DE69523587T2 - Fluticasonpropionat-formulierungen - Google Patents

Fluticasonpropionat-formulierungen

Info

Publication number
DE69523587T2
DE69523587T2 DE69523587T DE69523587T DE69523587T2 DE 69523587 T2 DE69523587 T2 DE 69523587T2 DE 69523587 T DE69523587 T DE 69523587T DE 69523587 T DE69523587 T DE 69523587T DE 69523587 T2 DE69523587 T2 DE 69523587T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formulation
formulation according
sorbitan monolaurate
polyoxyethylene
fluticasone propionate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69523587T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69523587D1 (de
Inventor
Leslie Ilott
Fong Lam
Jill Snell
Alexander Tainsh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Wellcome Australia Ltd
Original Assignee
Glaxo Wellcome Australia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Australia Ltd filed Critical Glaxo Wellcome Australia Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69523587D1 publication Critical patent/DE69523587D1/de
Publication of DE69523587T2 publication Critical patent/DE69523587T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Verbesserungen in oder in bezug auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Fluticasonester umfassen. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Formulierungen zur Verwendung in der Verabreichung von Fluticasonpropionat durch Inhalation.
  • Fluticasonpropionat ist der anerkannte Name für S-Fluormethyl-6a,9a- difluor-11b-hydroxy-16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxandrosta-1,4-dien-17b- carbothioat, ein Kortikosteroid, von dem bekannt ist, daß es eine topische entzündungshemmende Aktivität besitzt, und das in GB 2088877 beschrieben und beansprucht wird. Es wurde gefunden, daß es in der Behandlung von asthmatischen Zuständen effektiv ist, Fluticasonpropionat in Form von Trockenpulvern oder Aerosolen zu verabreichen, die kleine Teilchen des Medikaments enthalten, herkömmlich hergestellt durch Mikronisierung. Herkömmlich werden Fluticasonpropionat-Aerosole mittels Dosierinhalatoren verabreicht, die konstruiert sind, um eine feste Einheitsdosierung des Medikaments pro Betätigung oder "Sprühstoß" abzugeben. Jedoch haben einige Patienten, insbesondere Kinder und ältere Menschen, Schwierigkeiten in der Koordinierung der Betätigung eines Dosierinhalators mit der Inhalation, und sie sind daher nicht in der Lage, diesen Verabreichungsweg wirksam zu nutzen. Außerdem findet ein Teil der Patienten die Inhalation von Trockenpulvern schwierig oder unangenehm. Es besteht daher eine Nachfrage nach einer pharmazeutischen Formulierung, die Fluticasonpropionat in einer zur Vernebelung geeigneten Form enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt entsprechend in einem ersten Aspekt eine zur Vernebelung geeignete Formulierung bereit, umfassend:
  • (a) Fluticasonpropionat mit einer Teilchengröße von weniger als 12 um (Mikron);
  • (b) ein oder mehrere Tenside;
  • (c) ein oder mehrere Pufferstoffe; und
  • (d) Wasser.
  • Fluticasonpropionat kann durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. wie in GB 2088877 offenbart. Es ist ersichtlich, daß Solvate von Fluticasonpropionat hergestellt werden können, und entsprechend erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf Formulierungen, die physiologisch akzeptable Solvate von Fluticasonpropionat umfassen. Die Teilchengröße des kristallinen Materials kann durch herkömmliche Methoden reduziert werden, z.B. durch Mikronisierung, und sollte derart sein, daß sie die Inhalation von im wesentlichen dem gesamten Medikament in die Lungen bei Verabreichung der vernebelten Formulierung erlaubt. In geeigneter Weise wird die Teilchengröße im Bereich von 0,5 bis 12 um (Mikron) sein, wie 1 bis 6 um (Mikron).
  • Zur Einführung des Fluticasonpropionats in die Lungen ist die Tröpfchengröße der vernebelten Formulierung ein wichtiger Parameter. Die Tröpfchengröße hängt in einem gewissen Maße vom Typ des verwendeten Verneblers ab, ob eine Gesichtsmaske oder ein Mundstück verwendet wird, und vom Druck oder von der Fließgeschwindigkeit des Druckgases sowie von den physikalischen Eigenschaften der Formulierung zur Vernebelung. Die vernebelte Formulierung wird heterodispers sein, d. h. die Tröpfchen werden einen Bereich von Größen abdecken. Typischerweise wird die Tröpfchengröße im Bereich von 0,5 bis 15 um (Mikron), bevorzugt 0,5 bis 10 um (Mikron), besonders bevorzugt weniger als 5 um (Mikron) sein.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung enthält in wünschenswerter Weise 0,5 bis 10% G/G, bevorzugt 1 bis 9% G/G, speziell 1,5 bis 6,5% G/G Fluticasonpropionat, relativ zum Gesamtgewicht der festen Bestandteile der Formulierung.
  • Die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendeten Tenside müssen bei Verabreichung durch Inhalation physiologisch akzeptabel sein. In dieser Kategorie eingeschlossen sind Tenside wie Sorbitantrioleat (Span®85), Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)- sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)sorbitanmonooleat, natürliches Lecithin, Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, Stearylpolyoxyethylen-(2)-ether, Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, Blockcopolymere von Oxyethylen und Oxypropylen, synthetisches Lecithin, Diethylenglycoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Glycerylmonooleat, Polyethylenglycol 400 und Glycerylmonolaurat.
  • Besonders bevorzugte Tenside zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen sind Sorbitanmonolaurat und Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat (ebenfalls bekannt als Polysorbat 20).
  • In geeigneter Weise enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen 0,25 bis 0,75% G/G, bevorzugt 0,4 bis 0,6% G/G, speziell 0,45 bis 0,55% G/G Tensid, relativ zum Gesamtgewicht der festen Bestandteile der Formulierung.
  • Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung Sorbitanmonolaurat und Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat in einem Verhältnis von 1 : 7,5 bis 1 : 8,25, wie 1 : 7,7 bis 1 : 8,1.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind auf einen pH von ca. 5 bis 7, bevorzugt 6 gepuffert. Geeignete Puffer sind jene, die bei Verabreichung durch Inhalation physiologisch akzeptabel sind. Solche Puffer schließen Zitronensäurepuffer und Phosphatpuffer ein, von denen die Phosphatpuffer bevorzugt sind. Besonders bevorzugte Puffer zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formulierungen sind Mononatriumphosphatdihydrat und zweibasiges wasserfreies Natriumphosphat.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden wünschenswerterweise isotonisch sein. Die Formulierungen können auf Isotonizität durch Zugabe eines geeigneten Salzes eingestellt werden, z.B. Natriumchlorid.
  • So umfassen die erfindungsgemäßen Formulierungen in einer bevorzugten Ausführungsform zusätzlich ausreichend Natriumchlorid oder ein anderes geeignetes pharmazeutisch akzeptables Salz, um eine isotonische Zusammensetzung bereitzustellen.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine zur Verabreichung durch Vernebelung geeignete Formulierung bereit, wobei die Formulierung aus:
  • (a) 0,5-2,2 mg Fluticasonpropionat (mikronisiert);
  • (b) 0,12 - 0,18 mg Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
  • (c) 0,015 - 0,025 mg Sorbitanmonolaurat;
  • (d) 18,5-19 mg Mononatriumphosphatdihydrat;
  • (e) 3,2 - 3,7 mg zweibasigem wasserfreiem Natriumphosphat;
  • (f) 9,4 - 9,8 Natriumchlorid; und
  • (g) Wasser zur Injektion auf 2,0 ml
  • besteht.
  • Somit ist es ersichtlich, daß Formulierungen gemäß der bevorzugten Ausführungsform aus:
  • (a) 0,25-1,1 mg/ml Fluticasonpropionat (mikronisiert);
  • (b) 0,06 - 0,09 mg/ml Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
  • (c) 0,0075 - 0,0125 mg/ml Sorbitanmonolaurat;
  • (d) 9,25 - 9,5 mg/ml Mononatriumphosphatdihydrat;
  • (e) 1,6 - 1,85 mg/ml zweibasigem wasserfreiem Natriumphosphat;
  • (f) 4,7 - 4,9 mg/ml Natriumchlorid; und
  • (g) Wasser
  • bestehen.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen bilden schwach ausgeflockte Suspensionen beim Stehen, aber es wurde überraschend gefunden, daß diese Suspensionen durch mildes Rühren leicht redispergiert werden, wodurch Suspensionen mit ausgezeichneten Übertragungseigenschaften bereitgestellt werden, die zur Verwendung in herkömmlichen Verneblern geeignet sind, selbst nach anhaltender Lagerung.
  • Die chemische und physikalische Stabilität und die pharmazeutische Akzeptanz der erfindungsgemäßen Formulierungen kann durch Techniken bestimmt werden, die den Fachleuten gut bekannt sind. So kann z.B. die chemische Stabilität der Komponenten durch einen HPLC-Assay bestimmt werden, z.B. nach anhaltender Lagerung des Produkts.
  • Die Teilchengrößenverteilung der erfindungsgemäßen Formulierungen bei der Vernebelung kann durch herkömmliche Techniken gemessen werden, z.B. durch Kaskadenaufprall oder durch das "Twin Impinger"-Analyseverfahren. Der hier verwendete Verweis auf den "Twin Impinger"-Test meint die "Determination of deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A" wie in der Britischen Pharmacopoeia 1988, Seiten A204- 207, Anhand XVII C definiert. Solche Techniken erlauben die Berechnung der "atembaren Fraktion" der Formulierungen. Der hier verwendete Verweis auf die "atembare Fraktion" meint die Menge des in der unteren Aufprallkammer pro Betätigung aufgefangenen Wirkstoffs, ausgedrückt als Prozentanteil der Gesamtmenge des pro Betätigung unter Verwendung des oben beschriebenen Zwillingsaufprallverfahrens übertragenen Wirkstoffs. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Formulierungen eine atembare Fraktion von 10 Gew.-% oder mehr des Medikaments haben, wie 10 bis 50%, z.B. 15 bis 35%.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Suspensionsformulierungen hergestellt werden. Typischerweise wird das Fluticasonpropionat mit einer geringen Menge Tensidlösung in Kontakt gebracht, um es vor der Zugabe zur Masseflüssigkeit, die die übrigen Arzneimittelzusatzstoffe enthält, zu "benetzen". Konstantes Mischen ist wesentlich, um eine homogene Suspension aufrecht zu erhalten. Die Massesuspension wird sterilisiert, zweckmäßig mittels thermischer Sterilisation unter Verwendung von Dampf. Teilmengen der Suspension werden zweckmäßig in sterile Behälter gefüllt, z.B. Einheitsbehälter, wie Phiolen oder Ampullen, die in geeigneter Weise aus Thermoplasten geformt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Behandlung von Atemwegsstörungen, wie z.B. Asthma, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Formulierung wie zuvor beschrieben durch Inhalation umfaßt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung können somit durch einen Vernebler übertragen werden, wobei in diesem Fall Teilmengen der Suspensionsformulierung in wünschenswerter Weise in sterile Behälter wie oben beschrieben gefüllt werden. Alternativ können die Formulierungen der vorliegenden Erfindung als Nasentropfen-Darreichung verwendet werden. So werden Teilmengen der Suspensionformulierung in wünschenswerter Weise in sterile Behälter mit geringem Volumen gefüllt, die für diesen Übertragungsweg angepaßt sind.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • mg
  • Fluticasonpropionat (mikronisiert) 0,525
  • Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat 0,14
  • Sorbitanmonolaurat 0,018
  • Mononatriumphosphatdihydrat 18,80
  • wasserfreies zweibasiges Natriumphosphat 3,50
  • Natriumchlorid 9,60
  • Wasser zur Injektion auf 2,00 ml
  • Es ist ersichtlich, daß die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung aus:
  • 0,26 mg/ml Fluticasonpropionat (mikronisiert);
  • 0,07 mg/ml Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
  • 0,009 mg/ml Sorbitanmonolaurat;
  • 9,4 mg/ml Mononatriumphosphatdihydrat;
  • 1,75 mg/ml wasserfreiem zweibasigem Natriumphosphat;
  • 4,8 mg/ml Natriumchlorid und
  • Wasser
  • besteht.
  • Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung wurde in einen Vernebler gefüllt. Die Teilchengrößenverteilung bei der Verneblung wurde als Prozentanteil von Fluticasonpropionat in Stufe 2 (feine Teilchenfraktion) der Twin Iminger-Vorrichtung und als Prozentanteil von Fluticasonpropionat in den Stufen 2 bis 7 (feine Teilchenfraktion) des Kaskadenimpaktor- Apparates gemessen. Werte von 18,5 bzw. 18,2% wurden erhalten.
    • Beispiel 2
  • mg
  • Fluticasonpropionat (mikronisiert) 2,10
  • Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat 0,16
  • Sorbitanmonolaurat 0,02
  • Mononatriumphosphatdihydrat 18,680
  • wasserfreies zweibasiges Natriumphosphat 3,50
  • Natriumchlorid 9,60
  • Wasser zur Injektion auf 2,00 ml
  • Es ist ersichtlich, daß die gemäß Beispiel 2 hergestellte Formulierung aus:
  • 1,05 mg/ml Fluticasonpropionat (mikronisiert);
  • 0,08 mg/ml Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
  • 0,01 mg/ml Sorbitanmonolaurat;
  • 9,4 mg/ml Mononatriumphosphatdihydrat;
  • 1,75 mg/ml wasserfreiem zweibasigem Natriumphosphat;
  • 4,8 mg/ml Natriumchlorid und
  • Wasser
  • besteht.
  • Die gemäß Beispiel 2 hergestellte Formulierung wurde in einen Vernebler gefüllt. Die Teilchengrößenverteilung bei der Verneblung wurde wie in Beispiel 1 gemessen. Werte von 22,1% für den Twin Impinger- Vorrichtungstest und 21,6% für den Kaskadenimpaktor-Vorrichtungstest wurden erhalten.

Claims (16)

1. Zur Verneblung geeignete Suspensionsformulierung zur Übertragung einer wirksamen Menge der Formulierung in die Lungen, wobei die Formulierung umfaßt:
(a) Fluticasonpropionat mit einer Teilchengröße von weniger als 12 um (Mikron);
(b) ein oder mehrere Tenside;
(c) ein oder mehrere Pufferstoffe; und
(d) Wasser.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das Fluticasonpropionat eine Teilchengröße von 1 bis 6 um (Mikron) hat.
3. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Fluticasonpropionat in einer Menge von 0,5 bis 10% G/G vorhanden ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der festen Bestandteile der Formulierung.
4. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Formulierung zwei Tenside enthält.
5. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Tensid in einer Menge von 0,25 bis 0,75% G/G des Gesamtgewichts der festen Bestandteile der Formulierung vorliegt.
6. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Tenside ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, natürlichem Lecithin, Oleylpolyoxyethylen-(2)-ether, Stearylpolyoxyethylen-(2)-ether, Laurylpolyoxyethylen-(4)-ether, Blockcopolymeren von Oxyethylen und Oxypropylen, synthetischem Lecithin, Diethylenglycoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Glycerylmonooleat, Polyethylenglycol 400 und Glycerylmonolaurat besteht.
7. Formulierung gemäß Anspruch 6, worin die Tenside Sorbitanmonolaurat und Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat sind.
8. Formulierung gemäß Anspruch 7, worin das Sorbitanmonolaurat und Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat in einem Verhältnis von 1 : 7,5 bis 1 : 8, 25 vorhanden sind.
9. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die auf einen DH von 5 his 7 usmuffert ist.
10. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, die isotonisch ist.
11. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bestehend aus:
(a) 0,25-1,1 mg/ml Fluticasonpropionat (mikronisiert);
(b) 0,06 - 0,09 mg/ml Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
(c) 0,0075 - 0,0125 mg/ml Sorbitanmonolaurat;
(d) 9,25 - 9,5 mg/ml Mononatriumphosphatdihydrat;
(e) 1,6 - 1,85 mg/ml zweibasigem wasserfreiem Natriumphosphat;
(f) 4,7 - 4,9 mg/ml Natriumchlorid; und
(g) Wasser.
12. Formulierung gemäß Anspruch 11, bestehend aus:
(a) 0,26 mg/ml Fluticasonpropionat (mikronisiert);
(b) 0,07 mg/ml Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
(c) 0,009 mg/ml Sorbitanmonolaurat;
(d) 9,4 mg/ml Mononatriumphosphatdihydrat;
(e) 1,75 mg/ml zweibasigem wasserfreiem Natriumphosphat;
(f) 4,8 mg/ml Natriumchlorid; und
(g) Wasser.
13. Formulierung gemäß Anspruch 11, bestehend aus:
(a) 1,05 mg/ml Fluticasonpropionat (mikronisiert);
(b) 0,08 mg/ml Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat;
(c) 0,01 mg/ml Sorbitanmonolaurat;
(d) 9,4 mg/ml Mononatriumphosphatdihydrat;
(e) 1,75 mg/ml zweibasigem wasserfreiem Natriumphosphat;
(f) 4,8 mg/ml Natriumchlorid; und
(g) Wasser.
14. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend das Inkontaktbringen des Fluticasonpropionats mit einer Lösung aus Tensid und Vermischen der resultierenden Arzneistoff/Tensid-Lösung mit den anderen Komponenten der Formulierung.
15. Behälter, umfassend eine Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
16. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, die in der Form zu Verwendung in einem Vernebler zur Erzeugung einer Anzahl von Tröpfchen der Formulierung ist, wobei die Tröpfchen zur Inhalation geeignet sind.
DE69523587T 1994-05-21 1995-05-19 Fluticasonpropionat-formulierungen Expired - Lifetime DE69523587T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9410222A GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-05-21 Medicaments
PCT/EP1995/001913 WO1995031964A1 (en) 1994-05-21 1995-05-19 Fluticasone propionate formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69523587D1 DE69523587D1 (de) 2001-12-06
DE69523587T2 true DE69523587T2 (de) 2002-06-27

Family

ID=10755515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69523587T Expired - Lifetime DE69523587T2 (de) 1994-05-21 1995-05-19 Fluticasonpropionat-formulierungen

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5993781A (de)
EP (1) EP0760649B1 (de)
JP (1) JPH10500420A (de)
KR (2) KR970703132A (de)
CN (1) CN1098680C (de)
AT (1) ATE207734T1 (de)
AU (1) AU710821B2 (de)
BR (1) BR9507746A (de)
CA (1) CA2190763A1 (de)
CY (1) CY2294B1 (de)
CZ (1) CZ285966B6 (de)
DE (1) DE69523587T2 (de)
DK (1) DK0760649T3 (de)
ES (1) ES2164767T3 (de)
FI (1) FI118512B (de)
GB (1) GB9410222D0 (de)
HK (1) HK1004192A1 (de)
HU (1) HU223316B1 (de)
IL (1) IL113794A (de)
MX (1) MX9605650A (de)
NO (1) NO313785B1 (de)
NZ (1) NZ287425A (de)
PL (1) PL180318B1 (de)
PT (1) PT760649E (de)
RU (1) RU2161485C2 (de)
SI (1) SI0760649T1 (de)
TW (1) TW438604B (de)
WO (1) WO1995031964A1 (de)
ZA (1) ZA954101B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7758886B2 (en) 2003-10-15 2010-07-20 Pari Gmbh Pharmaceutical aerosol composition

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4484247B2 (ja) * 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
GB9610341D0 (en) * 1996-05-17 1996-07-24 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US8820316B2 (en) * 2000-02-11 2014-09-02 Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd Drug delivery apparatus
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
DE60325459D1 (de) 2002-02-19 2009-02-05 Resolution Chemicals Ltd Auf lösungsmitteln basierende sterilisation von steroiden
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
EP1454636A1 (de) * 2003-03-04 2004-09-08 Dompé S.P.A. Sterilisierung von Glucocorticoid-Arzneimittelteilchen zur Anwendung in der Lunge
US7811606B2 (en) * 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) * 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US9808471B2 (en) * 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US7842232B2 (en) * 2003-05-22 2010-11-30 Elan Pharma International, Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
EP1574222B1 (de) 2004-03-12 2011-02-09 Cipla Ltd. Sterilisationsprozess für Steroide
GB0410995D0 (en) * 2004-05-17 2004-06-23 Norton Healthcare Ltd Heat sterilization of glucocorticosteroids
GB0425266D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical manufacturing process
GB0427568D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Resolution Chemicals Ltd Particle-size reduction apparatus, and the use thereof
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
CN102166219B (zh) * 2010-05-25 2013-04-17 杭州天龙药业有限公司 一种鼻腔给药制剂及其应用
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
DK3517541T3 (da) 2012-05-08 2020-09-07 Nicox Ophthalmics Inc Polymorf form af fluticasonpropionat
CN103505412A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 上海臣邦医药科技有限公司 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US20150165037A1 (en) 2012-07-05 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
WO2014007781A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
DE102012111077A1 (de) * 2012-11-16 2014-05-22 Justus-Liebig-Universität Giessen Optimierung von Vernebelungseigenschaften einer Lösung oder eines Kolloids
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
PL3494962T3 (pl) 2014-09-15 2021-12-06 Verona Pharma Plc Ciekła wziewna kompozycja farmaceutyczna zawierająca RPL554
AU2019287541A1 (en) 2018-06-14 2021-01-21 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
EP0616525B1 (de) * 1991-12-12 1995-09-27 Glaxo Group Limited Pharmazeutische Aerosolformulierung
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
CZ288032B6 (cs) * 1991-12-18 2001-04-11 Aktiebolaget Astra Farmaceutický prostředek pro podání inhalací
US5301664A (en) * 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
GB9419536D0 (en) * 1994-09-28 1994-11-16 Glaxo Inc Medicaments

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7758886B2 (en) 2003-10-15 2010-07-20 Pari Gmbh Pharmaceutical aerosol composition

Also Published As

Publication number Publication date
US5993781A (en) 1999-11-30
TW438604B (en) 2001-06-07
SI0760649T1 (en) 2002-04-30
FI118512B (fi) 2007-12-14
NO964938D0 (no) 1996-11-20
CN1148804A (zh) 1997-04-30
ES2164767T3 (es) 2002-03-01
HK1004192A1 (en) 1998-11-20
KR970703130A (ko) 1997-07-03
HU9603227D0 (en) 1997-01-28
HU223316B1 (hu) 2004-05-28
EP0760649B1 (de) 2001-10-31
NO313785B1 (no) 2002-12-02
NO964938L (no) 1996-11-20
CY2294B1 (en) 2003-07-04
AU2614595A (en) 1995-12-18
CZ285966B6 (cs) 1999-12-15
NZ287425A (en) 1998-05-27
DK0760649T3 (da) 2002-01-28
GB9410222D0 (en) 1994-07-06
FI964634A (fi) 1996-11-20
PL180318B1 (pl) 2001-01-31
KR970703132A (ko) 1997-07-03
KR100361413B1 (ko) 2003-02-19
AU710821B2 (en) 1999-09-30
CN1098680C (zh) 2003-01-15
IL113794A0 (en) 1995-08-31
PL317225A1 (en) 1997-03-17
ATE207734T1 (de) 2001-11-15
CA2190763A1 (en) 1995-11-30
ZA954101B (en) 1996-01-29
EP0760649A1 (de) 1997-03-12
PT760649E (pt) 2002-04-29
RU2161485C2 (ru) 2001-01-10
FI964634A0 (fi) 1996-11-20
DE69523587D1 (de) 2001-12-06
CZ342396A3 (en) 1997-07-16
WO1995031964A1 (en) 1995-11-30
IL113794A (en) 2000-10-31
MX9605650A (es) 1998-05-31
HUT76552A (en) 1997-09-29
JPH10500420A (ja) 1998-01-13
BR9507746A (pt) 1997-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69523587T2 (de) Fluticasonpropionat-formulierungen
DE3787502T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zum einatmen.
DE69925849T2 (de) Verabreichung von einem aerosolisierten wirkstoff unter moduliertem strömungswiderstand
DE69132407T2 (de) Aerosol arzneiformulierungen
DE69928665T2 (de) Kortikosteroide enthaltende wässrige Zusammensetzungen zum nasalen oder pulmonalen Zuführen
DE69511374T2 (de) Neue und verbesserte aminoglykosidformulierung als aerosol
DE69233076T2 (de) Aerosolpräparate
DE69033856T2 (de) Verabreichungssystem für phospholipide
DE69024672T2 (de) Sprays zur Behandlung von Infektionen des Tractus Respiratorius
DE69904312T2 (de) Pharmazeutische aerosolformulierung
DE69218329T2 (de) Verabreichungsverfahren von Dipalmitoylphosphatidylcholindispersionen
EP1121112B1 (de) Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol
DE69006094T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE1492015A1 (de) Verbesserte Verabreichungsform pharmazeutischer Praeparate
RU94040361A (ru) Аэрозольная фармацевтическая композиция, баллончик для доставки композиции, дозировочный ингалятор, способ лечения респираторных заболеваний, способ получения композиции
DE2851543A1 (de) Inhalationspraeparat
EP0655237A1 (de) Medizinische Aerosolformulierung
DE69804998T2 (de) Mometasonfuroat-suspensionen zum zerstäuben
EP1673074B1 (de) Flüssige zubereitung enthaltend tobramycin
DE69705628T2 (de) Chlorfluorkohlenwasserstoff freie aerosol-arzneizubereitungen enthaltend mometasonfuroat
DE69527713T2 (de) Verbindunngen und zusammensetzungen zur verabreichung via inhalation und insufflierung
DE60003183T2 (de) Formulierungen von steroidlösungen zur inhalativen verabreichung
DE69917658T3 (de) Micronisierte pharmazeutische zusammensetzungen
DE69000621T2 (de) Pentamidinloesungen.
DE60202299T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend salmeterol und budesonid zur behandlung von atemkrankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition