KR20050034760A - 선택적 포스포디에스테라제-4 억제제에 의한 비알레르기성비염의 치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비알레르기성 비염 치료용 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 하이드록시인돌릴글리옥실아미드의 용도에 관한 것이다.

Description

선택적 포스포디에스테라제-4 억제제에 의한 비알레르기성 비염의 치료방법{Treatment of non-allergic rhinitis by means of selective phosphodiesterase-4 inhibitors}
본 발명은 비알레르기성 비염 치료용 포스포디에스테라제 4 억제제로서의 하이드록시인돌릴글리옥실아미드의 용도에 관한 것이다.
만성 비염 증상을 포함하지만 알레르기성 기원을 갖지 않는 전반적인 일련의 질환을 비알레르기성 비염이라고 한다. 비알레르기성 비염에 의해 발생되는 일반적인 증상은 재채기 및 결막 자극의 증상이 없는 코막힘/충혈 및 콧물이다. 결막의 빈번한 재채기 및 자극은 주로 알레르기성 비염과 관련되어 나타나는 증상이다. 비알레르기성 비염이 있는 환자는 음성적으로 또는 만성적으로 부적절한 알레르기성 피부 시험과 정상 혈청 IgE 수준을 갖는다. 비알레르기성 비염의 존재는 측정하기 어렵지만, 미국에서 국립 비염 분류 업무 단체(National Rhinitis Classification Task Force)에 의해 발행된 도표에 의하면 만성 비염을 앓고 있는 모든 환자들의 23%가 비알레르기성 비염이고 34%는 혼합 형태이고 43%는 알레르기성 비염이다.
공지되지 않은 기원의 지속적인 질환들 중에는 혈관운동 비염이 포함되며, 감염되지 않은 만성 특발성 질환은 혈청 IgE 수준의 상승을 나타내지 않으며, 염증 및/또는 호산구 증가증과 관련되지 않는다. 이는 충혈과 콧물의 주요 증상을 갖는 비알레르기성 비염의 가장 통상적인 형태이다. 이러한 질환의 병리생리학은 명백하지 않으며, 발생하는 코 과민반응은 차가운 공기, 담배 흡연, 화학적 자극, 악취 또는 물리적인 운동 및 스트레스와 같은 비면역학적 자극에 의해 유발된다[참조: Zeiger, R. S., Allergic and Nonallergic Rhinitis. Classification and Pathogenesis: Part II. Nonallergic rhinitis, American Journal of Rhinology (1989), 3:113-139].
호산구 증후군을 갖는 비알레르기성 비염(NARES)은 알레르기의 징후가 없는 콧물 바른표면에서 간헐적 재채기, 맑은 콧물, 코 자극 및 호산구 증가증을 특징으로 한다. NARES에 의해 유발되는 증상은 혈관운동 비염 또는 알레르기성 비염에서보다 더 심하다. NARES는 천식, 아스피린 과민증 또는 코 폴립(nasal polyps)과 관련하여 발생하는 별도의 질환이다.
몇몇 기타 비염 증상의 병인은 다소 더 분명하다. 만성 부비동염은 대부분의 경우에 세균에 의해 유발되지 않은 만성 점막 염증이다. 약물 비염은 β 차단제, ACE 억제제, 경구 피임제 또는 프라조신과 같은 다수의 물질에 의해 유발된다. 이는 혈관확장보다 사이질 부종을 더 특징으로 한다. 코 폴립은 만성 비알레르기성 비염과 통상 관련되며 그 증상을 더 현저하게 한다[참조: Zeiger (1989), supra].
언급한 비염 증상 외에도, 비알레르기성 비염은 부비동을 포함하는 기도의 감염 증상으로서 매우 자주 발생한다. 이러한 경우의 감염은 바이러스, 세균, 진균 또는 언급한 미생물들의 조합에 의해 발생한다. 원충 또는 다세포 기생충은 비염의 통상적이지 않은 원인이다. 감염, 즉 언급한 미생물에 의한 콜로니화는, 예를 들면, 리노바이러스에의 감염과 같은 이러한 경우 상부 기도의 점막에 국소적으로 제한되거나, 인플루엔자 바이러스 감염의 경우에서와 같이 상부 기도 이외에 전신에 영향을 미친다. 코 점막의 염증 변화가 증상으로서 관찰되는 이러한 모든 감염이 통상적이다. 이로 인해 삼출 특성(코감기)이 높아지거나 부종 특성(부기에 의한 코막힘)이 높아질 수 있다. 대부분의 이러한 감염성 질환은 급성 경로를 갖지만, 만성 경로가 공지되어 있다. 이러한 만성 비염은 흔히 기타의 만성(비감염성) 비염과 마찬가지로, 코 점막, 소위 코 폴립의 증식을 유도한다.
건초열이라고도 불리는 알레르기성 비염은 비알레르기성 비염의 유형과는 명백하게 상이하다. 알레르기성 비염은 모든 알레르기성 질환과 마찬가지로 호산구 증가성 과립백혈구의 축적 증가와 혈청 IgE 수준의 상승을 특징으로 하는 연속 진행성 만성 복합 세포 염증 반응을 기본으로 한다. 알레르기성 비염은 꽃가루, 집먼지, 진드기, 동물 털 또는 화학 물질과 같은 항원에 대한 과민증에 의해 유발된다.
알레르기성 비염의 주요 증상은 부종 형성, 빈번한 재채기 및 결막의 자극으로 인한 콧물, 코 충혈의 증가이다. 이러한 증상의 치료 이외에 치료법의 주요 목적은 코 점막의 매개자에 의해 조절되는 염증을 억제하는 것이다. 집중적인 연구 활동에도 불구하고, 알레르기성 질환의 발병기전은 아직 완전하게 설명되지 않았다.
다수의 약물이 현재 다양한 유형의 비염 치료에 사용될 수 있지만, 이러한 치료방법은 많은 경우에 만족스럽지 못하다. 특히, 비알레르기성 비염 유형의 치료방법은 부적절하며, 이러한 질환은 흔히 약제 산물의 사용에도 불구하고 만성 경로를 나타낸다.
현재, 비알레르기성 및 알레르기성 비염에 가장 효과적인 것으로 간주되는 치료제는 국소 투여 또는 경구 투여되는 코르티코스테로이드(스테로이드)이다. 스테로이드는 흔히 지연 사용시에 (골다공증, 성장 지연과 같은) 심각한 부작용과 관련된다[참조: Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Starke, K., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Bibliographisches Institut & F. A. Brockhaus AG, Mannheim (1993), 562-563]. 따라서, 이는 흔히 단지 이러한 질환의 진행 단계에서 환자 및 치료 의사에 의해 사용될 수 있다. 이와 관련된 위험은 (1). 기관지 천식이 상대적으로 가벼운 비염(비결막염)(단계 이동)으로부터 발달되고, (2). 이 질환에 기초하는 염증이 진행한다는 점이다. 결과적으로, 하부 기도의 조직 구조가 리모델링된다. 가역적 변화 대신에, 기도의 협소화를 유도하는 비가역적인 형태학적 리모델링이 존재한다. 비알레르기성 비염의 증상 치료시에 사용되는 추가의 약제 산물은 국소 항히스타민제, 항콜린제 또는 혈관수축제가 있으며 이는 콧물은 억제하지만 조직 염증에 영향을 주지 않으며 코막힘이 있는 경우 이완시키지 않는다. 이러한 제제 중의 몇몇은 지연 사용시에 조직이 파괴되기 때문에 단지 단기간에 사용할 수 있다(혈관 수축제, 예를 들면, α-알레르기성 물질)[참조: Bachert, C., Ganzer, U., Die nasale Hyperreaktivitat. Die allergische Rhinitis und ihre Dfferentialdiagnosen - Diagnose und Therapie.; Nasal hyperractivity. Allergic rhinitis and differential diagnoses - consensus report on pathophysiology, classification, diagnosis and therapy Laryngo-rhino-otologie (1997), 72 (2) : 65-76].
PDE4 동종효소의 선택적 억제제는 알레르기성 비염 또는 알레르기성 기관지 천식의 치료에 사용할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 이러한 동종효소는 체내에서 다양한 기능을 가지며 각각의 세포 유형에서 상이하게 발현된다[참조: Beavo, J. A., Conti, M. and Heaslip, R. J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46 : 399-405 ; Hall IP., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993,35 : 1-7]. 다양한 유형의 PDE 동종효소의 억제로 치료에 이용될 수 있는 세포에 cAMP 또는 cGMP의 축적을 야기한다[참조: Torphy, T. J., Livi, G. P., Christensen, S. B., Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6 : 203-214 ; Torphy, T. J., Phosphodiesterase isoenzymes: Molecular targets for novel antiasthmatic agents. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 351-370].
사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP)는 세포내 농도가 포스포디에스테라제(PDE) 동종효소에 의해 조절되는, 소위 세포내 메신저들 중의 하나이다. 연구 결과, PDE4 동종효소의 선택적 억제제가 cAMP의 세포내 농도를 증가시키며, 따라서 다수의 세포의 염증전 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다[참조: 호산구 및 호중구 과립백혈구]. 선택적 PDE4 억제제는 또한 비만 세포로부터 히스타민의 방출을 억제하거나 코 점막에서 혈관의 내피 세포를 안정화하여, 이러한 활성 물질이 알레르기성 비결막염의 급성 증상을 치료하기에 적합하게 한다[참조: Barnette, M. S., Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Progress Drug Research (1999), 53, E. Jucker Ed., Birkhauser Verlag, Basel (Switzerland) ; Dyke, H. J. and Montana, J. G., The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp Opin Invest Drugs, (1999), 8 (9): 1301-1325].
독일 공개특허공보 제198 18 964 A1호에는, PDE4 억제제로서의 하이드록시인돌릴글리옥실아미드가 기재되어 있다. 특히 바람직한 화합물은 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-글리옥실아미드(AWD 12-281). 이러한 하이드록시인돌릴글리옥실아미드는 알레르기성 비염과 같은 염증성 기도 질환의 치료에 사용할 수 있다. 추가로 바람직한 화합물은 AWD 12-322 (N- (3,5-디클로로피리드-4-일)-2-[5-하이드록시-1-(4-하이드록시벤질)-1H-인돌-3-일]-글리옥실아미드) 및 AWD 12-298 (N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-글리옥실아미드 세미에틸 아세테이트)를 포함한다.
그러나, 비알레르기성 비염의 유형에 대한 PDE4 억제제의 효과는 완전히 예상되지는 않았으며 신규하다. 상부 기도의 이러한 유형의 코 점막 및 기관지 내피 질환에서 선택적 PDE4 억제제의 효과는 이전에 기재되지 않았다. 또 다른 공지되지 않은 사실은 PDE4 억제제가 조직 및 특히 점막에 대해 아세트산과 같은 화학 물질의 독성 효과를 억제할 수 있다. 이는 PDE4 억제제가 혈관운동 비염에 대한 표준 치료제와 필적하는 탁월한 효과를 갖는 혈관운동 비알레르기성 비염 증상의 모델을 갖는 동물 실험에서 볼 수 있다. 이러한 유형의 질환에 대한 표준 약제는 스테로이드(예: 베클로메타손) 또는 항콜린제(예: 이프라트로퓸 브로마이드)이다. 이러한 물질은 래트 비염 모델의 코 점막에서 아세트산에 의해 유도된 혈관 플라즈마 투과성에 대한 약제 의존 효과를 나타낸다.
혈관운동 비염은 비알레르기성 비염의 가장 통상적으로 발생하는 형태 중의 하나이다. 과도한 맑은 콧물은 코 점막의 부교감신경의 흥분 또는 독성 자극을 통한 부교감신경 과민반응에 의해 환자에게 유도된다. 혈관을 크게 확장시키는 물질은 마찬가지로 점막 부종의 형성 및 심한 콧물을 유도할 수 있다.
콧물 증가의 이러한 비알레르기성 형태는 동물의 코 점막에 대해 아세트산의 작용에 의한 동물 실험에서 유도될 수 있다. 아세트산에 노출 후 증가되는 맑은 콧물의 발생은 두 가지 원인에 의해 유발된다. 한편으로는, 아세트산 증기의 흡입 또는 아세트산에 의한 코 점막의 과도주입은 코 점막의 혈관의 즉시 확장을 유도하여 높은 혈관 삼투성이 유도된다. 이러한 효과가 감각 신경독 캅사이신에 의해 억제될 수 있으므로, 아세트산의 독성 효과는 코 점막에서 감각 신경 섬유의 자극에 기인한다[참조: Stanek, J., Symanowicz, P. T., Olsen J. E., Gianutsos, G., Morris J. B., Sensory-nerve mediated Nasal vasodilatory response to inspired acetaldehyde and acetic acid vapors, Inhalation toxicology (2001), 13 (9): 807-822]. 다른 한편, 아세트산은 코 점막에서 감각 신경 섬유의 부교감신경 활성을 증가시킬 수 있다. 아세트산과 같은 악취가 나는 화학 물질은 또한 코샘의 부교감신경 활성의 신경 반사 자극을 야기할 수 있으므로, 맑은 콧물의 분비가 과잉 생산되어 콧물이 증가한다. 점막에 대한 아세트산의 효과는 독성이며 조직 세포에서 소실되거나 아데노신 트리포스페이트(ATP)로 된다. 혈관의 내피 세포 및 평활 근육 세포에서 ATP의 소실은 세포의 이완이 유도되어 혈관확장에 대해 용량 의존적이다[참조: Kilgour, J. D., Simpson, S. A., Alexander, D. J., Reed, C. J., A rat nasal epithelial model for predicting upper respiratory tract toxicity : in vivo-in vitro correlations, Toxicology (2000), 145 (1) : 39-49].
본 발명의 한 가지 국면은 비알레르기성 비염 치료용 화학식 I의 하이드록시인돌-3-일-글리옥실아미드의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 직쇄 또는 측쇄 포화 또는 부분 불포화되고, 경우에 따라, 3 내지 14개의 환 부재를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 일불포화 또는 다불포화 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 부재와 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 일불포화 또는 다불포화 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 -C1-C6-알킬(여기서, 카보사이클릭 치환체와 헤테로사이클릭 치환체는 차례로, 경우에 따라, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-C6-알킬, - N(C1-C6-알킬)2, -NHC6-C14-아릴, -N(C6-C14-아릴)2, -N(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C1-C6-알킬, -C6-C14-아릴 또는/및 -COOH에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 카보사이클릭 치환체 또는 헤테로사이클릭 치환체상의 각각의 C1-C6-알킬 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 카보사이클릭 치환체 및 헤테로사이클릭 치환체상의 각각의 C6-C14-아릴 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
R2 및 R3은 수소 또는 -OH(여기서, 2개의 치환체 중의 하나 이상은 필수적으로 -OH이다)이고,
R4는, 경우에 따라, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C6-C14-아릴), -N(C6-C14-아릴)2, -N(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), -NO2, -CN, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C1-C6-알킬, -C6-C14-아릴 또는/및 -COOH에 의해 1회 이상 치환된, 6 내지 14개의 환 부재를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 5 내지 5개의 환 부재를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다)이다(여기서, 각각의 C1-C6-알킬 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 -C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 각각의 C6-C14-아릴 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다).
R1은 바람직하게는, 경우에 따라, 치환된 C1-C3-알킬 라디칼, 예를 들면, 할로겐, 예를 들면, -F, -O-C1-C6 알킬 또는 -O-C1-C6-할로알킬, 예를 들면, -OCH3 또는 OCF3, 또는/및 -C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬, 예를 들면, -CH3 또는 -CF3에 의해 그 자체로 1회 이상 치환될 수 있는 n-프로필, 이소프로필, 사이클로펜틸메틸 또는 벤질 라디칼이다.
R4는 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이다. R4는 특히 바람직하게는 페닐 또는 피리딜, 특히 4-피리딜이다.
R4가 -F, -Cl, -Br 또는/및 -I에 의해 1회 이상 치환되는 것이 추가로 바람직하다. 가장 바람직한 화합물은 AWD 12-281이다.
추가로 바람직한 화합물은 AWD 12-322 (N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-2-[5-하이드록시-1-(4-하이드록시벤질)-1H-인돌-3-일]-글리옥실아미드) 및 AWD 12-298 (N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-글리옥실아미드 세미에틸 아세테이트)이다.
화학식 I의 화합물 외에도, 또한 약리학적으로 허용되는 이의 염을 사용할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염은 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기 또는 산으로 중화시켜 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 종류의 비알레르기성 비염, 예를 들면, 혈관운동 비염, 호산구 증후군을 갖는 비알레르기성 비염, 만성 부비동염, 약물 비염 및 기타 유형의 비알레르기성 비염의 치료학적 치료 또는/및 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 활성 성분 외에도 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 치료하고자 하는 질환의 특성 및 중증도 및 유사한 인자들에 따라 변할 수 있다. 1일 투여량은 하루에 한 번 투여되는 단일 투여량으로서 투여되거나 2 이상의 1일 투여량으로 분복될 수 있으며, 통상 0.001 내지 100mg, 예를 들면, 0.01 내지 50mg이다.
적합한 투여 형태의 예로는 경구 제제, 비경구 제제, 정맥내 제제, 경피 제제, 국소 제제, 흡입 제제 및 비내 제제이며, 바람직하게는 흡입 제제 및 비내 제제이다.
정제, 피복 정제, 캡슐제, 분산성 산제, 입제, 수성 액제, 수성 또는 유성 현탁제, 시럽제, 액체 또는 적하제와 같은 종래의 약제학적 제형이 사용될 수 있다. 분무 액체 제제 형태, 예를 들면, 에어로졸제 또는 스프레이 형태로 특히 바람직하게 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 약제학적 생성물은 또한 기타 약리학적 활성 성분, 예를 들면, 항염증 활성을 갖는 생성물, 예를 들면, 코르티코이드(스테로이드)(예: 베클로메타손) 또는 류코트리엔 길항제(예: 몬테류카스트), 분비 억제제, 예를 들면, 항콜린제(예: 이프라트로퓸 브로마이드), 항히스타민제, 예를 들면, 아젤라스틴, 혈관수축제, 예를 들면, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 항바이러스 활성을 갖는 약제, 예를 들면, 오젤트아미비르 또는 아다만탄, 항균 활성을 갖는 생성물, 예를 들면, 항생제(예: 페니실린) 또는 항진균(살진균 또는 항진균)효과를 갖는 생성물과의 혼합물로 투여할 수 있다.
본 발명을 또한 다음 실시예에 의해 설명하고자 한다.
실시예: 스프라크-돌리 래트(비알레르기성 비염 모델)에서 아세트산 유도된 혈관 투과성에 대한 효과
체중 280 내지 320g의 수컷 스프라그-돌리 래트를 2.5% 농도의 티오펜탈 나트륨 용액 0.9 내지 1ml/동물을 복강내 주사하여 실험 당일에 마취시킨다. 이어서, 기관을 후두덮개 아래로 노출시키고, 2개의 포인트로 절개한다. 폴리에틸렌 카테터를 폐(직립보행위) 방향으로 기관의 하부 개구 속으로 밀어 넣고, 실로 매듭을 지어 묶어서 숨을 유지시킨다. 비강의 역관류용 [오리지날-퍼퓨저(Original-Perfusor)R 라인으로부터 절단된] LUER 잠금 연결기가 있는 제2의 폴리에틸렌 카테터를 상부 개구부로 도입시키고, 뒤콧구멍의 내부 개구만큼 멀리 역방향으로 전진시켜 용액을 비강으로 흐르게 할 수 있다. 총 8마리의 동물을 관류액이 콧구멍 밖으로 점적 주입되어 분획 수집기 속에 수집될 수 있도록 특별히 제조된 플라스틱 테이블 위의 이들의 등 위에 개별적으로 놓는다.
이 동안에, 테이블 에지 너머에 머리의 반쪽이 코와 함께 보인다.
폴리에틸렌 주입 라인을 각각의 동물의 역방향으로 묶여 있는 카테터의 LUER 잠금 연결기에 연결시키고, 롤러 펌프를 통해 준비된 관류액을 갖는 용기 속에 침지시킨다. 롤러 펌프의 일정 분만도가 0.5ml 유액/min으로 되도록 조절한다. 레드 램프는 가온하기 위해 동물 위에 스위치를 켠다.
PBS를 갖는 비강의 초기 관류를 사용하여 코 점액으로 30분 동안 닦아낸다. 이 동안에, 분획 수집기의 스위치를 켜고, 관류액을 콧구멍 밖으로 점적 주입하면서 분획(2개의 분획)을 15분내에 수집한다. 제2 분획을 실험용 평균값으로 사용한다.
시험 물질을 아세트산 투여 전에 국소 투여한다. 이를 관류 매질[PBS, 둘벡코(Dulbecco)]에 몰 농도로 가한다. AWD 12-281 또는 기타의 시험 물질(예: AWD 12-322 또는 AWD 12-298) 4.6mg을 NaOH 1ml로 분자량에 따라(AWD 12-322 4.6mg 또는 AWD 12-298 5.2mg) 희석시키고, 두배로 증류시킨 H2O로 10ml 이하로 되도록 만든 다음, PBS를 가하여 대조군 1로서 최종 농도를 수득한다. 이프라트로퓸 브로마이드 1.4mg을 1N NaOH 1ml로 희석시키고, 두배로 희석시킨 H2O로 10ml로 되도록 만든 다음, PBS를 가하여 대조군 2로서 최종 농도를 수득한다. 이러한 용액은 30분 동안 롤러 펌프를 사용하여 코를 통하여 관류시키고, 분획 수집기로부터 수득한 2개의 샘플을 버린다. 롤러 펌프의 스위치를 끈다.
물질을 사용하여 관류시킨 후, 플라즈마 표시기 에반스 블루(Evans Blue)(PBS 중 1% 농도 용액)를 동물 1마리당 1ml를 목정맥 속으로 주사하고, 아세트산 용액 2 내지 3방울을 선반으로부터 점적 주입할 때까지 0.1% 농도의 아세트산 용액을 고무관 및 롤러 펌프를 통해 비강내로 강제시킨다. 롤러 펌프의 스위치를 끈다. 아세트산 용액을 30분 동안 비강내에 정치시켜 코 점막의 완전 투과를 보장한다.
30분 노출 후, 롤러 펌프와 분획 수집기의 스위치를 다시 켜고, PBS 중의 0.1% 농도의 아세트산 용액을 60분 동안 비강을 통해 (일정 분만도 0.5ml 액체/분) 역방향으로 관류시킨다. 이 동안에, 관류액을 콧구멍 밖으로 점적 주입하면서 유리관 속에 연속해서 수거하고, 15분의 4피리어드내에 수집한다. 대조군 샘플을 포함하는 샘플의 액적을 미세역가 플레이트 위에 놓고, 대조군 샘플(블랭크)에 대해 파장 620nm에서 디지스칸 광도계(Digiscan photometer)를 사용하여 측정한다. 코 점막의 혈관 투과성에 대한 효과의 경로는 60분에 걸쳐서(area under curve, AUC0 -60min(㎍/l)) AUC로서 계산한다[참조: Grunwald, C., AUC 1.0m calculation and graphicall representation of area under curve (AUC) values, internal report of Arzneimittelwerke Dresden GmgH, Aug. 1995]. 유동하는 관류액(㎍/ml)의 15분에 걸쳐서 각각 선택되는 4개의 수집 분획에서 에반스 블루 함량은 수학식 1로 계산된다:
위의 수학식 1에서,
tn은 시간 간격(15분)이다.
Yn은 시간 간격당 에반스 블루 함량(15분당 ㎍/l)이다.
1시간의 경로에 걸쳐서 아세트산 유도된 혈관 투과성을 계산하기 위해, 기준선(둘락코 PBS를 갖는 초기 관류의 제2 분획)을 뺀다:
물질을 사용하여 예비처리된 동물 그룹 또는 대조군 그룹에서 각각의 동물에 대한 AUC'의 평균 및 표준 편차(x ± SD)를 계산한다. 혈관 투과성의 억제는 백분율로 기재한다. 계산은 100%에서 비히클로 처리한 대조군 동물로부터 수집한 분획의 평균 염료 함량을 설정하고 이 값과 물질(x% 억제율)로 예방 치료한 동물로부터 수집한 분획의 평균 염료 함량과의 비교에 의해 수행한다. 각각의 물질 농도와 각각의 상응하는 비히클 용액을 4 내지 8마리의 동물에게 시험한다.
통계학적 분석:
짝짓지 않은 관찰을 위한 연구자의 t-시험을 사용하여 통계학적 유의성을 계산한다. p가 0.05 이하인 값을 유의적인 것으로 간주한다.
AUC' = 기준값을 고려한 곡선 아래의 면적의 값
n = 그룹당 동물의 수
*, ** = 비히클 대조군 그룹과 비교한 연구자의 t-시험에 의해 계산한 p < 0.05, p < 0.01 통계학적 유의성
AUC' = 기준값을 고려한 곡선 아래의 면적의 값
n = 그룹당 동물의 수
** = 비히클 대조군 그룹과 비교한 연구자의 t-시험에 의해 계산한 p < 0.01 통계학적 유의성
AUC' = 기준값을 고려한 곡선 아래의 면적의 값
n = 그룹당 동물의 수
* = 비히클 대조군 그룹과 비교한 연구자의 t-시험에 의해 계산한 p < 0.05 통계학적 유의성
AUC' = 기준값을 고려한 곡선 아래의 면적의 값
n = 그룹당 동물의 수
*, ** = 비히클 대조군 그룹과 비교한 연구자의 t-시험에 의해 계산한 p < 0.05, p < 0.01 통계학적 유의성
AUC' = 기준값을 고려한 곡선 아래의 면적의 값
n = 그룹당 동물의 수
* = 비히클 대조군 그룹과 비교한 연구자의 t-시험에 의해 계산한 p < 0.05 통계학적 유의성
결과 및 토의:
선택적 PDE4 억제제 AWD 12-281과 AWD 12-322는 0.1 내지 10μmol/l의 시험 범위에서 래트의 아세트산 유도된 비염 모델에서 코 점막의 혈관 투과성의 농도 의존성 억제를 나타낸다. 유도체 AWD 12-298은 3 내지 10μmol/l의 농도 범위에서 농도 의존성 활성을 갖는다. 이와 비교하여, 코르티스테로이드 베클로메타손 및 항콜린제 이프라트로퓸 브로마이드와 같은 비알레르기성 비염 치료용 표준 치료제는 대체로 동일한 활성을 갖는다. 아세트산에 의해 유도된 플라즈마 분출의 PDE4 억제제에 의한 억제는 완전히 예상되지는 않았으며 이전에 언급되지 않은 신규한 발견이다.

Claims (4)

  1. 비알레르기성 비염을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 포화 또는 부분 불포화되고, 경우에 따라, 3 내지 14개의 환 부재를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 일불포화 또는 다불포화 카보사이클, 또는 5 내지 15개의 환 부재와 1 내지 6개의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 일불포화 또는 다불포화 헤테로사이클에 의해 1회 이상 치환된 직쇄 또는 측쇄 -C1-C6-알킬(여기서, 카보사이클릭 치환체와 헤테로사이클릭 치환체는 차례로, 경우에 따라, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-C6-알킬, - N(C1-C6-알킬)2, -NHC6-C14-아릴, -N(C6-C14-아릴)2, -N(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C1-C6-알킬, -C6-C14-아릴 또는/및 -COOH에 의해 1회 이상 치환될 수 있으며, 카보사이클릭 치환체 또는 헤테로사이클릭 치환체상의 각각의 C1-C6-알킬 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 카보사이클릭 치환체 및 헤테로사이클릭 치환체상의 각각의 C6-C14-아릴 라디칼은 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
    R2 및 R3은 수소 또는 -OH(여기서, 2개의 치환체 중의 하나 이상은 필수적으로 -OH이다)이고,
    R4는, 경우에 따라, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C6-C14-아릴), -N(C6-C14-아릴)2, -N(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), -NO2, -CN, -O-C1-C6-알킬, -O-C6-C14-아릴, -C1-C6-알킬, -C6-C14-아릴 또는/및 -COOH에 의해 1회 이상 치환된, 6 내지 14개의 환 부재를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 카보사이클, 또는 5 내지 5개의 환 부재를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클(여기서, 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다)이다(여기서, 각각의 C1-C6-알킬 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 -C6-C14-아릴에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 각각의 C6-C14-아릴 라디칼은 그 자체로 -F, -Cl, -Br, -I, -OH 또는/및 C1-C6-알킬에 의해 1회 이상 치환될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-글리옥실아미드(AWD 12-281), N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-2-[5-하이드록시-1-(4-하이드록시벤질)-1H-인돌-3-일]-글리옥실아미드(AWD 12-322), N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]-글리옥실아미드 세미에틸 아세테이트(AWD 12-298) 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비알레르기성 비염이 혈관운동 비염, 호산구 증후군을 갖는 비알레르기성 비염, 만성 부비동염 및 약물 비염으로부터 선택되는 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 감염에 의해 유발된 비염이 혈관운동 비염, 호산구 증후군을 갖는 비알레르기성 비염, 만성 부비동염 및 약물 비염으로부터 선택된, 바이러스 또는 세균 감염, 진균 또는 기생충 감염, 또는 언급한 미생물들의 조합의 알레르기에 의해 유발되지 않은 증상인 용도.
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