CN1678307A - 通过选择性磷酸二酯酶4抑制剂来治疗非过敏性鼻炎 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及羟基吲哚基乙醛酰胺作为磷酸二酯酶－4抑制剂治疗非过敏性鼻炎的用途。

Description

通过选择性磷酸二酯酶4抑制剂来治疗非过敏性鼻炎
技术领域
本发明涉及羟基吲哚基乙醛酰胺作为磷酸二酯酶4抑制剂用于治疗非过敏性鼻炎的用途。
背景技术
非过敏性鼻炎是指包括慢性鼻炎症状但没有过敏原的一系列疾病。非过敏性鼻炎出现的一般症状是鼻塞/充血和流鼻涕而没有打喷嚏和结膜刺激症状。经常打喷嚏和结膜刺激是过敏性鼻炎出现的主要症状。非过敏性鼻炎患者的过敏皮肤测试呈阴性或是临床上不相关的，并具有正常的血清IgE水平。尽管难以确定非过敏性鼻炎的存在，但是美国国家鼻炎分类特别工作队(National RhinitisClassification Task Force)公布的数字是，在所有慢性鼻炎患者中有23％是非过敏性鼻炎，34％是混合型，43％是过敏性鼻炎。
未知原因的持久性病症中包括血管舒缩性鼻炎，即慢性非传染性iodiopathische疾病，它没有升高的血浆IgE水平，并且与炎症和/或嗜酸粒细胞增多(Eosinophilie)无关。它是以充血和流鼻涕为主要症状的非过敏性鼻炎的最常见形式。这种疾病的病理生理学还不清楚，通过非免疫刺激例如冷空气、吸烟、化学刺激、浓烈的味道或物理用力和应激能引发出现鼻部过度反应(Zeiger，R.S.，过敏和非过敏性鼻炎。分类和发病机理；第II部分。非过敏性鼻炎，AmericanJournal of Rhinology(1989)，3：113-139)。
具有嗜酸粒细胞综合征(eosinophilensyndrom)的非过敏性鼻炎(NARES)的特征是偶尔打喷嚏，水样鼻分泌物，鼻部刺激和鼻涂片嗜酸粒细胞增多没有过敏体征。NARES出现的症状比血管舒缩性鼻炎或过敏性鼻炎的症状更剧烈。NARES是一种伴随哮喘、阿斯匹林过敏或与鼻息肉相关而出现的独立疾病。
一些其它鼻炎综合征的病因是相当清楚的。慢性鼻窦炎是一种慢性粘膜炎症，在大多数情况下不是由细菌引起的。药物性(medikamentse)鼻炎是由一些物质例如β-阻断剂、ACE抑制剂、口服避孕药或哌唑嗪引起的。其间质水肿的特征要比血管舒张的特征明显。鼻息肉通常与慢性非过敏性鼻炎有关并使其症状更为明显(Zeiger(1989)，supra)。
除了提到的鼻炎综合征外，非过敏性鼻炎经常作为气道包括鼻旁窦感染的症状而出现。这些感染情况是由病毒、细菌、真菌或由所述细菌联合引起的。原生动物或多细胞寄生虫是引起鼻炎(rhinitides)的不常见因素。感染，即上述细菌的移生可以出现在这些情况中例如鼻病毒感染，其被局部限制在上气道粘膜或流感病毒感染处，除上气道外它还影响了整个机体。对所有这些感染来说，通常鼻粘膜的炎症变化是可观察到的症状。这可以有更明显的渗出特征(流鼻涕)或更明显的水肿特征(由肿大而引起鼻塞)。这些感染疾病中的大多数都有急性过程，而慢性过程则是已知的。和其它慢性(非过敏性)鼻炎一样，这些慢性鼻炎通常会导致鼻粘膜增生，也就是所谓的鼻息肉。
过敏性鼻炎，也指花粉热，与非过敏性类鼻炎显著不同。和所有的过敏性疾病一样，过敏性鼻炎基于慢性、连续递增的复杂细胞炎症反应，其特征是嗜酸性粒细胞不断聚集，血浆IgE水平增加。过敏性鼻炎由对变应原例如花粉、室尘、螨、动物毛发或化学物质的高度敏感而引起。
过敏性鼻炎的主要症状是鼻分泌物增多，鼻充血则归咎于水肿的形成，经常打喷嚏和结膜刺激。除了治疗症状外，治疗的主要目的在于抑制鼻粘膜的炎症，该炎症受介体的控制。尽管进行了深入的研究活动，但是过敏性疾病的发病机制还没有被完全阐明。
虽然目前许多药物能治疗不同类型的鼻炎，但是在多数情况下治疗不令人满意。对非过敏性类鼻炎的治疗尤其匮乏，尽管使用了药物产品，但这些疾病通常显示出慢性病程。
目前对非过敏性和过敏性鼻炎最有效的治疗剂是局部或口服给予的类皮质酮(甾类化合物)。长期使用甾类化合物通常会伴有严重的副作用(例如骨质疏松，生长迟缓)(Forth，W.，Henschler，D.，Rummel，W.，Starke，K.，Allgemeine und speziellePharmakologie und Toxikoloqie，Bibliographisches Institut &F.A.Brockhaus AG，Mannheim(1993)，562-563)。因此，通常只在疾病的早期阶段由患者和治疗医师给予这些药物。由此带来的危险是1)由相对较轻的鼻炎(鼻结膜炎)发展成支气管哮喘(程度改变)，和2)疾病潜在的炎症将有所发展。所以这将改变下气道的组织结构。取代逆转变化的是不可逆的形态学改变过程(remodelling)，这会致使气道狭窄。在非过敏性鼻炎症状治疗中使用的其它药物产品是局部抗组胺药，抗胆碱能药或血管收缩剂，其抑制了鼻分泌物但对组织炎症没有作用，鼻塞时没有缓解作用。这样的药物仅可以短期使用，因为长期使用会破坏组织(血管收缩剂例如α-肾上腺素物质(Bachert，C.，Ganzer，U.，Dienasale Hyperreaktivitt. Die allergischeRhinitis und ihre Differentialdiagnosen-Konsensusbericht zurPathophysiologie，Klassifikation，Diagnose und Therapie.；鼻过敏。过敏性鼻炎和各种诊断-喉-鼻-耳科学的病理生理学、分类、诊断和治疗的共同报告(1997)，72(2)65-76)。
已知给予PDE4同功酶的选择性抑制剂能治疗过敏性鼻炎或过敏性支气管哮喘。这些同功酶在机体中有不同的作用，在各个细胞类型中有不同表达(Beavo，J.A.，Conti，M.和Heaslip，R.J.，多环核苷酸磷酸二酯酶。Mol.Pharmacol.，1994，46：399-405；Hall IP.，同功酶选择性磷酸二酯酶抑制剂：潜在的临床应用，Br.J.Clin.Pharmacol.1993，35：1-7)。对不同类型PDE同功酶类型的抑制会致使细胞中cAMP或cGMP聚集，这能用于治疗(Torphy，T.J.，Livi，G.P.，Christensen，S.B.，治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂，DrugNews and Perspectives 1993，6：203-214；Torphy，T.J.，磷酸二酯酶同功酶：新型抗哮喘药的分子靶标。Am J Respir Crit Care Med1998；157：351-370)。
环腺苷一磷酸(cAMP)是所谓的细胞内信使中的一种，信使的胞内浓度由磷酸二酯酶(PDE)同功酶调节。研究表明PDE4同功酶的选择性抑制剂能提高cAMP的胞内浓度，这样就抑制了许多细胞(例如嗜酸性和嗜中性粒细胞)的致炎活性。选择性PDE 4抑制剂也能抑制巨噬细胞的组胺释放或者稳定在鼻粘膜中的血管中的内皮细胞，这使得这些活性物质也适于治疗过敏性鼻充血的急性症状(Barnette，M.S.，哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。ProgressDrug Research(1999)，53，E.Jucker Ed.，Birkhuser Verlag，Basle(瑞士)；Dyke，H.J.和Montana，J.G.，PDE 4抑制剂的治疗潜力，Exp Opin Invest Drugs，(1999)，8(9)：1301-1325)。
DE 19818964 A1记载了PDE 4抑制剂羟基吲哚基-乙醛酰胺。尤其优选的化合物是化合物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]乙醛酰胺(AWD 12-281)。使用这些羟基吲哚基乙醛酰胺能治疗炎性气道疾病例如过敏性鼻炎。其它优选的化合物包括AWD 12-322(N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-羟基-1-(4-羟基苄基)-1H-吲哚-3-基]乙醛酰胺)和AWD 12-298(N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(2，6-二氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]乙醛酰胺半醋酸乙酯)。
然而，PDE 4抑制剂对非过敏性类鼻炎的作用完全出乎意料而且是全新的。迄今为止还没有记载选择性PDE 4抑制剂对鼻粘膜和上呼吸道支气管上皮细胞这些疾病类型的作用。另一个未知的事实是PDE 4抑制剂能避免化学物质例如醋酸对组织尤其是粘膜的毒性作用。在以血管舒缩性非过敏性鼻炎症状为模型的动物实验中可以看到，与标准治疗剂相比PDE 4抑制剂对血管舒缩性鼻炎有非常好的作用。用于这种疾病类型的标准药物是甾类化合物例如氯地米松或抗胆碱能药，例如异丙托溴铵。这些物质在大鼠鼻炎模型中对鼻粘膜中由乙酸引起的血管通透性有剂量依赖作用。
血管舒缩性鼻炎是非过敏性鼻炎最常见的一种形式。通过兴奋或毒性刺激患者的鼻粘膜副交感神经来通过副交感神经的超反应而导致出现过多的水样鼻溢。能显著扩张血管的物质也能导致严重的鼻分泌物并形成粘膜水肿。
在动物实验中通过醋酸对动物鼻粘膜的作用能形成这些鼻分泌物增多的非过敏性形式。暴露在醋酸中后出现的增加水样鼻炎是由两个因素引起的。一方面，吸入了醋酸蒸汽或带有醋酸的鼻粘膜的混悬液诱导了鼻粘膜血管瞬时扩张，这形成了较高的血管通透性。由于这种作用能被感觉神经毒素辣椒素抑制，因此醋酸的毒性作用就归因于对鼻粘膜感觉神经纤维的刺激(Stanek，J.，Symanowicz，P.T.，Olsen，J.E.，Gianutsos，G.，Morris，J.B.，感觉神经介导的应答吸入的乙醛和醋酸蒸汽而产生的鼻血管扩张，Inhalation toxicology(2001)，13(9)：807-822)。另一方面，醋酸能增加鼻粘膜感觉神经纤维的副交感神经的活性。带有浓烈味道的化学物质象醋酸也能引起对鼻部腺体的副交感神经活性的神经反射刺激，这致使生成过多的水样分泌液，因此增加了鼻分泌物。醋酸对粘膜有毒性作用并导致组织细胞中三磷酸腺苷(ATP)减少。平滑肌细胞和血管内皮细胞中的ATP的减少导致细胞松散(Erschlaffung)且这对血管扩张呈剂量依赖性(Kilgour，J.D.，Simpson，S.A.， Alexander，D.J.，Reed，C.J.，用于预测上呼吸道毒性：体内-体外相关性的大鼠鼻上皮细胞模型，Toxicology(2000)，145(1)：39-49)。
发明内容
本发明一方面涉及式(I)羟基吲哚-3-基-乙醛酰胺用来治疗非过敏性鼻炎的用途，
其中
R1是-C1-C6-烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有3-14个环原子的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和碳环或具有5-15个环原子和1-6个杂原子优选N、O和S的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和杂环一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基可以依次被取代，其任选被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC6-C14-芳基、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6烷基)(C6-C14芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基中的每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C6-C14-芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，
R2、R3可以是氢或-OH，其中这两个取代基中至少有一个必须是-OH；
R4是具有6-14个环原子的单-或多环芳香碳环或具有5-15个环原子的单-或多环杂环，其中杂原子选自N、O和S，
其任选被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C6-C14-芳基)、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6-烷基)(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和-C6-C14-芳基一次或多次取代，每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代。
R1优选是任选取代的C1-C3-烷基残基，例如n-丙基、异丙基、环戊甲基或苄基残基，其本身可被卤素如-F、-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-卤代烷基如-OCH3或OCF3，或/和-C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基如-CH3或-CF3一次或多次取代。
R4优选是单-或双环芳香碳环或杂环。R4尤其优选是苯基或吡啶基，特别是4-吡啶基。
对R4来说进一步优选被-F、-Cl、-Br或/和I一次或多次取代。最优选的是化合物AWD 12-281。
进一步优选的化合物包括AWD 12-322(N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-羟基-1-(4-羟基苄基)-1H-吲哚-3-基]乙醛酰胺)和AWD12-298(N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(2，6-二氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]乙醛酰胺半醋酸乙酯)。
除了式(I)化合物外，也还可以使用其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以通过用适宜的有机或无机碱或酸将化合物中和来得到。
式(I)化合物能用于治疗性治疗或/和预防各种类型的非过敏性鼻炎，例如血管舒缩性鼻炎、带有嗜酸性粒细胞综合征的非过敏性鼻炎、慢性鼻炎、药物性鼻炎和其它类型的非过敏性鼻炎。
本发明的化合物优选以药物组合物的形式给予，其中除了活性成分外，还包括药学上可接受的载体、助剂或稀释剂。
活性成分的剂量可以多种多样，这取决于给药途径、年龄、患者体重、受治疾病的种类和严重程度以及类似的因素。日剂量可以以给药的单一剂量的形式每日给予一次或分成两或多个日剂量给予，通常是0.001到100mg，例如0.01到50mg。
适宜的给药形式的实例有口服、非胃肠道、静脉内、经皮、局部、吸入和鼻内制剂，优选吸入和鼻内制剂。
使用的常规盖仑药物制剂有例如片剂、糖衣丸、胶囊剂、可分散粉末、颗粒剂、水溶液、水性或油性混悬液、糖浆剂、液体或滴剂。尤其优选以雾化液体制剂形式给予，例如气雾剂或喷雾剂。
本发明化合物或含有这些化合物的药物产品也可以与其它药物活性成分联合给予，例如具有抗炎活性的产品如类皮质酮(甾类化合物)(如氯地米松)或白三烯拮抗剂(如孟鲁司特)，分泌抑制剂例如抗胆碱能药(如异丙托溴铵)，抗组胺药例如氮卓斯汀，血管收缩剂例如盐酸赛洛唑啉，具有抗病毒活性的药物例如奥塞米韦或金刚烷，具有抗菌活性的产品例如抗生素(如青霉素)或具有抗真菌(杀真菌剂或制霉剂)作用的产品。
也通过以下实施例对本发明进行说明。
具体实施方式
实施例：在斯普拉格-道利大鼠(非过敏性鼻炎模型)中对醋酸诱导的血管通透性的影响
在实验当天通过i.p.注射0.9-1ml/动物2.5％浓度的硫喷妥钠溶液麻醉重280-320g的雄性斯普拉格-道利大鼠。然后露出会厌下部的气管并在两端切开。将聚乙烯导管插入通肺(orthograd)气管的较低端口并用麻线系住固定以维持呼吸。将带有LUER锁连接器(从Original-Perfusor-线切开)以便后推灌注鼻腔的第二个聚乙烯导管导入上端口并事先后推至后鼻孔的内开口处，这样溶液就能流入鼻腔内。共将总共8只动物分别仰卧置于特制的塑料手术台上，这样灌注液能从鼻孔内滴中，并在流分收集器中被收集。在此期间，看到头部的一半并且鼻子在手术台的边缘的下边。
将聚乙烯注入管与导管的LUER锁连接器相连，其中导管已经被后推固定在每个动物上并通过滚动泵在装有配制灌注液的容器内浸润。调节滚动泵至恒定输送量0.5ml液体/分钟。启动红灯为动物加温。
最初用PBS灌注鼻腔30分钟来清洗鼻部粘液。在此期间，启动流分收集器，并在15分钟流分部分处(2分段)收集从鼻孔滴出的灌注液。第二个流分部分用作实验的正常值。
给予醋酸前局部给予受试物质。以摩尔浓度将它们加到灌注介质中(PBS，Dulbecco)。根据其分子量用1mg 1N NaOH稀释4.6mg AWD12-281或其它受试物质例如AWD 12-322或AWD 12-298(4.6mg AWD12-322或5.2mg AWD 12-298)然后加入二次蒸馏水至10ml。在超声浴中用2ml 1N NaOH和4ml 96％纯乙醇处理5.2mg氯地米松2分钟，然后加入二次蒸馏水至10ml，加入PBS以得到最终的浓度，作为参考文献1。用1mg 1N NaOH稀释1.4mg异丙托溴铵然后加入二次蒸馏水至10ml，加入PBS以得到最终的浓度，作为参考文献2。借助滚动泵用这些溶液灌注鼻子30分钟，弃去从流分收集器得到的2个样本。然后关闭滚动泵。
灌注这些物质后，将伊凡斯蓝血浆标记物(PBS中的1％浓度溶液)，每个动物1ml，注射到颈静脉中，然后通过管道或滚动泵将0.1％浓度的醋酸溶液加到鼻腔中，直到从鼻状物质中滴出2-3滴醋酸溶液。然后关闭滚动泵。醋酸溶液在鼻腔中保留30分钟，以便确定鼻粘膜的最终渗透性。
暴露30分钟时间后，再次打开滚动泵和分流收集器，并通过鼻腔后推注入溶在PBS中的0.1％浓度的醋酸溶液60分钟(以0.5ml液体/分钟的恒定传递)。在此期间，连续将从鼻孔中滴出的灌注液收集到玻璃管中，15分钟收集4个时段。将包括对照样本在内的样本等分部分置于微量滴定器中并用Digiscan光度剂于620nm波长处相对于对照样本(空白)进行测定。用60分钟内作为AUC(曲线下面积，AUC0-60分钟，以μg/l表示)计算对鼻粘膜血管通透性的作用曲线(Grunwald，C.，AUC 1.0，“曲线下面积”(AUC)值的计算和图形绘制，Inter reportof Arzneimittelwerke Dresden GmbH，1995年8月)。通过式1计算每15分钟4个收集流分中以μg/ml表示的流出来的灌注液中的伊凡斯蓝的含量：
Figure A0382108900121
tn时间间隔(15分钟)
yn每个时间间隔的伊凡斯蓝的含量(每15分钟的μg/l)
减去基线值(带有PBS Dulbecco的初始输注液的第二流分)从而计算出一小时时间内的醋酸诱导的血管通透性：
AUC′0-60分钟＝AUC0-60分钟-基线值×60分钟
计算对照组或用物质预处理的动物组中各个动物的AUC’平均值和标准偏差(x±SD)。用百分比表述对血管通透性的抑制率。通过设定从用载体处理的对照动物中收集到的流分的平均染色含量为100％以及通过比较相对于此的从用物质预先处理的动物中收集到的流分的平均染色含量(x％抑制率)来进行计算。在4到8只动物上测定每个物质的浓度和每个相应的载体溶液。
统计分析：
在不成对观察中按照斯徒登t-检验用来计算统计学显著性。P＜0.05和低于此的数值被认为是具有显著性。
表1：在输注0.1％浓度的醋酸溶液前60分钟进行单独的30-分钟输注(将物质溶解在输注液中)，AWD 12-281对用醋酸诱导的大鼠鼻粘膜血管通透性的影响
试验物质 试验物质的浓度[μmol/l]   n    灌注液中伊凡斯蓝(μg/ml) 的含量AUC’x±SD   ％抑制
载体对照组     0   8     15.29±7.47     0
AWD 12-281     0.1   8     10.88±8.45     29
载体对照组     0   8     15.30±8.56     0
AWD 12-281     1   8     5.96±7.97     61*
载体对照组     0   8     15.29±7.47     0
AWD 12-281     3   8     6.41±5.81     58*
载体对照组     0   8     15.29±7.47     0
AWD 12-281     10   8     3.68±4.40     76**
AUC’＝基于基线值的“曲线下面积”值
n＝每组的动物数
*，**＝p＜0.05，p＜0.01统计学显著性，与载体对照组比较通过斯徒登
t-检验计算得到。
表2：在输注0.1％浓度的醋酸溶液前60分钟进行单独的30-分钟输注(将物质溶解在输注液中)，AWD 12-322对用醋酸诱导的大鼠鼻粘膜血管通透性的影响
  试验物质 试验物质的浓度[μmol/l]   n   灌注液中伊凡斯蓝(μg/ml)的含量AUC’x±SD   ％抑制
 载体对照组   0   4     14.56±4.68     0
 AWD 12-322   0.1   4     13.77±6.65     5
 载体对照组   0   4     14.56±4.68     0
 AWD 12-322   1   4     7.25±6.77     50
 载体对照组   0   4     14.65±4.68     0
 AWD 12-322   10   4     2.62±3.44     82**
AUC’＝基于基线值的“曲线下面积”值
n＝每组的动物数
**＝p＜0.01统计学显著性，与载体对照组比较通过斯徒登t-检验计算得到。
表3：在输注0.1％浓度的醋酸溶液前60分钟进行单独的30-分钟输注(将物质溶解在输注液中)，AWD 12-298对用醋酸诱导的大鼠鼻粘膜血管通透性的影响
试验物质   试验物质的浓度[μmol/l]   n     灌注液中伊凡斯蓝[μg/ml)的含量AUC’x±SD   ％抑制
载体对照组     0   12     16.52±11.77   0
AWD 12-298     1   4     17.72±9.31   0
载体对照组     0   12     16.52±11.77   0
AWD 12-298     3   6     8.43±5.56   49
载体对照组     0   12     16.52±11.77   0
 AWD 12-298     10   7     6.03±7.11   64*
AUC’＝基于基线值的“曲线下面积”值
n＝每组的动物数
*＝p＜0.05统计学显著性，与载体对照组比较通过斯徒登t-检验计算得到。
表4：在输注0.1％浓度的醋酸溶液前60分钟进行单独的30-分钟输注(将物质溶解在输注液中)，氯地米松对用醋酸诱导的大鼠鼻粘膜血管通透性的影响
试验物质    试验物质的浓度[μmol/l]   n   灌注液中伊凡斯蓝(μg/ml)的含量AUC’x±SD   ％抑制
载体对照组     0   4     17.37±6.85   0
氯地米松     0.01   4     10.70±2.38   38
载体对照组     0   4     17.30±6.85   0
氯地米松     0.1   4     4.93±3.19   72*
载体对照组     0   4     17.37±6.85   0
氯地米松     1   4     0.93±1.80   95**
载体对照组     0   4     17.37±6.85   0
氯地米松     3   4     5.51±7.12   68*
载体对照组     0   4     25.04±5.06   0
氯地米松     10   4     4.86±8.08   81**
AUC’＝基于基线值的“曲线下面积”值
n＝每组的动物数
*，**＝p＜0.05，p＜0.01统计学显著性，与载体对照组比较通过斯徒登
t-检验计算得到。
表5：在输注0.1％浓度的醋酸溶液前60分钟进行单独的30-分钟输注(将物质溶解在输注液中)，异丙托溴铵对用醋酸诱导的大鼠鼻粘膜血管通透性的影响
试验物质 试验物质的浓度[μmol/l]   n   灌注液中伊凡斯蓝(μg/ml)的含量AUC’x±SD   ％抑制
载体对照组     0   4     14.56±4.68   0
异丙托溴铵     0.1   4     9.11±10.31   37
载体对照组     0   4     14.56±4.68   0
异丙托溴铵     1   4     4.38±7.55   70*
载体对照组     0   4     14.56±4.68   0
异丙托溴铵     10   4     3.23±5.70   78*
AUC’＝基于基线值的“曲线下面积”值
n＝每组的动物数
*＝p＜0.05统计学显著性，与载体对照组比较通过斯徒登t-检验计算得到。
结果及讨论：
在醋酸诱导的大鼠鼻炎模型中，选择性PDE 4抑制剂AWD 12-281和12-322在从0.1到10μmol/l的实验范围内显示出鼻粘膜的血管通透性的浓度依赖性抑制。衍生物AWD 12-298在3到10μmol/l的浓度范围内具有浓度依赖性活性。与之相比，治疗非过敏性鼻炎的标准治疗药物例如类皮质酮氯地米松(Beclomethason)和抗胆碱能药异丙托溴铵，具有大致相同的活性。PDE 4抑制剂对由醋酸诱导的血浆溢出物产生的抑制是完全出乎意料的并且是新的发现，这是迄今还没有描述过的。

Claims (4)

1.通式(1)化合物用于治疗非过敏性鼻炎的用途，
其中
R1是-C1-C6-烷基，直链或支链、饱和或部分不饱和，其任选被具有3-14个环原子的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和碳环或具有5-15个环原子和1-6个杂原子优选N、O和S的饱和单-、双-或三环或单-或多不饱和杂环一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基可以依次被取代，其任选被-OH、-SH、-NH2、-NHC1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC6-C14-芳基、-N(C6-C14芳基)2、-N-(C1-C6烷基)(C6-C14芳基)、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中碳环和杂环取代基中的每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C6-C14-芳基一次或多次取代，其中碳环和杂环取代基中的每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代，
R2、R3可以是氢或-OH，其中这两个取代基中至少有一个必须是-OH；
R4是具有6-14个环原子的单-或多环芳香碳环或具有5-15个环原子的单-或多环杂环，其中杂原子选自N、O和S，
其任选被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C6-C14-芳基)、-N(C6-C14芳基)2、-N(C1-C6-烷基)(C6-C14-芳基)、-NO2、-CN、-O-C1-C6-烷基、-O-C6-C14-芳基、-C1-C6-烷基、-C6-C14-芳基或/和-COOH一次或多次取代，
其中每个C1-C6-烷基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和-C6-C14-芳基一次或多次取代，并且每个C6-C14-芳基残基本身可以被-F、-Cl、-Br、-I、-OH或/和C1-C6-烷基一次或多次取代。
2.如权利要求1的用途，其特征在于，
所述化合物是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]乙醛酰胺(AWD 12-281)、N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-羟基-1-(4-羟基苄基)-1H-吲哚-3-基]乙醛酰胺(AWD 12-322)和N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-[1-(2，6-二氟苄基)-5-羟基吲哚-3-基]乙醛酰胺-半醋酸乙酯(AWD 12-298)或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2的用途，其特征在于，
非过敏性鼻炎选自血管舒缩性鼻炎、带有嗜酸性粒细胞综合征的非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎和药物性(medikamentser)鼻炎。
4.如权利要求1或2的用途，其特征在于，
由感染引起的鼻炎是由病毒或细菌感染、或是真菌或寄生虫或这些所述细菌联合引起的感染所致的、不是过敏引起的征状，其选自血管舒缩性鼻炎、带有嗜酸性粒细胞综合征的非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎和药物性鼻炎。
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