JPH10500966A - 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸は、口からの吸入、もしくは吹き込みにより投与した場合、動物、特にヒト、に於いて、抗ウイルス作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物 本発明は、口からの吸入、もしくは吹き込みによる薬剤の投与に関するもので ある。 ＰＣＴ／ＡＵ９１／００１６１（公開番号ＷＯ９１／１６３２０）には、５− アセトアミジノ−２，３，５−トリデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノ ン−２−エノピラノソン酸（２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−ア セチル−ノイラミン酸；ＤＡＮＡ）の数多くの誘導体が記載されおり、そこには 以下の構造 を有し、５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ −Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸という化学名をも ち、ＧＧ１６７としても知られている、ＤＡＮＡの４−グアニジノ類似体も包含 されている。 式（Ｉ）の化合物には、抗ウイルス作用がある。この化合物は、特にウイルス 性ノイラミニダーゼ、例えばインフルエンザＡ型やインフルエンザＢ型のウイル ス性ノイラミニダーゼの抑制薬である。 ＷＯ９１／１６３２０には、薬学製剤、特に鼻腔内投与用の製剤、も記載され ている。 今回、我々は、式（Ｉ）の化合物を口からの吸入、もしくは吹き込みにより投 与した場合、この化合物が動物、特にヒト、に於いて、抗ウイルス作用を示すこ とを発見した。 従って本発明は、第一の態様に於いて、ウイルス、特にインフルエンザウイル ス、に感染しているか、もしくは感染しやすい、ヒトを含む動物を治療する方法 であって、式（Ｉ）の化合物を有効量、口からの吸入、もしくは吹き込みにより 、該動物に投与することからなる方法を提供する。 本発明は、第二の態様、もしくは別の態様に於いて、口からの吸入、もしくは 吹き込みに適当な、ウイルス感染を治療する為の薬剤の製造への、式（Ｉ）の化 合物の使用を提供する。 本発明の方法による投与を行う為には、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で 用いられている、口からの吸入もしくは吹き込みによる投与方法、及びその為の 製剤のうちのいずれの方法を用いても投与することができる。 従って通常、式（Ｉ）の化合物は、溶液、懸濁液、もしくは乾燥粉末の形態で 肺に投与することができる。式（Ｉ）の化合物は超微粉砕してもよいし、しなく てもよい。現在入手可能な送出系、例えば加圧式の計量器付き吸入器、噴霧器、 及び乾燥粉末吸入器、が、本発明による投与に適している。乾燥粉末、溶液、も しくは懸濁液の送出用に将来開発されるであろう口からの吸入による系も、全て 適当であると予想される。 本発明は、式（Ｉ）の化合物と、該化合物の為の薬学的に許容されるキャリア とからなる、口からの吸入、もしくは吹き込みによる投与に適した薬学組成物を 提供する。 この製剤は、所望ならば、有効成分の放出が持続するようなものとすることが できる。 溶液や懸濁液は、例えば単独の水（例えば無菌の水、もしくは発熱物質の含ま れていない水）、もしくは水と生理学的に許容される補助溶剤（例えば、エタノ ール、プロピレングリコール、もしくはＰＥＧ４００のようなポリエチレングリ コール）を用いて調製された水性のものであってよい。或いは、溶液や懸濁液は 、クロロフルオロカーボンやフルオロカーボン、例えば１，１，１，２−テトラ フルオロエタン、のような有機溶剤を用いて調製された非水性のものであってよ い。 このような溶液や懸濁液は、例えば防腐剤（例えば、塩化ベンズアルコニウム ）、ポリソルベート（例えばトゥイーン８０、スパン８０、もしくはレシチン） のような可溶化剤／界面活性剤、緩衝剤、等張性調整剤（例えば塩化ナトリウム 、もしくは糖類）、及び吸収促進剤のようなその他の賦形剤を付加的に含有する ことができる。懸濁液は沈殿防止剤（例えばマイクロクリスタリンセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム）を付加的に含有することができる。 溶液は、通常の方法を用いて製造した後、そのまま保存してもよいし、無菌化 もしくは殺菌処理を行ってもよい。 本発明により投与を行うには、式（Ｉ）の化合物を、乾燥粉末吸入器により投 与するのが好ましい。この投与方法により、ＧＧ１６７が非常に急速に肺に運ば れる。 式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末の形態とする場合には、式（Ｉ）の化合物を単独 で、もしくはスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルピロ リジン（ＰＶＰ）のようなスターチ誘導体、マンニトールや、好ましくはラクト ースのような糖誘導体のような、薬学的に許容される適当な希釈剤との混合物と して調製することができる。この粉末組成物は、単位投与量の形態、例えばゼラ チンのカプセルやカートリッジ、もしくは吸入器に用いて粉末を投与することの できるプラスチックやブリスターの容器に入れたものとするか、又は多回投与量 の形態、例えば粉末用の容器に入れたものとすることができる。 適当な吸入器には、ＥＰ０６９７１５、ＧＢ２０４１７６３、ＷＯ９１／１３ ６４６、ＧＢ１５６１８３５、ＧＢ２０６４３３６、ＧＢ２１２９６９１、ＧＢ ２１７８９６５もしくはＧＢ２２４２１３４各明細書に記載されているものが含 まれる。本発明による投与に好ましい吸入器は、「ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ」（登録 商標）である。吸入器は、単回投与量用であっても、多回投与量用であってもよ い。 乾燥粉末吸入器は、一回の作動につき一定の単位投与量の薬剤が送出されるよ うに設計されたものである。式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末吸入器を用いて投与す る場合には０．０１〜２５ｍｇの量で、一回の作動につき化合物が０．５〜２０ ｍｇ、例えば一回の作動につき０．１〜１０ｍｇ、好ましくは一回の作動につき 約５〜約１０ｍｇ、というように、投与されるのが適当である。 正確な投与量は、患者の年齢や状態、及び投与の頻度により異なり、また最終 的には担当医の判断に任されるものである。一般的には、投与を１日に１回もし くはそれより多く、例えば１日に１〜８回、行い、各回に例えば１、２、３もし くは４単位投与量、を与えることができる。 我々は、鼻腔内投与と、口からの吸入、もしくは吹き込みとの組み合わせを用 いて、患者に式（Ｉ）の化合物を投与するのが特に有利であることを発見した。 鼻腔内投与は、口からの吸入、もしくは吹き込みと組み合わせて用いる場合、当 該技術分野で知られている薬剤を鼻腔投与する為のいずれの方法を用いても、特 にＷＯ９１／１６３２０明細書に記載されているいずれの方法を用いても行うこ とができる。従って例えば、式（Ｉ）の化合物を溶液、懸濁液、もしくは乾燥粉 末として、鼻腔に用いることができる。溶液や懸濁液は、例えばピペット、点滴 注入器もしくはスプレーを用いて鼻腔内投与することができる。乾燥粉末は、例 えば吸入器を用い、吸入により鼻腔内投与することができる。 組み合わせ投与の好ましい方法は、乾燥粉末状のＧＧ１６７の口からの吸入、 もしくは吹き込みと、ＧＧ１６７の溶液、もしくは懸濁液のスプレーによる鼻腔 内投与とからなるものである。 組み合わせ投与を行うには、ＧＧ１６７を口からの吸入、もしくは吹き込みに より投与し、またそれと同時に（すなわち、、互いに１０分以内、例えば互いに ５分以内、に）、もしくは別々にＧＧ１６７を鼻腔内投与することができる。一 般的に、ＧＧ１６７は１日に１〜８回、口からの吸入、もしくは吹き込みにより 、また１日に１〜８回、鼻腔内に投与することができる。口からの投与と鼻腔内 投与とを、実質的に同時に行うのが好ましい。 本発明を、以下の諸例により更に詳しく説明する。例１ プラシーボをコントロールとして用いた二重盲検、無作為化実験を、インフル エンザに似た疾患の症状（発熱、並びに筋肉痛、頭痛、咳、及び喉の痛みのうち 少なくとも二つを含む症状）のあるヒトの成人の患者について、４８時間行った 。 患者を無作為化して、以下の治療のうちの一つを５日間行った。 １． ＧＧ１６７を１日に２回、１回につき二度経口吸入（一度の吸入につき５ ｍｇ）させ、またプラシーボを１日に２回、１回につき二度鼻腔にスプレー（一 度のスプレーにつき０．１ｍｌ）する。 ２． ＧＧ１６７を１日に２回、１回につき二度経口吸入（一度の吸入につき５ ｍｇ）させ、またＧＧ１６７（１６ｍｇ／ｍｌ）を１日に２回、１回につき二度 鼻腔にスプレー（一度のスプレーにつき０．Ｉｍｌ）する。 ３． プラシーボを１日に２回、１回につき二度経口吸入させ、またプラシーボ を１日に２回、１回につき二度鼻腔にスプレー（一度のスプレーにつき ０．１ｍｌ）する。 ＧＧ１６７は、「ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ」（登録商標）を用いて、実施例３の製 剤とした。 この結果から、ＧＧ１６７は、口からの吸入のみにより、もしくは口からの吸 入と鼻腔内投与との組み合わせにより投与した場合、インフルエンザウイルスに 対して抗ウイルス作用をもつことが分かった。例２ 安全性 プラシーボをコントロールとして用いた二重盲検、無作為化実験を、二段回で 行った。治療は全て、健康な男性の被検者２０名に対して、噴霧器を用いて行っ た。 単回投与量段階：年齢１８〜３９歳（平均年齢２６．５歳、平均体重７４．６ ｋｇ）の被検者８名に対し、ＧＧ１６７、もしくは無作為化 したプラシーボを、投与量を４ｍｇ、８ｍｇ、１６ｍｇとい うように増やして単回投与した。 多回投与量段階：年齢１９〜４５歳（平均年齢２８歳、平均体重７５．８ｋｇ ）の被検者１２名に対し、第一段階で最も安全であり、且つ 許容性があるとされた量（すなわち１６ｍｇ）のＧＧ１６７ もしくはプラシーボを、１日につき４回、７日間投与した。 ＧＧ１６７は、噴霧器で投与する場合、１日につき６４ｍｇ迄の用量であれば 安全であり、且つ許容性があった。例３ 乾燥粉末製剤 式（Ｉ）の化合物（超微粉砕したもの） ５ｍｇ ラクトース ２５ｍｇ迄 この製剤を、通常の薬学的な技術を用いてこれらの成分を混合することにより 調製する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年８月１３日 【補正内容】 請求の範囲 １０． ウイルスに感染しているか、もしくは感染しやすい、ヒトを包含する 動物を治療する方法であって、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物を有 効量口からの吸入、もしくは吹き込みにより、該動物に投与することからなる方 法。 １１． 口からの吸入、もしくは吹き込みによる投与に適した薬剤の製造への ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グ リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の使用。 １２． 薬剤が、賦形剤を含まない乾燥粉末の形態の５−アセトアミド−２， ３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト− ノン−２−エノピラノソン酸である、請求項１１に記載の用途。 １３． ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジ ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸と、薬学的に許 容される賦形剤とを混合することからなる、請求項６〜９のいずれか一項に記載 の薬学組成物の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ウイルスに感染しているか、もしくは感染しやすい、ヒトを包含する動 物を治療する方法であって、５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキ シ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン 酸を有効量、口からの吸入、もしくは吹き込みにより、該動物に投与することか らなる方法。 ２． ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項１に記載の 方法。 ３． ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ −Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を、賦形剤を含ま ない乾燥粉末の形態で投与する、請求項１もしくは請求項２に記載の方法。 ４． ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ −Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の鼻腔内投与を更 に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 ５． 口からの吸入、もしくは吹き込みによる投与と、鼻腔内投与とを実質的 に同時に行う、請求項４に記載の方法。 ６． ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ −Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸と、該化合物の為 の薬学的に許容されるキャリアとからなる、口からの吸入、もしくは吹き込みに よる投与に適した薬学組成物。 ７． 溶液、もしくは懸濁液の形態の、請求項６に記載の組成物。 ８． 乾燥粉末の形態の、請求項６に記載の組成物。 ９． カプセル、もしくはカートリッジに入れられた、請求項８に記載の組成 物。 １０． ウイルスに感染しているか、もしくは感染しやすい、ヒトを包含する 動物を治療する方法であって、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物を有 効量該動物に投与することからなる方法。 １１． 口からの吸入、もしくは吹き込みによる投与に適した薬剤の製造への ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グ リセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸の使用。 １２． 薬剤が、賦形剤を含まない乾燥粉末の形態の５−アセトアミド−２， ３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト− ノン−２−エノピラノソン酸である、請求項１１に記載の用途。 １３． ５−アセトアミド−２，３，４，５−テトラデオキシ−４−グアニジ ノ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクトーノン−２−エノピラノソン酸と、薬学的に許 容される賦形剤とを混合することからなる、請求項６〜９のいずれか一項に記載 の薬学組成物の製造法。