CZ285966B6 - Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby - Google Patents

Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ285966B6
CZ285966B6 CZ963423A CZ342396A CZ285966B6 CZ 285966 B6 CZ285966 B6 CZ 285966B6 CZ 963423 A CZ963423 A CZ 963423A CZ 342396 A CZ342396 A CZ 342396A CZ 285966 B6 CZ285966 B6 CZ 285966B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
sorbitan monolaurate
polyoxyethylene
fluticasone propionate
Prior art date
Application number
CZ963423A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ342396A3 (en
Inventor
Dorothy Jill Snell
Li Fong Lam
David Alexander Tainsh
Trevor Leslie Ilott
Original Assignee
Glaxo Wellcome Australia Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Australia Limited filed Critical Glaxo Wellcome Australia Limited
Publication of CZ342396A3 publication Critical patent/CZ342396A3/cs
Publication of CZ285966B6 publication Critical patent/CZ285966B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Řešení se týká prostředků pro použití k inhalačnímu podávání léčiv. Konkrétně se vynález týká prostředku, který zahrnuje propionát flutikasonu, mající v podstatě všechen velikost částic menší než 12 mikrometrů, jednu či více povrchově aktivních látek, jedno či více pufračních činidel a vodu. Popsán je rovněž způsob léčby dýchacích obtíží, zahrnující inhalační podávání účinného množství prostředku podle definice.ŕ

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků s obsahem esteru flutikasonu nebo zlepšení takových již existujících prostředků. Konkrétněji se týká nových prostředků pro použití k inhalačnímu podávání propionátu flutikasonu.
Dosavadní stav techniky
Propionát flutikasonu je schválený název pro S-fluoromethyl-6a,9a-difluoro-llb-hydroxy16a-methyl-17a-propionyloxy-3-oxandrosta-l,4-dien-17b-karbothioátu, kortikosteroid, známý svou místní protizánětlivou aktivitou, kteiý je popsaný a nárokovaný v GB 2088877. Při léčbě astmatických stavů se ukázalo jako účinné podávání propionátu flutikasonu ve formě suchých prášků nebo aerosolů, obsahujících malé částice léčiva, běžně připravené mikromletím. Aerosoly propionátu flutikasonu byly obvykle podávány prostřednictvím inhalátorů uvolňujících odměřenou dávku, které jsou konstruovány k uvolnění stanovené jednotlivé dávky léčiva při každém použití či nástřiku. Někteří pacienti, zejména děti a starší osoby, však obtížně koordinují použití inhalátoru na odměřenou dávku se samotnou inhalací a nejsou proto schopni účinně využít tento způsob podávání. Kromě toho část pacientů shledává inhalaci suchých prášků jako obtížnou nebo nepříjemnou. Existuje tedy potřeba farmaceutického prostředku s obsahem propionátu flutikasonu ve formě, vhodné pro mlhové rozprašování.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje, v prvním aspektu, prostředek vhodný pro mlhové rozprašování, zahrnující:
(a) propionát flutikasonu, v podstatě veškerý mající částice o velikosti menší než 12 mikrometrů;
(b) jednu nebo více povrchově aktivních látek;
(c) jedno nebo více pufračních činidel; a (d) vodu.
Propionát flutikasonu může být připravován způsoby, které jsou v oboru známé, např. tak, jak je uvedeno v GB 2088877. Bude zřejmé, že lze připravit solváty propionátu flutikasonu a v souladu stím je tento vynález rozšířen na prostředky, obsahující fyziologicky přijatelné solváty propionátu flutikasonu. Velikost částic krystalického materiálu může být zmenšena běžnými způsoby, například mikromletím a měla by být taková, aby umožňovala během podání v mlhově rozprášené formě inhalaci v podstatě celého léčiva do plic. Vhodná velikost částic se bude pohybovat v rozmezí od 0,5 do 12 mikrometrů, jako od 1 do 6 mikrometrů.
Pro zavedení propionátu flutikasonu do plic je důležitým parametrem velikost kapének rozprašovaného prostředku. Velikost kapének do jisté míry závisí na typu použitého mlhového rozprašovače, zdaje používána obličejová maska nebo ústní nástavec a na tlaku a rychlosti toku stlačeného plynu, stejně jako na fyzikálních vlastnostech prostředku pro mlhové rozprašování. Rozprašovaný prostředek bude heterodisperzní, tj. kapénky budou pokrývat celé rozmezí
- 1 CZ 285966 B6 velikostí. Typicky bude hlavní velikost kapének v rozmezí od 0,5 do 15 mikrometrů, lépe od 0,5 do 10 mikrometrů a nejlépe menší než 5 mikrometrů.
Je žádoucí, aby prostředek podle vynálezu obsahoval 0,5 až 10 hmotnostních %, lépe 1 až 9 hmotn. % a zejména 1,5 až 6,5 hmotn. % propionátu flutikasonu z celkové hmotnosti pevných složek prostředku.
Povrchově aktivní látky, používané v prostředcích podle tohoto vynálezu musejí být fyziologicky přijatelné pro inhalační podání. Do této kategorie patří povrchově aktivní látky, jako je sorbitantrioleát (Span®85), sorbitanmonooleát, sorbitanmonolaurát, polyoxyethylen-(20)sobitanmonolaurát, polyoxyethylen-(20)-sobitanmonooleát, přírodní lecitin, oleyl-polyoxyethylen-(2)-ether, stearyl-polyoxyethylen-(2)-ether, lauryl-polyoxyethylen-(4)-ether, blokové kopolymery oxyethylenu a oxypropylenu, syntetický lecitin, diethylenglykoldioleát, tetrahydrofurfuryloleát, ethyloleát, glycerylmonooleát, polyethylenglykol 400 a glycerylmonolaurát.
Zvláště upřednostňovanými povrchově aktivními látkami pro použití podle předkládaného vynálezu jsou sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát (známý rovněž jako polysorbát 20).
Prostředky podle vynálezu vhodně obsahují 0,25 až 0,75 hmotn. %, lépe 0,4 až 0,6 hmotn. % a nejlépe 0,45 až 0,55 hmotn. % povrchově aktivní látky vzhledem k celkové hmotnosti pevných složek prostředku.
Přednost se dává tomu, aby prostředky podle vynálezu obsahovaly sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát v hmotnostním poměru 1 : 7,5 až 1 : 8,25, jako např. 1 : 7,7 ažl : 8,1.
Prostředky podle vynálezu jsou pufrovány na pH od asi 5 do přibližně 7, s výhodou na hodnotu pH kolem 6. Vhodnými pufiy jsou ty, které jsou fyziologicky přijatelné pro inhalační podávání. K takovým pufrům patří citrátové pufiy a fosfátové pufry a těmto fosfátovým pufrům se dává přednost. Zvláště upřednostňovanými pufry pro použití v prostředcích podle vynálezu jsou dihydrát dihydrogenfosfátu sodného a bezvodý hydrogenfosfát sodný.
Je žádoucí, aby prostředky podle vynálezu byly isotonické. Prostředky mohou být k získání isotoničnosti upraveny přídavkem vhodné sole, například chloridu sodného.
V upřednostňovaném uspořádání tedy prostředky podle vynálezu nádavkem obsahují dostatek chloridu sodného, nebo jiné vhodné sole, k zajištění isotoničnosti prostředku.
Ve zvláště upřednostňovaném uspořádání vynález předkládá prostředek, který je vhodný pro podávání mlhovým rozprašováním a tento prostředek sestává z:
(a) 0,5 až 2,2 mg propionátu flutikasonu (mikromletého);
(b) 0,12až0,18mgpolyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
(c) 0,015 až 0,025 mg sorbitanmonolaurátu;
(d) 18,5 až 19 mg dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
(e) 3,2 až 3,7 mg bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
(f) 9,4 až 9,8 mg chloridu sodného; a
-2CZ 285966 B6 (g) vody pro injekce do objemu 2,0 ml.
Bude tedy zřejmé, že prostředky podle upřednostňovaného uspořádání sestávají z:
(a) 0,25 až 1,1 mg.ml'1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
(b) 0,06 až 0,09 mg.ml'1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
(c) 0,0075 až 0,0125 mg.ml'1 sorbitanmonolaurátu;
(d) 9,25 až 9,5 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
(e) 1,6 až 1,85 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
(f) 4,7 až 4,9 mg.ml'1 chloridu sodného; a (g) vody pro injekce.
Prostředky podle vynálezu tvoří při stání slabě vločkovité suspenze, ovšem tyto suspenze byly překvapivě shledány jako snadno opět rozpustitelné slabým protřepáním za vzniku suspenzí s vynikajícími dávkovacími charakteristikami, které se hodí pro použití v běžných mlhových rozprašovačích, a to i po delší době skladování.
Chemická a fyzikální stabilita a farmaceutická přijatelnost prostředků podle vynálezu může být stanovena postupy, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Například chemická stálost složek může být určena stanovením HPLC, případně po delší době skladování produktu.
Rozdělení velikosti částic z prostředků podle vynálezu při mlhovém rozprašování může být měřeno běžnými technikami, například kaskádovým dopadem nebo analytickým postupem Twin Impinger. Tak jak je zde použita, označuje citace Twin Impinger stanovení Určení ukládání emitované dávky při tlakových inhalacích za použití přístroje A, jak je definováno v britském lékopisu British Pharmacopoiea 1988, str. A204-207, dodatku XVII C. Takové techniky umožňují vypočítat vdechnutelný podíl prostředku. Jak je zde uveden, znamená výraz vdechnutelný podíl množství aktivní složky, shromážděné v nižší dopadové komoře na jeden nástřik, vyjádřené jako procentní podíl celkového množství aktivní složky, uvolněného najeden nástřik za použití metody dvojitého nárazu, (twin impinger), popsané výše. Bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu vykazují vdechnutelný podíl 10 % nebo více vzhledem k hmotnosti léčiva, jako 10 až 50 %, například 15 až 35 %.
Prostředky podle vynálezu mohou být připraveny běžnými metodami přípravy suspenzních prostředků. Typicky je propionát flutikasonu uveden do styku s malým množstvím roztoku povrchově aktivní látky, aby byl zvlhčen před přidáním objemu tekutiny, obsahující zbývající pomocné látky. Nepřetržité míchání je nezbytné pro udržení homogenní suspenze. Objem suspenze je sterilizován, vhodně pomocí tepelné sterilizace za použití páiy. Alikvotní části suspenze jsou plněny do sterilních zásobníků, například zásobníků pro jednu dávku, jako jsou lahvičky nebo ampule, které jsou vhodně tvarovány z termoplastů.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby dýchacích obtíží, jako je například astma, zahrnující inhalační podání účinného množství prostředku, který je zde popsán.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být tedy uvolňovány z mlhového rozprašovače, přičemž alikvotní části suspenze prostředku jsou vhodně plněny do sterilních zásobníků tak, jak
-3 CZ 285966 B6 bylo popsáno výše. Jinou možností je použití prostředků podle vynálezu jako nosních kapek. Alikvotní části suspenze daného prostředku jsou pak plněny do sterilních zásobníků o malém objemu, upravených pro tento způsob podávání.
Vynález je dále dokreslen následujícími příklady, na které však není omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
mg
propionát flutikasonu (mikromletý) 0,525
polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát 0,14
sorbitanmonolaurát 0,018
dihydrát dihydrogenfosfátu sodného 18,80
bezvodý hydrogenfosfát sodný 3,50
chlorid sodný 9,60
voda pro injekce do 2,00 ml
Bude zřejmé, že prostředek, připravený podle příkladu 1, sestává z:
0,26 mg.mr1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
0,07 mg-ml'1 polyoxyethylen-{20)-sorbitanmonolaurátu;
0,009 mg-ml’1 sorbitanmonolaurátu;
9,4 mg-ml’1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
1,75 mg-ml’1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
4,8 mg-ml’1 chloridu sodného; a vody.
Prostředek, připravený podle příkladu 1, byl naplněn do mlhového rozprašovače. Rozdělení velikosti částic při mlhovém rozprašování bylo měřeno jako procento propionátu flutikasonu ve stadiu 2 (podíl jemných částic) ze zařízení Twin Impinger a jako procento propionátu flutikasonu ve stadiích 2-7 (podíl jemných částic) ze zařízení kaskádového kladivového mlýnu (impaktoru). Získány byly hodnoty 18,5 %, respektive 18,2.
Příklad 2
propionát flutikasonu (mikromletý) 2,10
polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát 0,16
sorbitanmonolaurát 0,02
dihydrát dihydrogenfosfátu sodného 18,80
bezvodý hydrogenfosfát sodný 3,50
chlorid sodný 9,60
voda pro injekce do 2,00 ml
Bude zřejmé, že prostředek, připravený podle příkladu 1, sestává z:
1,05 mg-ml’1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
0,08 mg.ml’1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
0,01 mg.ml’1 sorbitanmonolaurátu;
9,4 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
1,75 mg.ml’1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
-4CZ 285966 B6
4,8 mg.mr1 chloridu sodného; a vody.
Prostředek, připravený podle příkladu 2, byl naplněn do mlhového rozprašovače. Rozdělení velikosti částic při mlhovém rozprašování bylo měřeno jako v příkladu 1. Z testu na zařízení Twin Impinger byla získána hodnota 22,1 % a z testu na zařízení kaskádového kladivového mlýnu (?, impaktoru) byla získána hodnota 21,6 %.
Výsledky farmaceutických testů
Farmakologické testy ukázaly, že po dávce podané inhalačně byla snížena systémová absolutní biologická dostupnost farmaceutického prostředku s obsahem propionátu flutikasonu (podle předkládaného vynálezu) ve formě mlhy na 8 % ve srovnání s 26 % pro ekvivalentní inhalátor s odměřovanou dávkou (MDI).
Tyto výsledky jsou výsledkem studie u dvanácti zdravých mužů, kterým bylo podáváno 2x2 mg/2 ml propionátu flutikasonu ve formě mlhy spolu s intravenózní infuzí placeba nebo placebo ve formě mlhy spolu s intravenózní infuzí propionátu flutikasonu. Byla odebírána krev a byly měřeny koncentrace propionátu flutikasonu v plazmě v obvyklých intervalech před a po podání. Navíc byla měřena koncentrace propionátu flutikasonu také v obvyklých intervalech ve vzorcích moči. Tyto výsledky potvrdily, že absolutní biologická dostupnost jediné dávky inhalovaného propionátu flutikasonu podávaného ve formě mlhy je 8,0 % (geometrická střední hodnota: 95 %).
Pokud tento výsledek porovnáme s 25 % pro inhalovaný propionát flutikasonu podávaný pomocí MDI, jasně vyplývá výhoda předkládaného vynálezu proti známým formám těchto prostředků.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek ve formě suspenze vhodný pro mlhové rozprašování k zavedení účinného množství prostředku do plic pro léčení respiračních poruch jako je například astma s obsahem propionátu flutikasonu, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) 0,5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, propionátu flutikasonu s velikostí částic v rozmezí od 0,5 do 12 mikrometrů;
    (b) celkem 0,25 až 0,75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, jedné nebo více povrchově aktivních látek;
    (c) jedno nebo více pufračních činidel pro úpravu pH na 5 až 7; a (d) vodu.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako základní složky obsahuje:
    (a) 0,5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, propionátu flutikasonu s velikostí částic v rozmezí od 0,5 do 12 mikrometrů;
    -5CZ 285966 B6 (b) celkem 0,25 až 0,75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku, jedné nebo více povrchově aktivních látek;
    (c) jedno nebo více pufračních činidel pro úpravu pH na 5 až 7; a (d) vodu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že propionát flutikasonu má velikost částic 1 až 6 mikrometrů.
  4. 4. Farmaceutický prostředek některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že propionát flutikasonu je přítomen v množství od 1 do 9 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost pevných složek prostředku.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje dvě povrchově aktivní látky.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látka je přítomna v množství 0,4 až 0,6 % hmotnostních z celkové hmotnosti pevných složek prostředku.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látky jsou zvoleny ze skupiny, sestávající ze sorbitantrioleátu, sorbitanmonooleátu, sorbitanmonolaurátu, polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu, polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleátu, přírodního lecitinu, oleyl-polyoxyethylen-(2)-etheru, stearyl-poIyoxyethylen-(2)-etheru, lauryl-polyoxyethylen-(4)-etheru, blokových kopolymerů oxyethylenu a oxypropylenu, syntetického lecitinu, diethylenglykoldioleátu, tetrahydrofurfuryloleátu, ethyloleátu, glycerylmonooleátu, polyethylenglykolu 400 a glycerylmonolaurátu.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že povrchově aktivními látkami jsou sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že sorbitanmonolaurát a polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurát jsou přítomné v hmotnostním poměru 1 : 7,5 až 1 : 8,25.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, setím, že obsahuje pufrační činidlo pro úpravu pH na 6.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, se tím, že je isotonický.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, setím, že obsahuje:
    vyznačující vyznačující vyznačující (a) 0,25 až 1,1 mg.ml'1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
    (b) 0,06 až 0,09 mg.ml'1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
    (c) 0,0075 až 0,0125 mg.ml'1 sorbitanmonolaurátu;
    (d) 9,25 až 9,5 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
    (e) 1,6 až 1,85 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
    -6CZ 285966 B6 (f) 4,7 až 4,9 mg.mr1 chloridu sodného; a (g) vodu.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) 0,26 mg.mr1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
    (b) 0,07 mg.mF1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
    (c) 0,009 mg-ml1 sorbitanmonolaurátu;
    (d) 9,4 mg-ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
    (e) 1,75 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
    (f) 4,8 mg.ml'1 chloridu sodného; a (g) vodu.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (a) 1,05 mg.ml'1 propionátu flutikasonu (mikromletého);
    (b) 0,08 mg.ml'1 polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurátu;
    (c) 0,01 mg.ml'1 sorbitanmonolaurátu;
    (d) 9,4 mg.ml'1 dihydrátu dihydrogenfosfátu sodného;
    (e) 1,75 mg.ml'1 bezvodého hydrogenfosfátu sodného;
    (f) 4,8 mg.ml'1 chloridu sodného; a (g) vodu.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě pro použití v mlhovém rozprašovači k vytvoření množství kapének uvedeného prostředku vhodných k inhalaci.
CZ963423A 1994-05-21 1995-05-19 Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby CZ285966B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9410222A GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-05-21 Medicaments
PCT/EP1995/001913 WO1995031964A1 (en) 1994-05-21 1995-05-19 Fluticasone propionate formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ342396A3 CZ342396A3 (en) 1997-07-16
CZ285966B6 true CZ285966B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=10755515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ963423A CZ285966B6 (cs) 1994-05-21 1995-05-19 Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5993781A (cs)
EP (1) EP0760649B1 (cs)
JP (1) JPH10500420A (cs)
KR (2) KR970703132A (cs)
CN (1) CN1098680C (cs)
AT (1) ATE207734T1 (cs)
AU (1) AU710821B2 (cs)
BR (1) BR9507746A (cs)
CA (1) CA2190763A1 (cs)
CY (1) CY2294B1 (cs)
CZ (1) CZ285966B6 (cs)
DE (1) DE69523587T2 (cs)
DK (1) DK0760649T3 (cs)
ES (1) ES2164767T3 (cs)
FI (1) FI118512B (cs)
GB (1) GB9410222D0 (cs)
HK (1) HK1004192A1 (cs)
HU (1) HU223316B1 (cs)
IL (1) IL113794A (cs)
MX (1) MX9605650A (cs)
NO (1) NO313785B1 (cs)
NZ (1) NZ287425A (cs)
PL (1) PL180318B1 (cs)
PT (1) PT760649E (cs)
RU (1) RU2161485C2 (cs)
SI (1) SI0760649T1 (cs)
TW (1) TW438604B (cs)
WO (1) WO1995031964A1 (cs)
ZA (1) ZA954101B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4484247B2 (ja) * 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
GB9610341D0 (en) * 1996-05-17 1996-07-24 Andaris Ltd Formulation for inhalation
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US8820316B2 (en) * 2000-02-11 2014-09-02 Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd Drug delivery apparatus
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
ATE464880T1 (de) 2002-02-04 2010-05-15 Elan Pharma Int Ltd Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator
DE60325459D1 (de) 2002-02-19 2009-02-05 Resolution Chemicals Ltd Auf lösungsmitteln basierende sterilisation von steroiden
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
EP1454636A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-08 Dompé S.P.A. Sterilization of glucocorticoid drug particles for pulmonary delivery
US7811606B2 (en) * 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) * 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US9808471B2 (en) * 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US7842232B2 (en) * 2003-05-22 2010-11-30 Elan Pharma International, Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
EP1574222B1 (en) 2004-03-12 2011-02-09 Cipla Ltd. Sterilization process for steroids
GB0410995D0 (en) * 2004-05-17 2004-06-23 Norton Healthcare Ltd Heat sterilization of glucocorticosteroids
GB0425266D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical manufacturing process
GB0427568D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Resolution Chemicals Ltd Particle-size reduction apparatus, and the use thereof
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
CN102166219B (zh) * 2010-05-25 2013-04-17 杭州天龙药业有限公司 一种鼻腔给药制剂及其应用
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
DK3517541T3 (da) 2012-05-08 2020-09-07 Nicox Ophthalmics Inc Polymorf form af fluticasonpropionat
CN103505412A (zh) * 2012-06-26 2014-01-15 上海臣邦医药科技有限公司 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法
WO2014007771A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions comprising muscarinic receptor antagonist
US20150165037A1 (en) 2012-07-05 2015-06-18 Arven llac Sanayi Ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising corticosteroid and sorbitol
WO2014007781A2 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Inhalation compositions
US10111957B2 (en) 2012-07-05 2018-10-30 Arven Ilac Snayi ve Ticaret A.S. Inhalation compositions comprising glucose anhydrous
DE102012111077A1 (de) * 2012-11-16 2014-05-22 Justus-Liebig-Universität Giessen Optimierung von Vernebelungseigenschaften einer Lösung oder eines Kolloids
US9815865B2 (en) 2013-01-07 2017-11-14 Nicox Ophthalmics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
PL3494962T3 (pl) 2014-09-15 2021-12-06 Verona Pharma Plc Ciekła wziewna kompozycja farmaceutyczna zawierająca RPL554
AU2019287541A1 (en) 2018-06-14 2021-01-21 Astrazeneca Uk Limited Methods for treating and preventing symptoms of asthma with a corticosteroid pharmaceutical composition

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5118494A (en) * 1990-03-23 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
EP0616525B1 (en) * 1991-12-12 1995-09-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
US5658549A (en) * 1991-12-12 1997-08-19 Glaxo Group Limited Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate
CZ288032B6 (cs) * 1991-12-18 2001-04-11 Aktiebolaget Astra Farmaceutický prostředek pro podání inhalací
US5301664A (en) * 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
GB9419536D0 (en) * 1994-09-28 1994-11-16 Glaxo Inc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
US5993781A (en) 1999-11-30
TW438604B (en) 2001-06-07
SI0760649T1 (en) 2002-04-30
FI118512B (fi) 2007-12-14
NO964938D0 (no) 1996-11-20
CN1148804A (zh) 1997-04-30
ES2164767T3 (es) 2002-03-01
HK1004192A1 (en) 1998-11-20
KR970703130A (ko) 1997-07-03
HU9603227D0 (en) 1997-01-28
HU223316B1 (hu) 2004-05-28
EP0760649B1 (en) 2001-10-31
NO313785B1 (no) 2002-12-02
NO964938L (no) 1996-11-20
CY2294B1 (en) 2003-07-04
AU2614595A (en) 1995-12-18
DE69523587T2 (de) 2002-06-27
NZ287425A (en) 1998-05-27
DK0760649T3 (da) 2002-01-28
GB9410222D0 (en) 1994-07-06
FI964634A (fi) 1996-11-20
PL180318B1 (pl) 2001-01-31
KR970703132A (ko) 1997-07-03
KR100361413B1 (ko) 2003-02-19
AU710821B2 (en) 1999-09-30
CN1098680C (zh) 2003-01-15
IL113794A0 (en) 1995-08-31
PL317225A1 (en) 1997-03-17
ATE207734T1 (de) 2001-11-15
CA2190763A1 (en) 1995-11-30
ZA954101B (en) 1996-01-29
EP0760649A1 (en) 1997-03-12
PT760649E (pt) 2002-04-29
RU2161485C2 (ru) 2001-01-10
FI964634A0 (fi) 1996-11-20
DE69523587D1 (de) 2001-12-06
CZ342396A3 (en) 1997-07-16
WO1995031964A1 (en) 1995-11-30
IL113794A (en) 2000-10-31
MX9605650A (es) 1998-05-31
HUT76552A (en) 1997-09-29
JPH10500420A (ja) 1998-01-13
BR9507746A (pt) 1997-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285966B6 (cs) Prostředek ve formě suspenze a způsob jeho výroby
US6080762A (en) Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
RU2327450C2 (ru) Фармацевтические продукты и композиции, содержащие специфические антихолинергические средства, агонисты бета-2 и кортикостероиды
JP4659160B2 (ja) 噴射剤フリーエアゾール製造用新規水性医薬製剤
KR100910888B1 (ko) 에어로졸화 이송을 위한 적절한 토브라마이싱의 조성물
EP3494962B1 (en) Liquid inhalation formulation comprising rpl554
KR19990022296A (ko) 폐병치료에 유용한 디뉴클레오티드
US6747058B1 (en) Stable composition for inhalation therapy comprising delta-9-tetrahydrocannabinol and semiaqueous solvent therefor
EA012388B1 (ru) Водные суспензии циклесонида для аэрозольного распыления
WO2016178019A1 (en) A stable tiotropium nebuliser solution
CN113853197A (zh) 一种吸入溶液药物组合物及其制备方法
IL148241A (en) Composition for inhalation containing delta-9-tetrahydrocannabinol
CN114053216A (zh) 一种吸入用芜地溴铵溶液制剂及其制备方法
EP4272736A1 (en) Pharmaceutical composition for inhalation
CN115811978A (zh) 包含奥达特罗、噻托溴铵和布地奈德的药物组合物的制备
CN116196298A (zh) 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
US20040039020A1 (en) Novel pharmaceutical formulation suitable for nebulisation
CN114515279A (zh) 一种安立生坦雾化吸入溶液及其制备方法
KR20240141319A (ko) 트레프로스티닐 일로프로스트 조합 치료 요법
IE54532B1 (en) Improvements in or relating to nasal pharmaceutical compositions
CN115835885A (zh) 包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备
CN114073684A (zh) 三苯乙酸维兰特罗吸入溶液及其制备方法
MXPA00009704A (en) Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
CZ20003544A3 (cs) Pulmonární a nasální podávání raloxifenu

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150519