Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Flutikason-propionatformuleringer, fremgangsmÕte for fremstilling derav, beholder som omfatter formuleringene, samtanvendelse av formuleringene
NO313785B1
Norway
- Other languages
English - Inventor
Dorothy Jill Snell Li Fong Lam David Alexander Tainsh Trevor Leslie Ilott
Description
translated from
Denne oppfinnelsen vedrører forbedringer i eller vedrører farmasøytiske blandinger omfattende flutikason-ester. Særlig vedrører oppfinnelsen nye formuleringer til bruk i administrering av flutikason-propionat ved inhalering.
Flutikason-propionat er det anerkjente navnet til S-fluorometyl 6a,9a-difluoro-11 b-hydroksy-16a-metyl-17a-propionyloksy-3-oxandrosta-1,4-dien 17b karbotioat, et kortikosteroid kjent for å utvise topisk antiinflammatorisk aktivitet og beskrevet og krevet i GB 2 088 877.1 behandlingen av astmatiske tilstander har det vist seg å være effektivt å administrere flutikason-propionat i form av tørre pulvere eller aerosoler inneholdene små partikler av medikamentet, konvensjonelt fremstilt ved mikronisering. Konvensjonelt har flutikason-propionat aerosoler blitt administrert ved hjelp av tilmålt-dose inhalatorer som er formgitt til å levere en bestemt doseenhet av medikamentet per aktivering eller «puff». Imidlertid har noen pasienter, særlig barn og eldre, problemer med å koordinere aktivisering av den tilmålte-dose inhalatoren med inhalasjon og er derfor ikke istand til effektivt å benytte denne form for administrering. Videre finner en del pasienter inhalering av tørre pulvere vanskelig eller ubehagelig. Det er derfor en etterspørsel etter en farmasøytisk formulering som inneholder flutikason-propionat i en form som passer for forstøvning.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i sitt første aspekt en formulering egnet for forstøvning omfattende : (a) flutikason-propionat, hvor i hovedsak alle har en partikkelstørrelse på
mindre enn
12 u,
(b) ett eller flere overflateaktive midler,
(c) én eller flere bufferagenser, og
(d) vann.
Flutikason-propionat kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen området, for eksempel, som beskrevet i GB 2 088 877. Det må erkjennes at løsninger av flutikason-propionat kan fremstilles og tilsvarende at den foreliggende oppfinnelse spenner over formuleringer omfattende fysiologisk akseptable løsninger av flutikason-propionatet. Partikkelstørrelsen av det krystallinske materiale kan reduseres ved konvensjonelle metoder, for eksempel, ved mikronisering, og skal være slik at det tillates inhalasjon av i hovedsak alt medikament til lungene, ved administrering av den forstøvede formuleringen. Passende vil partikkelstørrelsen være i området på fra 0,5 til 12 u, slik som 1 til 6
For introduksjon av flutikason-propionat i lungene, er dråpestørrelsen av den forstøvede formulering en viktig parameter. Dråpestørrelsen avhenger tildels av type forstøver som anvendes, om det er en ansiktsmaske eller et munnstykke som anvendes og trykk eller strømningshastighet av den komprimerte gass, så vel som av de fysiske egenskapene av formuleringen for forstøvning. Den forstøvede formulering er heterodispers, det vil si at dråper vil dekke et område av størrelser. Typisk vil gjennomsnittsdråpestørrelsen være i område fra 0,5 til 15 u fortrinnsvis 0,5 til 10 u, og mer foretrukket mindre enn 5 u.
Formuleringen i henhold til oppfinnelsen inneholder foretrukket 0,5 til 10% v/v, fortrinnsvis 1 til 9% v/v og særlig 1,5 til 6,5% v/v av flutikason-propionat i forhold til den totale vekt av faststoff-ingredienser av formuleringen.
Surfaktantene eller de overflateaktive midlene som benyttes i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse må være fysiologisk akseptable ved administrering ved inhalasjon. Innen denne kategori inkluderes overflateaktive midler slik som sorbitan trioleat (Span®85), sorbitan-mono-oleat, sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan mono-oleat, naturlig lecitin, oleyl polyoksyetylen (2) eter, stearyl polyoksyetylen (2) eter, lau ryi polyoksyetylen (4) eter, blokk kopolymerer av oksyetylen og oksypropylen, syntetisk lecitin, dietylenglykol dioleat, tetrahydrofurfuryl oleat, etyl oleat, glyceryl mono-oleat, polyetylenglykol 400 og glyceryl monolaurat.
Særlig foretrukne overflateaktive midler for anvendelse i formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse er sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat (også kjent som polysorbat 20).
Passende formuleringer i henhold til oppfinnelsen inneholder 0,25 til 0,75% v/v, fortrinnsvis 0,4 til 0,6% v/v, særlig 0,45 til 0,55% v/v av overflateaktivt middel til den totale vekt av faste ingredienser av formuleringen.
Foretrukket inneholder formuleringen ifølge oppfinnelsen sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat i et forhold på 1:7,5 til 1:8,25 slik som 1:7,7 til 1:8,1.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen er bufret til en pH på fra omtrent 5 til omtrent 7, fortrinnsvis 6. Passende buffere er slike som er fysiologisk akseptable ved administrering ved inhalasjon. Slike buffere inkluderer sitronsyrebuffere og fosfatbuffere, hvorav fosfatbuffere er foretrukket. Særlig foretrukne buffere for anvendelse i formuleringene ifølge oppfinnelsen er mononatriumfosfat-dihydrat og vannfri dibasisk natriumfosfat.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen vil ønskelig være isotoniske. Formuleringene kan justeres til isotonisitet ved tilsetning av passende salt for eksempel natriumklorid.
Følgelig omfatter formuleringene i henhold til oppfinnelsen i en foretrukket utførelse, tilstrekkelig natriumklorid, eller andre passende farmasøytisk akseptable salt for å tilveiebringe en isotonisk blanding.
I en særlig foretrukket utførelse fremskaffer oppfinnelsen en formulering passende for administrasjon ved forstøvning, hvor formuleringen består av :
(a) 0,25-1,1 mg/ml flutikason-propionat (mikronisert)
(b) 0,06-0,09mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat,
(c) 0,0075-0,0125mg/ml sorbitan monolaurat,
(d) 9,25-9,5mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat,
(e) 1,6-1,85mg/ml dibasisk natriumfosfat, vannfri,
(f) 4,7-4,9mg/ml natriumklorid, og
(g) vann.
Formuleringene i henhold til oppfinnelsen danner svakt flokkulerte suspensjoner ved henstand men, overraskende har det blitt funnet at disse suspensjonene lett redispergeres ved svak risting for å tilveiebringe suspensjoner med utmerkete «leverings»-karakteristikker passende for anvendelse i konvensjonelle forstøvere, selv etter forlenget lagring.
Den kjemiske og fysikalske stabilitet og den farmasøytiske forlikelighet av formuleringene ifølge oppfinnelsen kan undersøkes med teknikker som er velkjente i for fagmenn på området. Følgelig kan den kjemiske stabiliteten av komponentene for eksempel undersøkes med HPLC måling, også etter forlenget lagring av produktet.
Partikkelstørrelse distribusjonen av formuleringene ifølge oppfinnelsen ved forstøvning kan måles ved konvensjonelle teknikker, for eksempel ved kaskade sammenpressing eller ved «Twin Impinger» analytisk prosess. Som benyttet heri, refererer «Twin Impinger» måling til «Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A» som definert i British Pharmacopeia 1988, sidene A204-207, appendiks XVII C. Slike teknikker setter en istand til å beregne den «respiratoriske fraksjon» av formuleringene. Som benyttet heri refererer «respiratorisk fraksjon» til den mengden av aktiv ingrediens oppsamlet i det lavere kollisjonskammeret per aktivering uttrykt som prosent av den totale mengden av aktiv ingrediens levert per aktivering ved bruk av «Twin impinger» eller dobbeltkollisjons-metoden som beskrevet over.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen har blitt funnet å ha en respiratorisk fraksjon på 10% eller mer ved vekt av medikament, slik som 10% til 50%, for eksempel 15% til 35%.
Formuleringer i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for fremstilling av suspensjonsformuleringer. Typisk kontaktes flutikason-propionatet med en liten mengde av en løsning av overflateaktivt middel for å «væte» den før tilsetning av bulkvæske inneholdene de øvrige eksipientene. Konstant blanding er viktig for å opprettholde en homogen suspensjon. Bulksuspensjonen steriliseres, passende ved hjelp av varmesterilisering ved bruk av damp. Alikvoter av suspensjonen fylles passende i sterile beholdere, for eksempel enhetsdose beholdere slik som medisinflasker eller ampuller som er passende støpt fra termoplast.
Et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en effektiv mengde av en formulering som krevet i ethvert av kravene 1 til 13, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma ved administrering ved inhalasjon via en forstøver.
Formuleringer av den foreliggende oppfinnelse kan , derfor leveres av en forstøver i det tilfelle alikvoter av suspensjon-formuleringen ønskelig fylles i sterile beholdere som beskrevet over. Alternativt kan formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse benyttes som nesedråper. Følgelig er det ønskelig at alikvoter av suspensjonsformuleringen fylles på sterile småvolum-beholdere tilpasset for denne leveringsveien.
Oppfinnelsen illustrereres ytterligere av de følgende eksemplene.
Det vil forstås at formuleringen fremstilt ifølge eksempel 1 består av :
omtrent 0,26mg/ml flutikason-propionat (mikronisert),
omtrent 0,07mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, omtrent 0,009mg/ml sorbitan monolaurat,
omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat,
omtrent 1,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri,
omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og
vann.
Formuleringen fremstilt i henhold til eksempel 1 ble fylt på en forstøver. Partikkelstørrelses-fordelingen ved forstøvning ble målt som prosent av flutikason-propionat i trinn 2 (fin partikkel fraksjon) av «Twin impinger» apparatet og som prosent av flutikason-propionat i trinnene 2-7 (fin partikkel fraksjon) av kaskade-sammentrengnings-apparatet. Verdier på henholdsvis 18,5% og 18,2% ble oppnådd.
Det må forstås at formuleringen fremstilt i henhold til eksempel 2 består av :
omtrent 1,05mg/ml flutikason-propionat (mikronisert),
omtrent 0,08mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat,
omtrent 0,01 mg/ml sorbitan monolaurat,
omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat,
omtrentl ,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri,
omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og
vann.
Formuleringen fremstilt i henhold til eksempel 2 ble fylt på en forstøver. Partikkelstørrelsesfordelingen ved forstøvning ble målt som for eksempel 1. Verdier på 22,1% for «Twin Impinger» apparat-testen og 21,6% for kaskade-kompresjonsapparat-testen ble oppnådd.
Claims (17)
Hide Dependent
translated from
Claims (17)
Hide Dependent
translated from
1. Suspensjonsformulering egnet for forstøvning for levering til lungene av en effektiv mengde av en formulering, karakterisert ved at nevnte formulering omfatter: (a) flutikason-propionat hvorav hovedsakelig alle har en partikkelstørrelse på mindre enn 12 u, (b) en eller flere overflateaktive midler, (c) en eller flere bufferagenser, og (d) vann.
2. Formulering ifølge krav 1,
karakterisert ved at flutikason-propionatet har en partikkelstørrrelse på 1 til 6 u.
3. Formulering ifølge ethvert av kravene 1-2,
karakterisert ved at flutikason-propionatet er tilstede i en mengde på 0,5 til 10% v/v basert på total vekt av faststoff-ingrediensene av formuleringen.
4. Formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at formuleringen inneholder to overflateaktive midler.
5. Formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 4,
karakterisert ved at det overflateaktive middelet er tilstede i en mengde på 0,25% til 0,75% v/v av den totale vekt av faste ingredienser av formuleringen.
6. Formulering ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at de overflateaktive midlene velges fra gruppen bestående av sorbitan trioleat, sorbitan-mono-oleat, sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, polyoksyetylen (20) sorbitan mono-oleat, naturlig lecitin, oleyl-polyoksyetylen (2) eter, stearyl-polyoksyetylen (2) eter, lauryl-polyoksyetylen (4) eter, blokk kopolymerer av oksyetylen og oksypropylen, syntetisk lecitin, dietylenglykol dioleat, tetrahydrofurfuryl oleat, etyl oleat, glyceryl mono-oleat, polyetylenglykol 400 og glyceryl monolaurat.
7. Formulering ifølge krav 6,
karakterisert ved at de overflateaktive midlene er sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat.
8. Formulering ifølge krav 7,
karakterisert ved at sorbitan monolaurat og polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat er tilstede i et forhold på 1:7,5 til 1:8,25.
9. Formulering ifølge ethvert foregående krav,
karakterisert ved at den er bufret til en pH på fra omtrent 5 til omtrent 7.
10. Formulering ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at den er isotonisk.
11. Formulering ifølge ethvert av de foregående krav,
karakterisert ved at den omfatter: (a) 0,25-1,1 mg/ml flutikason-propionat (mikronisert) (b) 0,06-0,09mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, (c) 0,0075-0,0125mg/ml sorbitan monolaurat, (d) 9,25-9,5mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat, (e) 1,6-1,85mg/ml dibasisk natriumfosfat, vannfri, (f) 4,7-4,9mg/ml natriumklorid, og (g) vann.
12. Formulering ifølge krav 11,
karakterisert ved at den omfatter: (a) omtrent 0,26mg/ml flutikason-propionat (mikronisert), (b) omtrent 0,07mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, (c) omtrent 0,009mg/ml sorbitan monolaurat, (d) omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat, (e) omtrent 1,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri, (f) omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og (g) vann.
13. Formulering ifølge krav 11,
karakterisert ved at den omfatter: (a) omtrent 1,05mg/ml flutikason-propionat (mikronisert), (b) omtrent 0,08mg/ml polyoksyetylen (20) sorbitan monolaurat, (c) omtrent 0,01 mg/ml sorbitan monolaurat, (d) omtrent 9,4mg/ml mononatriumfosfat-dihydrat, (e) omtrentl ,75mg/ml dibasisk natriumfosfat vannfri, (f) omtrent 4,8mg/ml natriumklorid, og (g) vann.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter å kontakte flutikason-propionatet med en løsning av overflateaktivt middel og blande det resulterende legemiddel/overflateaktive middel-løsningen sammen med de andre komponentene av formuleringen.
15. Beholder, karakterisert ved a t den omfatter formuleringen ifølge ethvert av kravene 1 til 13.
16. Anvendelse av en formulering ifølge ethvert av kravene 1 til 13, i en forstøver for å fremstille en mengde dråper av nevnte formulering, nevnte dråper er egnet for inhalering.
17. Anvendelse av en effektiv mengde av en formulering som krevet i ethvert av kravene 1 til 13, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av astma ved administrering ved inhalasjon via en forstøver.