PL180318B1

PL180318B1 - oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego odpowiedniegodo nebulizacji zawierajacego propionian flutikazonu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL180318B1
Application number: PL95317225A
Authority: PL
Inventors: David Alexander Tainsh; Trevor Leslie Ilott; Doroty Jill Snell; Li Fong Lam
Original assignee: Glaxo Wellcome Australia Ltd
Priority date: 1994-05-21
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2001-01-31
Also published as: HK1004192A1; CY2294B1; ES2164767T3; FI118512B; SI0760649T1; CN1098680C; US5993781A; PT760649E; CN1148804A; MX9605650A; IL113794A; IL113794A0; EP0760649A1; BR9507746A; DE69523587D1; DK0760649T3; FI964634A0; JPH10500420A; WO1995031964A1; NO313785B1

Abstract

1 1. Preparat farmaceutyczny odpowiedni do nebulizacji zawierajacy propionian fluti- kazonu i jeden lub kilka srodków powierzchniowo czynnych, znam ienny tym , ze zawiera: (a) propionian flutikazonu, majacy wielkosc czastek mniejsza niz 12 mikrometrów; (b) jeden lub kilka srodków powierzchniowo czynnych w ilosci od 0,25% do 0,75% w/w calego ciezaru stalych skladników preparatu; (c) jeden lub kilka srodków buforujacych; (d) wode, i ewentualnie srodek izotoniczny. 12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego odpowiedniego do nebulizacji zawierajacego propionian flutikazonu i jeden lub kilka srodków powierzchniowo czynnych, znam ienny tym, ze: (a) propionian flutikazonu zmikronizowany do wielkosci czastek mniejszej niz 12 mi- krometrów zwilza sie mala iloscia wody ze srodkami powierzchniowo czynnymi w ilosci 0,25% do 0,75% wag.; b) do otrzymanego roztworu, stale mieszajac, dodaje sie (c) jeden lub kilka srodków buforujacych, do uzyskania pH od 5 do 7; (d) wode, i (e) srodek izotoniczny, korzystnie chlorek sodu, mieszajac do wytworzenia jedno- rodnej zawiesiny i tak otrzymana zawiesine wyjalawia sie. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający jako ester flutikazonu propionian flutikazonu odpowiedni do nebulizacji. W szczególności wynalazek dotyczy nowych preparatów do stosowania przy podawaniu propionianu flutikazonu przez inhalację oraz sposobu wytwarzania preparatu.

Propionian flutikazonu jest zatwierdzoną nazwą 6α, 9a-difluoro-lip-hydroksy-16a-metylo-17a-propionyloksy-3 -oksandrosta-l,4-dieno-17[3-karbotionianu S-fluorometylu, kortykosterydu znanego z wykazywania aktywności przeciwzapalnej, i opisanego i zastrzeżonego w brytyjskim opisie patentowym nr2088877. W leczeniu stanów astmatycznych jest, jak stwierdzono, skuteczne podawanie propionianu flutikazonu w postaci suchych proszków lub aerozoli zawierających małe cząstki lakarstwa, otrzymywanych zwykle przez mikronizację. Konwencjonalnie, areozole propionianu flutikazonu podawano za pomocą inhalatorów odmierzających dawkę, które dostarczają oznaczoną jednostkę dawkowania leku po wprawieniu inhalatora w ruch lub po „dmuchnięciu”. Jednak niektórzy pacjenci, zwłaszcza dzieci lub ludzie starsi, majątrudności w koordynacji podania odmierzonej dawki z inhalatora z wdechem, i dlatego nie są zdolni do skutecznego stosowania takiego trybu podawania. Ponadto część pacjentów uważa wdychanie suchych proszków za trudne i nieprzyjemne. Dlatego też istnieje potrzeba opracowania preparatu farmaceutycznego zawierającego propionian flutikazonu w postaci nadającej się do nebulizacji.

Zgodnie z tym, wynalazek dostarcza preparat nadający się do nebulizacji zawierający: (a) propionian flutikazonu, mający wielkość cząstek mniejszą niż 12 mikrometrów;

(b) jeden lub kilka środków powierzchniowo czynnych, (c) jeden lub kilka środków buforujących; i (d) wodę i ewentualnie środek izotoniczny.

Propionian flutikazonu wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład ujawnionymi w brytyjskim opisie patentowym nr GB 2088877. Oczywiście można wytwarzać solwaty propionianu flutikazonu i zgodnie z tym, wynalazek rozciąga się na preparaty zawierające dopuszczalne fizjologicznie solwaty propionianu flutikazonu. Wielkość cząstek materiału krystalicznego może być obniżona znanymi sposobami, na przykład przez mikronizację, i powinna być taka, żeby umożliwić wciąganie praktycznie całego lekarstwa do płuc po podaniu preparatu do nebulizacji. Odpowiednia wielkość cząstek jest w zakresie od 0,5 do 12 mikrometrów, najkorzystniej od 1 do 6 mikrometrów.

180 318

Dla wprowadzenia propionianu flutikazonu do płuc, wielkość kropelek nebulizowanego preparatu jest ważnym parametrem. Wielkość cząstek zależy od pewnego stopnia od rodzaju użytego nebulizera, czy stosuje się maskę na twarz czy ustnik, i ciśnienia lub szybkości przepływu sprężonego gazu, jak również od właściwości fizycznych preparatu do nebulizacji. Nebulizowany preparat będzie heterodyspersyjny, czyli kropelki bądą pokrywały żądany zakres wielkości. Typowo, średnia wielkość kropelek będzie w zakresie do 0,5 do 15 mikrometrów, korzystnie 0,5 do 10 mikrometrów, bardziej korzystnie będzie mniejsza niż 5 mikrometrów.

Preparat według wynalazku zawiera: propionian flutikazonu, którego wielkość cząstek j est mikronizowana do wielkości mniejszej niż 12 mikrometrów, korzystnie do wielkości od 1 do 6 mikrometrów; środek powierzchniowo czynny; bufor, który buforuje preparat w zakresie pH od 5 do 7; wodę oraz dla uzyskania izotonicznej kompozycji - dodatkowo chlorek sodu lub inna, farmaceutycznie dopuszczalną sól. Preparaty te stosowane są w leczeniu astmy, zwłaszcza u dzieci lub ludzi starszych.

Preparat aerozolowy zawierający propionian flutikazonu, znany z opisu patentowego US 5,301,664, zawiera oprócz propionianu flutikazonu w roztworze rozpuszczalników, ewentualnie środek powierzchniowo czynny. W opisie tym brak jest jakichkolwiek informacji i przykładów wykonania dotyczących wielkości cząstek propionianu flutikazonu i stosowania buforu w preparatach i urządzeniach do aplikowania donosowo lub inhalacji.

W przypadku stosowania preparatu do leczenia astmy według opisu patentowego US 5,301,664, skuteczność tego środka jest słabsza a sposób podawania trudniejszy, zwłaszcza dla dzieci i ludzi starszych w porównaniu do preparatu według wynalazku, ponieważ rozpuszczalniki użyte w znanym preparacie w trakcie dawkowania leku po wprowadzeniu inhalatora w ruch lub po „dmuchnięciu” odparowują zanim lek zostanie wprowadzony do układu oddechowego a wdychanie suchych proszków przez dzieci i osoby starsze jest trudne i nieprzyjemne, również ilość substancji aktywnej (propionianu flutikazonu) wprowadzonej do dróg oddechowych pacjenta jest dużo niższa niż to wynika z zawartości tej substancji w roztworze rozpuszczalników.

Nieoczekiwanie okazało się, że wielkość cząstek propionianu flutikazonu w preparacie jest bardzo istotna, korzystnie gdy jest ona poniżej 12 mikrometrów, a najkorzystniej w zakresie od 1 do 6 mikrometrów oraz, gdy preparat jest buforowany, korzystnie w zakresie pH od 5 do 7 ponieważ jest on trwały zarówno chemicznie jak i fizycznie, a słabo flokulowane zawiesiny podczas stania łatwo ulegają ponownemu zdyspergowaniu, po lekkim zmieszaniu i maja doskonałe charakterystyki podawania, do stosowania w nebulizatorach nawet po długim czasie przechowywania oraz mają znacznie wyższy procent tzw. „frakcji zdolnej do wetchnięcia” a więc ilość substancji czynnej (propionianu flutikazonu) przyjętych w jednej dawce przez pacjenta jest znacznie wyższa niż w przypadku preparatu zawierającego propionian flutikazonu, znanego powyżej z cytowanego opisu patentowego US 5,301,664 i rozwiązuje bardzo ważny i obejmujący szerokie rzesze ludzi, zwłaszcza dzieci i ludzi starszych, problem dotyczący łatwo dostępnego i bardziej skutecznego preparatu stosowanego do leczenia tak obecnie rozpowszechnionej choroby jaką jest astma.

Wskazane jest, żeby preparat według wynalazku zawierał 0,5 do 10% wagowo/wagowych (w/w), korzystnie 1 do 9% w/w, zwłaszcza 1,5 do 6,5% propionianu flutikazonu w stosunku do całego ciężaru stałych składników preparatu.

Środki powierzchniowo czynne używane w preparatach według wynalazku muszą być dopuszczalne fizjologicznie po podaniu przez wdychanie. W tej kategorii są zawarte takie środki powierzchniowo czynne, jak trójoleinian sorbitanu (Span^R85), jednooleinian sorbitanu, jednolaurynian sorbitanu, jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu, jednooleinian pohoksyetyleno (20) sorbitanu, naturalna lecytyna, eter oleilowo polioksyetylenowy (2), eter stearylowo pohoksyetylenowy (2), eter laurylowo polioksyetylenowy (4), kopolimery blokowe oksyetylenu i oksypropylenu, syntetyczna lecytyna, dwuoleinian glikolu dwuetylenowego, oleinian tetrahydrofurfiirylu, oleinian etylu, jednooleinian glicerylu, glikol polietylenowy 400 i jednolaurynian glicerylu.

180 318

Szczególnie korzystnymi środkami powierzchniowo czynnymi stosowanymi w preparatach według wynalazku są jednolaurynian sorbitanu i jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu (znany również jako polysorbate 20).

Odpowiednio, preparaty według wynalazku zawierają 0,25 do 0,75% w/w, korzystnie 0,4 do 0,6%, zwłaszcza 0,45 do 0,55% w/w środka powierzchniowo czynnego w stosunku do całkowitego ciężaru stałych składników preparatu.

Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera jednolaurynian sorbitanu i jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu w stosunku 1:7,5 do 1:8,5, takim jak 1:7,7 do 1:8,1.

Preparaty według wynalazku są buforowane do pH od około 5 do około 7, korzystnie około 6. Odpowiednimi buforami są te, które są dopuszczalne fizjologicznie po podaniu przez wdychanie. Takie bufory obejmuj ąbufory kwasu cytrynowego i bufory fosforanowe, wśród których bufory fosforanowe są korzystne. Szczególnie korzystnymi buforami do stosowania w preparatach według wynalazku sądwuwodzian fosforanu jednosodowego i bezwodny ortofosforan dwusodowy.

Wskazane jest żeby preparaty wynalazku były izotoniczne. Preparaty mogąbyć doprowadzane do izotoniczności przez dodanie odpowiedniej soli, na przykład chlorku sodu. Tak więc, preparaty według wynalazku dodatkowo zawierają odpowiednio chlorek sodu lub inną, dopuszczalną farmaceutycznie sól, dla uzyskania izotonicznej kompozycji.

Szczególnie korzystny wynalazek dostarcza preparatu nadającego się do podawania przez nebulizację, preparat składa się z:

(a) 0,5-2,2 mg propionianu flutikazonu (mikronizowanego), (b) 0,12-0,18 mg jednolaurynianu polioksyetyleno (20) sorbitanu, (c) 0,015-0,025 mg jednolaurynianu sorbitanu, (d) 18,5-19 mg dwuwodzianu fosforanu jednosodowego, (e) 3,2-3,7 mg bezwodnego ortofosforanu dwusodowego, (f) 9,4-9,8 mg chlorku sodu, i (g) woda do wstrzykiwania do 2,0 ml.

Preparaty korzystne składają się z:

(a) 0,25-1,1 mginl'¹ propionianu flutikazonu (mikronizowanego), (b) 0,06-0,09 mginl’¹ jednolaurynianu polioksyetyleno (20) sorbitanu, (c) 0,0075-0,0125 mgml’¹ jednolaurynianu sorbitanu, (d) 9,25-9,5 mgml’¹ dwuwodzianu fosforanu jednosodowego, (e) 1,6-1,85 mgml’¹ bezwodnego ortofosforanu dwusodowego, (f) 4,7-4,9 mgml'¹ chlorku sodu, i (g) wody.

Preparaty według wynalazku tworzą słabo flokulowane zawiesiny podczas stania, lecz nieoczekiwanie, te zawiesiny, jak stwierdzono, łatwo ulegająponownemu zdyspergowaniu po lekkim zmieszaniu w celu otrzymania zawiesin o doskonałych charakterystykach podawania, właściwych do stosowania w znanych nebulizerach, nawet po przedłużonym czasie przechowywania.

Trwałość chemiczna i fizyczna oraz akceptowalność farmaceutyczna preparatów według wynalazku może być oznaczona technikami dobrze znanymi znawcom przedmiotu. Tak więc, na przykład, trwałość chemiczna składników może być oznaczona przez próbę HPLC, na przykład, po przedłużonym przechowywaniu produktu.

Rozkład wielkości cząstek preparatów według wynalazku do nebulizacji można zmierzyć znanymi metodami, na przykład przez zderzenie kaskadowe lub przez proces analityczny bliźniaczego zderzaka. „Twin Impinger”. Użyte tu odniesienie do próby „Twin Impinger” oznacza „Oznaczenie odkładania emitowanej dawki w inhalacjach ciśnieniowych z użyciem aparatu A” jak określone w Farmakopei Brytyjskiej 1988, strony A-204-207, Appendix XVIIC. Takie techniki pozwalają na obliczenie „frakcji zdolnej do wetchnięcia” preparatów. Używane tu określenie „frakcji zdolnej do wetchnięcia” oznacza ilość składnika czynnego zebrana w niższej komorze zderzeniowej na wprawienie urządzenia w ruch, wyrażone jako procent całkowitej ilości składnika czynnego dostarczonej na wprawienie w ruch z użyciem opisanej wyżej metody bliźnia

180 318 czego zderzaka. Preparaty według wynalazku mają, jak stwierdzono, zdolność do wdychania frakcję 10% lub więcej w stosunku wagowym lekarstwa, takąjak 10% do 50%, na przykład 15% do 35%.

Preparaty według wynalazku otrzymuje się znanymi metodami wytwarzania preparatów zawiesinowych. Zwykle propionian flutikazonu styka się z małą ilością roztworu środka powierzchniowo czynnego, tak żeby „zwilżyć” go przed dodaniem do masy cieczy zawierającej pozostałe zarobki. Stałe mieszanie jest ważne do utrzymania jednorodności zawiesiny. Masę zawiesiny wyjaławia się, zwykle drogą sterylizacji termicznej z użyciem pary. Odmierzonymi porcjami zawiesiny napełnia się dogodnie jałowe pojemniki, na przykład pojemniki do dawek jednostkowych, takie jak fiolki lub ampułki, które są odpowiednio wytłoczone z tworzyw termoplastycznych.

Przy użyciu preparatu w nebulizerze według wynalazku leczy się choroby układu oddechowego, takie jak astma, które polegają na podawaniu przez inhalację skutecznej ilości opisanego preparatu.

Preparatu według wynalazku mogą więc być dostarczane przez nebulizer i w takim przypadku odmierzonymi porcjami preparatu zawiesinowego napełnia się opisane wyżej jałowe pojemniki. Alternatywnie, preparaty według wynalazku mogąbyć używane w postaci kropli do nosa. Tak więc odmierzonymi porcjami preparatu zawiesinowego są dogodnie wypełniane jałowe, małe pojemniki dostosowane do takiej drogi podawania.

Wynalazek jest dalej zilustrowany następującymi przykładami.

Przykład I	mg
Propionian flutikazonu (mikronizowany)	0,525
Jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu	0,14
Jednolaurynian sorbitanu	0,018
Dwuwodzian fosforanu jednosodowego	18,80
Bezwodny ortofosforan dwusodowy	3,50
Chlorek sodu	9,60
Woda do iniekcji do	2,00 ml

Preparat otrzymany według przykładu I składa się z: około 0,26 mgml’¹ propionianu flutikazonu (mikronizowanego), około 0,07 mgml'¹ jednolaurynianu polioksyetyleno (20) sorbitanu, około 0,009 mgml’¹ jednolaurynianu sorbitanu, około 9,4 mgml’¹ dwuwodzianu fosforanu jednosodowego, około 1,75 mgml’¹ bezwodnego fosforanu dwusodowego, około 4,8 mgml’¹ chlorku sodu i wody.

Preparatem otrzymanym według przykładu I napełniono nebulizer. Rozkład wielkości cząstek podczas nebulizacji mierzono jako procent propionianu flutikazonu w 2 stopniu (frakcja drobnych cząstek) aparatu bliźniaczego zderzaka „Twin Impinger” i jako procent propionianu flutikazonu w stopniach 2-7 (frakcja drobnych cząstek) aparatu kaskadowego zderzaka. Otrzymuje się wartości odpowiednio 18,5% i 18,2%.

Przykład II	mg
Propionian flutikazonu (mikronizowany)	2,10
Jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu	0,16
Jednolaurynian sorbitanu	0,02
Dwuwodzian fosforanu jednosodowego	18,80
Bezwodny ortofosforan dwusodowy	3,50
Chlorek sodu	9,60
Woda do iniekcji do	2,00 ml

Preparat otrzymany według przykładu II składa się z: około 1,05 mgral'¹ propionianu flutikazonu (mikronizowanego), około 0,08 mgml’¹ jednolaurynianu polioksyetyleno (20) sorbitanu, około 0,01 mgmr¹ jednolaurynianu sorbitanu, około 9,4 mgral’¹ dwuwodzianu fosforanu jednosodowego, około 1,75 mgml·¹ bezwodnego ortofosforanu dwusodowego, około 4,8 mgml’¹ chlorku sodu i wody.

180 318

Preparatem otrzymanym według przykładu II napełniono nebulizer. Rozkład wielkości cząstek podczas nebulizacji mierzono jak w przykładzie I. Otrzymano wartości 22,1% dla testu aparatu bliźniaczego zderzaka i 21,6% dla aparatu kaskadowego zderzaka.

180 318

Departament Wydawnictw UP RP, Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny odpowiedni do nebulizacji zawierający propionian flutikazonu i jeden lub kilka środków powierzchniowo czynnych, znamienny tym, że zawiera:

(a) propionian flutikazonu, mający wielkość cząstek mniejszą niż 12 mikrometrów;

(b) jeden lub kilka środków powierzchniowo czynnych w ilości od 0,25% do 0,75% w/w całego ciężaru stałych składników preparatu;

(c) jeden lub kilka środków buforujących;

(d) wodę, i ewentualnie środek izotoniczny.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera propionian flutikazonu, mający wielkość cząstek korzystnie od 1 do 6 mikrometrów.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera propionian flutikazonu w ilości 0,5 do 10% w/w w stosunku do całego ciężaru stałych składników preparatu.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera środki powierzchniowo czynne wybrane z grupy obejmującej trójoleinian sorbitanu, jednooleinian sorbitanu, jednolaurynian sorbitanu, jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu, jednooleinian polioksyety-leno (20) sorbitanu, naturalną lecytyną, eter oleilowo polioksyetylenowy (2), eter stearylowo polioksyetylenowy (2), eter laurylowo polioksyetylenowy (4), kopolimery blokowe oksyetylenu i oksypropylenu, syntetyczną lecytynę, dwuoleinian glikolu dwuetylenowego, oleinian tetrahydrofurfurylu, oleinian etylu, jednooleinian glicerylu, glikol polietylenowy 400 i jednolaurynian glicerylu.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako środki powierzchniowo czynne zawiera jednolaurynian sorbitanu i jednolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera jednolaurynian sorbitanu i jednolaurynian polioksyetylenowy (20) sorbitanu w stosunku 1:7,5 do 1:8,25.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest buforowany do pH od około 5 do około 7.
8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest izotoniczny.
9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera:

(a) 0,25-1,1 mgml¹ propionianu flutikazonu (mikronizowanego);

(b) 0,06-0,09 mgmr¹ jednolaurynianu polioksyetyleno (20) sorbitanu;

(c) 0,0075-0,0125 mgml'¹ jednolaurynianu sorbitanu;

(d) 9,25-9,5 mgml·¹ dwuwodzianu fosforanu jednosodowego;

(e) 1,6-1,85 mgml’¹ bezwodnego fosforanu dwusodowego;

(f) 4,7-4,9 mgml’¹ chlorku sodu i (g) wodę.
10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że korzystnie zawiera:

(a) 0,26 mgml’¹ propionianu flutikazonu (mikronizowanego);

(b) 0,07 mgml’¹ jednolaurynianu polioksyetyleno (20) sorbitanu;

(c) 0,009 mgml'¹ jednolaurynianu sorbitanu;

(d) 9,4 mgml'¹ dwuwodzianu fosforanu jednosodowego;

(e) 1,75 mgml’¹ bezwodnego fosforanu dwusodowego;

(f) 4,8 mgml’¹ chlorku sodu i (g) wodę.
11. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że korzystnie zawiera:

180 318 (a) 1,05 mgml'¹ propionianu flutikazonu (mikronizowanego);

(b) 0,08 mgml'¹ jednolaurynianu pohoksyetyleno (20) sorbitanu;

(c) 0,01 mgml’¹ jednolaurynianu sorbitanu;

(d) 9,4 mgml’¹ dwuwodzianu fosforanu jednosodowego;

(e) 1,75 mgml'¹ bezwodnego fosforanu dwusodowego;

(f) 4,8 mgml’¹ chlorku sodu i (g) wodę.
12. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego odpowiedniego do nebulizacji zawierającego propionian flutikazonu i jeden lub kilka środków powierzchniowo czynnych, znamienny tym, że:

(a) propionian flutikazonu zmikronizowany do wielkości cząstek mniej szej niż 12 mikrometrów zwilża się małą ilością wody ze środkami powierzchniowo czynnymi w ilości 0,25% do 0,75% wag.;

(b) do otrzymanego roztworu, stale mieszając, dodaje się (c) jeden lub kilka środków buforujących, do uzyskania pH od 5 do 7;

(d) wodę, i (e) środek izotoniczny, korzystnie chlorek sodu, mieszając do wytworzenia jednorodnej zawiesiny i tak otrzymaną zawiesinę wyjaławia się.

* * *