato de 3-(benciloxi)-4-terc-butilfenil-terc-butilo (7,1 g, 20 mmol) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,75 g, 20 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le añadió cuidadosamente H_{2}O (10 ml) para producir un precipitado de color blanco. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración para separar el disolvente, el sulfato de magnesio y el precipitado, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano = 1/6 para producir 4,9 g (rendimiento de 96%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,36 (9H, s), 4,66 (1H, s), 5,08 (2H, s), 6,35 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, d, 8,6 Hz), 7,28-7,51 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
38(c): [3-(Benciloxi)-4-terc-butilfenoxi]acetato de etilo 
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99 
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Se trataron 3-(benciloxi)-4-terc-butilfenol (4,9 g, 19,2 mmol), carbonato potásico (8,0 g, 57,6 mmol) y bromoacetato de etilo (2,6 ml, 23,0 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 13(d). El residuo en bruto se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con una mezcla en volumen de hexano y acetato de etilo (de 29/1 a 19/1) para producir 5,6 g (rendimiento de 85%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 4,28 (2H, c_{AB}, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,53 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 343 [M+H]^{+}.
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38(d): Ácido [3-(benciloxi)-4-terc-butilfenoxi]acético 
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100 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató [3-(benciloxi)-4-terc-butilfenoxi]acetato de etilo (342 mg, 1,0 mmol) mediante el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 31 (d). El residuo en bruto se sometió a recristalización en hexano para producir 251 mg (rendimiento de 80%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z: 315 [M+H]^{+}.
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38(e): 2-(4-terc-Butil-3-hidroxifenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida 
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101
A una solución en tetrahidrofurano (THF) (3 ml) de ácido [3-(benciloxi)-4-terc-butilfenoxi]acético (110 mg, 0,35 mmol) se le añadió 1,1'-carbonil-diimidazol (63 mg, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron hidrocloruro de N-{4-[(1R)-1-aminoetil]-2-metilfenil}metanosulfonamida (100 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (150 \mul, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración para separar el disolvente y el precipitado resultante, el disolvente se retiró a presión reducida dar un residuo. El residuo se disolvió en metanol (3 ml). A la mezcla se le añadió hidróxido de paladio (50 mg). En la mezcla se cargó gas hidrógeno. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración para separar el disolvente y el catalizador, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un residuo que se aplicó a una columna de cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexano =
1/1 para producir 88 mg (rendimiento de 56%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm 1,30 (9H, s), 1,38 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,26 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,41 (2H, c_{AB}, J = 14,5 Hz), 4,96 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 6,42 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,06-7,18 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 9,00 (1H, s), 9,40 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 435 [M+H]^{+}.

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula (I):
102
en la que R^{1} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}); cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un átomo de halógeno; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un grupo piperidino, un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros, un grupo hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alquiltio (C_{1}-C_{6}), un grupo alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alquilsulfonilo (C_{1}-C_{6}); R^{8} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxialcoxi (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6})-alcoxi (C_{1}-C_{6}); o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) y un grupo hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa un grupo metilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}); R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo piperidino o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; y R^{8} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo haloalquilo (C_{1}-C_{6}); o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C_{1}-C_{6}).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{3}) o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{3}); R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{4} representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y R^{8} representa un grupo alquilo (C_{4}-C_{5}) o un grupo halo-alquilo (C_{1}-C_{4}); o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, donde el anillo carbocíclico o el anillo heterocíclico está sustituido con uno o más grupos alquilo (C_{1}-C_{6}).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor o un grupo metilo; R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con un grupo piperidino o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{6}) sustituido con un anillo carbocíclico de 3-7 miembros; y R^{8} representa un grupo terc-butilo, un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo; o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman 3,4-dihidro-2H-pirano o ciclopentano sustituido con uno o más grupos metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que:
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno; R^{9} representa un átomo de hidrógeno; y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo piperidinmetilo y R^{8} representa un grupo terc-butilo;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno y R^{8} representa un grupo 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo;
R^{7} representa un átomo de cloro y R^{8} representa un grupo trifluorometilo;
o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman 1,1-dimetilciclopentano.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, seleccionado entre:
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-clorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-[(1,1-Dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida;
2-[4-terc-Butil-2-(piperidin-1-ilmetil)fenoxi]-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
N-((1R)-1-{3-Metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)fenoxi]acetamida;
2-(4-terc-Butilfenoxi)-N-((1R)-1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
2-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-N-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida; y
2-(4-terc-Butil-3-hidroxifenoxi)-N-((1R)-1-{3-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)acetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{2} representa un átomo de flúor; cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representa un átomo de hidrógeno; R^{7} representa un átomo de flúor y R^{8} representa un grupo terc-butilo; o R^{7} y R^{8}, cuando son adyacentes entre sí, tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman ciclohexano sustituido con uno o más grupos metilo; y R^{9} representa un átomo de hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado entre:
2-(4-terc-Butil-3-fluorofenoxi)-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida; y
2-[(5,5-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)oxi]-N-{3-fluoro-4-[(metilsulfonil)amino]bencil}acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
9. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento.
11. Un uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1.
12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad se selecciona entre isquemia cerebral aguda; dolor; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; neuralgia postherpética; neuropatías; neuralgia; neuropatía diabética; neuropatía relacionada con VIH; lesión de nervios; dolor de artritis reumatoide; dolor osteoartrítico; quemaduras; dolor de espalda; dolor visceral; dolor por cáncer; dolor dental; dolor de cabeza; migrañas; síndrome del túnel del carpo; fibromialgia; neuritis; ciática; hipersensibilidad pélvica; dolor pélvico; dolor menstrual; enfermedades de la vejiga tales como incontinencia, trastorno de la micción, cólico renal y cistitis; inflamación tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como apoplejía, dolor después de una apoplejía y esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y broncoconstricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; isquemia, tal como isquemia cerebrovascular; emesis tal como emesis inducida por quimioterapia contra el cáncer; y obesidad.
13. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1.
14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 13 donde la enfermedad se selecciona entre isquemia cerebral aguda; dolor; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; neuralgia postherpética; neuropatías; neuralgia; neuropatía diabética; neuropatía relacionada con VIH; lesión de nervios; dolor de artritis reumatoide; dolor osteoartrítico; quemaduras; dolor de espalda; dolor visceral; dolor por cáncer; dolor dental; dolor de cabeza; migrañas; síndrome del túnel del carpo; fibromialgia; neuritis; ciática; hipersensibilidad pélvica; dolor pélvico; dolor menstrual; enfermedades de la vejiga tales como incontinencia, trastorno de la micción, cólico renal y cistitis; inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como apoplejía, dolor después de una apoplejía y esclerosis múltiple; enfermedad pulmonar tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y broncoconstricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (IBS), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis y enfermedad de Crohn; isquemia, tal como isquemia cerebrovascular; emesis tal como emesis inducida por quimioterapia contra el cáncer; y obesidad.
15. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y otro agente farmacológicamente activo.
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