EA008981B1 - Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства - Google Patents

Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA008981B1
EA008981B1 EA200500328A EA200500328A EA008981B1 EA 008981 B1 EA008981 B1 EA 008981B1 EA 200500328 A EA200500328 A EA 200500328A EA 200500328 A EA200500328 A EA 200500328A EA 008981 B1 EA008981 B1 EA 008981B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diseases
asthma
oxoacetamide
hydroxyindol
dichloropyridin
Prior art date
Application number
EA200500328A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500328A1 (ru
Inventor
Роберт Герман
Матиас Лохер
Original Assignee
Меда Фарма Гмбх Унд Ко.Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Меда Фарма Гмбх Унд Ко.Кг filed Critical Меда Фарма Гмбх Унд Ко.Кг
Publication of EA200500328A1 publication Critical patent/EA200500328A1/ru
Publication of EA008981B1 publication Critical patent/EA008981B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой комбинации глюкокортикоида, а именно этабоната лотепреднола, и ингибитора фосфодиэстеразы-4 (ингибитора PDE-4), а именно гидроксииндольного производного N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и хронических заболеваний, связанных с закупориванием легочной артерии (COPD).

Description

Данное изобретение относится к новой комбинации глюкокортикоида, а именно, этабоната лотепреднола, и ингибитора фосфодиэстеразы-4 (ингибитора ΡΌΕ-4), а именно, гидроксииндольного производного М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (С'ОРЭ).
Предшествующий уровень техники
В основе аллергических заболеваний и хронических обструктивных заболеваний легких (С'ОРЭ) лежат воспалительные процессы, характеризующиеся повышенным числом воспалительных клеток и повышенным выходом или секрецией медиаторов воспаления. Исследования, проведенные в последние 20 лет, показали, что воспаление дыхательных путей занимает центральное место в дисфункции дыхания при астме и СОРИ. Сравнимые изменения наблюдали при аллергических воспалениях носа и глаз. Как правило, происходит инфильтрация в слизистую оболочку большого числа клеток, включая мастоциты, эозинофилы и лимфоциты. Данные клетки выделяют ряд медиаторов, включая, в частности, интерлейкин-4 (ИЛ-4), СМ-С8Р (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и фактор некроза опухолей α (ΤΝΡ-α), которые в конечном счете обусловливают воспаления и симптомы аллергических заболеваний и СОРИ. В настоящее время аналогичным подходом, основанным на противовоспалительной терапии, руководствуются при всех аллергических заболеваниях. Патология данных заболеваний показала, что воспалительный процесс в слизистой оболочке пациентов в основном определяет проявление симптомов. Из противовоспалительных соединений, имеющихся в настоящее время для лечения астмы, ринита или конъюнктивита, наиболее эффективными являются глюкокортикоиды. Для лечения можно использовать все глюкокортикоиды. Предпочтительно использование так называемых мягких стероидов. Примерами являются беклометазон, (9-хлор-11в,17,21-тригидрокси-16в-метил-1,4прегнадиен-3,20-дион), в частности, беклометазон дипропионат, будесонид (16а,17-бутилидендиокси11£,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион), циклесонид (см., например, заявку \УО 98/52542 и приведенную в ней литературу), флутиказон (8-(фторметил)-6а,9-дифтор-11£-карботиоат), в частности, флутиказон пропионат, мометазон (9,21-дихлор-11£,17-дигидрокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион), в частности, мометазон фуроат и лотепреднол, в частности лотепреднол этабонат (хлорметил-17аа[(этоксикарбонил)окси]-11в-гидрокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-карбоксилат). Получение лотепреднола и лотепреднола этабоната описано, например, в немецком патенте ΌΕ 3126732, соответствующем патенте США 4996335 и соответствующем японском патенте 1Р-89011037.
Другие мягкие стероиды описаны, например, в немецком патенте ΌΕ 3786174, соответствующем патенте ЕР 0334853 и соответствующем патенте США 4710495.
Предпочтительно использовать активные ингредиенты, которые можно применять наружно посредством ингаляционного, интраназального или внутриглазного введения. Основываясь на успешном применении ингаляционных глюкокортикоидов для лечения и профилактики респираторных воспалений и постоянного повреждения легких у больных астмой, данный терапевтический подход был использован также в отношении пациентов с СОРИ, несмотря на отсутствие данных, которые могли бы однозначно показать долгосрочную эффективность данных активных ингредиентов у пациентов с СОРИ (см. статью \У1Ш1акег АЛ., δρίτο 8.С., Сигг. Орт. Ри1т. Меб., 6:104-9, (2000)).
Одно из наиболее важных противовоспалительных свойств глюкокортикоидов является результатом подавления выхода цитокинов. Известно, что некоторые цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-5, СМ-С8Р и ΤΝΡ-α участвуют в воспалении дыхательных путей. Эффективность глюкокортикоидов отчасти можно объяснить ингибирующим эффектом на синтез и выход цитокинов (см. статью Магх и соавт., Ри1т. Р1агтасо1. Т1ег., 15:7-15, (2002)).
Один из недостатков глюкокортикоидов обусловлен их возможными системными побочными эффектами, такими как, например, задержка роста и, кроме того, остеопороз. Рациональные меры снижения риска побочных эффектов при наружном применении глюкокортикоидов включают применение минимально эффективной дозы или ограничение системной доступности активного ингредиента. Применение так называемых мягких стероидов открывает новое направление. В отличие от других глюкокортикоидов, большинство из которых подвергаются разложению до фармакодинамически неактивных метаболитов только в печени, мягкие стероиды подвергаются частичной метаболической инактивации уже в области их введения (интраназального, глазного или внутрилегочного). Вследствие данного частичного местного метаболизма только очень незначительная часть фармакодинамически активной субстанции достигает кровообращения большого круга или не достигает его вовсе, так что на практике не следует ожидать стероид-специфических побочных эффектов. Наиболее известным примером данного нового класса активных ингредиентов является лотепреднол, который уже одобрен для терапии аллергического конъюнктивита и увеита.
Следующий класс потенциальных терапевтических препаратов для лечения аллергических заболеваний и С'ОРЭ содержит ингибиторы фосфодиэстеразы-4. Они включают, в частности, класс замещенных гидроксииндольных производных, которые описаны в патентах ΌΕ 19818964, ΌΕ 19917504 и США
- 1 008981
6251923, а также новые 7-азаиндольные производные, которые раскрыты в ΌΕ 10053275 и РСТ/ЕР 01/12376. Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы-4 являются также ролипрам ((К)-4-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидинон), рофлумиласт (Вук-Ои1беп), пикламиласт (Р1юпсРои1епс Вогег), циломиласт (61ахо8шИЬК1те) и гидроксииндольное производное Ы-(3,5-дихлорпиридин-
4- ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид. Особенное предпочтение отдают замещенному гидроксииндольному производному Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамиду (в дальнейшем ΌΕΗΟ), которое описано, например, в патенте ΌΕ 19818964. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 также могут быть использованы в виде фармацевтически приемлемых солей.
Ферменты фосфодиэстеразы ответственны за инактивацию циклического аденозинмонофосфата (сАМР) и циклического гуанозинмонофосфата (сОМР). Ингибирование фосфодиэстеразы-4 приводит к повышению уровня сАМР в клетках, что, в свою очередь, приводит к регуляции по типу обратной связи функции практически всех провоспалительных клеток или иммунных клеток. Представляет интерес то, что воспалительные клетки, участвующие в патогенезе таких заболеваний, как астма, конъюнктивит, ринит или хроническое обструктивное заболевание легких предпочтительно экспрессируют ферменты фосфодиэстеразы-4.
В последние годы был достигнут прогресс в создании ингибиторов фосфодиэстеразы-4, которые могут быть использованы для терапии аллергических заболеваний, астмы или СОРИ. Была возможность продемонстрировать ίη νίίτο ингибирующую активность в отношении выхода цитокинов и терапевтическую эффективность на моделях астмы, например, для активных ингредиентов рофлумиласта, циломиласта, а также пикламиласта (см. статьи Тогрйу и соавт., Ри1т. Рйагшасо1. ТНег. 12:131-5, (1999), Рорре и соавт., А11егду, 55 (8ирр1 63):270, (2000), С|етЬусх М.А., Ехрей Ορίη. 1пте51щ. Игидк, 10:1361-79,(2001), Е/еати/1е С.1., Еиг. 1. Р1агтасо1., 417:11-8, (2001)). Особый интерес представляет новый класс замещенных гидроксииндолов, которые описаны в заявках ΌΕ 19818964, ΌΕ 19917504 и И8 6251923, а также новые 7-азаиндолы, которые раскрыты в заявках ΌΕ 10053275 и РСТ/ЕР 01/12376.
Сущность изобретения
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что новая комбинация глюкокортикоида этабоната лотепреднола с ингибитором фосфодиэстеразы-4М(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-
5- гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамидом эффективна при лечении респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких.
Дополнительная терапия ингибитором фосфодиэстеразы-4 гидроксииндольным производным Ν(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамидом, которое можно вводить перорально, интраназально или путем ингаляции с глюкокортикоидами для наружного применения, а именно, с этабонатом лотепреднола, отличается повышенной терапевтической эффективностью, а также присутствием лишь незначительных побочных эффектов.
Изобретение служит для улучшения терапии респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, а также для их профилактики. Использование N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3 -ил]-2-оксоацетамида, присутствующего в комбинации с этабонатом лотепреднола, создает возможность успешной борьбы с воспалениями, которые лежат в основе патологических состояний. Более того, дополнительная терапия с использованием М(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида приводит к уменьшению применения этабоната лотепреднола, что, таким образом, снижает риск побочных эффектов.
В связи с этим данное изобретение касается композиции, которая содержит этабонат лотепреднола и М(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид в фиксированной или свободной комбинации, и их применения для изготовления лекарственного средства. Изобретение касается также лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких, которое в качестве активного ингредиента содержит этабонат лотепреднола и М(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид в фиксированной или свободной комбинации, и процесса его получения.
В осуществлении изобретения в качестве мягких стероидов используют лотепреднол и его фармацевтически приемлемую соль лотепреднол этабонат.
Соответствующая изобретению комбинация этабоната лотепреднола с М(3,5-дихлорпиридин-4-ил)2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамидом может вводиться как профилактически, так и после появления симптомов. Она также может быть использована для задержки или предупреждения развития заболеваний.
Последующее описание экспериментов служит для объяснения детального описания изобретения.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления иобретения
Ингибирование выхода ОМ-С8Е из ЬР8 (липополисахарид)стимулированных моноцитов.
Обработанную ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) цельную кровь человека смешивают с буфером Хенкса в соотношении 1:1. На раствор Нщфрадие 1077 (15 мл) осторожно наслаивают смесь
- 2 008981 максимум 40 мл крови с буфером Хенкса и центрифугируют (при 2000 об./мин.) при комнатной температуре в течение 30 мин. Слой, обогащенный лейкоцитами, отсасывают, дважды промывают буфером Хенкса и переносят в среду ΒΡΜΙ 1640 с добавлением С1и1атах I (С1Ьсо ВВЬ, Еддеийеш). Моноциты удаляют, используя их адгезию к поверхности флакона для клеточных культур, в течение двух часов. Затем клетки тщательно промывают средой с целью удаления неадгезионных клеток. Полученные в результате моноциты культивируют в среде ΚΡΜΙ 1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием сыворотки телячьих эмбрионов (ВС8), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в термостате с СО2 (5% СО2, относительная влажность 96%, 37°С).
Первичные моноциты высевают в 24-луночные планшеты по 5х105 клеток/лунку. Клетки предварительно инкубируют с определенными тест-субстанциями в течение 30 мин. Затем добавляют ЬР8 и продолжают инкубирование в течение 24 ч. Супернатанты отсасывают и исследуют с помощью ЕЬ18Л (твердофазного иммуноферментного анализа).
Количество секретируемого человеческого СМ-С8Р в супернатантах клеточных культур определяют с использованием теста ЕЫ8А для человеческого СМ-С8Р ΘρίΕΙΆ™ (РНапшпдеп. 8ап-О1едо). Тест проводят в планшетах для микротитрования. Моноклональные антитела против человека связывают в качестве антител с планшетом при 4°С в течение ночи. После данного покрытия и трехкратного промывания проводят насыщение неспецифических связей с помощью раствора разбавителя для анализа™ (РВ8 (фосфатно-буферный раствор) с 10% РС8, рН 7,0) (Рйагтшдеп, 8ап-О1едо) при комнатной температуре в течение 1 ч. За этим следует инкубирование с образцами и стандартом (рекомбинантный человеческий СМ-С8Р) при 4°С в течение ночи. Образцы готовят без разведения или в разведении 1:50 стандартных разведений в соответствии с протоколом, начиная от исходного раствора, содержащего 500 пг/мл человеческого СМ-С8Р. Связанный человеческий СМ-С8Р определяют с помощью биотинилированных моноклональных антител против человеческого СМ-С8Р и реагента авидин-пероксидаза хрена при комнатной температуре в течение 1 ч. После всех стадий следует 5- или 7-кратное промывание в РВ8/0,05% Твин 20. Активность фермента определяют с использованием субстратного раствора™ (тетраметилбензидин (ТМВ) и пероксид водорода, Рйагттдеп, 8ап-О1едо) в качестве субстрата при комнатной температуре в течение 30 мин. Фермент-субстратную реакцию останавливают 1М фосфорной кислотой и измеряют экстинкцию при длине волны 450 нм.
Результаты
Во-первых, были построены графики зависимости доза-активность раздельно для N-(3,5дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида) (ΌΡΗΟ) и лотепреднола. На их основании 1С50 (50% ингибирующую концентрацию) для выхода СМ-С8Р из моноцитов человека рассчитывают как 3,2 мкМ для ΌΡΗΟ и 53,7 нМ для лотепреднола. В дальнейших экспериментах значения 1С50 для ΌΡΗΟ и лотепреднола определяют в присутствии концентраций ниже 1С50 соответствующей другой субстанции. В данных случаях введение 5 нМ ΌΡΗΟ снижает 1С50 для лотепреднола с 53,7 до 13,4 нМ. Напротив, добавление 10 нМ лотепреднола снижает 1С50 для ΌΡΗΟ с 3,2 до 0,06 мкМ.
Значения 1С50, полученные для лотепреднола в плане выхода ΤΝΡ и СМ-С8Р из ЬР8стимулированных моноцитов, согласуются со значениями 1С50, показанными в литературе для других клеточных систем. Это означает, что используемая клеточная система является надежной и подходящей и что исследования, необходимые для осуществления целей программы, при использовании данной системы дают надежные результаты. Значения 1С50 для ΌΡΗΟ соответствуют значениям, показанным в патентной литературе.
При введении 5 нМ ΌΡΗΟ снижение 1С50 для лотепреднола в плане выхода ΤΝΡ составляет 65% и в плане выхода СΜ-С8Ρ составляет 75%. Концентрация ΌΡΗΟ 5 нМ значительно ниже 1С50 для данной субстанции, которая составляет соответственно 5,7 и 3,2 мкМ, причем при введении только одного ΌΡΗΟ в концентрации 5 нМ не наблюдают никакого эффекта.
Напротив, снижение 1С50 для ΌΡΗΟ в плане выхода ΤΝΡ составляет 99% и в плане выхода СΜ-С8Ρ составляет 98% при одновременном введении 10 нМ лотепреднола. Концентрация лотепреднола 10 нМ значительно ниже 1С50 для данной субстанции, которая составляет соответственно 85,5 и 53,7 нМ, причем при введении только одного лотепреднола в концентрации 5 нМ не наблюдают никакого эффекта.
Неожиданное наблюдение, которое не могло бы быть предсказано компетентным исследователем, состоит в том, что в данном случае при одновременном введении лотепреднола и ΌΡΗΟ имеет место супераддитивный эффект на ингибирование выхода ΤΝΡ и СΜ-С8Ρ.
Дозированные формы, представленные ниже, особенно пригодны для введения комбинации активных ингредиентов, соответствующих изобретению.
Таким образом, активные ингредиенты, присутствующие в комбинации, могут быть, например, введены раздельно как два пероральных препарата или один активный ингредиент находится в форме перорального препарата, а другой - в форме для наружного применения (интраназальной, ингаляционной).
В одном из вариантов осуществления изобретения №(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид может быть введен перорально. В данном случае используют обычные фармацевтические препараты, такие как таблетки, сироп, капсулы, препараты с за
- 3 008981 медленным высвобождением (препарат с задержанным высвобождением), пастилки или шипучие гранулы.
Твердые фармацевтические формы, такие как таблетки, могут содержать инертные ингредиенты и носители, такие как, например, карбонат кальция, фосфат кальция, фосфат натрия, лактоза, крахмал, маннит, альгинаты, желатин, гуаровую камедь, стеарат магния или стеарат алюминия, метилцеллюлоза, тальк, коллоидные оксиды кремния, силиконовое масло, высокомолекулярные жирные кислоты (такие как стеариновая кислота), агар-агар или растительные или животные жиры и масла, твердые высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиленгликоль), препараты, пригодные для перорального введения, могут при необходимости содержать дополнительные вкусовые вещества или подсластители. Композиции в форме капсул могут быть получены посредством в основном обычных процессов, например, при использовании вышеуказанных носителей в оболочке твердой желатиновой капсулы. Для композиций в форме мягких желатиновых капсул можно использовать фармацевтические носители, как правило, применяемые для получения дисперсий или суспензий, таких как, например, водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, которые введены в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Препараты в виде сиропа обычно состоят из суспензии или раствора соединения, или его соли в жидком носителе, таком как, например, этанол, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин или вода, при этом в препарате могут присутствовать вкусовые вещества и красители. При наружном применении соответствующей изобретению комбинации активных ингредиентов можно достигнуть терапевтически эффективных концентраций даже при более низких дозах. По данной причине наружные препараты, которые включают, в частности, интраназальные и ингаляционные препараты, являются предпочтительными для целей данного изобретения.
Интраназальные препараты можно применять в виде водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий. Для введения активного ингредиента путем ингаляции его можно использовать в форме суспензии, раствора или эмульсии, которая присутствует в виде сухого порошка или в виде аэрозоля, причем возможно использование всех обычных препеллентов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция Ы-(3,5-дихлорпиридин-4ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида находится в форме назального спрея или дозированного аэрозоля или дозированного сухого порошка для ингаляции. Композиция этабоната лотепреднола аналогично предпочтительно представляет собой наружный препарат в форме назального спрея, дозированного аэрозоля или дозированного сухого порошка для ингаляции.
Мягкий стероид лотепреднол этабонат, используемый согласно изобретению, предпочтительно приготовлен в виде суспензии в воде с добавлением дополнительных ингредиентов, таких как консерванты, стабилизаторы, агенты, обеспечивающие тоничность, сгустители, стабилизаторы суспензии, наполнители для подведения рН, буферные системы и смачивающие вещества. Относительно дальнейших деталей, касающихся подходящих наполнителей, делают ссылку, например на ΌΕ 19947234.
Фармацевтические препараты, соответствующие изобретению, могут кроме активных ингредиентов этабоната лотепреднола и Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2оксоацетамида, содержать другие ингредиенты, такие как обычные консерванты, стабилизаторы, сгустители, вкусовые вещества и т. п.
Пример варианта осуществления
Суспензия назального спрея с лотепреднол этабонатом (1%)
кг очищенной воды вводят в подходящий контейнер с встряхиванием, снабженный гомогенизирующим устройством, и гомогенизируют в ней Авицел ЯС 591 при высокой скорости. Затем одновременно растворяют полисорбат 80 раствора сорбита, эдетат натрия и хлорид бензалкония при встряхивании.
Потом гомогенизируют активный ингредиент лотепреднол этабонат при высокой скорости до по
- 4 008981 лучения однородной суспензии. Затем смесь доводят до конечного объема очищенной водой и продолжают гомогенизацию. Далее суспензию откачивают для удаления образовавшихся пузырьков воздуха. Полученную суспензию затем разливают во флаконы, которые далее снабжают подходящим насосом для спреев.
В эффективном варианте осуществления активные компоненты данной комбинации находятся в форме фиксированной комбинации, облегчая, таким образом, применение для пациента. Введение активных ингредиентов в таком случае может происходить одновременно, последовательно или раздельно в свободной или фиксированной комбинации. Они могут быть введены как в форме разовой дозы, так и в виде двух раздельных препаратов, которые могут быть одинаковыми или различными. Доставка может иметь место в одно и то же время, одновременно или в различные периоды времени, под которыми имеют в виду как короткие, так и длинные интервалы, такие как, например, введение лотепреднола вечером и введение ингибитора фосфодиэстеразы-4 утром или наоборот.
Активные ингредиенты можно вводить от одного до шести раз в день. Активные ингредиенты предпочтительно вводят от одного до двух раз в день, особенно предпочтительно два раза в день. Доза И-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг/день/взрослого субъекта, предпочтительно от 0,2 до 5 мг. Доза этабоната лотепреднола может находиться в области рекомендованной дозировки, т.е. в интервале от 0,1 до 1,6 мг/день, предпочтительно от 0,2 до 0,8 мг/день. Конкретная доза зависит от общего состояния пациентов (возраст, масса тела и т. п.) и тяжести заболевания.

Claims (10)

1. Композиция для подавления активности воспалительных симптомов при лечении респираторных, аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, отличающаяся тем, что она содержит в фиксированной или свободной комбинации И-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид (ΌΕΗΟ) и этабонат лотепрендола.
2. Лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного ингредиента в фиксированной или свободной комбинации И-(3,5-дихлорпиридин-4ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид (ΌΕΗΟ) и этабонат лотепрендола и, при необходимости, подходящие наполнители или носители.
3. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно пригодно для перорального приема.
4. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно пригодно для наружного ввода.
5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что оно пригодно для одновременного, последовательного или отдельного приема ингредиентов интраназально или посредством ингаляции.
6. Лекарственное средство по п.4 или 5, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный жидкий или твердый препарат.
7. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что один ее активный ингредиент предназначен для приема перорально и по меньшей мере один активный ингредиент предназначен для наружного ввода.
8. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что И-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид (ΌΕΗΟ) пригоден для перорального приема.
9. Способ получения лекарственного средства для лечения и профилактики респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких, отличающийся тем, что И-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2оксоацетамид (ОРНО) и этабонат лотепрендола смешивают по отдельности или вместе, если требуется, с подходящими наполнителями и носителями, после чего из полученной таким образом смеси получают подходящие дозированные формы.
10. Применение фиксированной или свободной комбинации И-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида (ΌΕΗΟ) и этабонат лотепрендола для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких.
EA200500328A 2002-08-09 2003-08-04 Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства EA008981B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10236688 2002-08-09
PCT/EP2003/008607 WO2004019984A1 (de) 2002-08-09 2003-08-04 Neue kombination von glucocorticoiden und pde-4-inhibitoren zur behandlung von atemwegserkrankungen, allergischen erkrankungen, asthma und copd

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500328A1 EA200500328A1 (ru) 2005-06-30
EA008981B1 true EA008981B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=31968961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500328A EA008981B1 (ru) 2002-08-09 2003-08-04 Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20050288265A1 (ru)
EP (1) EP1526870B1 (ru)
JP (1) JP2005539042A (ru)
CN (1) CN1308038C (ru)
AT (1) ATE361076T1 (ru)
AU (1) AU2003255365B2 (ru)
CA (1) CA2492645A1 (ru)
CY (1) CY1107696T1 (ru)
DE (1) DE50307184D1 (ru)
DK (1) DK1526870T3 (ru)
EA (1) EA008981B1 (ru)
ES (1) ES2285238T3 (ru)
HK (1) HK1078463A1 (ru)
HR (1) HRP20050224B1 (ru)
MX (1) MXPA05001573A (ru)
NO (1) NO20051212D0 (ru)
PT (1) PT1526870E (ru)
UA (1) UA82323C2 (ru)
WO (1) WO2004019984A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10241407A1 (de) * 2002-09-06 2004-03-18 Elbion Ag Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe
CA2550848C (en) * 2004-02-06 2013-02-26 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
SI1713473T1 (sl) * 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
SI1863476T1 (sl) * 2005-03-16 2016-05-31 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in antagonistov receptorja levkotriena za zdravljenje respiratornih bolezni
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
SI1971369T1 (sl) 2005-12-21 2009-12-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacija R,R-glikopirolata,roliprama in budezonida za zdravljenje vnetnih bolezni
JP2009529053A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 免疫炎症性障害の処置のための組成物および方法
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN102309756A (zh) * 2010-07-02 2012-01-11 天津金耀集团有限公司 含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US10688041B2 (en) * 2012-05-03 2020-06-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods utilizing poly(vinyl alcohol) and/or other polymers that aid particle transport in mucus
US10864219B2 (en) 2012-05-03 2020-12-15 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2014143453A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitor treatment
WO2015126944A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Henkin Robert I Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2079755A (en) * 1980-07-10 1982-01-27 Otsuka Pharma Co Ltd Androstene 17 alpha -carbonate 17 beta -carboxylates (and carbothioates)
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
US6251923B1 (en) * 1998-04-28 2001-06-26 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and process for their preparation
WO2003039548A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitriles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2280099C (en) * 1997-02-05 2005-12-27 Jago Pharma Ag Medical aerosol formulations
DE19947234A1 (de) * 1999-09-30 2001-04-05 Asta Medica Ag Neue Kombination von Loteprednol und Antihistaminika
US20040214805A1 (en) * 1999-11-02 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Method and compositions for treating pulmonary diseases
ECSP003747A (es) * 1999-11-02 2002-05-23 Smithkline Beecham Corp Metodo y composiciones para el tratamiento de las enfermedades pulmonares
CA2408145A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-29 Mark R. Hellberg Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
US20030092706A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2079755A (en) * 1980-07-10 1982-01-27 Otsuka Pharma Co Ltd Androstene 17 alpha -carbonate 17 beta -carboxylates (and carbothioates)
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
US6251923B1 (en) * 1998-04-28 2001-06-26 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and process for their preparation
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
WO2003039548A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitriles

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARNES P. J.: "Chronic obstructive pulmonary disease: new opportunities for drug development", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, ELSEVIER TRENDS JOURNAL, CAMBRIDGE, GB, vol. 19, no. 10, October 1998 (1998-10), pages 415-423, XP004156947, ISSN: 0165-6147 page 417, right-hand column, paragraph 2 - page 418, left-hand column, paragraph 1, page 419, left-hand column, paragraph 2 - right-hand column, paragraph 1 *
COMPTON C. H. ET AL.: "Cilomilast, a selective phosphodiesterase-4 inhibitor for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, dose-ranging study," LANCET, XX, XX, vol. 358, no. 9278, 28 July 2001 (2001-07-28), pages 265-270, XP004297349, ISSN: 0140-6736, the whole document *
HAMMERBECK D. M. ET AL.: "Effects of several glucocorticosteroids and PDE4 inhibitors on increases in total lung eosinophil peroxidase (EPO) levels following either systemic or intratracheal administration in sephadex- or ovalbumin-induced inflammatory models." INFLAMMATION. UNITED STATES, AUG 2000, vol. 24, no. 4, August 2000 (2000-08), pages 317-329, XP009020362, ISSN: 0360-3997, the whole document *
TORPHY T. J. ET AL.: "Ariflo (SB 207499), a second generation phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of asthma and COPD: from concept to clinic." PULMONARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS. ENGLAND 1999, vol. 12, no. 2, 1999, pages 131-135, XP001155797, ISSN: 1094-5539, the whole document *
WHITTAKER A. J. ET AL.: "Inhaled steroid therapy in chronic obstructive pulmonary disease." CURRENT OPINION IN PULMONARY MEDICINE. UNITED STATES, MAR 2000, vol. 6, no. 2, March 2000 (2000-03), pages 104-109, XP009020341, ISSN: 1070-5287, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
UA82323C2 (ru) 2008-04-10
HK1078463A1 (en) 2006-03-17
DE50307184D1 (de) 2007-06-14
AU2003255365A1 (en) 2004-03-19
JP2005539042A (ja) 2005-12-22
HRP20050224A2 (en) 2005-04-30
DK1526870T3 (da) 2007-09-10
NO20051212L (no) 2005-03-08
CY1107696T1 (el) 2013-04-18
NO20051212D0 (no) 2005-03-08
CN1308038C (zh) 2007-04-04
ATE361076T1 (de) 2007-05-15
CA2492645A1 (en) 2004-03-11
EP1526870A1 (de) 2005-05-04
EP1526870B1 (de) 2007-05-02
US20050288265A1 (en) 2005-12-29
ES2285238T3 (es) 2007-11-16
AU2003255365B2 (en) 2009-02-19
EA200500328A1 (ru) 2005-06-30
WO2004019984A1 (de) 2004-03-11
PT1526870E (pt) 2007-07-09
HRP20050224B1 (en) 2007-12-31
MXPA05001573A (es) 2005-04-25
CN1674939A (zh) 2005-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008981B1 (ru) Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства
RU2468797C2 (ru) Способ и композиция для лечения воспалительных нарушений
RU2502519C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения ринита
JP5524438B2 (ja) ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物
WO2021135654A1 (zh) 双硫仑在制备防治nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的应用
JP2002501884A (ja) 点鼻用液剤
TWI834022B (zh) 化合物及其醫藥用途
JP2021506897A (ja) フドステインのエアロゾル吸入用溶液製剤及びその製造方法
WO2024183784A1 (zh) 托品酸及其衍生物在制备免疫与炎症相关疾病治疗药物中的医药用途
JPH10500966A (ja) 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物
KR20100065360A (ko) Ｄｈｅａｓ 흡입용 조성물
WO2021110061A1 (en) Peptides and their use in the treatment of inflammation
EA009935B1 (ru) Новая синергетическая комбинация, включающая рофлумиласт и формотерол
JP2023503373A (ja) 新規多機能オリゴペプチド
EP3316882A1 (en) Thromboxane receptor antagonists in aerd/asthma
EA019903B1 (ru) Фармацевтические композиции на основе антагонистов кининового рецептора в2 и кортикостероидов и их применение
WO2024169972A1 (en) New multi-functional oligopeptides
JP7378425B2 (ja) 肺サーファクタントおよびｂｐｄの予防のためのステロイドを含む治療的組合せ
NZ538020A (en) Novel combination of glucocorticoids and PDE-4-inhibitors for treating respiratory diseases, allergic diseases, asthma and COPD
JP2003063995A (ja) 免疫学的疾患の治療のための配合製剤
CN111511359A (zh) 非甾体选择性糖皮质激素受体激动调节剂(segram)及其用途
KR20050034760A (ko) 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제에 의한 비알레르기성비염의 치료방법
EA009610B1 (ru) Средство для профилактики и лечения ринитов различной этиологии, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе, способ профилактики и лечения
JP2000302761A (ja) モルファン誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU