KR20030031997A - 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트의 약제학적포뮬레이션 - Google Patents

살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트의 약제학적포뮬레이션 Download PDF

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Abstract

본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트 배합물의 용도에 관한 것이다.

Description

살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트의 약제학적 포뮬레이션{PHARMACEUTICAL FORMULATION OF SALMETEROL AND FLUTICASONE PROPIONATE}
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위한 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트 배합물의 용도에 관한 것이다.
베타-2 아드레날린성 효능제인 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 코르티코스테로이드인 플루티카손 프로피오네이트의 배합물은 천식 및 기타 호흡기 질병을 치료하는 데에 사용하기 위해 GB 2 235 627호에 개시되어 있다.
플루티카손 프로피오네이트는 그 자체로 항염증 활성을 지니고 건초열을 포함하는 천식 및 비염과 같은 코, 인후 또는 폐의 알레르기 질환 및 염증 질환을 치료하는 데에 유용한 것으로 GB 2 088 877호로부터 공지되어 있다. 그러나, 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 있어서 흡입된 코르티코스테로이드의 임상적 유용성은 예를 들어 칼벌리 (Calverley)와 바니스 (Barnes)의 논설 [American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol 161, pp 341-344, 2000]에 논의된 바와 같이 불확실하다.
살메테롤은 GB 2 140 800호로부터 알려져 있고, 임상적으로는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하기 위해 이의 지나포에이트염 (xinafoate salt)의 형태로 사용되고 있다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)는 만성 기관지염, 기종 및 만성 폐쇄성 기도 질환을 포함하는 일반용어이다. COPD는 수 개월에 걸쳐 두드러지게 변하지 않는 기도 폐쇄를 특징으로 하는 느린 만성 진행성 질환이다. 천식과 달리, FEV1(강제 호기량)에 의해 측정된 COPD의 기류 한계는 정상 수치로 결코 되돌아갈 수 없다. 질환의 심각도에 따라 달라지는 COP의 증상은 담을 동반하거나 동반하지 않는 기침, 및 천명 (wheezing)을 동반하거나 동반하지 않는 호흡곤란 (dyspnea)을 포함한다. 1990년에서 1992년 사이에 영국에서는 65세 이상의 인구 중 81,500명이 COPD로 인해 사망하였다. COPD의 임상적 처리에 사용될 수 있는 추가의 치료제가 여전히 필요한 실정이다.
더욱 상세한 양태에 있어서, 본 발명은 COPD와 관련된 증상, 특히 호흡곤란의 치료 및 완화, 건강 상태의 개선 및 경구용 코르티코스테로이드를 사용한 치료를 필요로 하는 증상을 포함하는 악화 속도의 감소에 관한 것이다.
본 발명자들은 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물을 사용하면 살메테롤을 단독으로 사용하는 것에 비해 COPD의 치료에 있어서 임상적 이점을 나타낼 수 있음 제안한다.
따라서, 본 발명은 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 인간을 포함하는 포유동물의 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 COPD 치료용 약제를 제조하기 위한 살메테롤 또는 지나포에이트와 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물의 용도를 제공한다.
본 명세서에 사용된 "치료"란 용어는 임상적 결과의 개선을 의미하며, 예를 들어 폐기능의 개선 및/또는 천명을 동반하거나 동반하지 않는 호흡곤란 (dyspnea)과 같은 증상의 완화, 및/또는 건강 상태의 개선, 및/또는 경구용 코르티코스테로이드를 사용한 치료를 필요로 하는 증상을 포함하는 악화 속도의 감소가 있다. 건강 상태는 세인트 조지스 레스퍼레토리 퀘스쳐네어 (St. George's Respiratory Questionnaire) (Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, and Littlejohns P., A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire,Am. Rev. Respir. Dis., vol. 145, pp 1321-7, 1992)를 사용하여 측정될 수 있다.
본 명세서 및 청구의 범위에 걸쳐, 별 다른 표시가 없는 한, "포함한다"라는 용어 및 "포함하는"과 같은 이의 활용형은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수의 군을 함유함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지도 않는 것으로 이해될 것이다.
살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트 배합물은 동시에 투여되거나, 동일하거나 상이한 약제학적 포뮬레이션으로 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 순차적 투여가 이루어지는 경우, 제 2의 활성성분 및 임의의 후속 활성성분의 투여는 활성성분들의 배합의 유리한 치료 효과를 상실할 정도로 지연되지 않아야 한다. 본 발명의 한 가지 바람직한 양태에 있어서, 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트는 배합된 약제학적 포뮬레이션으로서 투여된다. 본 발명에 따라 투여되는 살메테롤 대 플루티카손의 중량/중량 비는 바람직하게는 4:1 내지 1:20 이다.
치료 효과를 달성하는 데에 필요한 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 플루티카손 프로피오네이트의 양은 물론 특정한 염 형태, 투여 경로, 치료받는 환자, 및 치료하려는 특정한 질환 또는 질병에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 배합물은 1일 당 50㎍ 내지 2000㎍, 적합하게는 1일 당 100㎍ 내지 1500㎍, 더욱 적합하게는 1일 당 500㎍ 내지 1000㎍의 플루티카손 프로피오네이트, 및 1일 당 50㎍ 내지 200㎍, 적합하게는 1일 당 50㎍ 내지 100㎍의 살메테롤의 용량으로 성인에게 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 배합물은 250㎍ 내지 500㎍의 플루티카손 프로피오네이트 및 50㎍의 살메테롤을 포함한다. 1일 용량은 수 개의 소용량 (sub-dose)으로, 예를 들어 1일 2회 투여될 수 있다.
살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 플루티카손 프로피오네이트가 미가공 약물 (raw drug)로서 투여될 수 있다고 하더라도, 이들 각각을 약제학적 포뮬레이션으로서 제공하는 것이 바람직하다.
이하, "활성성분"이란 용어는 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및/또는 플루티카손 프로피오네이트를 의미한다.
적합한 포뮬레이션은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근내, 정맥내 및 관절내 경로를 포함함), 흡입 (다양한 타입의 계량형 용량 가압된 에어로졸, 연무기 또는 통기기에 의해 생성될 수 있는 미립 분제 또는 합제를 포함함), 직장 및 국소 (피부,협측, 설하 및 안내 경로를 포함함) 투여에 적합한 포뮬레이션을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 질환에 좌우될 수 있다. 상기 포뮬레이션은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 포뮬레이션은 활성성분을 액체 담체 또는 미세분할된 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하고 철저하게 결합시킨 후, 필요에 따라, 생성물을 요망되는 포뮬레이션으로 구체화시킴으로써 제조된다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 포뮬레이션은 흡입에 의해 투여하기에 적합하다. 흡입용 포뮬레이션은 바람직하게는 락토오스를 함유하는 분말 조성물, 또는 예를 들어 수용액 또는 현탁액으로서 포뮬레이션되거나 가압된 팩 (pack)으로부터 전달되는 에어로졸로서 포뮬레이션될 수 있는 분무용 조성물의 형태일 수 있으며, 이 경우에 적합한 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 적합한 가스가 함께 사용된다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 에어로졸 분무용 조성물은 WO 93/11743호에 기재되어 있다.
한 가지 바람직한 포뮬레이션은 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염, 플루티카손 프로피오네이트 및 락토오스를 포함하는 분말 조성물이다.
또 다른 바람직한 포뮬레이션은 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염, 플루티카손 프로피오네이트, 및 분사제로서의 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및/또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 구성된 에어로졸 포뮬레이션이다.
흡입기 또는 통기기에 사용되는, 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트리지, 또는 층상 알루미늄 박막과 같은 블리스터 (blister)는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 포뮬레이션될 수 있다.
네뷸레이션 (nebulation)에 의한 흡입을 위한 용액은 산 또는 알칼리, 완충염, 등장성 조정제 또는 항미생물제와 같은 제제를 첨가하면서 수성 비히클을 사용하여 포뮬레이션될 수 있다. 이러한 용액은 오토클레이브에서 여과 또는 가열에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균되지 않은 생성물로서 제공될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 포뮬레이션은, 상기 특히 언급된 성분들 이외에, 해당 포뮬레이션의 타입과 관련하여 당 분야에서는 통상적인 그 밖의 제제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 착향제를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 사용되는 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물은 추가의 활성 성분과 배합된 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 추가의 활성 성분으로는 예를 들어 또 다른 기관지확장제, 적합하게는 이프라트로피움, 티오트로피움 또는 옥시트로피움과 같은 항콜린작용제, 또는 테오필린과 같은 메틸잔틴, 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과 같은 또 다른 항염증 약물, 항히스타민제 또는 점액용해제가 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 살메테롤 또는 지나포에이트염과 같은 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 플루티카손 프로피오네이트, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로, 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 COPD 치료용 약제학적 포뮬레이션이 제공된다. 바람직하게는, 약제학적 포뮬레이션은 흡입에 적합한 형태를 지닌다.
실시예
무작위, 이중맹검, 유사 그룹 6개월 임상 실험을 수행하여, COPD 환자에 대한 흡입된 살메테롤과 플루티카손 프로피오네이트 배합 생성물, 흡입된 살메테롤, 흡입된 플루티카손 프로피오네이트, 및 위약의 효과를 비교하였다. 각 그룹의 환자를 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트 50㎍/500㎍ (165명의 환자), 살메테롤 50㎍ (160명의 환자), 플루티카손 프로피오네이트 500㎍ (168명의 환자), 또는 위약 (181명의 환자)을 사용하여 처리하되, 건조분말 흡입기 (DISKUS™, Glaxo Wellcome)를 사용하여 모든 환자에게 1일 2회 투여하였다. 살메테롤은 배합 생성물의 일부 및 단일요법 (monotherapy) 둘 모두의 경우에 이의 지나포에이트염으로서 투여하였다. 실험에 포함된 환자의 71%가 COPD의 불충분하게 가역적인 기준, 즉, 400㎍ 살부타몰(salbutamol) (속효성 베타-2 효능제)의 흡입 후 예측되는 10% 미만의 ΔFEV1를 충족시켰다. 처리 첫째날의 투여전 (predose) FEV1과 후속 처리 방문시의 투여전 FEV1의 차를 측정하고, 그 결과를 도 1에 도시하였다. 투여후(post-dose) FEV1및 PEFR을 유사하게 측정하였고, 그 결과를 각각 도 2 및 도 3에 도시하였다. 트랜지셔널 디스프니어 스코어 (Transitional Dyspnea Score, TDI) (참조: Mahler DA, Weinberg DH, Wells CK, 및 Feinstein AR; Chest, (1984) 85:751-8)를 각각의 방문시에 또한 측정하였고, 그 결과를 도 4에 도시하였다.
COPD에 걸린 환자에 대한 12개월 치료 기간의 또 다른 위약 조절된 임상 실험에 있어서, 흡입된 살메테롤 지나포에이트와 플루티카손 프로피오네이트 배합 생성물의 규칙적인 사용은 폐기능을 신속히 개선시키고, 호흡곤란을 경감시키고, 완화 투약을 경감시켰다. 도 5는 실험의 대상인 모든 환자 (처리 의향 집단 (intent-to-treat population))에 대한 시간에 따른 투여전 FEV1의 평균 개선율을 도시한다. 도 6은 완화 투약 (Ventolin™(살부타몰), Glaxo Wellcome)이 필요치 않은 경우의 평균 % 일수를 도시한다. 또한, 도 7에 도시된 바와 같이, COPD 악화의 위험 및 경구용 코르티코스테로이드의 추가 과정의 필요성이 현저히 줄어들었다. 또한, 세인트 조지스 레스퍼레토리 퀘스쳐네어 (Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, and Littlejohns P., A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire,Am. Rev. Respir. Dis., vol. 145, pp 1321-7, 1992)를 사용하여 측정되고 도 8에 도시된 바와 같이, 건강 상태가 현저히 개선되었다.
도 1 내지 8에 있어서, 사용된 약어는 다음과 같다:
Sal50: 살메테롤 50㎍이 투여된 환자
FP500: 플루티카손 프로피오네이트 500㎍이 투여된 환자
SFC50/500: 살메테롤/플루티카손 프로피오네이트 50㎍/500㎍이 투여된 환자
FEV1: 1초 동안의 강제 호기량
PEFR: 최대 호기 유량
EP: 종말점
PLA: 위약
OCS: 경구용 코르티코스테로이드
B/L: 기선 (실험 개시전)
SGRQ: 세인트 조지스 레스퍼레토리 퀘스쳐네어
wks: 실험의 주일수

Claims (11)

  1. 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 인간을 포함하는 포유동물의 COPD를 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트가 배합된 약제학적 포뮬레이션으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트가 흡입에 의해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 살메테롤이 지나포에이트염 (xinafoate salt)으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  5. COPD 치료용 약제를 제조하기 위한 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트의 배합물의 용도.
  6. 제 5항에 있어서, 약제가 배합된 약제학적 포뮬레이션임을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 약제가 흡입 요법에 적합함을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 살메테롤이 지나포에이트염의 형태임을 특징으로 하는 용도.
  9. 살메테롤 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 플루티카손 프로피오네이트, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는, COPD를 치료하기 위한 약제학적 포뮬레이션.
  10. 제 9항에 있어서, 흡입에 적합한 형태임을 특징으로 하는 약제학적 포뮬레이션.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 살메테롤이 지나포에이트염의 형태임을 특징으로 하는 약제학적 포뮬레이션.
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