SK2302003A3 - Pharmaceutical formulation of salmeterol and fluticasone propionate - Google Patents

Description

Predkladaný vynález sa týka použitia kombinácií salmeterolu a flutikazón propionátu na výrobu lieku na liečenie chronickej obštrukčnej choroby pľúc.

Doterajší stav techniky

Kombinácia beta-2-adrenergného agonistu salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a kortikosteroidu flutikazón propionátu bola opísaná v GB 2 235 675 na použitie na liečenie astmy a iných respiračných porúch.

Flutikazón propionát sám je známy z GB 2 088 877 svojím protizápalovým účinkom a vhodnosťou na liečenie alergických a zápalových stavov v nose, hrdle alebo pľúcach, akými sú astma a nádcha, vrátane sennej nádchy. Napriek tomu je klinická prospešnosť inhalačných kortikosteroidov na liečenie chronickej obštrukčnej choroby pľúc neistá, ako to napríklad v úvodníkoch uvádzajú Calverley a Barnes, Američan Journal of Respirátory and Critical Čare Medicíne, zv. 161, s. 341-344, 2000.

Salmeterol je známy z GB 140 800 a klinicky sa používa vo forme xinafoátovej soli na liečenie astmy a chronickej obštrukčnej choroby pľúc.

Chronická obštrukčná choroba pľúc (COPD) je všeobecným označením zahŕňajúcim chronickú bronchitídu, empfyzém a chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest. COPD je chronickým pomaly postupujúcim ochorením vyznačujúcim sa obštrukciou dýchacích ciest, ktorá sa v priebehu niekoľkých mesiacov významne nemení. Na rozdiel od astmy limitácia prietoku vzduchu pri COPD, meraného ako FEV-ι (úsilný výdychový objem) sa nikdy nemôže vrátiť k normálnym hodnotám. Symptómy COPD, ktoré sa menia podľa závažnosti ochorenia, zahŕňajú kašeľ s alebo bez spúta a dýchavičnosť (dyspnea) s alebo bez chrčania. V UK bolo zaznamenaných v období 1990 až 1992 81500 úmrtí

-2 súvisiacich s COPD u ľudí starších ako 65 rokov. Stále je tu potreba ďalších terapeutických látok, ktoré by sa mohli použiť na klinické zvládanie COPD.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka liečenia a zmiernenia symptómov súvisiacich s COPD, najmä nemožnosti dýchať, zlepšenia zdravotného stavu a zníženia frekvencie exacerbácií vrátane u takých stavov, kde sa vyžaduje liečba perorálnymi kortikosteroidmi.

Teraz sa navrhuje, že použitie kombinácie salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a flutikazón propionátu môže mať klinické výhody pri liečení COPD v porovnaní so samotným salmeterolom.

Na základe toho podstatou vynálezu je použitie kombinácie salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, napr. xinafoátovej soli a flutikazón propionátu na výrobu lieku na liečenie COPD u cicavca, napr. u človeka.

Alternatívne sa tu poskytuje spôsob liečby COPD použitím účinného množstva salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, napr. xinafoátovej soli v kombinácii s flutikazón propionátom.

Tu použitý výraz „liečba“ znamená zlepšenie klinického prejavu, napr. zlepšenie funkcie pľúc a/alebo zmiernenie symptómov, akými sú dýchavičnosť (dyspnea) s alebo bez chrčania a/alebo zlepšenie zdravotného stavu a/alebo zníženie frekvencie exacerbácií vrátane u stavov vyžadujúcich liečbu perorálnymi kortikosteroidmi. Zdravotný stav možno hodnotiť použitím St. Georgovho respiračného dotazníka (Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM a Littlejohns P. Samohodnotenie zdravotného stavu z hľadiska chronickej limitácie prietoku vzduchu. St Georgov respiračný dotazník, Am Rev Resp Dis, zv. 145, s. 1321-7, 1992).

V špecifikácii vynálezu, ako aj v jeho nasledujúcich nárokoch, pokiaľ si to obsah nevyžaduje inak, sa pod slovami „zahŕňať“ a tvarmi, ako napr. „zahŕňa“ a „zahŕňajúci“ rozumie použiť stanovený celok alebo krok alebo skupinu celkov, ale nie vylúčenie akéhokoľvek ďalšieho celku alebo kroku alebo skupiny celkov alebo krokov.

-3Uvíta sa, ak zlúčeniny salmeterolu a flutikazón propionátu bude možné podávať súčasne, v tom istom alebo v rôznych farmaceutických prostriedkoch alebo následne. V prípade následného podávania nemá byť oneskorenie podania druhej a akejkoľvek ďalšej účinnej látky také, aby sa stratil prospešný terapeutický účinok kombinácie účinných látok. Vo výhodnom aspekte vynálezu sa salmeterol alebo jeho fyzilogicky prijateľná soľ a flutikazón propionát podávajú vo forme kombinovaného farmaceutického prostriedku. Hmotnostný pomer salmeterolu voči flutikazónu podaného podľa tohto vynálezu je výhodne v rozmedzí 4:1 až 1:20.

Množstvo salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, akou je napr. xinafoátová soľ, a flutikazón propionátu, ktoré je potrebné na dosiahnutie terapeutického účinku bude samozrejme závisieť od konkrétnej soli, spôsobu podávania, liečeného jedinca a najmä ochorenia, ktoré sa má liečiť. Kombináciu podľa tohto vynálezu možno podávať inhalačné dospelej osobe v dávke od 50 pg do 2000 pg denne, vhodne 100 pg až 1500 pg denne, výhodnejšie 500 pg až 1000 pg denne flutikazón propionátu a 50 pg až 200 pg denne, vhodne 50 pg až 100 pg denne salmeterolu. Výhodné kombinácie zahŕňajú 250 pg alebo 500 pg flutikazón propionátu a 50 pg salmeterolu. Denná dávka sa môže podávať v niekoľkých poddávkach, napr. 2-krát denne.

Aj keď salmeterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, akou je napr. xinafoát a flutikazón propionát možno podávať vo forme surových liečiv, je výhodné každé z nich prezentovať ako farmaceutický prostriedok.

Ďalej, výraz „účinná zložka“ predstavuje salmeterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, akou je napr. xinafoát a flutikazón propionát.

Vhodné prostriedky zahŕňajú tie, ktoré sú vhodné na perorálne, parenterálne (vrátane subkutánnych, intradermálnych, intramuskulárnych, intravenóznych a intraarteriálnych podaní), inhalačné (vrátane prachov jemných častíc alebo hmly, ktoré môžu vznikať pomocou rôznych druhov tlakových aerosólov s odmeranou dávkou, nebulizérov alebo insuflátorov), rektálne a povrchové (vrátane dermálneho, bukálneho, sublinguálneho a intraokulárneho) podávanie, hoci najvhodnejší spôsob podávania môže závisieť napr. stavu a ochorenia pacienta. Prostriedky môžu byť vhodne v jednodávkovej forme a možno ich vyrobiť akýmkoľvek spôsobom známym vo farmácii. Všetky spôsoby zahŕňajú krok úpravy účinnej látky pomocou nosiča,

-4ktorý predstavuje jednu alebo viac prídavných látok. Vo všeobecnosti sa prostriedky vyrábajú úpravou účinnej látky pomocou tekutých nosičov alebo jemne dispergovaných tuhých nosičov alebo obidvoch a potom, ak je to potrebné, úpravou produktu do požadovaného farmaceutického prostriedku.

Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú výhodné na inhalačné podávanie. Inhalačné prostriedky môžu byť v podobe práškových prostriedkov, ktoré výhodne obsahujú laktózu alebo sprejových prostriedkov, ktoré možno upraviť napr. ako vodné roztoky alebo suspenzie alebo ako aerosóly dodávané z tlakových obalov, s použitím vhodného hnacieho plynu, t.j. dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu, 1,1,1,2-tetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného vhodného plynu. Vhodné aerosólové prostriedky na použitie podľa tohto vynálezu sú opísané vo WO 93/11743.

Výhodným prostriedkom je práškový prostriedok obsahujúci salmeterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, akou je napr. xinafoát, flutikazón propionát a laktózu.

Ďalším výhodným prostriedkom je aerosólový prostriedok, ktorý pozostáva zo salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, akou je napr. xinafoát, flutikazón propionátu'a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a 1,1,1,2-tetrafluóretánu ako hnacieho plynu.

Možno vytvoriť kapsuly a náplne napr. zo želatíny alebo blistre napr. z laminovanej hliníkovej fólie na použitie v inhalátore alebo insuflátore s obsahom práškovej zmesi zlúčeniny podľa vynálezu a vhodného práškového základu, akým je napr. laktóza alebo škrob.

Roztoky na inhaláciu rozprašovaním môžu byť upravené tekutým nosičom za pridania činidiel, napr. kyslých alebo alkalických pufrových solí, činidiel upravujúcich izotonitu alebo antimikrobiálnych látok. Možno ich sterilizovať filtráciou alebo zohriatím v autokláve alebo ich možno prezentovať ako nesterilný produkt.

Je treba si uvedomiť, že okrem pridania zložiek, ktoré boli zvlášť spomenuté vyššie, prostriedky použité podľa vynálezu môžu obsahovať ďalšie zložky bežné v oblasti so vzťahom k typu prostriedku, napr. v prípade perorálneho podávania môžu obsahovať ochucovadlá. Okrem toho, kombinácia salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, akou je napr. xinafoát a flutikazón propionát použitá podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť v kombinácii s ďalšou účinnou

-5látkou, napr. s ďalším bronchodilatátorom, vhodne anticholinergikom, akým je napr. ipratropium, tiotropium alebo oxitropium alebo metylxantínom, akým je napr. teofylín, ďalším protizápalovým liečivom, ako je napr. kromoglykát sodný alebo sodná soľ nekrodomilu, antihistaminikom alebo mukotikom.

Preto sa ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok na liečenie COPD, ktorý obsahuje salmeterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, akou je napr. xinafoát a flutikazón propionát a farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku a voliteľne jednu alebo viac ďalších terapeutických látok. Výhodne je farmaceutický prostriedok vo forme vhodnej na inhaláciu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornená zmena FEV-ι pred dávkou.

Na obr. 2 je znázornená zmena FEVi po dávke.

Na obr. 3 je znázornená zmena PEFR po dávke.

Na obr. 4 je znázornené tradičné skóre dyspney (TDI).

Na obr. 5 je znázornené FEVi pred dávkou.

Na obr. 6 sú znázornené priemerné % dní bez použitia Ventolínu na úľavu.

Na obr. 7 je znázornený priemerný výskyt miernych alebo závažných exacerbácií vyžadujúcich OCS na 1 pacienta a 1 rok.

Na obr. 8 je znázornený SGRQ: upravená priemerná zmena v celkovom skóre na konci.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito-slepá paralelná 6-mesačná štúdia na porovnanie účinkov inhalačného kombinovaného produktu salmeterolu a flutikazón propionátu, inhalovaného salmeterolu, inhalovaného flutikazón propionátu a placeba u pacientov s COPD. Každá skupina pacientov sa liečila kombináciou salmeterol/flutikazón propionát 50 pg/500 pg (165 pacientov), salmeterolom 50 pg (160 pacientov), flutikazón propionátom 500 pg (168 pacientov) alebo placebom (181 pacientov), všetkým sa liek podával 2-krát denne z inhalátora suchého prášku

-6(DISKUS™, Glaxo Wellcome). Salmeterol ako súčasť kombinácie i ako monoterapia sa podával vo forme xinafoátovej soli. 71 % pacientov zahrnutých do štúdie splnilo slabo reverzibilné kritériá pre COPD, t. j. AFEV, menej ako 10 % predpovedanej hodnoty po inhalácii 400 pg salbutamolu (krátkodobo pôsobiaci beta-2-agonista). Merali sa rozdiely medzi FEVi pred podaním dávky, v prvý deň liečby a FEV-ι pred podaním nasledujúcej liečby, výsledky sú uvedené na obr. 1. FEVi po dávke a PEFR sa merali obdobne a výsledky sú uvedené na obr. 2 a 3. Tranzitné dyspnea score (TDI) (pozri Mahler DA, Winberg DH, Wells CK a Fenstein AR. Chest (1984), 85:751-8) sa tiež meralo pri každej návšteve a výsledky sú uvedené na obr. 4.

V ďalšej placebom kontrolovanej klinickej skúške trvajúcej 12 mesiacov u pacientov s COPD pravidelné používanie kombinácie inhalačného xinafoátu a flutikazón propionátu rýchlo zlepšilo pľúcnu funkciu, znížilo dýchavičnosť a znížilo používanie úľavových liekov. Obr. 5 znázorňuje priemerné zlepšenie FENA pred dávkou v čase u všetkých pacientov zahrnutých do skúšky (populácie s úmyslom liečby). Obr. 6 znázorňuje priemerné percento dní, kedy nebola potrebná žiadna úľavová liečba (Ventolin™ (salbutamol), Glaxo Wellcome). Okrem toho bolo významne znížené riziko exacerbácie COPD a potreba ďalšieho podávania perorálnych kortikosteroidov, ako to znázorňuje obr. 7. Zaznamenalo sa aj významné zlepšenie zdravotného stavu, ako sa meralo pomocou St. Georgeovho respiračného dotazníka (Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM a Littlejohns P. Samomeranie zdravotného stavu na chronické limitovanie prietoku vzduchu. The St George's Respirátory Questionnaire. Am Rev Respir Dis. zv. 145, s 1321-7, 1992) a je znázornené na obr. 8.

Na obr. 1 až 8 sa uvádzajú nasledovné skratky: Sal50: pacienti, ktorí dostávali salmeterol 50 pg EP500: pacienti, ktorí dostávali flutikazón propionát 500 pg SFC/500: pacienti, ktorí dostávali salmeterol/flutikazón propionát 50 pg/500 pg FEVi: úsilný výdychový objem za 1 sekundu PEFR: najvyššia výdychová rýchlosť EP: cieľový parameter

PLA: placebo

OCS: perorálny kortikosteroid

-7B/L: základná hodnota (pred začiatkom liečby

SGQR: St. Georgov respiračný dotazník wks: týždne do liečby

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli v kombinácii s flutikazón propionátom na výrobu lieku na liečenie COPD u cicavca, napr. u človeka.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde salmeterol alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ spolu s flutikazón propionátom sú vo forme kombinovaného farmaceutického prostriedku.
3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde salmeterol alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ spolu s flutikazón propionátom sú vo forme na inhalačné podanie.
4. 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde salmetrol je vo forme xinafoátovej soli.
5. 5. Farmaceutický prostriedok na liečenie COPD, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje účinné množstvo salmeterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a flutikazón propionátu a farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocnú látku a voliteľne jednu alebo viac terapeutických látok.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že je vo forme na inhalačné podanie.
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m, že salmeterol je vo forme xinafoátovej soli.