MXPA05002437A

MXPA05002437A - Tratamiento de rinitis no alergica mediante inhibidores selectivos de fosfodiesterasa 4.

Info

Publication number: MXPA05002437A
Application number: MXPA05002437A
Authority: MX
Inventors: Chris Rundfieldt
Original assignee: Elbion Ag
Priority date: 2002-09-06
Filing date: 2003-09-05
Publication date: 2005-06-03
Also published as: PL375494A1; DE10241407A1; AU2003271586A1; EP1534272A2; JP2005539058A; TW200404777A; BR0314031A; CA2497374A1; KR20050034760A; HRP20050310A2; US20040116501A1; NO20051468L; WO2004022041A2; ZA200501582B; RU2005109939A; WO2004022041A3; CN1678307A; AR041172A1

Abstract

La invencion se relaciona con el uso de amidas de acido hidroxi indolil glioxilico como inhibidores de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de rinitis no alergica.

Description

TRATAMIENTO DE RINITIS NO ALERGICA MEDIANTE INHIBIDORES SELECTIVOS DE FOSFODIESTERASA 4 DESCRIPCION La invención se relaciona con el uso de amidas de ácido idroxi indolil glioxílico como inhibidores de la fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de rinitis no alérgica . Como rinitis no alérgica se denomina toda una serie de enfermedades en las que están presentes los síntomas de una rinitis crónica, pero que no tienen un origen alérgico. Como síntomas generales de la rinitis no alérgica se presentan obstrucción/atascado nasal y flujo sin los síntomas de estornudo e irritación del tejido conjuntivo. Estornudos frecuentes e irritaciones del tejido conjuntivo son síntomas que se presentan principalmente en la rinitis alérgica. Pacientes con rinitis no alérgica tienen pruebas dérmicas de alergia negativos o clínicamente irrelevantes y un nivel normal de suero IgE . No obstante que es difícil determinar la frecuencia de la rinitis no alérgica, el grupo de proyecto nacional para clasificar la rinitis en los EE . UU. (National Rhinitis Classification Task Forcé) publicó que de todos los pacientes que sufren de rinitis crónica, 23% tienen rinitis no alérgica, 34% formas mixtas y 43% alérgica.

Entre padecimientos crónicos de origen desconocido se cuenta la rinitis vasomotora, una enfermedad crónica idiopática no infecciosa que no muestra niveles incrementados de suero IgE y que no es acompañada de inflamación y/o eosinofilia. Es la forma más frecuente de la rinitis no alérgica con los síntomas principales de atascado y flujo nasal. La patofisiologia de esta enfermedad no es clara, la hiperreactividad nasal presente es inducida por estímulos no inmunológicos como aire frío, humo de cigarros, irritantes químicos, olor fuerte o esfuerzo físico y estrés (Zeiger, R.S., Allergic and Nona Rhinitis. Classification and Pathogenesis : Part II. Nonallergic rhinitis, American Journal of Rhinology (1989) , 3 : 113-139) . La rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia (NARES, por sus siglas en inglés) se caracteriza por estornudos en forma de ataques, flujo nasal acuoso, comezón en la nariz y eosinofilia en frotis nasales sin síntomas de una alergia. Los síntomas presentes en NARES son más intensos que en la rinitis vasomotora o alérgica. NARES es una enfermedad aislada que se presenta como síntoma acompañante de asma, supersensibilidad a la aspirina o pólipos nasales. La etiología de algunos otros síndromes de rinitis es un poco más clara. La sinusitis crónica es una inflamación crónica de las mucosas generalmente de causa no bacteriana. La rinitis medicamentosa es provocada por una serie de sustancias como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, anticonceptivos orales o prazosina. Se caracteriza más bien por un edema intersticial que por vasodilatació . Pólipos nasales se presentan frecuentemente en la rinitis crónica no alérgica e intensifican sus síntomas (Zeiger (1989) , op. cit . ) . En adición a los síndromes de rinitis mencionados, la rinitis no alérgica es presente frecuentemente como síntoma de infecciones de las vías respiratorias incluyendo los senos perinasales . Las infecciones se deben en esto a virus, bacterias, hongos o una combinación de los gérmenes mencionados . Protozoarios u otros parásitos multicelulares son causa de rinitis solo en raras ocasiones. La infección, es decir, la población con los gérmenes mencionados, puede estar en esto limitado, como por ejemplo en una infección con rinovirus, localmente a las mucosas de las vías respiratorias superiores, o como en el caso de una infección con el virus de la influenza afectar todo el cuerpo, además de las vías respiratorias superiores . Común a todas estas infecciones es que se puede observar como síntoma una alteración inflamatoria de las mucosas nasales. Esta puede ser más bien de carácter exsudativo (flujo nasal) o más bien carácter edemático (nariz obstruida por hinchazón) . La mayoría de estas enfermedades infeccionas tienen un desarrollo agudo, pero se conocen también desarrollos crónicos. Estas rinitis tienen frecuentemente la consecuencia, al igual como otras rinitis crónicas (no infecciosas) formaciones de las mucosas nasales, el así llamado pólipo nasal. La rinitis alérgica, llamada también fiebre del heno, se diferencia de manera clara de las formas no alérgicas de rinitis. La rinitis alérgica está basada, como todas las enfermedades alérgicas, en una reacción inflamatoria celular crónica, compleja, de continuo progreso, que se caracteriza por una acumulación cumulativa de granulocitos eosinófilos y un nivel incrementado de suero IgE. La rinitis alérgica es inducida frecuentemente por una supersensibilidad a los alérgenos como polen, polvo casero, ácaros, pelos de animales o sustancias químicas. Los principales síntomas de la rinitis alérgica es un flujo nasal incrementado, obstrucción nasal por formación de edemas, frecuentes estornudos e irritación del tejido conjuntivo. Un objetivo terapéutico importante es, además del tratamiento de los síntomas, la supresión de la inflamación de las mucosas nasales controlada por mediadores . No obstante una actividad investigadora intensa aún no se ha aclarado completamente la patogénesis de enfermedades alérgicas .

Aún cuando hoy en día existe la opción de emplear una gran cantidad de medicamentos para la terapia de diferentes formas de rinitis, el tratamiento, en muchos casos, no es satisfactorio. Insuficiente es, particularmente, el tratamiento en los casos de rinitis no alérgica que muchas veces muestran un desarrollo crónico del padecimiento no obstante la administración de fármacos. Los terapéuticos más efectivos, desde el punto de vista actual, para la rinitis no alérgica y alérgica, son corticosteroides (esteroides) administrados en forma tópica u oral . Esteroides frecuentemente tienen efectos secundarios en tratamientos prolongados (como osteoporosis , retraso de crecimiento) (Forth, W. , Henschler, D. , ummel, W. , Starke, K. , Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie Bibliographisch.es Institut & F.A. Brockhaus AG, Mannheim (1993) , 562—563) . Consecuentemente se emplean tanto por los pacientes como también por los médicos consultados frecuentemente hasta en la fase avanzada del padecimiento. Con esto surge el peligro de que 1.) se desarrolle de una rinitis relativamente inofensiva (rinoconjuntivitis) un asma bronquial (cambio de piso) y 2.) progrese la inflamación subyacente del padecimiento. En lugar de alteraciones reversibles se presentan procesos reconstructivos morfológicos irreversibles (remodelación) que tienen como consecuencia una restricción de las vías respiratorias . Otros fármacos que se administran en el tratamiento de síntomas en la rinitis no alérgica son antihistaminicos tópicos, anticolinérgicos o vasoconstrictores que inhiben el flujo nasal, pero que no tienen actividad sobre la inflamación del tej ido y que no procuran alivio para la obstrucción nasal . Algunos de estos medios pueden usarse solo por breves tiempos, ya que en el caso de uso prolongado se destruye el tejido (vasoconstrictores, por ejemplo, sustancias alíaadrenérgicos (Bachert, C. , Ganzer, U. , Die nasale Hyperreaktivitat . Die allergische Rhinitis und ihre Differentialdiagnosen — Konsensusbericht zur Pathophysiologie, Klassifikation, Diagnose und Therapie . ; Nasal hyperractivity. Allergic rhinitis and differential diagnoses — consensus report on pathophysiology, classification, diagnosis and therapy Laryngo—rhino— otologie (1997), 72(2) 65-76). Se sabe que sustancias inhibidoras selectivas de la isoenzima PDE4 pueden emplearse para la terapia de la rinitis alérgica o del asma bronquial alérgica. Estas isoenzimas tienen diferentes funciones en el cuerpo y tienen diferentes características en los diferentes tipos de célula. (Beavo, J.A., Conti, M. and Heaslip, R.J., Múltiple cyclic nucleotide phosphodiesterases . Mol. Pharmacol, 1994, 46:399—405; Hall IP., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinícal uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1—7). Mediante la inhibición de los diferentes tipos de PDE-isoenzimas se presenta una acumulación de cAMP resp. cGMP en las células, lo que puede aprovecharse para la terapia (Torphy, T.J., Livi, G.P., Christensen, S.B., Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203—214; Torphy, T.J., Phosphodiesterase isoenzymes: Molecular targets for novel antiasthinatic agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:351-370). El monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) forma parte de las así llamadas sustancias mensajeras intracelulares cuya concentración intracelular es regulada por la isoenzima fosfodiesterasa (PDE) . Investigaciones dieron como resultado que sustancias inhibidoras selectivas de la isoenzima PDE4 aumentan la concentración intracelular de cAMP e inhiben de esta manera la actividad proinflamatoria de una multiplicidad de células (por ejemplo, granulocitos eosinófilos y neutrófilos) . Inhibidores de PDE4 selectivos inhiben también la liberación de histamina de las células cebadas o estabilizan las células del endotelio de los vasos sanguíneos en la mucosa nasal, por lo que estas sustancias activas también son convenientes para el tratamiento de los síntomas agudos de la conjuntivitis nasal alérgica (Barnette, M. S., Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) . Progress Drug Research (1999), 53, E. Jucker Ed.,Birkh Verlag, Basel (Switzerland) ; Dyke, H.J.and Montana, J.G., The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp Opin Invest Drugs, (1999) , 8(9) :1301—1325) . In DE 198 18 964 Al se describen amidas de ácido hidroxi indolil glioxílico. Un compuesto particularmente preferido es el compuesto amida de ácido N-(3,5-diclorpirid-4-il) - [1- (4-fluorbencil) -5-hidroxi-indol-3-il) -glioxílico (AWD 12-281) . Estas amidas de ácido hidroxi indol-3-il glioxílico pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias como rinitis alérgica. Otros compuestos preferidos son, entre otros, AWD 12-322 (amida de ácido N- (3 , 5-diclorpirid-4-il) -2- [5-hidroxi- (1- (4-hidroxibencil) -IH-indil—il) -glioxílico) y AWD 12-298 (semi etilacetato de amida de ácido N-3,5-diclorpirid-4-il) - [1- (2 , 6-difluorbencil) -5-hidroxi-indol-3-il] glioxílico) . Completamente sorprendente y novedoso, sin embargo, es la" actividad de inhibidores de PDE4 en las formas de rinitis no alérgica. La actividad de las sustancias inhibidores de PDE4 selectivas en estas formas de actividad de las mucosas nasales y del epitelio bronquial del tracto respiratorio superior no se ha descrito hasta ahora. Desconocido es también el hecho que sustancias inhibidoras de PDE4 pueden inhibir el efecto tóxico de sustancias químicas, como ácido acético, sobre tej idos y particularmente mucosas . Mediante ensayos con animales pudo mostrarse la excelente actividad de sustancias inhibidoras de PDE4 en un modelo de síntomas de la rinitis vasomotora no alérgica en comparación con terapéuticos estándar de la rinitis vasomotora. Medicamentos estándar para esta forma de enfermedad con esteroides como, por ejemplo, beclometasona o anticolinérgicos como bromuro de ipratropio. Estas sustancias muestran en el modelo de rinitis en ratas una actividad en función de la dosis contra permeabilidad vascular inducida por ácido acético de la mucosa nasal. La rinitis vasomotora es una de las formas más frecuentes de la rinitis no alérgica. Rinorrea acuosa excesiva se induce en pacientes por una hiperreactividad parasimpática, siendo que los nervios parasimpaticos de la mucosa nasal son estimulados o irritados en forma tóxica. Igualmente es posible que sustancias que dilatan fuertemente los vasos sanguíneos causen fuerte flujo de nariz y formación de edemas en las mucosas. En el ensayo con animales, esta forma no alérgica de flujo nasal aumentado puede inducirse mediante la actividad de ácido acético sobre la mucosa nasal de los animales. La presencia de una rinitis acuosa aumentada después de la acción de ácido acético es inducida por dos causas . Debido a la inhalación de vapor de ácido acético o la superfusión de la mucosa nasal con ácido acético se induce por un lado una dilatación inmediata de los vasos sanguíneos de la mucosa nasal que produce una fuerte permeabilidad vascular. Como este efecto puede inhibirse con la toxina de los nervios sensores capsaicina, se explica el efecto tóxico de ácido acético con la irritación de las fibras neuronales sensoriales en la mucosa nasal (Stanek, J. , Symanowicz, P.T., Olsen, J.E., Gianutsos, O., Morris, J.B., Sensory—nerve mediated nasal vasodilatory response to inspired acetaldehyde and acetic acid vapors, Inhalation toxicology (2001), 13 (9) : 807—822 ) . Por otro lado, el ácido acético puede incrementar la actividad parasimpática de las glándulas nasales, de manera que se presente una producción excesiva de secreción acuosa y con esto un flujo nasal aumentado. El efecto del ácido acético sobre las mucosas es tóxico y produce una pérdida de adenosín trifosfato (ATP) en las células del tejido. La pérdida de ATP en las células de los músculos lisos y de las células del endotelio de los vasos sanguíneos causa una relajación de las células y con esto una vasodilatación en función de la dosis (Kilgour J.D., Simpson, S.A., Alexander, D.J., Reed, C.J., A rat nasal epithelial model for predicting upper respiratory tract toxicity: in vivo—in vitro corre Toxicology (2000), 145(1) : 39-49) . Un objeto de la invención se relaciona con el uso de amidas de ácido hidroxi indol-3-il glioxilico de la fórmula (I) » en la que R1 denota -Ci-C6~alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o parcialmente insaturado, eventualmente mono o polisustituido con carbociclos mono bi o tricíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros de anillo o heterociclos mono bi o tricíclicos saturados o uno o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos que son, preferentemente, N, O y S, siendo que los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con -OH, SH-, NH2, -NHCi-C6-alquilo, -N(Ci-C6-alquil)2, -NHC6-C14-arilo, -N (C6-C14-aril) 2, -N(Ci-C6-alquil) (C6-C14-aril) , -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci-C6-alquilo, -Ci-C6-alquilo, -0-C6-C14-arilo, -Ci-C6-alquilo, -C6-Ci4-arilo o/y -COOH, siendo que cada radical Ci-C6-alquilo puede estar sustituido a su vez en los sustituyentes una o varias veces con -F, Cl, -Br, -I, -OH o/y C6-Ci4-arilo y siendo que cada radical C3-Ci4-arilo puedes estar sustituido a su vez en los sustituyentes carbociclicos y heterocíclicos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -OH o/y Ci-C6-alquilo, R2, R3 denota hidrógeno u -OH, siendo que al menos uno de los dos sustituyentes debe ser -OH; R4 denota un carbociclo aromático mono o policíclico con 6 a 14 miembros de anillo o un heterociclo mono o policíclico con 5 a 15 miembros de anillo, siendo que los heteroátomos están seleccionados de N, O y S, eventualmente una o varias veces sustituido con --F, Cl, -Br, -I, -OH, SH- , NH2, -NH (Ci-c6-Alquil) , -?(¾-06-Alquil) 2, -NH(C3-C14-aril) , -N (C6-C14-aril) 2 , -N(Ci-C6-alquil) (C6-C14-aril) , -N02, -CN, -0-Ci-C6-alquilo, 0-C6-Ci4-arilo, -Ci-C3-alquilo, -C6-Ci4-arilo o/y -C0OH, siendo que cada radical Ci-C6-alquilo puede estar sustituido a su vez una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -OH o/y -C6-Ci4-arilo y cada radical C6-Ci-arilo a su vez puede estar sustituido una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -OH o/y -C6-Ci-alquilo, para el tratamiento de rinitis no alérgica. Preferentemente, R1 es un radical C!-C3-alquilo como, por ejemplo, n-propilo, isopropilo, ciclopentil metilo o un radical bencilo, que a su vez puede estar sustituido una o varias veces con halógeno, por ejemplo, -F, -0-Ci-C6-alquilo u -O-Ci-Cfí-haloalquilo, por ejemplo, OCH3 u OCF3 o/y -Cx-C6-alquilo o Ci-C6-haloalquilo, por ejemplo -CH3 o -CF3. R4 denota preferentemente carbociclos heterociclos aromático mono o biciclicos. Particularmente preferente, R4 denota fenilo o piridilo, particularmente 4-piridilo . Además se prefiere que R4 sea una o varias veces sustituido con -F, -Cl, -Br o/y I. Más preferido es el compuesto AWD 12-281. Otros compuestos preferidos son, entre otras, AWD 12-322 (amida de ácido N- (3 , 5-diclor-pirid-4-il) -2- [5-hidroxi-1- (4-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-indol-3 -il) -glioxílico) y AWD 12-298 (semi etilacetato amida de ácido N- (3 , 5-diclor-pirid-4-il) - [1- (2 , 6-difluorbencil) -5-hidroxi-indol-3-il] -glioxilíco) . Además de los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse también las sales farmacológicamente compatibles de estos. Las sales farmacológicamente compatibles pueden obtenerse mediante neutralización de los compuestos con bases respectivamente ácidos orgánicos o inorgánicos convenientes . Compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse para el tratamiento terapéutico o/y para la prevención de diferentes formas de la rinitis no alérgica, por ejemplo, rinitis vasomotora, rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia, sinusitis crónica, rinitis medicamentosa y otras formas de rinitis no alérgica. La administración de los compuestos inventivos se realiza preferentemente en forma de compuestos farmacéuticos que contienen en adición a la sustancia activa sustancias portadoras, auxiliares o diluyentes . La dosificación de las sustancias activas puede variar según la vía de administración, la edad, el peso del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad por tratar y de factores similares . La dosis diaria puede administrarse como dosis individual por aplicarse una vez o subdividida en dos o varias dosis diarias y es normalmente de 0.001 a 100 mg, por ejemplo, 0.01 a 50 mg . Como forma de aplicación pueden considerarse, por ejemplo, preparaciones orales, parenterales , intravenosas, transdermales , tópicas, inhalativas e intranasales , siendo que se prefieren preparaciones inhalativas e intranasales. Se aplican las formas de preparación galénicas usuales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvo para dispersión, granulados, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o aceitosas, jarabes, jugos o gotas. De manera particularmente preferente, la administración se realiza en forma de preparaciones líquidas atomizadas, por ejemplo en forma de aerosoles o sprays . Los compuestos inventivos o preparaciones farmacéuticas conteniendo estos compuestos pueden administrarse también en combinación con otras sustancias activas farmacológicas como, por ejemplo, preparaciones con actividad antiinflamatoria, por ejemplo corticosteroides (esteroides) (por ejemplo beclometasona) o antagonistas de leukotriene (por ejemplo, Montelukast) , inhibidores de secreción como, por ejemplo, anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropxo) , antihistamínicos como, por ejemplo azelastina, vasoconstrictores como, por ejemplo, hidrocloruro de xilometazolina, medicamentos con actividad antiviral como, por ejemplo, Oseltamivir o adamantano, preparados con actividad antibacteriana como antibióticos (por ejemplo, penicilina) o inhibidoras de hongos (fungicida o fungiestáticas) . La invención se explica a continuación mediante el siguiente ejemplo. Ejemplo: Influencia de la permeabilidad vascular inducida con ácido acético en ratas Sprague-Da ley (modelo de la rinitis no alérgica) Ratas masculinas Sprague-Dawley con un peso de 280-320 g son narcotizadas mediante inyección i.p. de 0.9-1 ml/animal de una solución de 2.5% de tiopental-sodio . A continuación se expone la traquea por debajo del epiglotis y se secciona en dos puntos. En la abertura inferior se introduce un catéter de polietileno en dirección al pulmón (ortógrado) y atado con hilo para sostener la respiración. Un segundo catéter de polietileno con conector LUER-Lok (seccionado de tubo Original-Perfusor8) para la perfusión retrógrada del seno nasal es introducido en la abertura superior y empujado hasta la abertura interior de las coanas, de manera que la solución pueda fluir pasando por el seno nasal. En mesas de plástico especialmente fabricadas se colocan un total de 8 animales uno por uno sobre su espalda de manera tal que el fluido de perfusión pueda salir a gotas de las fosas nasales y llegar al colector de fracciones. La mitad de la cabeza sobresale, en esto, del filo de la mesa. En cada animal se conecta al conector LUER:Lok del catéter fijado en dirección retrógrada un tubo de infusión de polietileno y se sumerge a través de una bomba de rodillos en el recipiente con el fluido de perfusión preparado. La bomba de rodillos se ajusta al caudal constante de 0.5 mi de fluido/min. Se prende una lámpara de luz roja para calentamiento por encima de los animales. Una perfusión inicial del seno nasal con PBS durante 30 min sirve para eliminar la mucosa nasal. En esto se prende el colector de fracciones y se colecciona el líquido de la perfusión que sale a gotas de las fosas nasales en fracciones de 15 minutos (2 fracciones) . La segunda fracción se usa como valor normal del ensayo. La aplicación de las sustancias de ensayo se realiza en forma tópica antes de la aplicación del ácido acético. Se adicionan al medio de perfusión (PBS, Dulbecco) en concentraciones molares. 4.6 mg AWD 12-281 respectivamente otras sustancias de ensayo como AWD 12-322 o AWD 12-298, se diluyen según su peso molecular (4.6 mg AWD 12-322 o 5.2 mg AWD 12-298) con 1 mi de 1 N NaOH y se completan a continuación con H20 doblemente destilada para llegar a 10 mi y se mezclan con PBS hasta alcanzar la concentración final . Como referencia 2 se diluyen 1.4 mg de bromuro de ipratropio con 1 mi de 1 N NaOH y se mezcla a continuación con H20 dos veces destilada para completar 10 mi y se mezcla con PBS para obtener la concentración final. Estas soluciones son perfundidas por la nariz mediante la bomba de rodillos durante 30 min, las 2 muestras obtenidas del colector de fracciones se desechan. Después se apaga la bomba de rodillos. Después de la perfusión con sustancia se inyecta el marcador de plasma Evans Blue (solución de 1% en PBS) respectivamente 1 ml/animal en la vena yugular y a continuación se empuja una solución de 0.1% de ácido acético en el seno nasal a través de mangueras y bombas de rodillos, hasta que salen 2-3 gotas de solución de ácido acético de las alas nasales. Después se apagan las bombas de rodillos . La solución de ácido acético permanece durante 30 minutos en los senos nasales para garantizar una penetración completa de la mucosa nasal . Después de un período de actuación se vuelven a prender las bombas de rodillos y el colector de fracciones y la solución de 0.1% de ácido acético en PBS es perfundida en forma retrógrada durante 60 minutos por el seno nasal (con constante caudal de 0.5 mi fluido/min) . En esto se recibe continuamente el fluido de perfusión que sale a gotas de las fosas nasales en probetas de vidrio y se colecciona en 4 intervalos de 15 minutos. Alícuotas de las muestras incluyendo de las muestras de valor normal son aplicadas a placas de microtiter y se miden con el fotómetro Digiscan con una longitud de ondas de 620 nm relativo a la muestra de valor normal (en blanco) . El desarrollo de actividad de la permeabilidad vascular de la mucosa nasal durante 60 min es calculado como AUC (área debajo de la curva, AUC0-6o min in µg/l) (Grunwald, O., AUC 1.0, calculation and graphical representation of área under curve (AtJC) valúes, infernal report of Arzneimittelwerke Dresden GmbH, Aug . 1995) . El contenido de Evans Blue en el fluido de perfusión saliente se calcula en µg/ml en 4 fracciones coleccionadas durante respectivamente 15 minutos según la fórmula 1: tn intervalo de tiempo (15 min) yn contenido de Evans Blue por intervalo de tiempo [µ?/1 por 15 min] Para calcular la permeabilidad vascular inducida por ácido acético en el curso de una hora, se resta el valor de base (2a fracción de la perfusión inicial con PBS Dulbecco) : AUC'o_60min = AUCo-60 min ~ valor base x 60 min Se calculan los valores promedios y desviaciones estándar (x + SD) de los AUC de animales individuales de un grupo de control o de grupos de animales previamente tratados con sustancia. La inhibición de la permeabilidad vascular es indicada en por cientos. El cálculo se realiza fijando como 100% el contenido promedio de colorante de la fracción coleccionada de animales de control tratados con vehículo y se relaciona proporcionalmente el contenido de colorante promedio de las fracciones coleccionadas de animales que se habían tratado preventivamente con sustancia (x% de inhibición) . Cada concentración de sustancia y cada solución de vehículo correspondiente son verificadas en 4 a 8 animales. Análisis estadístico: Para calcular el significado estadístico se usa el ensayo t según Student en observación no emparejada. Valores de p<0.05 y menores son evaluados como significativos .

Tabla 1: Actividad de AWD 12-281 sobre la permeabilidad vascular de la mucosa nasal de la rata inducida por ácido acético mediante perfusión única durante 30 minutos (la sustancia se disolvió en el fluido de perfusión), 60 min antes de la perfusión con solución de 0.1% ácido acético AUC = "Área debajo de la curva" valor en consideración del valor de base cantidad de animales por grupo p < 0.05, p < 0.01, significado estadístico calculado en comparación con el grupo de control de vehículo mediante ensayo t según Student.

Tabla 2: Actividad de AWD 12-322 sobre la permeabilidad vascular de la mucosa nasal de la rata inducida por ácido acético mediante perfusión única durante 30 minutos (la sustancia se disolvió en el fluido de perfusión), 60 min antes de la perfusión con solución de 0.1% ácido acético "Área debajo de la curva" valor en consideración del valor de base cantidad de animales por grupo p < 0.01, significado estadístico calculado en comparación con el grupo de control de vehículo mediante ensayo t según Student.

Tabla 3: Actividad de AWD 12-298 sobre ia permeabilidad vascular de la mucosa nasal de la rata inducida por ácido acético mediante perfusión única durante 30 minutos (la sustancia se disolvió en el fluido de perfusión), 60 min antes de la perfusión con solución de 0.1% ácido acético AUC = "Área debaj o de la curva" valor en consideración del valor de base cantidad de animales por grupo p < 0 . 05 , significado estadístico calculado en comparación con el grupo de control de vehículo mediante ensayo t según Student .

Tabla 4: Actividad de beclometasona sobre la permeabilidad vascular de la mucosa nasal de la rata inducida por ácido acético mediante perfusión única durante 30 minutos (la sustancia se disolvió en el fluido de perfusión), 60 min antes de la perfusión con solución de 0.1% ácido acético "Área debajo de la curva" valor en consideración del valor de base cantidad de animales por grupo p < 0.05, p < 0.01, significado estadístico calculado en comparación con el grupo de control de vehículo mediante ensayo t según Student.

Tabla 5: Actividad de bromuro de ipratropio sobre la permeabilidad vascular de la mucosa nasal de la rata inducida por ácido acético mediante perfusión única durante 30 minutos (la sustancia se disolvió en él fluido de perfusión), 60 min antes de la perfusión con solución de 0.1% ácido acético AUC = "Área debajo de la curva" valor en consideración del valor de base n = cantidad de animales por grupo * = p < 0.05r significado estadístico calculado en comparación con el grupo de control de vehículo mediante ensayo t según Student . Resultados y Explicación: Los inhibidores selectivos AWD 12-281 y 12-322 muestran en el área de ensayo de 0.1 a 10 µp???/? una inhibición de la permeabilidad vascular de la mucosa nasal en función de la concentración en el modelo de rinitis de rata inducida por ácido acético. El derivado AWD 12-298 es activo en el área de concentración de 3 a 10 µp???/? en función de la concentración. En comparación, los corticosteroide beclometasona y el anticolinérgico bromuro de ipratropio tienen aproximadamente la misma potencia de actividad. La inhibición de la extravasación de plasma inducida por ácido acético mediante inhibidores de PDE4 es un descubrimiento completamente inesperado y novedoso que no ha sido descrito hasta ahora.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de compuestos de la fórmula general (I) en la que R denota ~Ci-C6-alquilo, de cadena lineal o ramificada, saturado o parcialmente insaturado, eventualmente mono o polisustituido con carbociclos mono bi o triciclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros de anillo o heterociclos mono bi o triciclicos saturados o uno o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros de anillo y 1-6 heteroátomos que son, preferentemente, N, O y S, siendo que los sustituyentes carbociclicos y heterociclicos pueden estar sustituidos a su vez una o varias veces con -OH, SH-, NH2, -NHC1-C6-alquilo, -N (Ci-C6-alquil) 2, -NHC6-Ci4~arilo, -N (C6-Ci4-aril) 2, -N (Cx-Ce-alquil) (C6-Ci4-aril) , -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci-C6-alquilo, -Ci-C6-alquilo, -0-C3-Ci4-arilo, -¾-06-alquilo, -C6-Ci4-arilo o/y -COOH, siendo que cada radical Ci-C6-alquilo puede estar sustituido a su vez en los sustituyentes una o varias veces con -F, Cl, -Br, -I, -OH o/y C6-Ci4-arilo y siendo que cada radical C6-Ci4~arilo puede estar sustituido a su vez en los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -OH o/y Cx-Cg-alquilo, R2 , R3 denota hidrógeno u -OH, siendo que al menos uno de los dos sustituyentes debe ser -OH; R4 denota un carbociclo aromático mono o policíclico con 6 a 14 miembros de anillo o un heterociclo mono o policíclico con 5 a 15 miembros de anillo, siendo que los heteroátomos están seleccionados de N, 0 y S, eventualmente una o varias veces sustituido con -F, Cl, -Br, -I, -OH, SH-, NH2, -NH (Ci-cs-Alquil) , -N (Ci-C6-Alquil) 2, -NH(C6-Ci4-aril) , -N (C6-C14-aril) 2, -N (Ca-C6-alquil) (C6-C14-aril) , -N02, -CN, -O-Cx-Cg-alquilo, 0-C6-C14-arilo, -Cx-C6-alquilo, -C6-C14-arílo o/y -COOH, siendo que cada radical Ci-C6-alquilo puede estar sustituido a su vez una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -OH o/y -C6-C14-arilo y cada radical C6-C14-arilo a su vez puede estar sustituido una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, -OH o/y -C6-C14-alquilo, para el tratamiento de rinitis no alérgica.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos son amida de ácido N-(3,5-diclorpirid-4-il) - [1- (4-fluorbencil) -5-hidroxi-indol-3-il] -glioxílico (A D 12-281), amida de ácido N- (3 , 5-diclorpirid-4-il) -2- [5-hidroxi-l- (4-hidroxibencil) -lH-indol-3-il] -glioxílico (AWD 12-322) y semi etilacetato de amida de ácido N- (3 , 5-diclorpirid-4-il) - [1- (2 , 6-difluorbencil) -5-hidroxi-indol-3-il] -glioxílico (AD 12-298) o sus sales farmacológicamente compatibles.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la rinitis no alérgica es seleccionada de rinitis vasomotora, no alérgica con síndrome de eosinofilia, sinusitis crónica y rinitis medicamentosa.

4. Uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la rinitis causada por infección es un síntoma no causada por alergia de una infección viral o bacteriana o una infección con hongos o parásitos o una combinación de los gérmenes mencionados, seleccionada de rinitis vasomotora, rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia, sinusitis crónica y rinitis medicamentosa.