JP2008519817A - 置換ｎ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド化合物 - Google Patents

置換ｎ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲン原子を表し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、３〜７員シクロアルキル環で随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基を表し；Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、未置換であるか又はヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換され；そしてＲ９は、水素原子又はハロゲン原子を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。上記の化合物は、ＶＲ１受容体の過剰活性化により引き起こされる、疼痛、等のような疾患状態の哺乳動物における治療に有用である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。

Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、新規の置換Ｎ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド化合物に関する。これらの化合物は、ＶＲ１（１型バニロイド受容体）又はＴＲＰＶ−１（一過性受容体電位チャネル、バニロイドサブファミリーメンバー１）のアンタゴニストとして有用であるので、哺乳動物、具体的にはヒトの疼痛、神経痛、ニューロパシー、神経損傷、熱傷、偏頭痛、手根管症候群、線維筋肉症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏反応性、膀胱疾患、炎症、等の治療に有用である。本発明はまた、上記の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。
背景技術
バニロイド受容体１（ＶＲ１）は、リガンドゲート型の非選択カチオンチャネルである。それは、一過性受容体電位スーパーファミリーのメンバーであると考えられている。ＶＲ１は、多数の疼痛刺激、（例、有害な熱、プロトン、及びバニロイド）を統合する多種侵害受容器として認められている。ＶＲ１の主な分布は、知覚神経節に細胞体を有する双極神経細胞である、知覚（Ａδ及びＣ）線維にある。これら神経細胞の末梢線維は、皮膚、粘膜、及びほとんどすべての内臓に神経分布している。また、ＶＲ１は、膀胱、腎臓、脳、膵臓、及び様々な種類の臓器に存在すると認められている。ＶＲ１アゴニスト（例、カプサイシン又はレシニフェラトキシン）を使用する多数の研究は、侵害受容が含まれる多様な生理学的応答にＶＲ１陽性神経が参画することが考えられると示唆してきた。ＶＲ１の組織分布と役割の両方に基づけば、ＶＲ１アンタゴニストは、良好な治療ポテンシャルを有することだろう。
ＷＯ２００２１６３１８Ａ１は、Ｎ−スルホニルアミノベンジル−３−プロピオンアミド誘導体をバニロイド受容体の変調剤として考察する。しかしながら、ＷＯ２００２１６３１８Ａ１の明細書は、２つのフェニル基の間のアミドリンカーの一部として酸素原子を有する化合物については沈黙している。
ＷＯ２００２１６３１９Ａ１は、メタンスルホニルアミノフェニル酢酸誘導体をバニロイド受容体の変調剤として考察する。２つのフェニル基の間のリンカー中のＮＨ基及びカルボニル基の順序に関して、ＷＯ２００２１６３１９Ａ１の化合物は、本発明の化合物に対して逆である。さらに、ＷＯ２００２１６３１９Ａ１は、２つのフェニル基の間のアミドリンカーの一部として酸素原子を有する化合物については沈黙している。
２００５年１月１３日に（本出願の第一優先日、２００４年１１月１１日の後で）公開されたＷＯ２００５００３０８４Ａ１は、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル類似体をバニロイドアンタゴニストとして考察する。しかしながら、ＷＯ２００５００３０８４には、本発明の化合物のような、フェノキシアセトアミド化合物についての具体的な記載がない。また、アルキルスルホニルアミノ基で置換されたフェニル基へアルキル基を導入することについて、そしてアルキルスルホニルアミノ基で置換されたフェニル基の隣にメチレン基を有する化合物についての記載、示唆、そして動機もない。
さらに、本発明の化合物は、上記のリンカーへ酸素原子を導入することによって、ヒトＶＲ１アンタゴニスト活性において優れた化合物の系列を保有する。さらに、本発明の化合物はまた、そのリンカーへ酸素原子を導入すること、アルキルスルホニルアミノ基を有するフェニル基に対してアルキル基で置換すること、及び／又はアルキルスルホニルアミノ基で置換されたフェニル基の隣に、リンカーの一部としてメチレン基を有することによって、優れた半減期の数値を保有する。
全身投与によってＶＲ１受容体との強力な結合活性を有して、より少ない毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、低いタンパク結合アフィニティー、より少ない薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低下した阻害活性、低下したＱＴ延長化、及び良好な代謝安定性をいずれも有する、新規のＶＲ１選択アンタゴニストが提供されれば、望ましいであろう。
発明の簡潔な開示
今回、置換Ｎ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド化合物が全身投与による鎮痛活性のあるＶＲ１アンタゴニストであることを見出した。本発明の化合物は、より少ない毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、低いタンパク結合アフィニティー、より少ない薬物−薬物相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低下した阻害活性、低下したＱＴ延長化、及び良好な代謝安定性を示す可能性がある。
本発明は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2008519817
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲン原子を表し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、３〜７員シクロアルキル環で随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基を表し；Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、未置換であるか又はヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換され；そしてＲ９は、水素原子又はハロゲン原子を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様は、２００４年１１月１０日に出願した米国仮特許出願６０／６２６，５５９号に特許請求する式（Ｉ−ａ）：
Figure 2008519817
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアリール基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン原子、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ３とＲ４、及び／又はＲ５とＲ６は、それらが付く炭素原子と一緒になって、１又は２の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、又はＮＨ基により随意に置換される３〜７員のシクロアルキル環又は複素環式環を形成し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表し；そしてＲ８は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１又は２の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、又はＮＨ基により随意に置換される、５〜８員のシクロアルキル又は複素環式環を形成し、ここでシクロアルキル又は複素環式環は、未置換であるか又はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である。
本発明の別の態様は、米国仮特許出願６０／６６０，９７８号（２００５年３月１０日出願）と６０／６９９，８０１号（２００５年７月１５日出願）に記載される式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2008519817
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアリール基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表すか、又はＲ３とＲ４、及び／又はＲ５とＲ６は、それらが付く炭素原子と一緒になって、１又は２の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、又はＮＨ基により随意に置換される３〜７員のシクロアルキル環又は複素環式環を形成し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表し；Ｒ８は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−を表すか、又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１又は２の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、又はＮＨ基により随意に置換される、５〜８員のシクロアルキル又は複素環式環を形成し、ここでシクロアルキル又は複素環式環は、未置換であるか又はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１以上の置換基で置換され；そしてＲ９は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である。
本発明の化合物は、ＶＲ１受容体のアンタゴニストであるので、治療薬において、特に、哺乳動物、具体的にはヒトの急性脳虚血、疼痛、慢性疼痛、神経障害、炎症疼痛、ヘルペス後神経痛、ニューロパシー、神経痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ関連ニューロパシー、神経損傷、慢性関節痛、骨関節炎痛、熱傷、腰痛、内臓痛、癌疼痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、手根管症候群、線維筋肉症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏反応性、骨盤痛、月経疼痛；尿失禁、排尿障害、腎仙痛、及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、慢性関節リウマチ、及び骨関節炎のような炎症；卒中、卒中後疼痛、及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、空咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、及びクローン病のような胃腸疾患；脳血管虚血のような虚血；癌化学療法起因性嘔吐のような嘔吐、及び肥満、等の治療に有用である。
本発明の化合物は、疼痛、特に神経障害の全般治療に有用である。
生理学的な疼痛は、外部環境からの潜在的に侵害刺激からの危険を警告するために設計された重要な防御機構である。この系は、一次知覚ニューロンの特定セットを介して機能して、末梢伝達機構を介した侵害刺激によって活性化される（概説には Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 を参照のこと）。これらの知覚線維は、侵害受容器として知られ、伝導速度が遅い、特徴的に小径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、作用期間、及び性質をコードして、そのトポグラフ的に（topographically）組織された脊髄への投影により、刺激の位置を伝える。侵害受容器は、２つの主要な型がある侵害受容神経線維、Ａ−δ線維（有髄）及びＣ線維（無髄）に見出される。侵害受容器インプットにより産生された活性は、後角での複雑なプロセシングの後で、直接的に、又は脳幹中継核を介して腹側基底視床へ、そして次いで皮質へ移り、そこで疼痛の感覚が発生する。
疼痛は、一般的に、急性又は慢性として分類され得る。急性疼痛は、突然始まって、短時間（通常、１２週以下）である。それは、通常、特定の損傷のような特定の原因と関連して、しばしば、鋭くて重篤である。それは、外科手術、歯科処置、挫傷、又は捻挫より生じる特定の損傷の後で起こり得る。急性疼痛は、一般的には、存続する生理学的な応答をもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には、３ヶ月より長く存続して、重大な心理学的及び感情的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害（例、疼痛のある糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、腰痛、頭痛、癌疼痛、関節炎痛、及び慢性術後疼痛である。
実質的な損傷が疾患又は外傷を介して身体組織に起こるとき、侵害受容器活性化の特徴が改変されて、末梢、損傷周囲の局所、そして中枢で感作が生じ、ここ侵害受容器が終結する。これらの効果は、疼痛感覚の上昇をもたらす。急性疼痛では、これらの機序は、修復プロセスが起こることをより可能にし得る防御行動を促進する上で、有用であり得る。通常期待されることは、損傷が治癒したならばすぐに、感受性が正常へ復帰することであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、過敏性が治癒プロセスの後でもずっと続いて、これはしばしば神経系の損傷による。この損傷は、しばしば、適応不良や異常活動に関連した、知覚神経線維の異常をもたらす（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
臨床疼痛が存在するのは、不快感や異常な感受性が患者の症状を特徴づける場合である。患者はきわめて不均質である傾向があり、様々な疼痛症状を提示する可能性がある。そのような症状には：１）鈍い、焼けつく、又は刺すような疼痛であり得る、自発性の疼痛；２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）；及び３）正常ならば無害の刺激により産生される疼痛（異疼痛−Meyer et al.,「痛みの教科書（Textbook of Pain）」13-44）が含まれる。様々な形態の急性及び慢性疼痛に罹患している患者が類似の症状を有する場合もあるが、根底にある機序は異なる可能性があり、それ故に、異なる治療戦略が必要とされるかもしれない。それ故に、疼痛は、異なる病態生理に従って、侵害受容性、炎症性、及び神経障害性の疼痛が含まれる、いくつかの異なるサブタイプへ分類することもできる。
侵害受容疼痛は、組織損傷によるか又は損傷を引き起こすポテンシャルのある強い刺激によって引き起こされる。疼痛の求心神経は、損傷の部位での侵害受容器による刺激の伝達により活性化されて、脊髄中のニューロンをその終端のレベルで活性化する。次いで、これが脊髄路を上昇して脳へ中継されて、そこで疼痛が知覚される（Meyer et al.,「痛みの教科書（Textbook of Pain）」13-44）。侵害受容器の活性化は、２種類の求心神経線維を活性化する。有髄のＡ−δ線維が迅速に伝播して、鋭くて刺すような疼痛感覚の原因となるのに対して、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝播して、鈍い、又は疼くような疼痛を伝える。中等度〜重篤な急性の侵害受容疼痛は、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、及び急性膵炎、術後疼痛（あらゆる種類の外科手技に続く疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌疼痛、及び腰痛からの疼痛の顕著な特徴である。癌疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（例、骨痛、頭痛、顔面痛、又は内臓痛）又は癌療法に関連した疼痛（例、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、又は放射線療法後症候群）のように、慢性疼痛であり得る。癌疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、又は放射線療法に応答して起こり得る。腰痛は、椎間板のヘルニア又は破裂、又は腰関節面、仙腸骨関節、傍脊柱筋、又は後縦靭帯の異常によるものであり得る。腰痛は、自然に解消される場合があるが、それが１２週にわたって続く患者では、それは慢性状態になり、特に無能化させる場合がある。
神経障害疼痛は、今日、神経系の一次病変又は機能不全によって初発されるか又は引き起こされる疼痛と定義されている。神経傷害は、外傷及び疾患によって引き起こされ得るので、用語「神経障害疼痛」には、多様な病因の多くの障害が含まれる。これらには、限定されないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰痛、癌ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻肢疼痛、手根管症候群、中枢性卒中後疼痛と慢性アルコール中毒に関連した疼痛、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、及びビタミン欠乏症が含まれる。神経障害疼痛は、防御的な役割がないので、病理学的である。それは、しばしば、元の原因が消失した後でも存在して、通常は数年間続いて、患者の生活の質を著しく低下させる（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害疼痛の症状は、同じ疾患の患者の間でもそれがしばしば不均質であるので、治療することが難しい（Woolf and Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。それらには、連続的であり得る自発性の疼痛と、痛覚過敏（侵害刺激への感受性の増加）及び異疼痛（正常ならば無害の刺激への感受性）のような、発作性又は異常誘発性の疼痛が含まれる。
炎症プロセスは、組織損傷又は異物の存在に応答して活性化される、複雑な一連の生化学及び細胞イベントであり、腫脹と疼痛をもたらす（Levine and Taiwo, 1994,「痛みの教科書（Textbook of Pain）」45-56）。関節痛は、最も一般的な炎症疼痛である。リウマチ様疾患は、先進工業国で最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、慢性関節リウマチは、無能力の一般的な原因である。慢性関節リウマチの正確な病因は知られていないが、現行の仮説は、遺伝要因と微生物学的な要因がともに重要であり得ると示唆している（Grennan & Jayson, 1994,「痛みの教科書（Textbook of Pain）」397-407）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）又は変質性の関節疾患を有し、そのほとんどが６０歳を超えると推定されているが、これは、人口の年齢が増えるにつれて４０００万人へ増加して、重大な公衆衛生問題になると予測されている（Houge and Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994,「痛みの教科書（Textbook of Pain）」387-395）。ほとんどの骨関節炎患者が医学的配慮を求めるのは、随伴する疼痛のためである。関節炎は、心理社会的機能と身体機能に対して重大な影響を及ぼし、晩年には無能力の第一の原因になることが知られている。強直性脊髄炎も、脊髄と仙腸骨関節の関節炎を引き起こすリウマチ疾患である。それは、終生生じる腰痛の間欠的なエピソードから、脊髄、末梢関節、及び他の身体臓器を襲う重篤な慢性疾患までと多様である。
別の種類の炎症疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連した疼痛が含まれる、内臓痛である。内臓痛は、腹腔の臓器が含まれる、内蔵に関連した疼痛である。これらの臓器には、生殖器官、脾臓と消化系の部分が含まれる。内臓に関連した疼痛は、消化系の内臓痛と非消化系の内臓痛へ分類することができる。疼痛を引き起こす、よく遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現行では適度に制御するよりない、広範囲の病態が含まれ、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、炎症性腸管症候群（ＩＢＳ）、及び機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）と、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、及び潰瘍性大腸炎が含まれ、これらのいずれも定期的に内臓痛をもたらす。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎及び膵炎、及び骨盤痛に関連した疼痛が含まれる。
ある種の疼痛には多数の病因があるので、１より多い領域に分類し得ることに留意されたい（例えば、腰痛と癌疼痛には、侵害受容と神経障害の両方の要因がある）。
他の種類の疼痛には：
・筋肉痛、線維筋肉痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコゲン分解、多発性筋炎、及び化膿性筋炎が含まれる、筋骨格障害より生じる疼痛；
・狭心症、心筋梗塞、僧房弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、硬化浮腫症、及び骨格筋虚血により引き起こされる疼痛が含まれる、心臓及び血管の疼痛；
・偏頭痛（前兆のある偏頭痛と前兆のない偏頭痛が含まれる）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、及び血管障害に関連した頭痛のような頭痛；並びに
・歯痛、耳痛、口腔痛症候群、及び側頭下顎筋膜性疼痛が含まれる、口顔の疼痛が含まれる。
また、本発明は、哺乳動物被検者においてＶＲ１受容体の過剰活性化により引き起こされる疾患状態の治療用の医薬組成物を提供し、これは、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含む。組成物は、好ましくは、上記に定義される疾患状態の治療に有用である。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、医薬品としての使用を提供する。
さらに、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、上記に定義される疾患状態の治療の方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を前記被検者へ投与することを含む。
なおさらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の、上記に定義される疾患状態の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
なおさらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物と別の薬理活性剤の組合せを提供する。
発明の詳細な説明
本明細書に使用するように、用語「ハロゲン原子」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード原子、好ましくは、フルオロ又はクロロ原子を意味する。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和残基を意味し、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル、及び２−メチルブチル基が含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、三級ブチル、及び２−メチルブチル基である。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和残基を意味し、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルである。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ４−Ｃ５）アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和残基を意味し、限定されないが、ｎ−ブチル、イソブチル、二級ブチル、三級ブチル、及び２−メチルブチル基が含まれる。好ましいアルキル基は、ｎ−ブチル、三級ブチル、及び２−メチルブチル基である。
本明細書に使用するように、用語「ピペリジノ基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、ピペリジノ基で置換された、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル残基を意味し、限定されないが、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、又はピペリジノブチル基が含まれる。
本明細書に使用するように、用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、ヒドロキシ基により置換された、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル残基を意味し、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシｎ−ブチル、ヒドロキシイソブチル、ヒドロキシ二級ブチル、及びヒドロキシ三級ブチルが含まれる。好ましいヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシｎ−プロピル、及びヒドロキシｎ−ブチルである。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−を意味し（ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキル残基は、上記に定義される通りである）、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、二級ブトキシ、及び三級ブトキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、及び三級ブトキシである。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基」は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−を意味し（ここで（Ｃ１−Ｃ３）アルキル残基は、上記に定義される通りである）、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、及びイソプロポキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、及びｎ−プロポキシである。
本明細書に使用するように、用語「３〜７員炭素環式環で随意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、未置換であるか、又は以下に定義される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環のような３〜７員炭素環式環で置換された、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ残基を意味する。
本明細書に使用するように、用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、ヒドロキシ基により置換された、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ残基を意味し、限定されないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、ヒドロキシイソプロポキシ、ヒドロキシｎ−ブトキシ、ヒドロキシイソブトキシ、ヒドロキシ二級ブトキシ、及びヒドロキシ三級ブトキシが含まれる。好ましいヒドロキシアルコキシ基は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシｎ−プロポキシ、及びヒドロキシｎ−ブトキシである。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換された、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ残基」を意味する。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」は、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基により置換された、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ残基」を意味する。好ましいアルコキシ−アルコキシ基は、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、又はエトキシエトキシ基である。
本明細書に使用するように、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」は、上記に定義される１以上のハロゲン原子により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル残基を意味し、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、ブロモメチル、及び４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
本明細書に使用するように、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、上記に定義される１以上のハロゲン原子により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル残基を意味し、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、及びブロモメチル基が含まれる。好ましいハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−を意味し（ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、上記に定義される通りである）、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、二級ブチルチオ、及び三級ブチルチオが含まれる。好ましいアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、及びｎ−ブチルチオである。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ−を意味し（ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、上記に定義される通りである）、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、二級ブチルスルフィニル、及び三級ブチルスルフィニルが含まれる。好ましいアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、及びｎ−ブチルスルフィニルである。
本明細書に使用するように、用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−を意味し（ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、上記に定義される通りである）、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、二級ブチルスルホニル、三級ブチルスルホニルが含まれる。好ましいアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルである。
本明細書に使用するように、用語「炭素環式環」は、３〜７の炭素原子の飽和した炭素環式環を意味し、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが含まれる。好ましい炭素環式環は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
本明細書に使用するように、用語「複素環式環」は、１又は２の非隣接炭素原子が酸素、イオウ、ＮＨ、又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により随意に置換された、３〜８員の炭素環式環を意味する。そのような複素環式環の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランが含まれる。好ましい複素環式環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランである。
式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含有する場合、それらは、エステルを形成することができる。そのようなエステルの例には、カルボキシ基のあるエステルが含まれる。エステル残基は、通常の保護基であっても、加水分解のような生物学的な方法によって in vivo で切断され得る保護基であってもよい。
本明細書に使用する用語「治療する」は、そのような用語が適用される障害又は状態、又はそのような障害又は状態の１以上の症状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、又は防止することを意味する。本明細書に使用する用語「治療」は、治療する行為を意味し、ここで「治療する」は、直前に定義されている。
本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）の各変数がそれぞれの変数に好ましい基より選択されるものが含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が、メチル基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲン原子を表し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は３〜７員炭素環式環で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、未置換であるか又は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；そしてＲ９は、水素原子又はハロゲン原子を表す、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が、メチル基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基を表し；Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；Ｒ４は、水素原子を表し；Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は３〜７員炭素環式環で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ８は、（Ｃ４−Ｃ５）アルキル基又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環、又は酸素原子を含有する６員複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され；そしてＲ９は、水素原子又はハロゲン原子を表す、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が、メチル基を表し；Ｒ２は、水素原子、クロロ原子、フルオロ原子、又はメチル基を表し；Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；Ｒ４は、水素原子を表し；Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表し；Ｒ７は、水素原子、クロロ原子、フルオロ原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は３〜７員炭素環式環で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、又は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１以上のメチル基で置換される、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン又はシクロペンタンを形成し；そしてＲ９は、水素原子又はハロゲン原子を表す、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が、メチル基を表し；Ｒ２は、水素原子、フルオロ原子、又はメチル基を表し；Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、水素原子を表し；Ｒ９は、水素原子を表し；そして
（１）Ｒ７は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、又はピペリジノメチル基を表して、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブチル基を表す；
（２）Ｒ７は、水素原子を表して、Ｒ８は、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基を表す；
（３）Ｒ７は、クロロ原子を表して、Ｒ８は、トリフルオロメチル基を表す；又は、
（４）Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１，１−ジメチルシクロペンタンを形成する、式（Ｉ）による化合物が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が、メチル基を表し；Ｒ２は、フルオロ原子を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ、水素原子を表し；Ｒ７は、フルオロ原子を表して、Ｒ８は、ｔｅｒｔ−ブチル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１以上のメチル基で置換されるシクロヘキサンを形成し；そしてＲ９は、水素原子を表す、式（Ｉ）による化合物が含まれる。
本発明の好ましい化合物は：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；及び
２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物より選択される。
一般合成
本発明の化合物は、例えば、以下の反応スキームに示すような、この種類の化合物の製造によく知られた多様な方法によって製造することができる。下記に使用する用語「保護基」は、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」T. W. Greene et al. 監修（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1999）に記載される典型的なヒドロキシ又はアミノ保護基より選択されるヒドロキシ又はアミノ保護基を意味する。
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の製法を例示する。
スキーム１：
Figure 2008519817
上記の式において、Ｒａは、１〜４の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基を表し；Ｘは、塩素のようなハロゲン原子、又はスルホニル基を表し；そしてＬは、脱離基を表す。好適な脱離基：Ｌの例には、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子が含まれる。
工程１Ａ
この工程では、遷移金属触媒とシアン化金属試薬が不活性溶媒中にあるシアノ化条件下に式（ＩＩ）の化合物をシアノ化することによっても、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
好適な溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；１，４−ジオキサン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル；メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１，１−ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；及び酢酸が含まれる。好適な試薬には、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、及びシアン化カリウムのようなシアン化アルカリ金属；シアン化鉄（ＩＩ）、シアン化コバルト（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、シアン化銅（ＩＩ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）のようなシアン化遷移金属、シアン化ホウ水素化ナトリウム、及びシアン化トリメチルシリルが含まれる。
この反応は、好適な触媒の存在下に行うことができる。使用する触媒の性質に特別な制限はなく、この種の反応に一般的に使用されるどの触媒もここで同等に使用してよい。そのような触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、銅（０）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビスアセトニトリルジクロロパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、又は二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。
この反応は、好適な付加剤の存在下に行うことができる。そのような付加剤の例には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、２−（ジクロロへキシルホスフィノ）ビフェニル、又はトリフェニルアルシンが含まれる。
この反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。反応時間は、一般に、５分〜４８時間であり、より好ましくは３０分〜２４時間で通常は十分である。
工程１Ｂ
この工程では、例えば、水素雰囲気下の金属触媒の存在下、又は不活性溶媒中のギ酸又はギ酸アンモニウムのような水素供給源の存在下での既知の水素化条件下での式（ＩＩＩ）の化合物との水素化反応によって式（ＩＶ）の化合物を製造することができる。所望されるならば、この反応は、酸性条件の下で、例えば、塩酸又は酢酸の存在下に行う。好ましい金属触媒は、例えば、ラネーニッケルのようなニッケル触媒；パラジウム−カーボン；水酸化パラジウム−カーボン；酸化白金；白金−カーボン；ルテニウム−カーボン；ロジウム−酸化アルミニウム；及びトリス［トリフェニルホスフィン］塩化ロジウムより選択される。好適な不活性の水系又は非水系有機溶媒の例には、メタノール、エタノールのようなアルコール；テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル；アセトン；ジメチルホルムアミド；ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；及び酢酸、又はこれらの混合物が含まれる。この反応は、２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜６０℃の範囲の温度で行うことができる。反応時間は、一般に、１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間である。この反応は、水素雰囲気下に１〜１００気圧、好ましくは１〜１０気圧に及ぶ圧力で行うことができる。
工程１Ｃ
この工程では、不活性溶媒中の塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物（市販されている）での置換反応によって式（ＩＸ）の化合物を製造することができる。好適な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、又は１，４−ジオキサンが含まれる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び１，４−ジオキサンである。好適な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；フェニルリチウム又はリチウムナフチリドのようなアリールリチウム；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド；及び水素化カリウム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属、又は炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリが含まれる。好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、水素化カリウム、及び炭酸カリウムである。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は０℃〜８０℃の範囲の温度で５分〜７２時間、通常は３０分〜２４時間の間行うことができる。
工程１Ｄ
この工程では、式（ＩＸ）のエステル化合物の溶媒中での加水分解によって式（Ｘ）の酸化合物を製造することができる。
この加水分解は、慣用の手順によって行うことができる。典型的な手順では、塩基性条件下に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムの存在下に加水分解を行う。好適な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコールのようなアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及び１，４−ジオキサンのようなエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド；及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間の間行うことができる。
この加水分解は、酸性条件下で、例えば、塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；及び、酢酸及びトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸の存在下に行ってもよい。好適な溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコールのようなアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及び１，４−ジオキサンのようなエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサメチルリン酸アミドのようなアミド；及び、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシドが含まれる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分〜２４時間、通常は６０分〜１０時間の間行うことができる。
工程１Ｅ
この工程では、不活性溶媒中のカップリング試薬の存在又は非存在下に、式（Ｘ）の酸化合物の式（ＩＶ）のアミン化合物とのカップリング反応によって式（Ｉ）のアミド化合物を製造することができる。
この反応は、通常、及び好ましくは、溶媒の存在下に実行する。それが反応や関連の試薬に対して悪影響を及ぼすことがなく、そしてそれが試薬を少なくともある程度は溶かすことができるならば、利用すべき溶媒の性質には特に制限がない。好適な溶媒の例には、アセトン、ニトロメタン、ＤＭＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ブタノン、及びアセトニトリル；ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；及び、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンのようなエーテルが含まれる。
この反応は、広範囲の温度にわたって起こり得るので、正確な反応温度は、本発明に重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質と使用する出発材料又は試薬のような要因に依存する。しかしながら、一般には、この反応は、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の温度で行うことが簡便である。この反応に必要とされる時間も広く変動してよく、多くの要因、特に反応温度と利用する試薬及び溶媒の性質に依存する。しかしながら、上記に概説した好ましい条件の下で反応を実行するならば、５分〜１週、より好ましくは３０分〜２４時間の期間で通常は十分であろう。
好適なカップリング試薬は、ペプチド合成に典型的に使用されるものであり、例えば、ジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ））、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、２−ブロモ−１−エチルピリジニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＢＥＰ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノリン酸塩、ジエチルホスホリルアジド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチル、又はクロロギ酸イソブチルが含まれる。
この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下に行うことができる。式（Ｉ）のアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、及び塩化チオニルのようなハロゲン化剤との反応によって入手することができるハロゲン化アシルを介して生成することができる。生じるハロゲン化アシルは、この工程における記載と同様の条件の下で式（ＩＶ）のアミン化合物で処理することによって対応アミド化合物へ変換することができる。
スキーム２：
これは、Ｒ３とＲ４の少なくとも１つが水素原子ではないときの式（ＩＶ）の化合物の製法を例示する。
Figure 2008519817
工程２Ａ
この工程では、無水トリフル酸を塩基性条件下に不活性溶媒中で使用する、式（ＸＩ）の化合物のトリフル酸（triflic）反応によって式（ＸＩＩ）の化合物を製造することができる。「Ｔｆ」は、トリフルオロメチルスルホニル基を表す。
好ましい塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムのような、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、又は水素化物、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジンのようなアミンである。
好適な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリル；メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；及び酢酸が含まれる。
反応温度は、一般に、−７８℃〜２００℃の範囲、好ましくは０℃〜室温の範囲にある。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは１時間〜２０時間である。
工程２Ｂ
この工程では、Buchwald, S. L., Journal of the American Chemical Society, 2002, 124, 6043-6048 に記載のように、触媒及びＸａｎｔｐｈｏｓが不活性溶媒にある塩基性条件下での、式（ＸＩＩ）の化合物のアルキルスルホンアミドとのカップリング反応によって式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造することができる。
好適な触媒の例には、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と、酢酸パラジウム及びパラジウムジベンジルアセトンのようなパラジウム試薬が含まれる。
好ましい塩基は、例えば、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムのような、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、又は水素化物、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジン、又はジメチルアミノピリジンのようなアミンより選択される。
好適な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリル；メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；及び酢酸が含まれる。
反応温度は、一般に、０〜２００℃の範囲、好ましくは１００℃〜１４０℃の範囲にある。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは５分〜１時間である。
工程２Ｃ
この工程では、不活性溶媒中の触媒を用いた式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）のスルフンアミドの脱水によって式（Ｖ）の化合物を製造することができる。
この脱水反応は、脱水剤の存在下に行う。好適な脱水剤の例には、塩化水素及び臭化水素のようなハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸；メタンスルホニルクロリド及びｐ−トルエンスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド；水酸化メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウム；ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート、及びチタン（ＩＶ）エトキシドが含まれる。
反応温度は、一般に、０〜２００℃の範囲、好ましくは５０℃〜１００℃の範囲にある。反応時間は、一般に、１分〜４８時間、好ましくは１２時間〜２４時間である。
工程２Ｄ−１
この工程では、不活性溶媒中の還元剤を用いた式（Ｖ）の化合物の還元によって式（ＸＶ）の化合物を製造することができる。
この還元は、好適な還元剤の存在下に、不活性溶媒中で行っても、溶媒を伴わずに行ってもよい。好ましい還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、Ｆｅ、Ｓｎ、又はＺｎである。
反応温度は、一般に、−７８℃〜室温の範囲、好ましくは−７０℃〜０℃の範囲にある。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは３時間〜６時間である。
好適な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素、及び酢酸が含まれる。
工程２Ｄ−２
この工程では、上記に定義されるＲ４のハロゲン化合物の反応によって式：Ｒ４Ｍ１の有機金属化合物を製造することができる。Ｍ１は、リチウムのような金属、又はＭｇＹ（ここでＹは、水素原子又は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のようなハロゲン原子を表す）を表す。この反応は、有機金属試薬又は金属の存在下に行うことができる。好適な有機金属試薬の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムと、フェニルリチウム及びリチウムナフチリドのようなアリールリチウムが含まれる。好適な金属の例には、マグネシウムが含まれる。好ましい反応不活性溶媒には、例えば、ヘキサンのような炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジオキサンのようなエーテル；又はこれらの混合物が含まれる。反応温度は、一般に、−１００〜５０℃の範囲、好ましくは−１００℃〜室温の範囲にある。反応時間は、一般に、１分〜１日、好ましくは１時間〜１０時間である。
工程２Ｅ
この工程では、D. Cogan et al. Journal of the American Chemical Society, 1999, 121, 268-269 の方法を使用して、酸性条件下、不活性溶媒中の式（ＸＶ）の化合物の脱保護と塩形成によって式（ＩＶ）の化合物を製造することができる。
反応温度は、一般に、０〜２００℃の範囲、好ましくは室温である。反応時間は、一般に、１分〜２４時間、好ましくは５分〜１時間である。
好適な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリル；メタノール又はエタノールのようなアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素；及び酢酸が含まれる。
上記の一般合成中の出発材料は、市販されているか、又は当業者に知られた慣用法によって入手してよい。
上記の製造法における式（Ｉ）の化合物と中間体は、再結晶化又はクロマトグラフィー精製のような慣用手順によって単離及び精製することができる。
上記に記載の様々な一般法は、必要とされる化合物の段階生成のどの段階でも、所望される基の導入に有用であり得て、これらの一般法は、そのような多段階法において異なるやり方で組み合わせることができると理解されよう。多段階法における反応の順序は、当然ながら、使用する反応条件が最終生成物に望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
生物活性を評価するための方法：
ヒトＶＲ１アンタゴニストアッセイ
ＶＲ１拮抗活性は、ヒトＶＲ１高発現細胞を使用するＣａ２＋イメージングアッセイによって定量することができる。ヒトＶＲ１受容体を高度に発現する細胞は、いくつかの異なる慣用法より入手可能である。１つの標準法は、雑誌論文；Nature, 389, pp 816-824, 1997 に記載のような方法に従って、ヒトの脊髄後根神経節（ＤＲＧ）又は腎臓よりクローニングすることである。あるいは、ＶＲ１受容体を高度に発現するヒト角化細胞も知られていて、雑誌論文（Biochemical and Biophysical Research Communications, 291, pp 124-129）に公表されている。この論文において、ヒト角化細胞は、カプサイシンの添加によって、ＶＲ１仲介性の細胞内Ｃａ２＋増加を示した。さらに、通常はサイレント遺伝子であるか、又は検出可能レベルのＶＲ１受容体を産生しないヒトＶＲ１遺伝子をアップレギュレートするための方法も、専有（propriety）細胞を入手するために利用可能である。そのような遺伝子修飾法は、Nat. Biotechnol., 19, pp 440-445, 2001 に詳しく記載された。
ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞を、培養フラスコにおいて５％ ＣＯ２を含有する環境中３７℃で、アッセイで使用するまで維持した。ＶＲ１拮抗活性を定量するための細胞内Ｃａ２＋イメージングアッセイは、以下の手順によって行なった。
先のフラスコより培養基を取り出して、このフラスコへｆｕｒａ−２／ＡＭ蛍光カルシウム指示薬を培地中５μＭの濃度で加えた。フラスコをＣＯ２インキュベーターに入れて、１時間インキュベートした。次いで、ヒトＶＲ１受容体を発現する細胞をフラスコより剥離して、リン酸緩衝液生理食塩水、ＰＢＳ（−）での洗浄を続けて、アッセイ緩衝液に再懸濁させた。細胞懸濁液（３．７５ｘ１０５細胞／ｍｌ）の８０μｌのアリコートをアッセイプレートへ加えて、遠心分離（９５０ｒｐｍ，２０℃，３分）により細胞をスピンダウンさせた。
カプサイシン刺激アッセイ
ＦＤＳＳ ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光測定イメージングシステムを使用して、細胞内カルシウム濃度のカプサイシン誘発性の変化をモニタリングした。Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（１１５ｍＭ ＮａＣｌ，５．４ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＳＯ４，１．８ｍＭ ＣａＣｌ２，１１ｍＭ Ｄ−グルコース，２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．９６ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，ｐＨ７．３）中の細胞懸濁液を変動する濃度の試験化合物又はＫＲＨ緩衝液（緩衝液対照）とともに暗条件下に室温で１５分間プレインキュベートした。次いで、このアッセイプレートへＦＤＳＳ ６０００により、アッセイ混合物中３００ｎＭを与えるカプサイシン溶液を自動的に加えた。
酸刺激アッセイ
ＦＤＳＳ ６０００（浜松ホトニクス、日本）、蛍光測定イメージングシステムを使用して、細胞内カルシウム濃度の酸誘発性の変化をモニタリングした。安定緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）中の細胞懸濁液を変動する濃度の試験化合物又は安定緩衝液（緩衝液対照）とともに暗条件下に室温で１５分間プレインキュベートした。この刺激溶液（ＭＥＳ，ＨＢＳＳを補充した最終アッセイ緩衝液、ｐＨ５．８）へＦＤＳＳ ６０００により、先の細胞を自動的に加えた。酸刺激後の緩衝液対照試料により示される増加の半分より、ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を決定した。
アンタゴニスト活性の定量
カプサイシン溶液又は酸性緩衝液の添加の１分前に蛍光シグナル（λｅｘ＝３４０ｎｍ〜３８０ｎｍ，λｅｍ＝５１０〜５２０ｎｍ）の変化のモニタリングを開始して、５分間続けた。アゴニスト刺激後の緩衝液対照試料により示される増加の半分より、ＶＲ１アンタゴニストのＩＣ５０値を決定した。
慢性狭窄損傷モデル（ＣＣＩモデル）
雄性スプリーグ・ドーリーラット（２７０〜３００ｇ；Ｂ．Ｗ．，チャールズ・リバー、筑波、日本）を使用した。Bennett and Xie (Bennett, G. J. and Xie, Y. K. Pain, 33: 87-107, 1988) により記載される方法に従って、慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）手術を実施した。簡潔に言えば、動物をナトリウムペントバルビタール（６４．８ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔して、大腿二頭筋全体の鈍的剥離により、大腿の中央水準で左坐骨神経を曝露した。坐骨神経三分岐の近位には癒着組織がなく、４つの結紮（４−０シルク）をその周囲に約１ｍｍ間隔でゆるく締めた。坐骨神経結紮を除いて、シャム手術をＣＣＩ手術と同じように実施した。手術の２週後、後足の足底面へのフォン・フライ刺激毛（ＶＦＨ）の適用によって機械的な異疼痛を評価した。応答を惹起するために必要とされるＶＦＨの力の最低量を後足引込み閾値（ＰＷＴ）として記録した。ＶＦＨ試験は、投薬後０．５、１、及び２時間で実施した。多変量比較には Kruskal Wallis 検定に続く Dunn 検定を、又は対比較には Mann-Whitney Ｕ検定を使用して、実験データを解析した。
Ｃａｃｏ−２透過性
Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997) に記載の方法に従って、Ｃａｃｏ−２透過性を測定した。
Ｃａｃｏ−２細胞をフィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間増殖させた。頂端側と側底側の両方のコンパートメントから培養基を除去して、この単層を予め加温した０．３ｍｌ頂端緩衝液及び１．０ｍｌ側底緩衝液とともに５０サイクル／分でのシェーカー水浴において３７℃で０．７５時間プレインキュベートした。頂端緩衝液は、ハンクス平衡化塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＭＥＳ生物学的緩衝液（Biological Buffer）、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、及び０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）より構成された。側底緩衝液は、ハンクス平衡化塩溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２、及び０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）より構成された。プレインキュベーションの最後に、培地を除去して、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端コンパートメントへ加えた。この挿入物を新鮮な側底緩衝液を含有するウェルへ移して、１時間インキュベートした。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析によって測定した。
レシーバー側での基質の累積出現の傾斜より流出速度（Ｆ，重量／時間）を計算して、以下の式より見かけの透過計数（Ｐａｐｐ）を計算した：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
［ここで、ＳＡは輸送の表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤはドナー容量（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０でのドナー側の薬物の全量である］。いずれのデータも、２回の挿入の平均を表す。単層の完全性は、Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗの輸送によって確認した。
ヒトドフェチリド結合
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを１０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃で、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ７．５に調整、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含有する）に懸濁させることができる。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザーを（最高出力で２０秒間）使用して、この細胞をホモジェナイズし、４８，０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離させた。同じやり方でさらに１回ペレットを再懸濁させ、ホモジェナイズして、遠心分離させた。生じる上清を捨てて、最終ペレットを再懸濁させて（１０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液）、最高出力で２０秒間ホモジェナイズした。この膜ホモジェネートを分量化して、使用まで−８０℃で保存した。タンパクアッセイ迅速キット（Protein Assay Rapid Kit）とＡＲＶＯ ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク濃度定量にアリコートを使用した。いずれの操作、ストック溶液、及び機器も常に氷上に保った。飽和アッセイでは、全量２００μｌにおいて実験を行なった。全体又は非特異結合のそれぞれで、最終濃度（２０μｌ）で１０μＭドフェチリドの非存在又は存在下に、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドと１６０μｌの膜ホモジェネート（ウェルにつき２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間インキュベートすることによって飽和を定量した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用するポリエテリミド（ＰＥＩ）浸漬ガラスファイバー濾紙での迅速真空濾過に続く５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回の洗浄によって、すべてのインキュベーションを終了した。Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウンティングによって受容体結合放射活性を定量した。
競合アッセイでは、片対数形式での４点希釈液として、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレートに希釈した。いずれも希釈もはじめにＤＭＳＯで行ってから、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）へ移した。化合物は、同一３検体でアッセイプレート（４μｌ）へ分配した。全体結合及び非特異結合のウェルを６つのウェルにそれぞれ担体と最終濃度で１０μＭドフェチリドとして設定した。放射リガンドを５．６ｘ最終濃度で調製して、この溶液を各ウェル（３６μｌ）へ加えた。ＹＳｉ ポリ−Ｌ−リジンシンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ，１ｍｇ／ウェル）及び膜（１１０μｌ，２０μｇ／ウェル）の添加によってアッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間続けた。プレートを室温でさらに３時間インキュベートして、ビーズを静置させた。Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターを計数することによって、受容体に結合した放射活性を定量した。
Ｉ ＨＥＲＧ アッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的試験に使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定したトランスフェクションの方法論は、随所に見出すことができる（Z. Zhou et al., 1998, Biophysical Journal, 74, pp 230-241）。実験日の前に、この細胞を培養フラスコより採取して、１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）入り標準最小必須培地（Minimum Essential Medium：ＭＥＭ）培地中のガラススライド上へプレートした。このプレート培養細胞を、９５％ Ｏ２／５％ ＣＯ２の雰囲気に３７℃で維持したインキュベーターに保存した。
標準パッチクランプ技術を全細胞モードで使用して、ＨＥＲＧ電流を試験した。この実験の間、先の細胞に以下の組成（ｍＭ）の標準外部溶液を注いだ：ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。パッチクランプ増幅器と１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有するパッチピペットを使用して、以下の組成（ｍＭ）の標準内部溶液で満たしたときの全細胞レコーディングを行った：ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ ５，ＫＯＨでｐＨ７．２。１５ＭＷ未満のアクセス抵抗と＞１ＧＷの密閉抵抗のある細胞だけをさらなる実験に受容れた。直列抵抗補正を８０％の最高値まで適用した。漏れ（抵抗）控除は行わなかった。しかしながら、受容可能なアクセス抵抗は、記録される電流の大きさと安全に使用し得る直列抵抗補正のレベルに依存した。全細胞配置の達成とピペット溶液での細胞透析に十分な時間（＞５分）の後で、この細胞へ標準電圧プロトコールをかけて、膜電流を引き起こした。電圧プロトコールは、以下の通りである。膜は、−８０ｍＶの固定電位から＋４０ｍＶへ１０００ｍｓの間脱分極させた。これに下降電圧ランプ（速度：０．５ｍＶ／ミリ秒）を続けて固定電位へ戻した。実験を通して、この電圧プロトコールを４秒ごとに（０．２５Ｈｚ）細胞へ連続的に適用した。ランプの間に−４０ｍＶ付近で誘発されるピーク電流の強度を測定した。外部溶液において安定して誘発される電流応答が得られたならば、担体（標準外部溶液中０．５％ ＤＭＳＯ）をペリスタポンプにより１０〜２０分間適用した。担体対照条件で誘発される電流応答の強度にわずかな変化があったならば、０．３、１、３、１０μＭのいずれかの試験化合物を１０分の間適用した。この１０分間には、溶液リザバーより記録チャンバへポンプを介して供給溶液を管に通す時間が含まれた。化合物溶液へ細胞を曝露する時間は、チャンバウェル中の薬物濃度が試行濃度に達する後の５分より多かった。可逆性を評価する１０〜２０分の後続の洗浄時間があった。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）（特異的なＩＫｒブロッカー）へ曝露して、非反応性の内部電流を評価した。
すべての実験を室温（２３±１℃）で実施した。誘発膜電流は、パッチクランプ増幅器と特異データ解析ソフトウェアを使用して、コンピュータで、オンライン記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）で濾過して、１〜２ＫＨｚでサンプリングした。ピーク電流の強度は、約−４０ｍＶ付近で生じ、コンピュータのオフラインで測定した。
担体対照条件下と薬物の存在時で、１０回の振幅値の算術平均を計算した。以下の式を使用して、正規化電流値によって各実験でのＩＮの減少百分率を入手した：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）ｘ１００［ここで、ＩＤは薬物の存在時での平均電流値であり、ＩＣは対照条件下での平均電流値である］。各薬物濃度又は時間適合プロトコールで別々の実験を実施して、各実験での算術平均をこの試験の結果として明確化する。
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は、本質的には、各化合物の３μＭでの蛍光プローブからの生成物形成の阻害百分率を定量することに関連する。
より具体的には、このアッセイは、以下のように行なう。化合物を組換えＣＹＰ、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液、及び基質としての蛍光プローブとともに５分間プレインキュベートした。０．５ｍＭ ＮＡＤＰ（但し、２Ｄ６では０．０３ｍＭ），１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，６．２ｍＭ ＤＬ−イソクエン酸、及び０．５Ｕ／ｍｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる、温めたＮＡＤＰＨ産生系を加えることによって反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（但し、１Ａ２と３Ａ４では３０℃で）インキュベートして、２０〜３０分にわたり１分ごとに蛍光読み取りを行った。
以下のようにデータ計算を行った；
１．傾き（「時間」対「蛍光単位」）は、直線領域で計算した。
２．化合物中での阻害の百分率は、以下の式によって計算した：
｛（ｖ０−ｖｉ）／ｖ０｝ｘ１００＝％阻害
［式中、ｖ０＝対照反応（阻害剤なし）の速度、ｖｉ＝化合物の存在時での反応の速度］
表１．薬物−薬物相互作用アッセイの条件
Figure 2008519817
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）中での半減期
試験化合物（１μＭ）を１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．７８ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともに９６ディープウェルプレートに３７℃でインキュベートした。反応混合物は、２つの群（非Ｐ４５０群とＰ４５０群）へ分けた。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物だけに加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコートを０、１０、３０、及び６０分の時点で採取した（ここで、０分の時点は、Ｐ４５０群の反応混合物へＮＡＤＰＨを加える時点を示す）。非Ｐ４５０群の試料のアリコートを−１０及び６５分の時点で採取した。採取したアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を遠心分離（２０００ｒｐｍ，１５分）でスピンダウンさせた。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定した。
化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることによって、半減期の値を得た。プロット点を通す最適適合の直線の傾きより代謝速度（ｋ）が得られる。これを、以下の式を使用して半減期の値へ変換した：
半減期＝ｌｎ２／ｋ
医薬物質
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基性塩が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシラート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシラート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ素水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸（naphthylate）、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシラート、及びトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
好適な塩基性塩は、無毒の塩を形成する塩基より生成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
好適な塩の概説については、Stahl and Wermuth による「医薬塩の手引き：特性、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ワインハイム、ドイツ、2002）を参照のこと。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望される酸又は塩基の溶液を適宜一緒に混合することによって容易に製造することができる。塩は、溶液より沈殿させて濾過により採取しても、溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩におけるイオン化の度合いは、「完全にイオン化」〜「ほとんど非イオン化」まで変動する可能性がある。
本発明の範囲内に含まれるのは、包接化合物、薬物−宿主封入複合体であり、ここでは、薬物と宿主が化学量論又は非化学量論の量で存在する。また含まれるのは、化学量論量であっても非化学量論量であってもよい２以上の有機及び／又は無機成分を含有する薬物の複合体である。生じる複合体は、イオン化、一部イオン化、又は非イオン化であってよい。そのような複合体の概説については、Hateblian による J Pharm Sci. 64(8), 1269-1288 (1975年8月) を参照のこと。
以下、式（Ｉ）の化合物へのあらゆる言及には、その塩及び複合体への言及が含まれる。
本発明の化合物には、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、以下に定義されるその多形、プロドラッグ、及び異性体（光学、幾何、及び互変異性の異性体が含まれる）と、式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
述べたように、本発明には、上記に定義される式（Ｉ）の化合物のすべての多形が含まれる。
本発明の範囲内にはまた、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」がある。このように、それ自体ではほとんど、又は全く薬理活性を有し得ない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内又は体表へ投与されるとき、例えば、加水分解的な切断によって、所望される活性を有する式（Ｉ）の化合物へ変換される場合がある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」Vol. 14. ＡＣＳシンポジウム・シリーズ（T Higuchi and W Stella）と「ドラッグデザインにおける生可逆担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」ペルガモンプレス、1987（監修：E B Roche, 米国製薬協会）に見出すことができる。
本発明に準拠するプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、H Bundgaard による「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（エルセヴィエ、1985）に記載のような「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られるある種の部分で置き換えることによって生成することができる。
本発明に準拠したプロドラッグのいくつかの例には：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、その水素を（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置き換えること；及び
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が一級又は二級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、一方又は両方の水素を（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルで置き換えることが含まれる。
先述の例に準拠した置換基のさらなる例と他のプロドラッグ種の例は、上記の参考文献に見出すことができる。
最後に、式（Ｉ）のある種の化合物は、それ自体が式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体があり得る。この化合物が、例えば、ケト又はオキシム基、又は芳香族部分を含有する場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こり得る。単一の化合物が１より多い種類の異性を明示する場合があることになる。
本発明の範囲内に含まれるのは、１より多い種類の異性を明示する化合物が含まれる、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性形と、その１以上の混合物である。また含まれるのは、対イオンが光学活性（例えば、Ｄ−乳酸又はＬ−リジン）又はラセミ（例えば、ＤＬ−酒石酸又はＤＬ−アルギニン）である、酸付加又は塩基性の塩である。
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、クロマトグラフィー及び分画結晶化によって分離することができる。
個々のエナンチオマーの製造／単離の慣用技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、そのラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を好適な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させてよく、式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性の部分を含有する場合は、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンのような酸又は塩基と反応させてよい。生じるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィー及び／又は分画結晶化によって分離させて、ジアステレオマーの一方又は両方を、当業者によく知られた手段によって、対応する純粋なエナンチオマーへ変換することができる。
本発明のキラル化合物（及び、そのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、０〜５０％（典型的には２〜２０％）のイソプロパノールと０〜５％のアルキルアミン（典型的には０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（典型的にはヘプタン又はヘキサン）からなる移動相とともに不斉樹脂で使用して、エナンチオマーが濃縮された形態で入手することができる。
立体異性の集合体（conglomerates）は、当業者に知られた慣用技術によって分離することができる。例えば、E L Eliel による「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」（ウィリー、ニューヨーク、1994）を参照のこと。
本発明には、同じ原子数を有するが、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子に１以上の原子が置き換わっている、式（Ｉ）のすべての医薬的に許容される同位体標識化合物が含まれる。
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、水素（２Ｈ及び３Ｈのような）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような）、塩素（３６Ｃｌのような）、フッ素（１８Ｆのような）、ヨウ素（１２３Ｉ及び１２５Ｉのような）、窒素（１３Ｎ及び１５Ｎのような）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏのような）、リン（３２Ｐのような）、及びイオウ（３５Ｓのような）の同位体が含まれる。
式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布に有用である。放射活性同位体、トリチウム（即ち３Ｈ）と炭素−１４（即ち１４Ｃ）は、その取込みの容易さと容易な検出の手段に照らして、この目的に特に有用である。
重水素（即ち２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性より生じるある種の療法上の利点、例えば、in vivo 半減期の増加又は投与必要量の低下を提供し得るので、ある状況で好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有度を試験するための陽イオン放射断層撮影法（ＰＥＴ）において有用であり得る。
一般に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、先に利用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に知られた慣用技術によるか、又は付帯の「実施例」及び「製法」の記載に類似した方法によって製造することができる。
医薬使用を企図した本発明の化合物は、結晶性又は非結晶性の生成物として投与してよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、又はスプレー乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、例えば、固体プラグ剤、散剤、又はフィルム剤として入手することができる。マイクロ波又は無線周波での乾燥をこの目的に使用してよい。
それらは、単独で投与しても、本発明の１以上の他の化合物と組み合わせて投与しても、１以上の他の薬物（又はこれらのあらゆる組合せ）と組み合わせて投与してもよい。一般に、それらは、１以上の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせた製剤として投与されよう。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、特別な投与の形式、溶解性及び安定性に及ぼす賦形剤の影響、及び剤形の本質といった要因に大部分依存する。
ＶＲ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、有用にも、もう１つの薬理活性化合物と組み合わせても、２以上の他の薬理活性化合物と組み合わせてもよい。例えば、ＶＲ１アンタゴニスト、特に上記に定義される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物は、以下より選択される１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続的に、又は別々に投与してよい：
（Ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、又はペンタゾシン；
（ＩＩ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、又はゾメピラク；
（ＩＩＩ）バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミタール（theamytal）、又はチオペンタール；
（ＩＶ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゾパム、又はトリアゾラム；
（Ｖ）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェニルヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、又はクロルサイクリジン；
（ＶＩ）グルテチミド、メプロバメート、メタクアロン、又はジクロラルフェナゾンのような鎮静薬；
（ＶＩＩ）骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザピン、メトカルバモール、又はオルフレナジン；
（ＶＩＩＩ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、又はその代謝産物、デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネ及びデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサン、又はペルジンフォテル（perzinfotel）（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、又は（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンが含まれる）；
（ＩＸ）α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル、又は４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（Ｘ）三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリン；
（ＸＩ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート、又はバルプロエート；
（ＸＩＩ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、又はＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８５９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（ＸＩＩＩ）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
（ＸＩＶ）ＣＯＸ−２選択阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、又はルミラコキシブ；
（ＸＶ）コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
（ＸＶＩ）ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（palindore）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、又はサリゾタンのような神経弛緩薬；
（ＸＶＩＩ）バニロイド受容体アゴニスト（例、レシンフェラトキシン）又はアンタゴニスト（例、カプサゼピン）；
（ＸＶＩＩＩ）プロプラノロールのようなβ−アドレナリン作動薬；
（ＸＩＸ）メキシレチンのような局所麻酔薬；
（ＸＸ）デキサメタゾンのようなコルチコステロイド；
（ＸＸＩ）５−ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、又はリザトリプタンのような５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
（ＸＸＩＩ）Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）のような５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
（ＸＸＩＩＩ）イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、又はニコチンのようなコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
（ＸＸＩＶ）Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）
（ＸＸＶ）５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−Ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドのようなＰＤＥＶ阻害剤；
（ＸＸＶＩ）ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１．２．４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸のようなα−２−δリガンド；
（ＸＸＶＩＩ）カンナビノイド；
（ＸＸＶＩＩＩ）代謝共役型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
（ＸＸＩＸ）セルトラリン、セルトラリン代謝産物、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物、デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、及びトラゾドンのようなセロトニン再取込み阻害剤；
（ＸＸＸ）マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物、ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））のようなノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキシチンのような選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
（ＸＸＸＩ）ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物、デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミンのようなデュアル・セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤；
（ＸＸＸＩＩ）Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプタン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、又はグアニジノエチルジスルフィドのような誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
（ＸＸＸＩＩＩ）ドネペジルのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（ＸＸＸＩＶ）１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、又はＤＰＣ−１１８７０のようなロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
（ＸＸＸＶ）ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、又は２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）のような５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
（ＸＸＸＶＩ）リドカインのようなナトリウムチャネルブロッカー；
（ＸＸＸＶＩＩ）オンダンセトロンのような５−ＨＴ３アンタゴニスト；
及び、これらの医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
このように、本発明は、さらに、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩又はプロドラッグと、上記の（Ｉ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）群より選択される化合物、又は化合物のクラスを含んでなる組合せを提供する。また、そのような組合せを医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物が、特にＶＲ１アンタゴニストとの関連が示唆される疾患の治療へ提供される。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物とその製造の方法は、当業者にすぐに明らかであろう。そのような組成物とそれらの製造の方法は、例えば、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１９版（マックパブリッシングカンパニー、1995）に見出すことができる。
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴っても、化合物が口より直接血流に入る、頬内又は舌下の投与を利用してもよい。
経口投与に適した製剤には、錠剤、微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル剤、甘味入り錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜付着剤が含まれる）、丸剤（ovules）、スプレー剤のような固体の製剤と液剤の製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル剤の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイル、及び１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤より、固形物の復元によって製造してもよい。
本発明の化合物は、Liang and Chen (2001) により Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 に記載されるような速溶解性、速崩壊性の剤形において使用してもよい。
錠剤の剤形では、用量に依存して、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ゼラチン化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むものである。
結合剤は、一般に、錠剤製剤へ凝集特性を付与するために使用する。好適な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、乳糖（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水、等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含有してもよい。
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような界面活性剤と、二酸化シリコン及びタルクのような滑り剤を随意に含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでよく、滑り剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を含んでよい。
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤、及び味マスキング剤が含まれる。
例示の錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
錠剤の混和物は、直接、又はローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤混和物、又は混和物の一部を、打錠する前に、湿式、乾式、又は融解造粒、融解凍結、又は押出し成型してよい。最終製剤は１以上の層を含んでよく、コートしてもコートしなくてもよく、被包化してもよい。
錠剤の製剤については、H Lieberman and L. Lachman による「医薬剤形：錠剤、第１巻（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1）」マ−セルデッカー、ニューヨーク州ニューヨーク（1980）（ISBN 0-8247-6918-X）に論じられている。
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
本発明の目的に適した修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤や浸透及び被覆粒子のような他の好適な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
非経口投与
本発明の化合物は、血流へ、筋肉へ、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下の投与が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、有針（顕微針が含まれる）インジェクター、無針インジェクター、及び注入技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には、塩類、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液剤であるが、ある応用では、それらは、より好適には、無菌の非水溶液剤として、又は発熱物質を含まない滅菌水のような好適な担体とともに使用すべき粉末乾燥形態として製剤化してよい。
無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解亢進剤の取込みのような、適切な製剤技術の使用によって高めてよい。無針注射投与での使用のための製剤は、発熱物質を含まない滅菌水のような好適な担体と一緒の粉末型で本発明の化合物を含む。
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を提供する埋込みデポー剤としての投与用に、固体、半固体、又は揺変性の液体として製剤化してよい。そのような製剤の例には、薬物コートステント剤とＰＧＬＡミクロスフェア剤が含まれる。
局所投与
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜へ局所的に、即ち、皮膚又は経皮的に投与してもよい。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤（dressings）、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯（bandages）、及びミクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーを取り込んでよい。例えば、Finnin and Morgan による J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (1999年10月) を参照のこと。
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオン導入、ホノホレーシス、ソノホレーシス、及び顕微針又は無針（例、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃｔＴＭ、等）注射による送達が含まれる。
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、典型的には、乾燥散剤の形態で（単独で、混合物として、例えば、乳糖との乾燥混和物において、又は、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した混合成分粒子として）、乾燥散剤吸入器より、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して細かい霧を産生するアトマイザー）、又はネブライザーからのエアゾールスプレー剤として、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、鼻腔内へ、又は吸入により投与してもよい。鼻腔内の使用には、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性化合物の分散、可溶化、又は延長放出に適した代わりの薬剤、溶媒としての推進剤、及びソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、本発明の化合物の溶液剤又は懸濁液剤を含有する。
乾燥散剤又は懸濁製剤における使用に先立って、吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ医薬生成物を微小化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する臨界流体プロセシング、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥のようなどの適切な粉砕法によって達成してもよい。
吸入器又は通気器における使用のためのカプセル剤（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣより作製する）、ブリスター剤、及びカートリッジ剤は、本発明の化合物の粉末混合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、並びにｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。乳糖は、無水であっても、一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖、及びトレハロースが含まれる。
電気水力学を使用して細かい霧を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、１回の作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動量は、１μｌ〜１００μｌで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
メントール及びレボメントールのような好適な芳香剤、又はサッカリン又はサッカリンナトリウムのような甘味剤も、吸入／鼻腔内投与を企図した本発明の製剤へ加えてよい。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
乾燥粉末の吸入剤及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達する栓により決定される。本発明に準拠した単位は、典型的には、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する目盛量又は「パフ」を投与するように配合される。全１日量は、典型的には、１μｇ〜１０ｍｇの範囲にあって、単回用量で投与しても、より通常は、１日を通した分割量として投与してもよい。
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣より投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾制御放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
他の技術
本発明の化合物は、上記の投与形式のいずれにおける使用でも、その溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリンとその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路に概して有用であることがわかっている。封入複合体と非封入複合体のいずれも使用してよい。薬物との直接の複合化に代わる手段として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、α、β、及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
キッツオブパーツ
例えば、特別な疾患又は状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望まれる場合があるので、その少なくとも１つが本発明に準拠した化合物を含有する２以上の医薬組成物を、簡便にもその組成物の同時投与に適したキットの形態で組み合わせ得ることは、本発明の範囲内にある。
従って、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明に準拠した式（Ｉ）の化合物を含有する２以上の別々の医薬組成物と、容器、分割ボトル、又は分割ホイルパケットのような、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤、等の包装に使用する馴染みのブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与すること、別々の組成物を異なる投与間隔で投与すること、又は別々の組成物を互いに対して増減することに特に適している。コンプライアンス（服薬履行性）に役立てるために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、いわゆる記憶補助品とともに提供してよい。
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、当然ながら、投与の形式に依存する。例えば、経口投与には、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの全１日量が必要とされる場合があるのに対し、静脈内量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇしか必要とされないかもしれない。全１日量は、単回又は分割用量で投与してよい。
上記の投与量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のように、その体重がこの範囲の外に該当する被検者への用量を容易に決定することができる。
疑念の回避のために言えば、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、緩和的、及び予防的な治療への言及が含まれる。
以下の実施例で製造した化合物は、本明細書の「生物活性を評価する方法」のセクションにおいてカプサイシン刺激アッセイとして記載した方法によって定量される優れたｈＶＲ１アンタゴニスト活性を示した。以下の実施例で製造した化合物はまた、「ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期」のセクションにおいて記載した方法に従ってＴ１／２値として検出され得る、ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における優れた半減期を示した。
実施例
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、ここでは、他に述べなければ：すべての操作は、室温又は周囲温度で、即ち１８〜２５℃の範囲で行った；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを減圧下に６０℃までの浴温で使用して行った；反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングして、反応時間は、例示のためにのみ示す；示す融点（ｍｐ）は、補正しない（多形により異なる融点を生じる場合がある）；すべての単離化合物の構造及び純度を以下の技術の少なくとも１つによって確定した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、又は微量分析。収率は、例示の目的のためにのみ示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ ＡＳＴＭ）又はＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌ．Ｔ．Ｄ．アミノ結合性シリカゲル（３０〜５０μｍ，ＤＵ３０５０）、又はＢｉｏｔａｇｅアミノ結合性シリカ（３５〜７５μｍ，ＫＰ−ＮＨ）、又はＢｉｏｔａｇｅシリカ（３２〜６３μｍ，ＫＰ−Ｓｉｌ）を使用して行った。ある場合は、高速液体クロマトグラフィー（装置：ＵＶ−トリガー分取用ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，５μｍ，１９ｘ５０ｍｍ又は３０ｘ５０ｍｍ，検出器：ＵＶ２５４ｎｍ，条件：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ ＨＣＯＯＨ水溶液又はＣＨ３ＣＮ／０．０１％ ＮＨ３水溶液２０ｍＬ／分（１９ｘ５０ｍｍ）又は４０ｍＬ／分（３０ｘ５０ｍｍ））を周囲温度で使用して生成物を精製した。マイクロ波反応は、Ｅｍｒｙｓ．Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して行った。低解像質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分光計で入手した。低解像質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分光計で入手した。ＮＭＲデータは、他に述べなければ、重水素クロロホルム（９９．８％ Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％ Ｄ）を溶媒として使用して２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ ２７０分光計）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で決定した；使用する慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、等である。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ（島津）赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的な収率）。
本明細書での構造式において、「Ｍｅ」はメチル基を表し；「Ｍｓ」はメチルスルホニル基を表し；「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を表し；そして「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニル基を表す。
実施例１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（５０ｍｇ，０．２ミリモル）及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４０．４ｍｇ，０．２ミリモル、J. Med. Chem. 2003, 46, 3116-3126）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１１２ｍｇ，０．６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（触媒量、５ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、二塩化メチレン／メタノール（９／１）で溶出させて、０．５９ｇ（収率７５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセトアミド
２（ａ）：［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸
Figure 2008519817
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中の４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノール（４０８ｍｇ，２．０ミリモル、ＷＯ９７０８１４４Ａ１）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４．０ミリモル）の混合物へブロモ酢酸エチル（３３４ｍｇ，２．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応物を水と酢酸エチル／ヘキサンの１：１０容量混合物で分画し、有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムに通し、酢酸エチル／ヘキサンの１：１容量混合物で溶出させて、［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸エチルを得た。次いで、［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸エチルを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）とメタノール（３．０ｍｌ）で、室温で２時間処理し、２Ｍ塩酸水溶液で急冷して、この混合物を酸性化してｐＨ１へ調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出してから、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧で蒸発させて、３４５ｍｇ（収率６６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
２（ｂ）：Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセトアミド
Figure 2008519817
［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸（１５７ｍｇ，０．６ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．０ｍｌ）溶液へ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９７ｍｇ，０．６ミリモル）を室温で加え、この混合物を２時間撹拌し、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）とＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１２２ｍｇ，０．４８ミリモル）とともに１０時間の追加撹拌を続けた。この反応物を水及び二塩化メチレンとともに分画し、有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン及びメタノール（５／１〜５／２）の容量混合物で溶出させて、６２．９ｍｇ（収率２８％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
実施例３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
３（ａ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェノール
Figure 2008519817
四塩化ジルコニウム（２．３ｇ，１０ミリモル）の二塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液へメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．８８ｇ，１０ミリモル）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌後、二塩化メチレン中の３−メトキシフェノール（１．２４ｇ，１０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷して、二塩化メチレンの添加を続けた。次いで、有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して取り、減圧で蒸発させて残渣を得て、これをヘキサン及び酢酸エチル（２０／１〜４／１）の容量混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、３６０ｍｇ（収率２０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３（ｂ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
６０％水素化ナトリウム（９６ｍｇ，２．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）懸濁液へ４−ｔｅｒｔ−ブチル−メトキシフェノール（３６０ｍｇ，２ミリモル）を０℃で加え、３０分間の追加撹拌を続けた。次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６８ｍｇ，２．４ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で１時間還流させた。次いで、この反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷して、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、濾過と減圧で溶媒を除去する蒸発により残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（２０／１〜４／１）の容量混合物で溶出させて、４６６ｍｇ（収率７９％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３（ｃ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６６ｍｇ，１．６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．０ｍｌ）、及び二塩化メチレン（２．０ｍｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。減圧で濃縮後、残渣（４６０ｍｇ）を精製せずにさらなる反応に使用した。次いで、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェノキシ）酢酸（４６０ｍｇ，粗製）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９７ｍｇ，０．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１６０ｍｇ，０．６３ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理して、８．１ｍｇ（収率１．１％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
４（ａ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノール
Figure 2008519817
四塩化ジルコニウム（１．２ｇ，５ミリモル）の二塩化メチレン（１５ｍｌ）懸濁液へメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．４４ｇ，５ミリモル）、３−フルオロフェノール（０．５６ｇ，５ミリモル）を実施例３（ａ）の記載と同じ手順で処理して、４５８ｍｇ（収率５５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
４（ｂ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
６０％水素化ナトリウム（１２８ｍｇ，３．２ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノール（４５０ｍｇ，２．７ミリモル）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３２ｍｇ，３．２ミリモル）を実施例３（ｂ）の記載と同じ手順で処理して、６３４ｍｇ（収率８２％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
４（ｃ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３０ｍｇ，２．２ミリモル）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）、及び二塩化メチレン（３．０ｍｌ）の混合物を実施例３（ｃ）の記載と同じ手順で処理して、４４３ｍｇの表題化合物を得て、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
４（ｄ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
粗製の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１２４ｍｇ，粗製）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９０ｍｇ，０．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１２７ｍｇ，０．５ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、１８ｍｇ（収率７．８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例５：２−［３−クロロ−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
５（ａ）：３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2008519817
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．９６ｇ，１０ミリモル）の硫酸（１４ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（１４ｍｌ）溶液へ亜硝酸ナトリウム（８２８ｍｇ，１２ミリモル）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を１０Ｍ硫酸（５０ｍＬ）へ注いだ。この撹拌混合物を１１０℃で２時間還流させた。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／３）で溶出させて、９４５ｍｇ（収率４８％）の表題化合物を茶褐色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
５（ｂ）：［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（９４０ｍｇ，４．８ミリモル）、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．０ミリモル）、及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍＬ，６．４ミリモル）を還流条件下で１４時間撹拌した。沈殿を濾過して取り、アセトンで洗浄した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜４／１）の容量混合物で溶出させて、１．２ｇ（収率８０％）の表題化合物を茶褐色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
５（ｃ）：［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
Figure 2008519817
［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，３．８ミリモル）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍｌ）へ加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをヘキサン−二塩化メチレンからの再結晶へ処して、２５１ｍｇ（収率８０％）の表題化合物を茶褐色の固形物として得た。
Figure 2008519817
５（ｄ）：２−［３−クロロ−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸（１２７ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９７ｍｇ，０．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１５１ｍｇ，０．６ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１〜１／１）の容量混合物で溶出させて、１５０ｍｇ（収率６７％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）酢酸（１２１ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９０ｍｇ，０．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１２７ｍｇ，０．５ミリモル）の混合物を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理して、１６ｍｇ（収率７％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例７：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２，２−ジクロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ジフルオロ酢酸（１００ｍｇ，０．４ミリモル、Ａｍｂｉｎｔｅｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｌｉｂｒａｒｙ）及び塩化オキサリル（０．１ｍｌ）の二塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５ｍｇ）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。減圧での蒸発後、粗製の残渣を精製せずにさらなる反応に使用した。この粗製の残渣へトリエチルアミン（０．５ｍｌ）、二塩化メチレン（５．０ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷後、粗生成物を二塩化メチレンで抽出し、有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、硫酸ナトリウムを除去する濾過、減圧での蒸発によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、塩化メチレン及びメタノール（１／９）の容量混合物で溶出させて、２６．８ｍｇ（収率１５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例８：２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
８（ａ）：５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
Figure 2008519817
６−メトキシ−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Tetrahedron, 1994, 50, 3297）（２．２８ｇ，１２．０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１Ｍ，２４ｍＬ，２４．０ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をメタノールで急冷してから、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／３）で溶出させて、２．０ｇ（収率９６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
８（ｂ）：［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（２．０ｇ，１１．３ミリモル）、６０％水素化ナトリウム（５４２ｍｇ，１３．２ミリモル）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ，１７ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）の混合物を実施例３（ａ）の記載と同じ手順で処理して、２．８ｇの表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
８（ｃ）：［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］酢酸
Figure 2008519817
［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、９．６ミリモル）、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍｌ）、及び二塩化メチレンの混合物を０℃で２時間撹拌した。減圧で濃縮後、ヘキサンを使用して粗製の残渣を摩砕し、濾過により採取して、１．４５ｇの表題化合物を白い固形物として得て、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
Figure 2008519817
８（ｄ）：２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］酢酸（１４０ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９７ｍｇ，０．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．０ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１２７ｍｇ，０．５ミリモル）の混合物を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、８３．６ｍｇ（収率３２％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例９：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
Ｎ−｛４−（アミノメチル）−フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（３７６ｍｇ，１．５９ミリモル）の撹拌ピリジン（１５ｍｌ）懸濁液へ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸クロリド（３００ｍｇ，１．３ミリモル）を０℃で加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液で分画し、有機層を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、硫酸マグネシウムを除去する濾過、減圧での蒸発により残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１〜１／２）の容量混合物で溶出させて、２４０ｍｇ（収率６２％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１０：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
１０（ａ）：Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008519817
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（４．４ｇ，１３．３ミリモル、Industrie Chimique Belge 1974, 39, 490-500）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（１．９５ｇ，１６．６ミリモル）、及びパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．５３ｇ，１．３３ミリモル）の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル及びヘキサン（８：１）溶液（２５０ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過、溶媒を除去する蒸発により粗製の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／ヘキサン（２／１〜４／２）の容量混合物で溶出させて、２．６９ｇ（収率８８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
１０（ｂ）：Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2008519817
メタノール（７．５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）−１２Ｍ塩酸水溶液（３．０ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）メタンスルホンアミド（０．５ｇ，２．２ミリモル）及び１０％ Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＨ２バルーン気圧下に周囲温度で２時間撹拌した。次いで、１０％ Ｐｄ−Ｃを除去する濾過、蒸発により粗製の残渣を得て、これをメタノール及びジイソプロピルエーテルからの再結晶へ処して、５００ｍｇ（収率８５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
１０（ｃ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）中のＮ−［４−（アミノメチル）−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４８８ｍｇ，１．８０ミリモル）、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（３１２ｍｇ，１．５ミリモル）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５１８ｍｇ，２．７ミリモル）、トリエチルアミン（６０７ｍｇ，６．０ミリモル）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５ｍｇ，０．４５ミリモル）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル−トルエンの容量混合物（８／１，１００ｍｌ）で希釈し、有機溶媒を１Ｍ塩酸水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、硫酸マグネシウムを除去する濾過、減圧での蒸発により残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン：メタノール（５０／１〜３０／１）の容量混合物で溶出させて、２９１ｍｇ（収率４６％）の表題化合物を白い非結晶固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）中のＮ−［４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸（１．２４ｇ，３．６ミリモル）、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（６２５ｍｇ，３．０ミリモル）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．０４ｇ，５．４ミリモル）、トリエチルアミン（１．２１ｇ，２．０ミリモル）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１１０ｍｇ，０．９ミリモル）の混合物を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理して、５４３ｍｇ（収率４３％）の表題化合物を白い非結晶固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド（実施例１１）（４４６ｍｇ，１．０６ミリモル）の二塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液へ臭化ホウ素（ＩＩＩ）の１．０Ｍ二塩化メチレン溶液（５．３ｍｌ，５．３ミリモル）を０℃で加えた。０℃で１．５時間撹拌後、この混合物を水で急冷して、粗製の残渣を二塩化メチレンで抽出した。有機層を分離させてから、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、硫酸マグネシウムを除去する濾過、減圧での蒸発により残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン：酢酸エチル（２／３）の容量混合物で溶出させて、２９３ｍｇ（収率５５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
１３（ａ）：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−ニトロベンゼン
Figure 2008519817
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロアニリン（ＷＯ０２０５５５０１）（１．９４ｇ，１０．０ミリモル）の濃塩素酸（１０ｍｌ）懸濁液へ亜硝酸ナトリウム（６９０ｍｇ，１０．０ミリモル）のＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液を０℃で加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌してから、この混合物へ塩化銅（９００ｍｇ，１０．０ミリモル）の濃塩素酸（１０ｍｌ）溶液を７０℃で加えた。この反応混合物を７０℃で２０分間撹拌し、生じる沈殿を濾過により採取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧で乾燥させて、１．７６ｇ（収率７８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
１３（ｂ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロアニリン
Figure 2008519817
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．６７ｇ，７．８ミリモル）の酢酸（７ｍｌ）及び濃塩素酸（２ｍｌ）溶液へ亜鉛粉末（４．１ｇ，６２ミリモル）を６０℃で加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。亜鉛粉末を濾過して取り、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かしてから、有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／４）で溶出させて、０．７ｇ（収率４８％）の表題化合物を茶褐色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
１３（ｃ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノール
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロアニリン（６９０ｍｇ，３．８ミリモル）を１２Ｍ硫酸（３０ｍｌ）に溶かしてから、９０℃で加熱した。この澄明な溶液へ５ｍｌの亜硝酸ナトリウム（７７６ｍｇ，１１．３ミリモル）水溶液を周囲温度で加えた。この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この混合物へ尿素を加えて、過剰の亜硝酸ナトリウムを壊した（デンプン−ヨウ素試験紙をチェックすることによる）。この混合物へ少量の硫酸銅を加えてから、この混合物を９０℃で３０分間撹拌した。生じる有機層を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／４）で溶出させて、０．４４ｇ（収率６４％）の表題化合物を茶褐色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
１３（ｄ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノール（４４０ｍｇ，２．４ミリモル）のアセトン（５ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（９９４ｍｇ，７．２ミリモル）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｍｌ，４．８ミリモル）を加えた。この撹拌混合物を６５℃で１４時間還流させた。沈殿を濾過して取って、アセトンで洗浄した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／９）で溶出させて、０．８３ｇ（収率１００％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
１３（ｅ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２０ｍｇ，２．４ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをヘキサン−二塩化メチレンからの再結晶化に処して、６５７ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
１３（ｆ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸（１９４ｍｇ，０．８ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１６８ｍｇ，１．０４ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４００ｍｇ，１．６ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、１２６ｍｇ（収率３６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸（１２１ｍｇ，０．５０ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８６ｍｇ，０．５３ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 1751-1755）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理して、９１ｍｇ（収率４０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１５：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸（１２１ｍｇ，０．５０ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８６ｍｇ，０．５３ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１３４ｍｇ，０．５０ミリモル、ＷＯ２００５００３０８４Ａ１）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、６８ｍｇ（収率３０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸（１２１ｍｇ，０．５０ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８６ｍｇ，０．５３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１２５ｍｇ，０．５０ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミドを得た。
Figure 2008519817
実施例１７：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
１７（ａ）：４−アセチル−２−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2008519817
１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（６．０ｇ，４０ミリモル、ＷＯ９９６４４１５Ａ１）の二塩化メチレン（１００ｍｌ）撹拌溶液へ無水トリフル酸（８．７ｍｌ，５２ミリモル）とトリエチルアミン（１０ｍｌ）を連続的に加えた。周囲温度で１６時間撹拌後、この反応混合物を水で急冷して、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／酢酸エチル（５／１）の容量混合物で溶出させて、９．６ｇ（収率８５％）の表題化合物を黄色い液体として得た。
Figure 2008519817
１７（ｂ）：Ｎ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008519817
マイクロ波用の試験管にｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０５ｍｇ，０．２０ミリモル）、９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（３４５ｍｇ，０．６０ミリモル）、４−アセチル−２−メチルフェニル・トリフルオロメタンスルホネート（１．４１ｇ，５．０ミリモル）、メタンスルホンアミド（５７０ｍｇ，６．０ミリモル）、炭酸セシウム（１．６３ｇ，７．０ミリモル）、及び１，４−ジオキサン（５ｍｌ）を入れた。この混合物をマイクロ波照射に１２０℃で撹拌しながら１０分間処した。次いで、これを濾過して取り、濾液を減圧で濃縮して粗製の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）の容量混合物で溶出させて、３９０ｍｇ（収率３４％）の表題化合物を黄色い固形物として得た。
Figure 2008519817
１７ｃ：Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド
Figure 2008519817
チタニウム（ＩＶ）エトキシド（１．３２ｇ，５．８ミリモル）及びＮ−（４−アセチル−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（８００ｍｇ，３．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液へ（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィニナミド（４２３ｍｇ，３５０ミリモル、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）を加えた。この混合物を７０℃で加熱して、１６時間撹拌した。これを水で急冷して、生じる白い沈殿を濾過して取った。濾液を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、硫酸ナトリウムを除去する濾過、減圧での蒸発により残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、ヘキサン：酢酸エチル（４／１）の容量混合物で溶出させた。得られた黄色いオイルをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かして、この溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（２４２ｍｇ，６．４ミリモル）へ−７０℃で加えた。この混合物を−７０℃で５時間撹拌してから、メタノールで急冷した。これを室温で１時間撹拌し、減圧で濃縮して、５３０ｍｇ（収率４５％）の表題化合物を黄色い固形物として得た。
Figure 2008519817
１７ｄ：Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2008519817
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝エチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド（５３０ｍｇ，１．６０ミリモル）へ１０％メタノール性塩化水素（５．０ｍｌ）とジオキサン（５．０ｍｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌してから、減圧で濃縮した。ジエチルエーテルを加えて、塩酸アミンを沈殿させた。次いで、この沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、採取して、４５０ｍｇ（定量的）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
１７（ｅ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸（１２１ｍｇ，０．５０ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８６ｍｇ，０．５３ミリモル）、トリエチルアミン、及びＮ−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１３２ｍｇ，０．５０ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、７１ｍｇ（収率３２％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１８：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１３５ｍｇ，０．６０ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１０２ｍｇ，０．６３ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６０ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、９４ｍｇ（収率３７％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例１９：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１５３ｍｇ，０．６８ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１１０ｍｇ，０．６８ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１８３ｍｇ，０．６８ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、６４ｍｇ（収率２１％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２０：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（３３９ｍｇ，１．５ミリモル）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５１８ｍｇ，２．７ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５ｍｇ，０．４５ミリモル）、トリエチルアミン（０．８３６ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４５１ｍｇ，１．８ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、１０５ｍｇ（収率１７％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２１：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１５３ｍｇ，０．６８ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１１０ｍｇ，０．６８ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１８０ｍｇ，０．６８ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で混合して、１２９ｍｇ（収率４４％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（３３０ｍｇ，１．５０ミリモル）及びＮ−［４−（アミノメチル）フェニル］エタンスルホンアミド塩酸塩（４５１ｍｇ，１．８０ミリモル、Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46(14), 3116-3126）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４３１ｍｇ，２．２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（４６ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びトリエチルアミン（５０６ｍｇ，５．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝１００／１）で溶出させて、表題化合物を得た。さらに、表題化合物を酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させて、３４１ｍｇ（収率５６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２３：２−［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［４−（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ］酢酸（３３０ｍｇ，１．５０ミリモル、日本公開特許公報ＪＰ０７３０４７１０（１９９５），１３頁）及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４５８ｍｇ，１．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４３１ｍｇ，２．２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びトリエチルアミン（６０７ｍｇ，６．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝１０／１）で溶出させて、表題化合物を得た。さらに、表題化合物を酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させて、３４４ｍｇ（収率５４％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アセトアミド
２４（ａ）：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008519817
無水ピリジン（３５ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（２．６２ｇ，１２．６ミリモル）、塩化メタンスルホニル（１．７３ｇ，１５．１ミリモル）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４６１ｍｇ，３．７８ミリモル）の混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈して、水溶液のｐＨが２になるまで２Ｍ塩酸水溶液、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（＝５／１）で溶出させて、２．２０ｇ（収率４８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
２４（ｂ）：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2008519817
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．２０ｇ，６．０４ミリモル）及び水酸化ナトリウム（ペレット）（１．２０ｇ，３０．０ミリモル）の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた後で、残渣を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これを酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させて、１．５５ｇ（収率９０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
２４（ｃ）：Ｎ−［４−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩とその塩
Figure 2008519817
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中のＮ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１．４８ｇ，５．１７ミリモル）、シアン化亜鉛（７６０ｍｇ，６．４７ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６００ｍｇ，０．５２ミリモル）の混合物をマイクロ波照射に１１０℃で撹拌しながら２０分間処した。次いで、この混合物を酢酸エチル及びトルエン（８：１）溶液（５０ｍｌ）で希釈して、水で洗浄した。合わせた溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（３／２）で溶出させて、１．０２ｇ（収率８２％）の表題化合物を白い固形物として得た。
メタノール（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、及び１２Ｍ塩酸水溶液（５ｍｌ）中のＮ−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１．０１ｇ，４．３５ミリモル）の混合物をバルーン気圧下に周囲温度で３時間、１０％パラジウム−カーボン（２５０ｍｇ）上で水素化した。この触媒をセライトのパッドに通して濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。濾液と洗液を真空で蒸発させた後で、残渣をメタノール及びジイソプロピルエーテルから再結晶させて、９５３ｍｇ（収率８０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
２４（ｄ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３，５−ジフルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝−アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（３３０ｍｇ，１．５０ミリモル）及びＮ−［４−（アミノメチル）−２，６−ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４９１ｍｇ，１．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４３１ｍｇ，２．２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びトリエチルアミン（６０７ｍｇ，６．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝１０／１）で溶出させて、表題化合物を得た。さらに、この表題化合物を酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させて、１９９ｍｇ（収率３１％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２５：２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］酢酸（３５１ｍｇ，１．５０ミリモル）及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４５１ｍｇ，１．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４３１ｍｇ，２．２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びトリエチルアミン（６０７ｍｇ，６．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝１００／１）で溶出させて、３５２ｍｇ（収率５５％）の表題化合物を白い非結晶性の固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２６：２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
２６（ａ）：５−メトキシ−１，１−ジメチルインダン
Figure 2008519817
塩化チタン（４．９１ｇ，２５．９ミリモル）の無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）撹拌溶液へ１．０１Ｍジメチル亜鉛トルエン溶液（２５．６ｍｌ，２５．９ミリモル）を窒素下に−４５℃で加えて、この混合物を−４５℃で１０分間撹拌した。この混合物へ５−メトキシ−１−インダノン（２．０ｇ，１２．３ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を−４５℃で滴下して、この混合物を周囲温度へ温めた。周囲温度で３時間後、この混合物を氷水へ注ぎ、この水溶液を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（＝５０／１〜３０／１）で溶出させて、９４１ｍｇ（収率４３％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
２６（ｂ）：１，１−ジメチルインダン−５−オール
Figure 2008519817
５−メトキシ−１，１−ジメチルインダン（９４１ｍｇ，５．３４ミリモル）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）撹拌溶液へ１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１０．７ｍｌ，１０．７ミリモル）をシリンジより−７８℃で加えた。この混合物を周囲温度へ温めて、１．５時間撹拌した。この混合物を水（１５ｍｌ）で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して、８７８ｍｇの粗製１，１−ジメチルインダン−５−オールを灰色の固形物として得た。
２６（ｃ）：［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］酢酸エチル
Figure 2008519817
６０％水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，５．８７ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）撹拌懸濁液へ粗製１，１−ジメチルインダン−５−オール（８７８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。０℃で１５分後、これへブロモ酢酸エチル（１．１６ｇ，６．９４ミリモル）をシリンジより０℃で加えた。周囲温度で２時間後、この混合物を水（１５ｍｌ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（＝８／１〜６／１）で溶出させて、８９０ｍｇ（２工程で収率６７％）の表題化合物を薄黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
２６（ｄ）：［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］酢酸
Figure 2008519817
エタノール（２０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）中の［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］酢酸エチル（１．１４ｇ，４．５８ミリモル）の混合物を２時間還流させた。周囲温度へ冷却後、溶媒を真空で蒸発させて、この水溶液を氷冷しながら２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２へ酸性化した。沈殿した固形物を採取し、真空で乾燥させて、８９４ｍｇ（収率８９％）の表題化合物を薄灰色の固形物として得た。
Figure 2008519817
２６（ｅ）：２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］酢酸（３３０ｍｇ，１．５０ミリモル）及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４５８ｍｇ，１．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（４３１ｍｇ，２．２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（４６ｍｇ，０．３８ミリモル）、及びトリエチルアミン（５０６ｍｇ，５．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝４０／１〜２０／１）で溶出させて、表題化合物を得た。さらに、この表題化合物を酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させて、２８３ｍｇ（収率４５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２７：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（３１２ｍｇ，１．５０ミリモル）及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（４５１ｍｇ，１．８０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（５１８ｍｇ，２．７０ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（５５ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びトリエチルアミン（６０７ｍｇ，６．０ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝１００／１）で溶出させて、３５０ｍｇ（収率５８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２８：２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
２８（ａ）：（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１９１ｍｇ，１．１ミリモル）のアセトン／メタノール（＝９：１）（１．６ｍｌ）溶液へ炭酸カリウム（１１８ｍｇ，０．８５ミリモル）を周囲温度で窒素雰囲気下に加えた。１０分間撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩（０．１４ｍｌ，０．９５ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌してから、生じる黄色い溶液を濾過した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（＝１０／１）で溶出させて、２０７ｍｇ（収率６６％）の表題化合物をやや黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
２８（ｂ）：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ホルミルフェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９３ｍｇ，０．６６ミリモル）のメタノール（６．６ｍｌ）溶液へピペリジン（０．３３ｍｌ，３．３ミリモル）と酢酸（０．１０ｍｌ，１．７ミリモル）を周囲温度で窒素雰囲気下に加えた。１５時間撹拌後、１分量のホウ水素化ナトリウム（３７ｍｇ，０．９８ミリモル）を加えて、周囲温度で０．５時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷した。有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸マグネシウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルの分取用ＴＬＣへ処し、ヘキサン／酢酸エチル（＝１／１）で溶出させて、８１ｍｇ（収率３４％）の表題化合物を薄黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
２８（ｃ）：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］酢酸
Figure 2008519817
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．２１ミリモル）の二塩化メチレン（２．０ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．７ミリモル）を窒素雰囲気下に周囲温度で加えた。１５時間撹拌後、追加のトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ，１３．５ミリモル）を加えた。さらに１０時間撹拌後、生じる混合物を減圧で濃縮し、トルエンと共沸させて、１１１ｍｇの表題化合物をやや黄色いオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
Figure 2008519817
２８（ｄ）：２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］酢酸（１１１ｍｇ）及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩（９７ｍｇ，０．３７ミリモル）の二塩化メチレン（５．０ｍｌ）溶液へ１分量のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５７ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４ミリモル）、及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを窒素雰囲気下に周囲温度で加えた。１８時間撹拌後、この反応混合物を二塩化メチレンで希釈して、塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷した。次いで、有機層を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸マグネシウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して、これをアミノ結合シリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／メタノール（＝４０／１）で溶出させて、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを含有するオイルを得た。この粗生成物をギ酸アンモニウムの０．０５％水溶液／アセトニトリル（＝４／９６〜９６／４）のＨＰＬＣ勾配により精製して、９．１ｍｇ（収率５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例２９：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（１４０ｍｇ，０．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．０ｍｌ）溶液へ１，１’−ジカルボニルジイミダゾール（１１０ｍｇ，０．７ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物へＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１８０ｍｇ，０．７ミリモル）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌後、白い沈殿が現れた。これを濾過し、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、二塩化メチレン／酢酸エチル（＝１／１）で溶出させて、９０ｍｇ（収率３１％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３０：Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセトアミド
Figure 2008519817
［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］酢酸（１３１ｍｇ，０．５ミリモル）及びＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１３２ｍｇ，０．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）溶液へ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４４ｍｇ，０．７５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（一水和物）（８５ｍｇ，０．５５ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／１）で溶出させて、９２ｍｇ（収率３９％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３１：２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
３１（ａ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Org. Chem. 2001, 66, 3435）（２６６ｍｇ，１．０ミリモル）、２−メトキシ−エタノール（８３μＬ，１．１ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ，１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）溶液へアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１６５μｌ，１．１ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／１９）で溶出させて、０．２３ｇ（収率７１％）の表題化合物を黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
３１（ｂ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノール
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９２ｍｇ，２．４ミリモル）の二塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３ｍｌ）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／３）で溶出させて、０．３２ｇ（収率５９％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３１（ｃ）：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル
Figure 2008519817
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６８ｍｇ，１．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）懸濁液へ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノール（３２０ｍｇ，１．４ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物へブロモ酢酸エチル（１９０μｌ，１．７ミリモル）を周囲温度で加えた。この撹拌混合物を４時間還流させた。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／９）で溶出させて、０．２６ｇ（収率６０％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３１（ｄ）：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］酢酸
Figure 2008519817
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（２６０ｍｇ，０．８４ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ２Ｍ水酸化カリウム溶液（１ｍｌ）を周囲温度で加えた。この撹拌混合物を９０℃で３０分間還流させた。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをヘキサンからの再結晶化へ処して、０．２４ｇ（収率１００％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３１（ｅ）：２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ］酢酸（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）溶液へ１，１’−カルボニルジイミダゾール（６３ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物へＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（９９ｍｇ，０．３９ミリモル）とトリエチルアミン（１５０μｌ，１．１ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。分離溶媒への濾過と生じる沈殿の後で、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／１）で溶出させて、７８ｍｇ（収率４６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３２：２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
３２（ａ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，５．６ミリモル）、シクロプロピルメタノール（０．５ｍＬ，６．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ，６．２ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．０ｍＬ，６．２ミリモル）を実施例３１（ａ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜９／１）の容量混合物で溶出させて、１．４２ｇ（収率７９％）の表題化合物を黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
３２（ｂ）：４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ，４．４３ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ２Ｍ塩酸（１２ｍｌ）を周囲温度で加えた。この撹拌混合物を１８時間還流させた。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（９／１）で溶出させて、０．４４ｇ（収率４６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３２（ｃ）：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］酢酸エチル
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノール（４４４ｍｇ，２．０ミリモル）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（６８ｍｇ，１．７ミリモル）、及びブロモ酢酸エチル（２７０μｌ，２．４ミリモル）を実施例３１（ｃ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜９／１）の容量混合物で溶出させて、４６３ｍｇ（収率７５％）の表題化合物を黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
３２（ｄ）：［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］酢酸
Figure 2008519817
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］酢酸エチル（４６０ｍｇ，１．５ミリモル）を実施例３１（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をヘキサンからの再結晶化へ処して、３５７ｍｇ（収率８５％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３２（ｅ）：２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェノキシ］酢酸（１３９ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８９ｍｇ，０．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０．６ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１）の容量混合物で溶出させて、１８８ｍｇ（収率７８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
３３（ａ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（２０２ｍｇ，１．０ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１７０ｍｇ，１．１ミリモル）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、及び（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エタンアミン塩酸塩（２０８ｍｇ，１．０ミリモル、アルドリッチ）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（４／１）で溶出させて、３６０ｍｇ（収率１００％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３３（ｂ）：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセトアミド
Figure 2008519817
メタノール（１０ｍｌ）中の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド（３６０ｍｇ，１．０ミリモル）及び１０％ Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）の混合物をＨ２バルーン気圧下に周囲温度で１時間撹拌した。次いで、１０％ Ｐｄ−Ｃを除去する濾過、蒸発により４２０ｍｇの表題化合物を黄色いオイルとして得た。
Figure 2008519817
３３（ｃ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アミノフェニル）エチル］−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）アセトアミド（４２０ｍｇ，１．０ミリモル）のピリジン（５．０ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１１４ｍｇ，１．０ミリモル）を０℃で加えて、この混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで急冷してから、粗生成物を二塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、二塩化メチレン／酢酸エチル（＝１／１）で溶出させて、１２０ｍｇ（収率２９％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３４：２−［３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
３４（ａ）：３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，５．６ミリモル）、ｎ−ブタノール（０．５ｍＬ，５．４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ，５．０ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．７８ｍＬ，５．０ミリモル）を実施例３１（ａ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜９／１）の容量混合物で溶出させて、９６４ｍｇ（収率６６％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３４（ｂ）：３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
Figure 2008519817
３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ，３．０ミリモル）を実施例３２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜２／１）の容量混合物で溶出させて、６４１ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３４（ｃ）：（３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸エチル
Figure 2008519817
３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（６４０ｍｇ，２．９ミリモル）、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６ミリモル）、及びブロモ酢酸エチル（４８０μｌ，４．３ミリモル）を実施例３３（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜４／１）の容量混合物で溶出させて、８５６ｍｇ（収率９６％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３４（ｄ）：（３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸
Figure 2008519817
（３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸エチル（８５５ｍｇ，２．８ミリモル）を実施例３１（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をヘキサンからの再結晶化へ処して、４８５ｍｇ（収率６３％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３４（ｅ）：２−［３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（３−ブトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）酢酸（１４０ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（１０５ｍｇ，０．６５ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１５３ｍｇ，０．６ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１〜１／１）の容量混合物で溶出させて、１４０ｍｇ（収率５８％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３５：２−［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
３５（ａ）：７−メトキシ−４，４−ジメチルクロマン−２−オン
Figure 2008519817
３−メトキシ−フェノール（１２ｇ，９６．５ミリモル）及び濃硫酸（０．５ｍｌ）の混合物を撹拌しながら１３０℃で加熱して、３，３−ジメチルアクリル酸メチル（５．８ｇ，５１ミリモル）を加えた。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。周囲温度へ冷却後、有機層を酢酸エチルに溶かした。この有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／９）で溶出させて、４．１ｇ（収率３９％）の表題化合物を茶褐色の固形物として得た。
Figure 2008519817
３５（ｂ）：２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−５−メトキシフェノール
Figure 2008519817
７−メトキシ−４，４−ジメチルクロマン−２−オン（４．１ｇ，１９．７ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（７５０ｍｇ，１９．７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物へＨ２Ｏ（１ｍｌ）を慎重に加えると、白い沈殿が生成した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸マグネシウム及び沈殿への濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／４）で溶出させて、３．０ｇ（収率７６％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３５（ｃ）：７−メトキシ−４，４−ジメチルクロマン
Figure 2008519817
２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−５−メトキシフェノール（３．０ｇ，１４．３ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）溶液へ触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。この撹拌混合物を２時間還流させた。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で急冷してから、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸ナトリウムへの濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処して、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／９）で溶出させて、２．１ｇ（収率７５％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３５（ｄ）：４，４−ジメチルクロマン−７−オール
Figure 2008519817
７−メトキシ−４，４−ジメチルクロマン（１．９ｇ，９．７ミリモル）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１Ｍ，１９．４ｍＬ，１９．４ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をメタノールで急冷してから、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／４）で溶出させて、１．３ｇ（収率７５％）の表題化合物を黄色い固形物として得た。
Figure 2008519817
３５（ｅ）：［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］酢酸エチル
Figure 2008519817
４，４−ジメチルクロマン−７−オール（１．４ｇ，８．０ミリモル）、炭酸カリウム（３．３ｇ，２４．０ミリモル）、及びブロモ酢酸エチル（１．０ｍＬ，９．２ミリモル）を実施例３３（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（１９／１〜４／１）の容量混合物で溶出させて、２．１ｇ（収率９８％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３５（ｆ）：［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］酢酸
Figure 2008519817
［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］酢酸エチル（２．１ｇ，７．８ミリモル）を実施例３１（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をヘキサンからの再結晶化へ処して、１．６５ｇ（収率８９％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
３５（ｇ）：２−［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］酢酸（１１８ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８９ｍｇ，０．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０．５５ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１〜１／１）の容量混合物で溶出させて、４３ｍｇ（収率２０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３６：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）酢酸（１１３ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（８９ｍｇ，０．５５ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸（２５８ｍｇ，０．７５ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１〜１／１）の容量混合物で溶出させて、４３ｍｇ（収率２０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３７：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
Figure 2008519817
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）酢酸（１２１ｍｇ，０．５ミリモル）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＣＤＩ）（９７ｍｇ，０．６ミリモル）、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、及びＮ−［４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸（２０６ｍｇ，０．６ミリモル）を実施例２（ｂ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（３／１〜１／１）の容量混合物で溶出させて、４３ｍｇ（収率２０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817
実施例３８：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
３８（ａ）：３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2008519817
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Org. Chem. 2001, 66, 3435）（５．５ｇ，２０．７ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（８．６ｇ，７．２ミリモル）と臭化ベンジル（３．０ｍｌ，２５．０ミリモル）を加えた。この撹拌混合物を６５℃で４時間還流させた。沈殿を濾過して取って、アセトンで洗浄した。濾液を減圧で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／３０）で溶出させて、７．１ｇ（収率９６％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３８（ｂ）：３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール
Figure 2008519817
３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ，２０ミリモル）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液へ水素化アルミニウムリチウム（０．７５ｇ，２０ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物へＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を慎重に加えると、白い沈殿が生成した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。分離溶媒及び硫酸マグネシウム及び沈殿への濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／６）で溶出させて、４．９ｇ（収率９６％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３８（ｃ）：［３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］酢酸エチル
Figure 2008519817
３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４．９ｇ，１９．２ミリモル）、炭酸カリウム（８．０ｇ，５７．６ミリモル）、及びブロモ酢酸エチル（２．６ｍｌ，２３．０ミリモル）を実施例１３（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、ヘキサン及び酢酸エチル（２９／１〜１９／１）の容量混合物で溶出させて、５．６ｇ（収率８５％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。
Figure 2008519817
３８（ｄ）：［３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］酢酸
Figure 2008519817
［３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］酢酸エチル（３４２ｍｇ，１．０ミリモル）を実施例３１（ｄ）の記載と同じ手順で処理した。粗製の残渣をヘキサンからの再結晶化へ処して、２５１ｍｇ（収率８０％）の表題化合物を白い固形物として得た。
MS (ESI) m/z: 315 [M+H]+。
３８（ｅ）：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド
Figure 2008519817
［３−（ベンジルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ］酢酸（１１０ｍｇ，０．３５ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍｌ）溶液へ１，１’−カルボニルジイミダゾール（６３ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物へＮ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−メチルフェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．３９ミリモル）とトリエチルアミン（１５０μｌ，１．１ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。分離溶媒への濾過と生じる沈殿の後で、溶媒を減圧で除去して残渣を得た。この残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶かした。この混合物へ水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。この混合物へ水素ガスを満たした。この混合物を水素雰囲気下に周囲温度で１時間撹拌した。分離溶媒及び触媒への濾過後、溶媒を減圧で除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラムへ処し、酢酸エチル／ヘキサン（＝１／１）で溶出させて、８８ｍｇ（収率５６％）の表題化合物を白い固形物として得た。
Figure 2008519817

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008519817
     ［式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲン原子を表し；Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、３〜７員シクロアルキル環で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基を表し；Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜８員の炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、未置換であるか又はヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される１以上の置換基で置換され；そしてＲ９は、水素原子又はハロゲン原子を表す］の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. Ｒ１がメチル基を表し；Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は３〜７員炭素環式環で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；そしてＲ８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環又は複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、未置換であるか又は１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基を表し；Ｒ３が、水素原子又はメチル基を表し；Ｒ４が水素原子を表し；Ｒ５とＲ６が、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表し；そしてＲ８が、（Ｃ４−Ｃ５）アルキル基又はハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、５〜６員の炭素環式環、又は酸素原子を含有する６員の複素環式環を形成し、ここで炭素環式環又は複素環式環は、１以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、水素原子、塩素原子、フルオロ原子、又はメチル基を表し；Ｒ７が、水素原子、クロロ原子、フルオロ原子、ヒドロキシ基、ピペリジノ基で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は３〜７員炭素環式環で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し；そしてＲ８が、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、又は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基を表す；又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１以上のメチル基で置換される、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン又はシクロペンタンを形成する、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、水素原子、フルオロ原子、又はメチル基を表し；Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ、水素原子を表し；Ｒ９が水素原子を表し；そして
    Ｒ７が、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、又はピペリジノメチル基を表して、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル基を表す；
    Ｒ７が水素原子を表して、Ｒ８が２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基を表す；
    Ｒ７がクロロ原子を表して、Ｒ８がトリフルオロメチル基を表す；
    又は、Ｒ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１，１−ジメチルシクロペンタンを形成する、請求項４に記載の化合物。
  6. ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；
    ２−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）フェノキシ］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］アセトアミド；
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミド；
    ２−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；及び
    ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝エチル）アセトアミドより選択される、請求項５に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  7. Ｒ２がフルオロ原子を表し；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ、水素原子を表し；Ｒ７がフルオロ原子を表して、Ｒ８がｔｅｒｔ−ブチル基を表す；又はＲ７とＲ８は、互いに隣接するとき、それらが付く炭素原子と一緒になって、１以上のメチル基で置換されるシクロへキサンを形成し；そして、Ｒ９が水素原子を表す、請求項３に記載の化合物。
  8. ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド；及び
    ２−［（５，５−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンジル｝アセトアミドより選択される、請求項７に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が医薬的に許容される賦形剤と一緒に含まれる医薬組成物。
  10. 医薬品として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、ＶＲ１アンタゴニストが適応される疾患を治療するための医薬品の製造のための使用。
  12. 疾患が、急性脳虚血；疼痛；慢性疼痛；神経障害；炎症疼痛；ヘルペス後神経痛；ニューロパシー；神経痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；神経損傷；慢性関節痛；骨関節炎痛；熱傷；腰痛；内臓痛；癌疼痛；歯痛；頭痛；偏頭痛；手根管症候群；線維筋肉症；神経炎；坐骨神経痛；骨盤過敏反応性；骨盤痛；月経疼痛；尿失禁、排尿障害、腎仙痛、及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、慢性関節リウマチ、及び骨関節炎のような炎症；卒中、卒中後疼痛、及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、空咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、及びクローン病のような胃腸疾患；脳血管虚血のような虚血；癌化学療法起因性嘔吐のような嘔吐；及び肥満より選択される、請求項１１に記載の使用。
  13. ヒトが含まれる哺乳動物のＶＲ１アンタゴニストが適応される疾患の治療方法であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の有効量で前記哺乳動物を治療することが含まれる、前記方法。
  14. 疾患が、急性脳虚血；疼痛；慢性疼痛；神経障害；炎症疼痛；ヘルペス後神経痛；ニューロパシー；神経痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；神経損傷；慢性関節痛；骨関節炎痛；熱傷；腰痛；内臓痛；癌疼痛；歯痛；頭痛；偏頭痛；手根管症候群；線維筋肉症；神経炎；坐骨神経痛；骨盤過敏反応性；骨盤痛；月経疼痛；尿失禁、排尿障害、腎仙痛、及び膀胱炎のような膀胱疾患；熱傷、慢性関節リウマチ、及び骨関節炎のような炎症；卒中、卒中後疼痛、及び多発性硬化症のような神経変性疾患；喘息、空咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び気管支収縮のような肺疾患；胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、嚥下障害、潰瘍、過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、及びクローン病のような胃腸疾患；脳血管虚血のような虚血；癌化学療法起因性嘔吐のような嘔吐；及び肥満より選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物と別の薬理学的に活性な薬剤との組合せ。
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