CZ285966B6 - Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby - Google Patents
Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285966B6 CZ285966B6 CZ963423A CZ342396A CZ285966B6 CZ 285966 B6 CZ285966 B6 CZ 285966B6 CZ 963423 A CZ963423 A CZ 963423A CZ 342396 A CZ342396 A CZ 342396A CZ 285966 B6 CZ285966 B6 CZ 285966B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- sorbitan monolaurate
- polyoxyethylene
- fluticasone propionate
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims abstract description 35
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 7
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 claims description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 2-[2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethoxy]ethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HJRDNARELSKHEF-CLFAGFIQSA-N 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N oxolan-2-ylmethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC1CCCO1 GIPDEPRRXIBGNF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940072958 tetrahydrofurfuryl oleate Drugs 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940095098 glycol oleate Drugs 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 9
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KMCRQJMZUHNLKJ-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(4-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMCRQJMZUHNLKJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Řešení se týká prostředků pro použití k inhalačnímu podávání léčiv. Konkrétně se vynález týká prostředku, který zahrnuje propionát flutikasonu, mající v podstatě všechen velikost částic menší než 12 mikrometrů, jednu či více povrchově aktivních látek, jedno či více pufračních činidel a vodu. Popsán je rovněž způsob léčby dýchacích obtíží, zahrnující inhalační podávání účinného množství prostředku podle definice.ŕ
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků s obsahem esteru flutikasonu nebo zlepšení takových již existujících prostředků. Konkrétněji se týká nových prostředků pro použití k inhalačnímu podávání propionátu flutikasonu.
Dosavadní stav techniky
Propionát flutikasonu je schválený název pro S-fluoromethyl-6a,9a-difluoro-llb-hydroxy16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxandrosta-l,4-dien-17b-karbothioátu, kortikosteroid, známý svou místní protizánětlivou aktivitou, kteiý je popsaný a nárokovaný v GB 2088877. Při léčbě astmatických stavů se ukázalo jako účinné podávání propionátu flutikasonu ve formě suchých prášků nebo aerosolů, obsahujících malé částice léčiva, běžně připravené mikromletím. Aerosoly propionátu flutikasonu byly obvykle podávány prostřednictvím inhalátorů uvolňujících odměřenou dávku, které jsou konstruovány k uvolnění stanovené jednotlivé dávky léčiva při každém použití či nástřiku. Někteří pacienti, zejména děti a starší osoby, však obtížně koordinují použití inhalátoru na odměřenou dávku se samotnou inhalací a nejsou proto schopni účinně využít tento způsob podávání. Kromě toho část pacientů shledává inhalaci suchých prášků jako obtížnou nebo nepříjemnou. Existuje tedy potřeba farmaceutického prostředku s obsahem propionátu flutikasonu ve formě, vhodné pro mlhové rozprašování.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje, v prvním aspektu, prostředek vhodný pro mlhové rozprašování, zahrnující:
(a) propionát flutikasonu, v podstatě veškerý mající částice o velikosti menší než 12 mikrometrů;
(b) jednu nebo více povrchově aktivních látek;
(c) jedno nebo více pufračních činidel; a (d) vodu.
Propionát flutikasonu může být připravován způsoby, které jsou v oboru známé, např. tak, jak je uvedeno v GB 2088877. Bude zřejmé, že lze připravit solváty propionátu flutikasonu a v souladu stím je tento vynález rozšířen na prostředky, obsahující fyziologicky přijatelné solváty propionátu flutikasonu. Velikost částic krystalického materiálu může být zmenšena běžnými způsoby, například mikromletím a měla by být taková, aby umožňovala během podání v mlhově rozprášené formě inhalaci v podstatě celého léčiva do plic. Vhodná velikost částic se bude pohybovat v rozmezí od 0,5 do 12 mikrometrů, jako od 1 do 6 mikrometrů.
Pro zavedení propionátu flutikasonu do plic je důležitým parametrem velikost kapének rozprašovaného prostředku. Velikost kapének do jisté míry závisí na typu použitého mlhového rozprašovače, zdaje používána obličejová maska nebo ústní nástavec a na tlaku a rychlosti toku stlačeného plynu, stejně jako na fyzikálních vlastnostech prostředku pro mlhové rozprašování. Rozprašovaný prostředek bude heterodisperzní, tj. kapénky budou pokrývat celé rozmezí
- 1 CZ 285966 B6 velikostí. Typicky bude hlavní velikost kapének v rozmezí od 0,5 do 15 mikrometrů, lépe od 0,5 do 10 mikrometrů a nejlépe menší než 5 mikrometrů.
Je žádoucí, aby prostředek podle vynálezu obsahoval 0,5 až 10 hmotnostních %, lépe 1 až 9 hmotn. % a zejména 1,5 až 6,5 hmotn. % propionátu flutikasonu z celkové hmotnosti pevných složek prostředku.
Povrchově aktivní látky, používané v prostředcích podle tohoto vynálezu musejí být fyziologicky přijatelné pro inhalační podání. Do této kategorie patří povrchově aktivní látky, jako je sorbitantrioleát (Span®85), sorbitanmonooleát, sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen-(20)sobitanmonolaurát, polyoxyethylen-(20)-sobitanmonooleát, přírodní lecitin, oleyl-polyoxyethylen-(2)-ether, stearyl-polyoxyethylen-(2)-ether, lauryl-polyoxyethylen-(4)-ether, blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, syntetický lecitin, diethylenglykoldioleát, tetrahydrofurfuryloleát, ethyloleát, glycerylmonooleát, polyethylenglykol 400 a glycerylmonolaurát.
Zvláště upřednostňovanými povrchově aktivními látkami pro použití podle předkládaného vynálezu jsou sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát (známý rovněž jako polysorbát 20).
Prostředky podle vynálezu vhodně obsahují 0,25 až 0,75 hmotn. %, lépe 0,4 až 0,6 hmotn. % a nejlépe 0,45 až 0,55 hmotn. % povrchově aktivní látky vzhledem k celkové hmotnosti pevných složek prostředku.
Přednost se dává tomu, aby prostředky podle vynálezu obsahovaly sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát v hmotnostním poměru 1 : 7,5 až 1 : 8,25, jako např. 1 : 7,7 ažl : 8,1.
Prostředky podle vynálezu jsou pufrovány na pH od asi 5 do přibližně 7, s výhodou na hodnotu pH kolem 6. Vhodnými pufiy jsou ty, které jsou fyziologicky přijatelné pro inhalační podávání. K takovým pufrům patří citrátové pufiy a fosfátové pufry a těmto fosfátovým pufrům se dává přednost. Zvláště upřednostňovanými pufry pro použití v prostředcích podle vynálezu jsou dihydrát dihydrogenfosfátu sodného a bezvodý hydrogenfosfát sodný.
Je žádoucí, aby prostředky podle vynálezu byly isotonické. Prostředky mohou být k získání isotoničnosti upraveny přídavkem vhodné sole, například chloridu sodného.
V upřednostňovaném uspořádání tedy prostředky podle vynálezu nádavkem obsahují dostatek chloridu sodného, nebo jiné vhodné sole, k zajištění isotoničnosti prostředku.
Ve zvláště upřednostňovaném uspořádání vynález předkládá prostředek, který je vhodný pro podávání mlhovým rozprašováním a tento prostředek sestává z:
(a) 0,5 až 2,2 mg propionátu flutikasonu (mikromletého);
(b) 0,12až0,18mgpolyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
(c) 0,015 až 0,025 mg sorbitanmonolaurátu;
(d) 18,5 až 19 mg dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
(e) 3,2 až 3,7 mg bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
(f) 9,4 až 9,8 mg chloridu sodného; a
-2CZ 285966 B6 (g) vody pro injekce do objemu 2,0 ml.
Bude tedy zřejmé, že prostředky podle upřednostňovaného uspořádání sestávají z:
(a) 0,25 až 1,1 mg.ml'1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
(b) 0,06 až 0,09 mg.ml'1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
(c) 0,0075 až 0,0125 mg.ml'1 sorbitanmonolaurátu;
(d) 9,25 až 9,5 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
(e) 1,6 až 1,85 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
(f) 4,7 až 4,9 mg.ml'1 chloridu sodného; a (g) vody pro injekce.
Prostředky podle vynálezu tvoří při stání slabě vločkovité suspenze, ovšem tyto suspenze byly překvapivě shledány jako snadno opět rozpustitelné slabým protřepáním za vzniku suspenzí s vynikajícími dávkovacími charakteristikami, které se hodí pro použití v běžných mlhových rozprašovačích, a to i po delší době skladování.
Chemická a fyzikální stabilita a farmaceutická přijatelnost prostředků podle vynálezu může být stanovena postupy, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Například chemická stálost složek může být určena stanovením HPLC, případně po delší době skladování produktu.
Rozdělení velikosti částic z prostředků podle vynálezu při mlhovém rozprašování může být měřeno běžnými technikami, například kaskádovým dopadem nebo analytickým postupem Twin Impinger. Tak jak je zde použita, označuje citace Twin Impinger stanovení Určení ukládání emitované dávky při tlakových inhalacích za použití přístroje A, jak je definováno v britském lékopisu British Pharmacopoiea 1988, str. A204-207, dodatku XVII C. Takové techniky umožňují vypočítat vdechnutelný podíl prostředku. Jak je zde uveden, znamená výraz vdechnutelný podíl množství aktivní složky, shromážděné v nižší dopadové komoře na jeden nástřik, vyjádřené jako procentní podíl celkového množství aktivní složky, uvolněného najeden nástřik za použití metody dvojitého nárazu, (twin impinger), popsané výše. Bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu vykazují vdechnutelný podíl 10 % nebo více vzhledem k hmotnosti léčiva, jako 10 až 50 %, například 15 až 35 %.
Prostředky podle vynálezu mohou být připraveny běžnými metodami přípravy suspenzních prostředků. Typicky je propionát flutikasonu uveden do styku s malým množstvím roztoku povrchově aktivní látky, aby byl zvlhčen před přidáním objemu tekutiny, obsahující zbývající pomocné látky. Nepřetržité míchání je nezbytné pro udržení homogenní suspenze. Objem suspenze je sterilizován, vhodně pomocí tepelné sterilizace za použití páiy. Alikvotní části suspenze jsou plněny do sterilních zásobníků, například zásobníků pro jednu dávku, jako jsou lahvičky nebo ampule, které jsou vhodně tvarovány z termoplastů.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby dýchacích obtíží, jako je například astma, zahrnující inhalační podání účinného množství prostředku, který je zde popsán.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být tedy uvolňovány z mlhového rozprašovače, přičemž alikvotní části suspenze prostředku jsou vhodně plněny do sterilních zásobníků tak, jak
-3 CZ 285966 B6 bylo popsáno výše. Jinou možností je použití prostředků podle vynálezu jako nosních kapek. Alikvotní části suspenze daného prostředku jsou pak plněny do sterilních zásobníků o malém objemu, upravených pro tento způsob podávání.
Vynález je dále dokreslen následujícími příklady, na které však není omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
| mg | |
| propionát flutikasonu (mikromletý) | 0,525 |
| polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát | 0,14 |
| sorbitanmonolaurát | 0,018 |
| dihydrát dihydrogenfosfátu sodného | 18,80 |
| bezvodý hydrogenfosfát sodný | 3,50 |
| chlorid sodný | 9,60 |
| voda pro injekce | do 2,00 ml |
Bude zřejmé, že prostředek, připravený podle příkladu 1, sestává z:
0,26 mg.mr1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
0,07 mg-ml'1 polyoxyethylen-{20)-sorbitanmonolaurátu;
0,009 mg-ml’1 sorbitanmonolaurátu;
9,4 mg-ml’1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
1,75 mg-ml’1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
4,8 mg-ml’1 chloridu sodného; a vody.
Prostředek, připravený podle příkladu 1, byl naplněn do mlhového rozprašovače. Rozdělení velikosti částic při mlhovém rozprašování bylo měřeno jako procento propionátu flutikasonu ve stadiu 2 (podíl jemných částic) ze zařízení Twin Impinger a jako procento propionátu flutikasonu ve stadiích 2-7 (podíl jemných částic) ze zařízení kaskádového kladivového mlýnu (impaktoru). Získány byly hodnoty 18,5 %, respektive 18,2.
Příklad 2
| propionát flutikasonu (mikromletý) | 2,10 |
| polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát | 0,16 |
| sorbitanmonolaurát | 0,02 |
| dihydrát dihydrogenfosfátu sodného | 18,80 |
| bezvodý hydrogenfosfát sodný | 3,50 |
| chlorid sodný | 9,60 |
| voda pro injekce | do 2,00 ml |
Bude zřejmé, že prostředek, připravený podle příkladu 1, sestává z:
1,05 mg-ml’1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
0,08 mg.ml’1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
0,01 mg.ml’1 sorbitanmonolaurátu;
9,4 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
1,75 mg.ml’1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
-4CZ 285966 B6
4,8 mg.mr1 chloridu sodného; a vody.
Prostředek, připravený podle příkladu 2, byl naplněn do mlhového rozprašovače. Rozdělení velikosti částic při mlhovém rozprašování bylo měřeno jako v příkladu 1. Z testu na zařízení Twin Impinger byla získána hodnota 22,1 % a z testu na zařízení kaskádového kladivového mlýnu (?, impaktoru) byla získána hodnota 21,6 %.
Výsledky farmaceutických testů
Farmakologické testy ukázaly, že po dávce podané inhalačně byla snížena systémová absolutní biologická dostupnost farmaceutického prostředku s obsahem propionátu flutikasonu (podle předkládaného vynálezu) ve formě mlhy na 8 % ve srovnání s 26 % pro ekvivalentní inhalátor s odměřovanou dávkou (MDI).
Tyto výsledky jsou výsledkem studie u dvanácti zdravých mužů, kterým bylo podáváno 2x2 mg/2 ml propionátu flutikasonu ve formě mlhy spolu s intravenózní infuzí placeba nebo placebo ve formě mlhy spolu s intravenózní infuzí propionátu flutikasonu. Byla odebírána krev a byly měřeny koncentrace propionátu flutikasonu v plazmě v obvyklých intervalech před a po podání. Navíc byla měřena koncentrace propionátu flutikasonu také v obvyklých intervalech ve vzorcích moči. Tyto výsledky potvrdily, že absolutní biologická dostupnost jediné dávky inhalovaného propionátu flutikasonu podávaného ve formě mlhy je 8,0 % (geometrická střední hodnota: 95 %).
Pokud tento výsledek porovnáme s 25 % pro inhalovaný propionát flutikasonu podávaný pomocí MDI, jasně vyplývá výhoda předkládaného vynálezu proti známým formám těchto prostředků.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek ve formě suspenze vhodný pro mlhové rozprašování k zavedení účinného množství prostředku do plic pro léčení respiračních poruch jako je například astma s obsahem propionátu flutikasonu, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) 0,5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, propionátu flutikasonu s velikostí částic v rozmezí od 0,5 do 12 mikrometrů;(b) celkem 0,25 až 0,75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, jedné nebo více povrchově aktivních látek;(c) jedno nebo více pufračních činidel pro úpravu pH na 5 až 7; a (d) vodu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako základní složky obsahuje:(a) 0,5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, propionátu flutikasonu s velikostí částic v rozmezí od 0,5 do 12 mikrometrů;-5CZ 285966 B6 (b) celkem 0,25 až 0,75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, jedné nebo více povrchově aktivních látek;(c) jedno nebo více pufračních činidel pro úpravu pH na 5 až 7; a (d) vodu.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že propionát flutikasonu má velikost částic 1 až 6 mikrometrů.
- 4. Farmaceutický prostředek některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že propionát flutikasonu je přítomen v množství od 1 do 9 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku.
- 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje dvě povrchově aktivní látky.
- 6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je přítomna v množství 0,4 až 0,6 % hmotnostních z celkové hmotnosti pevných složek prostředku.
- 7. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látky jsou zvoleny ze skupiny, sestávající ze sorbitantrioleátu, sorbitanmonooleátu, sorbitanmonolaurátu, polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu, polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleátu, přírodního lecitinu, oleyl-polyoxyethylen-(2)-etheru, stearyl-poIyoxyethylen-(2)-etheru, lauryl-polyoxyethylen-(4)-etheru, blokových kopolymerů oxyethylenu a oxypropylenu, syntetického lecitinu, diethylenglykoldioleátu, tetrahydrofurfuryloleátu, ethyloleátu, glycerylmonooleátu, polyethylenglykolu 400 a glycerylmonolaurátu.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že povrchově aktivními látkami jsou sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát jsou přítomné v hmotnostním poměru 1 : 7,5 až 1 : 8,25.
- 10. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, setím, že obsahuje pufrační činidlo pro úpravu pH na 6.
- 11. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, se tím, že je isotonický.
- 12. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, setím, že obsahuje:vyznačující vyznačující vyznačující (a) 0,25 až 1,1 mg.ml'1 propionátu flutikasonu (mikromletého);(b) 0,06 až 0,09 mg.ml'1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;(c) 0,0075 až 0,0125 mg.ml'1 sorbitanmonolaurátu;(d) 9,25 až 9,5 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;(e) 1,6 až 1,85 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;-6CZ 285966 B6 (f) 4,7 až 4,9 mg.mr1 chloridu sodného; a (g) vodu.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) 0,26 mg.mr1 propionátu flutikasonu (mikromletého);(b) 0,07 mg.mF1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;(c) 0,009 mg-ml1 sorbitanmonolaurátu;(d) 9,4 mg-ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;(e) 1,75 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;(f) 4,8 mg.ml'1 chloridu sodného; a (g) vodu.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje:(a) 1,05 mg.ml'1 propionátu flutikasonu (mikromletého);(b) 0,08 mg.ml'1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;(c) 0,01 mg.ml'1 sorbitanmonolaurátu;(d) 9,4 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;(e) 1,75 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;(f) 4,8 mg.ml'1 chloridu sodného; a (g) vodu.
- 15. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě pro použití v mlhovém rozprašovači k vytvoření množství kapének uvedeného prostředku vhodných k inhalaci.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9410222A GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-05-21 | Medicaments |
| PCT/EP1995/001913 WO1995031964A1 (en) | 1994-05-21 | 1995-05-19 | Fluticasone propionate formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ342396A3 CZ342396A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ285966B6 true CZ285966B6 (cs) | 1999-12-15 |
Family
ID=10755515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963423A CZ285966B6 (cs) | 1994-05-21 | 1995-05-19 | Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5993781A (cs) |
| EP (1) | EP0760649B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10500420A (cs) |
| KR (2) | KR100361413B1 (cs) |
| CN (1) | CN1098680C (cs) |
| AT (1) | ATE207734T1 (cs) |
| AU (1) | AU710821B2 (cs) |
| BR (1) | BR9507746A (cs) |
| CA (1) | CA2190763A1 (cs) |
| CY (1) | CY2294B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285966B6 (cs) |
| DE (1) | DE69523587T2 (cs) |
| DK (1) | DK0760649T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164767T3 (cs) |
| FI (1) | FI118512B (cs) |
| GB (1) | GB9410222D0 (cs) |
| HU (1) | HU223316B1 (cs) |
| IL (1) | IL113794A (cs) |
| MX (1) | MX9605650A (cs) |
| NO (1) | NO313785B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ287425A (cs) |
| PL (1) | PL180318B1 (cs) |
| PT (1) | PT760649E (cs) |
| RU (1) | RU2161485C2 (cs) |
| SI (1) | SI0760649T1 (cs) |
| TW (1) | TW438604B (cs) |
| WO (1) | WO1995031964A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA954101B (cs) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4484247B2 (ja) * | 1995-02-24 | 2010-06-16 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル |
| GB9610341D0 (en) * | 1996-05-17 | 1996-07-24 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| SE9704186D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6241969B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| US8820316B2 (en) * | 2000-02-11 | 2014-09-02 | Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd | Drug delivery apparatus |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| MXPA02001323A (es) | 2000-05-10 | 2004-07-16 | Alliance Pharma | Microgranulos con base fosfolipida para la liberacion de farmaco. |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| CA2417825C (en) | 2000-08-05 | 2008-07-22 | Glaxo Group Limited | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl)oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| MY137522A (en) | 2001-04-30 | 2009-02-27 | Glaxo Group Ltd | Novel anti-inflammatory androstane derivatives. |
| ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
| ES2343405T3 (es) | 2002-02-04 | 2010-07-30 | Elan Pharma International Ltd. | Composiciones nanoparticuladas que tienen lisozima como un estabilizador de superficie. |
| US8541399B2 (en) | 2002-02-19 | 2013-09-24 | Resolution Chemicals Limited | Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20040105778A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| EP1454636A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-08 | Dompé S.P.A. | Sterilization of glucocorticoid drug particles for pulmonary delivery |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| DE10347994A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| ATE497787T1 (de) | 2004-03-12 | 2011-02-15 | Cipla Ltd | Sterilisationsprozess für steroide |
| GB0410995D0 (en) * | 2004-05-17 | 2004-06-23 | Norton Healthcare Ltd | Heat sterilization of glucocorticosteroids |
| GB0425266D0 (en) * | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical manufacturing process |
| GB0427568D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Resolution Chemicals Ltd | Particle-size reduction apparatus, and the use thereof |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| CN102166219B (zh) * | 2010-05-25 | 2013-04-17 | 杭州天龙药业有限公司 | 一种鼻腔给药制剂及其应用 |
| US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| ES2983481T3 (es) | 2012-05-08 | 2024-10-23 | Nicox Ophthalmics Inc | Preparaciones de agentes terapéuticos hidrófobos, métodos de fabricación y uso de los mismos |
| CN103505412A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法 |
| WO2014007772A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising glucose anhydrous |
| US20150224197A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-08-13 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions |
| US20150165037A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-18 | Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol |
| WO2014007771A2 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist |
| DE102012111077A1 (de) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Optimierung von Vernebelungseigenschaften einer Lösung oder eines Kolloids |
| US9815865B2 (en) | 2013-01-07 | 2017-11-14 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
| CN110051627A (zh) | 2014-09-15 | 2019-07-26 | 维罗纳制药公司 | 包含rpl554的液体吸入制剂 |
| CN112997256A (zh) | 2018-06-14 | 2021-06-18 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 使用皮质类固醇医药组合物治疗和预防哮喘症状的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| GB2235627B (en) * | 1989-09-08 | 1993-09-01 | Glaxo Group Ltd | Inhalation medicaments for treating respiratory disorders |
| US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| US5658549A (en) * | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| CA2125666C (en) * | 1991-12-12 | 2002-07-16 | Rachel Ann Akehurst | Medicaments |
| ATE128350T1 (de) * | 1991-12-12 | 1995-10-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische aerosolformulierung. |
| JP3342484B2 (ja) * | 1991-12-18 | 2002-11-11 | アストラ・アクチエボラーグ | 新規な配合 |
| US5301664A (en) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
| GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| RU2135183C1 (ru) * | 1996-02-29 | 1999-08-27 | Государственный научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров | Способ лечения гормонозависимой бронхиальной астмы |
-
1994
- 1994-05-21 GB GB9410222A patent/GB9410222D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-19 BR BR9507746A patent/BR9507746A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 US US08/737,592 patent/US5993781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 PL PL95317225A patent/PL180318B1/pl unknown
- 1995-05-19 KR KR1019960706578A patent/KR100361413B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 PT PT95920841T patent/PT760649E/pt unknown
- 1995-05-19 CN CN95193201A patent/CN1098680C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 HU HU9603227A patent/HU223316B1/hu active IP Right Grant
- 1995-05-19 SI SI9530550T patent/SI0760649T1/xx unknown
- 1995-05-19 CA CA002190763A patent/CA2190763A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-19 AU AU26145/95A patent/AU710821B2/en not_active Expired
- 1995-05-19 ES ES95920841T patent/ES2164767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 EP EP95920841A patent/EP0760649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 WO PCT/EP1995/001913 patent/WO1995031964A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-19 JP JP7530051A patent/JPH10500420A/ja active Pending
- 1995-05-19 AT AT95920841T patent/ATE207734T1/de active
- 1995-05-19 RU RU96124389/14A patent/RU2161485C2/ru active
- 1995-05-19 KR KR1019960706549A patent/KR970703132A/ko not_active Withdrawn
- 1995-05-19 DE DE69523587T patent/DE69523587T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 DK DK95920841T patent/DK0760649T3/da active
- 1995-05-19 ZA ZA954101A patent/ZA954101B/xx unknown
- 1995-05-19 NZ NZ287425A patent/NZ287425A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 IL IL11379495A patent/IL113794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 CZ CZ963423A patent/CZ285966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 MX MX9605650A patent/MX9605650A/es unknown
- 1995-06-17 TW TW084106242A patent/TW438604B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-20 FI FI964634A patent/FI118512B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 NO NO19964938A patent/NO313785B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-02 CY CY0200053A patent/CY2294B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285966B6 (cs) | Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby | |
| US6080762A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene | |
| RU2327450C2 (ru) | Фармацевтические продукты и композиции, содержащие специфические антихолинергические средства, агонисты бета-2 и кортикостероиды | |
| JP4659160B2 (ja) | 噴射剤フリーエアゾール製造用新規水性医薬製剤 | |
| KR100910888B1 (ko) | 에어로졸화 이송을 위한 적절한 토브라마이싱의 조성물 | |
| HK1249415B (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| KR19990022296A (ko) | 폐병치료에 유용한 디뉴클레오티드 | |
| US6747058B1 (en) | Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor | |
| EA012388B1 (ru) | Водные суспензии циклесонида для аэрозольного распыления | |
| WO2016178019A1 (en) | A stable tiotropium nebuliser solution | |
| IL148241A (en) | Composition for inhalation containing delta-9-tetrahydrocannabinol | |
| EP4272736A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalation | |
| CN114053216A (zh) | 一种吸入用芜地溴铵溶液制剂及其制备方法 | |
| CN115811978A (zh) | 包含奥达特罗、噻托溴铵和布地奈德的药物组合物的制备 | |
| HK1004192B (en) | Fluticasone propionate formulations | |
| CN113491676B (zh) | 一种利巴韦林的雾化吸入用溶液及制备方法 | |
| US20040039020A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation suitable for nebulisation | |
| HK40076511A (en) | An ambrisentan atomizing inhalation solution, a preparation method and an application thereof | |
| KR20240141319A (ko) | 트레프로스티닐 일로프로스트 조합 치료 요법 | |
| HK40068776A (en) | The vilanterol trifenatate solution for inhalation and a preparation method and application thereof | |
| CN114515279A (zh) | 一种安立生坦雾化吸入溶液及其制备方法 | |
| CN114073684A (zh) | 三苯乙酸维兰特罗吸入溶液及其制备方法 | |
| MXPA00009704A (en) | Pulmonary and nasal delivery of raloxifene | |
| CZ20003544A3 (cs) | Pulmonární a nasální podávání raloxifenu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150519 |