DE10241407A1 - Behandlung nicht allergischer Rhinitis durch selektive Phosphodiesterase 4-Hemmstoffe - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxyindolyl-glyoxylsäureamiden als Hemmstoffe der Phosphodiesterase 4 zur Behandlung von nicht allergischer Rhinitis.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxyindolyl-glyoxylsäureamiden als Hemmstoffe der Phosphodiesterase 4 zur Behandlung von nicht allergischer Rhinitis.
  • Als nicht allergische Rhinitis werden eine ganze Reihe von Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Symptome einer chronischen Rhinitis beteiligt sind, die jedoch keinen allergischen Ursprung haben. Als allgemeine Symptome der nicht allergischen Rhinitis treten nasale Blockade/ Verstopfung und Nasenfluss auf ohne die Symptome Niesen und Bindehautreizungen. Häufiges Niesen und Reizungen der Bindehaut sind Symptome, die vorwiegend bei der allergischen Rhinitis in Erscheinung treten. Patienten mit nicht allergischer Rhinitis haben negative oder klinisch irrelevante allergische Hauttests und einen normalen Serum IgE-Spiegel. Obwohl die Häufigkeit der nicht allergischen Rhinitis schwer zu bestimmen ist, veröffentlichte die Nationale Projektgruppe zur Klassifikation der Rhinitis in den USA (National Rhinitis Classification Task Force), dass von allen Patienten, die an chronischer Rhinitis leiden, 23 % nicht allergische, 34 % Mischformen und 43 % allergische Rhinitis besitzen.
  • Unter dauernd anhaltende Leiden von unbekannter Herkunft zählt man die vasomotorische Rhinitis, eine chronische idiopathische Krankheit, die nicht infektiös ist, keine erhöhten Serum IgE-Spiegel zeigt und nicht mit einer Entzündung und/oder Eosinophilie einhergeht. Sie ist die häufigste Form der nicht allergischen Rhinitis mit den Hauptssymptomen Verstopfung und Nasenfluss. Die Pathophysiologie dieser Erkrankung ist unklar, die auftretende nasale Hyperreaktivität ist getriggert durch nicht immunologische Stimuli, wie kalte Luft, Zigarettenrauch, chemische Reizstoffe, starken Geruch oder körperliche Anstrengung und Stress (Zeiger, R.S., Allergic and Nonallergic Rhinitis. Classification and Pathogenesis: Part II. Nonallergic Rhinitis, American Journal of Rhinology (1989), 3:113-139).
  • Die nicht allergische Rhinitis mit Eosinophilensyndrom (NARES) ist gekennzeichnet durch anfallartiges Niesen, wässrigen Nasenfluss, Nasenjucken und Eosinophilie in den nasalen Abstrichen ohne Anzeichen einer Allergie. Die bei NARES auftretenden Symptome sind intensiver als bei vasomotorischer Rhinitis oder allergischer Rhinitis. NARES ist eine isolierte Krankheit, die als Begleiterscheinung zu Asthma, Aspirin-Überempfindlichkeit oder bei nasalen Polypen auftritt.
  • Die Ätiologie von einigen anderen Rhinitis-Syndromen ist etwas klarer. Die chronische Sinusitis ist eine meist nicht bakteriell verursachte chronische Schleimhautentzündung. Die medikamentöse Rhinitis wird durch eine Reihe von Substanzen, wie Betablocker, ACE-Hemmer, orale Kontrazeptiva oder Prazosin, hervorgerufen. Sie ist eher durch ein interstitielles Ödem als durch Vasodilatation gekennzeichnet. Nasenpolypen treten gehäuft bei der chronischen nicht allergischen Rhinitis auf und verstärken ihre Symptome (Zeiger (1989), supra).
  • Neben den genannten Rhinitis-Syndromen tritt die nicht allergische Rhinitis als Symptom von Infektionen der Atemwege einschließlich der Nebenhöhlen sehr häufig auf. Die Infektionen sind dabei durch Viren, Bakterien, Pilze oder durch Kombinationen der genannten Keime bedingt. Protozoen oder höherzellige Parasiten sind seltener Ursache von Rhinitiden. Die Infektion, d.h. die Besiedelung mit den genannten Keimen, kann dabei, wie z.B. bei einer Infektion mit Rhinoviren, lokal auf die Schleimhäute der oberen Atemwege begrenzt sein oder wie bei der Influenza-Virus-Infektion neben den oberen Atemwegen den ganzen Körper betreffen. Allen diesen Infektionen ist gemein, dass als Symptom eine entzündliche Veränderung der Nasenschleimhaut zu beobachten ist. Diese kann eher exsudativen Charakter haben (laufende Nase) oder eher ödematösen Charakter (zugeschwollene Nase). Die Mehrzahl dieser infektiösen Erkrankungen verläuft akut, jedoch sind chronische Verläufe bekannt. Diese chronischen Rhinitiden führen oft, wie auch andere chronische (nicht infektiöse) Rhinitiden, zu Zubildungen der Nasenschleimhaut, den sogenannten nasalen Polypen.
  • Die allergische Rhinitis, auch als Heuschnupfen bezeichnet, unterscheidet sich deutlich von den Formen der nicht allergischen Rhinitis. Der allergischen Rhinitis liegt wie bei allen allergischen Erkrankungen eine chronische, stets fortschreitende komplexe zelluläre Entzündungsreaktion zugrunde, die durch eine gehäufte Ansammlung von eosinophilen Granulozyten und erhöhtem Serum-IgE Spiegel charakterisiert ist. Ausgelöst wird die allergische Rhinitis durch eine Überempfindlichkeit gegenüber Allergenen, wie Pollen, Hausstaub, Milben, Tierhaare oder chemische Stoffe.
  • Hauptsymptome der allergischen Rhinitis sind vermehrter Nasenfluss, nasale Verstopfung durch Ödembildung, häufiges Niesen und Reizungen der Bindehaut. Wichtigstes therapeutisches Ziel ist neben der Behandlung der Symptome die Unterdrückung der durch Mediatoren gesteuerten Entzündung der Nasenschleimhaut. Trotz intensiver Forschungsaktivitäten ist die Pathogenese der allergischen Erkrankungen noch nicht vollständig aufgeklärt.
  • Auch wenn heute eine große Anzahl von Medikamenten für die Therapie verschiedener Formen von Rhinitis eingesetzt werden kann, ist die Behandlung in vielen Fällen nicht zufriedenstellend. Unzureichend ist insbesondere die Behandlung bei den Formen der nicht allergischen Rhinitis, die oft trotz Anwendung von Arzneimitteln einen chronischen Krankheitsverlauf aufweisen.
  • Die aus heutiger Sicht wirksamsten Therapeutika der nicht allergischen und der allergischen Rhinitis sind topisch oder oral verabreichte Kortikosteroide (Steroide). Steroide sind bei längerer Anwendung oft mit schwerwiegenden Nebenwirkungen (wie Osteoporose, Wachstumsretardation) behaftet (Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., Starke, K., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Bibliographisches Institut & F.A. Brockhaus AG, Mannheim (1993), 562-563). Demzufolge werden sie sowohl von den Patienten als auch von den behandelnden Ärzten oft erst in der fortgeschrittenen Phase der Erkrankung eingesetzt. Damit bestehen die Gefahren, dass 1.) sich aus einer relativ harmlosen Rhinitis (Rhinokonjunktivitis) ein Asthma bronchiale entwickelt (Etagenwechsel) und 2.) die der Erkrankung zugrunde liegende Entzündung voranschreitet. Demzufolge wird die Gewebestruktur der unteren Atemwege umgebaut. Anstelle der reversiblen Veränderungen treten irreversible morphologische Umbauprozesse (remodelling) auf, die zur Einengung der Atemwege führen. Weitere Arzneimittel, die bei der Symptombehandlung der nicht allergischen Rhinitis eingesetzt werden, sind topische Antihistaminika, Anticholinergika oder Vasokonstriktoren, die den Nasenfluss hemmen, jedoch keine Wirkung auf die Entzündung des Gewebes besitzen und bei nasaler Obstruktion keine Erleichterung verschaffen. Einige dieser Mittel dürfen nur kurzzeitig angewendet werden, da bei längerem Gebrauch das Gewebe zerstört wird (Vasokonstriktoren z.B. alpha-adrenerge Substanzen (Bachert, C., Ganzer, U., Die nasale Hyperreaktivität. Die allergische Rhinitis und ihre Differentialdiagnosen – Konsensusbericht zur Pathophysiologie, Klassifikation, Diagnose und Therapie.; Nasal hyperreactivity. Allergic rhinitis and differential diagnoses – consens report on pathophysiology, classification, diagnosis and therapy Laryngo-rhino-otologie (1997), 72(2): 65-76).
  • Es ist bekannt, dass selektive Hemmstoffe des PDE4-Isoenzyms zur Therapie der allergischen Rhinitis oder des allergischen Asthma bronchiale eingesetzt werden können. Diese Isoenzyme besitzen unterschiedliche Funktionen im Körper und sind in den einzelnen Zellarten unterschiedlich ausgeprägt (Beavo, J.A., Conti, M. and Heaslip, R.J., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46:399-405; Hall IP., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35:1-7). Durch Hemmung der verschiedenen PDE-Isoenzymtypen kommt es zu einer Kumulation von cAMP bzw. cGMP in den Zellen, was therapeutisch genutzt werden kann (Torphy, T.J., Livi, G.P., Christensen, S.B., Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214; Torphy, T.J., Phosphodiesterase isoenzymes: Molecular targets for novel antiasthmatic agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:351-370) .
  • Das cyclische Adenosin-Monophosphat (cAMP) gehört zu den sogenannten intrazellulären Botenstoffen, deren intrazelluläre Konzentration durch die Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzyme reguliert wird. Studien haben ergeben, dass selektive Hemmstoffe des PDE4-Isoenzym die intrazelluläre Konzentration von cAMP anheben und dadurch die proinflammatorische Aktivität einer Vielzahl von Zellen (z.B. eosinophile und neutrophile Granulozyten) hemmen. Selektive PDE4-Inhibitoren hemmen auch die Histamin-Freisetzung aus den Mastzellen oder stabilisieren die Endothelzellen der Blutgefäße in der Nasenschleimhaut, wodurch sich diese Wirkstoffe auch zur Behandlung der akuten Symptome der allergischen Rhinokonjunktivitis eignen (Barnette, M.S., Phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Progress Drug Research (1999), 53, E. Jucker Ed., Birkhäuser Verlag, Basel (Switzerland); Dyke, H.J. and Montana, J.G., The therapeutic potential of PDE4 inhibitors, Exp Opin Invest Drugs, (1999), 8(9):1301-1325).
  • In DE 198 18 964 A1 werden Hydroxyindolyl-glyoxylsäureamide als PDE4-Inhibitoren beschrieben. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist die Verbindung N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (AWD 12-281). Diese Hydroxyindolyl-glyoxyl-säureamide können zur Behandlung von entzündlichen Atemwegserkrankungen, wie allergische Rhinitis, eingesetzt werden. Weitere bevorzugte Verbindungen sind u.a. AWD 12-322 (N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-2-[5-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid) und AWD 12-298 (N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid-semi-ethylacetat).
  • Völlig unerwartet und neuartig ist jedoch die Wirkung von PDE4-Hemmern bei den Formen der nicht allergischen Rhinitis. Die Wirkung der selektiven PDE4-Hemmstoffe bei diesen Erkrankungsformen der Nasenschleimhaut und des Bronchialepithels des oberen Respirationstraktes ist bisher noch nicht beschrieben worden. Unbekannt ist auch die Tatsache, dass PDE4-Hemmstoffe die toxische Wirkung von chemischen Substanzen, wie Essigsäure, auf Gewebe und besonders Schleimhäute verhindern kann. Tierexperimentell konnte an einem Symptom-Modell der vasomotorischen nicht allergischen Rhinitis die hervorragende Wirkung von PDE4-Hemmstoffen im Vergleich zu Standardtherapeutika der vasomotorischen Rhinitis gezeigt werden. Standardmedikamente für diese Erkrankungsform sind Steroide, wie z.B. Beclomethason oder Anticholinergika, wie Ipratropium bromid. Diese Substanzen zeigen an dem Rhinitismodell an Ratten eine dosisabhängige Wirkung gegen die durch Essigsäure ausgelöste vaskuläre Plasmapermeabilität der Nasenschleimhaut.
  • Die vasomotorische Rhinitis ist eine der am häufigsten auftretende Form der nicht allergischen Rhinitis. Exzessive Wasser-Rhinorrhoe wird in Patienten durch parasympathische Hyperreaktivität ausgelöst, indem parasympathische Nerven der Nasenschleimhaut stimuliert oder toxisch gereizt werden. Ebenso können Stoffe, die die Blutgefäße stark erweitern, starken Nasenfluss und Ödembildung der Schleimhäute auslösen.
  • Tierexperimentell kann diese nicht allergische Form des verstärkten Nasenflusses durch Einwirken von Essigsäure auf die Nasenschleimhaut der Tiere ausgelöst werden. Das Auftreten einer verstärkten wässrigen Rhinitis nach Einwirkungen von Essigsäure wird durch zwei Ursachen ausgelöst. Durch eingeatmeten Essigsäuredampf oder die Superfusion der Nasenschleimhaut mit Essigsäure wird zum einen eine sofortige Erweiterung der Blutgefäße der Nasenschleimhaut ausgelöst, die zu einer starken vaskulären Permeabilität führt. Da dieser Effekt durch das sensorische Nerventoxin Capsaicin hemmbar ist, wird die toxische Wirkung von Essigsäure auf die Irritation sensorischer Nervenfasern in der Nasenschleimhaut zurückgeführt (Stanek, J., Symanowicz, P.T., Olsen J.E., Gianutsos, G., Morris J.B., Sensory-nerve-mediated nasal vasodilatory response to inspired acetaldehyde and acetic acid vapors, Inhalation toxicology (2001), 13(9):807-822). Zum anderen kann Essigsäure die parasympathische Aktivität der sensorischen Nervenfasern in der Nasenschleimhaut steigern. Chemische Stoffe mit starkem Geruch, wie Essigsäure, regen nerval-reflektorisch auch die parasympathische Aktivität der nasalen Drüsen an, so dass es zu einer Überproduktion von wässrigem Sekret und damit vermehrtem Nasenfluss kommt. Die Einwirkung von Essigsäure auf Schleimhäute ist toxisch und führt zu einem Verlust von Adenosin-triphosphat (ATP) in den Gewebezellen. Der ATP- Verlust in den Zellen der glatten Muskulatur und der Endothelzellen der Blutgefäße führt zur Erschlaffung der Zellen und damit dosisabhängig zur Vasodilatation (Kilgour, J.D., Simpson, S.A., Alexander, D.J., Reed, C.J., A rat nasal epithelial model for predicting upper respiratory tract toxicity: in vivo-in vitro correlations, Toxicology (2000), 14511):39-49).
  • Ein Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung von Hydroxyindol-3-yl-glyoxylsäureamiden der Formel (I)
    Figure 00080001
    worin
    R1 für -C,-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder teilweise ungesättigt, steht gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, O und S sind,
    wobei die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NHC6-C14Aryl, -N(C6-C14Aryl)2,-N(C,-C6Alkyl)(C6-C14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-C6-Alkyl, -O-C6-C14 Aryl, -C1-C6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH substituiert sein können,
    wobei jeder C1-C6-Alkylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C6-C14-Aryl substituiert sein kann, und wobei jeder C6-C14-Arylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
    R2, R3 für Wasserstoff oder -OH steht, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muss;
    R4 für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Carbocyclus mit 6-14 Ringgliedern oder einen mono- oder polycyclischen Herterocyclus mit 5-15 Ringgliedern steht, wobei die Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind,
    gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C6-C14 Aryl), -N(C6-C14Aryl)2, -N(C1-C6-Alkyl) (C6-C14 Aryl), -NO2, -CN, -O-C1-C6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -C1-C6-Alkyl, -C6-C,14-Aryl oder/und -COOH,
    wobei jeder C1-C6-Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und -C6-C14-Aryl substituiert sein kann und jeder C6-C14 Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
    zur Behandlung von nicht allergischer Rhinitis.
  • Bevorzugt ist R1 ein gegebenenfalls substituierter C1-C3-Alkylrest, wie etwa n-Propyl, Isopropyl, Cyclopentylmethyl oder ein Benzylrest, der seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, z.B. -F, -O-C1-C6 Alkyl oder -O-C1-C6-Haloalkyl, z.B. -OCH3 oder OCF3, oder/und -C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Haloalkyl, z.B. -CH3 oder -CF3 substituiert sein kann.
  • Bevorzugt steht R4 für mono- oder bicyclische aromatische Carbocyclen oder Heterocyclen. Besonders bevorzugt steht R4 für Phenyl oder Pyridyl, insbesondere 4-Pyridyl.
  • Weiterhin ist bevorzugt, dass R4 ein- oder mehrfach substituiert ist mit -F, -Cl, -Br oder/und I. Am meisten bevorzugt ist die Verbindung AWD12-281.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind u.a. AWD 12-322 (N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-2-[5-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-indol-3-yl]glyoxylsäureamid) und AWD 12-298 (N-(3,5-Dichlor-pyridin-4-yl)-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid-semi-ethylacetat).
  • Neben den Verbindungen der Formel (I) können auch pharmakologisch verträgliche Salze davon eingesetzt werden. Die pharmakologisch verträglichen Salze können durch Neutralisation der Verbindungen mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen bzw. Säuren erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (I) können zur therapeutischen Behandlung oder/und zur Prävention verschiedener Formen der nicht allergischen Rhinitis eingesetzt werden, z.B. vasomotorische Rhinitis, nicht allergische Rhinitis mit Eosinophiliesyndrom, chronische Sinusitis, medikamentöse Rhinitis und andere Formen der nicht allergischen Rhinitis.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben dem Wirkstoff pharmakologisch verträgliche Träger-, Hilfs- oder Verdünnungsstoffe enthalten.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabreichungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden u Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001 bis 100 mg, z.B. 0,01 bis 50 mg.
  • Als Applikationsformen kommen z.B. orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage, wobei inhalative und intranasale Zubereitungen bevorzugt sind.
  • Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen. Besonders bevorzugt erfolgt die Verabreichung in Form von zerstäubten flüssigen Zubereitungen, z.B. in Form von Aerosolen oder Sprays.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate können auch in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, wie z.B. antientzündlich wirkende Präparate, z.B. Kortikosteroide (Steroide) (z.B. Beclomethason) oder Leukotrienantagonisten (z.B. Montelukast), Sekretionshemmer, wie z.B. Anticholinergika (z.B. Ipratropiumbromid), Antihistaminika, wie z.B. Azelastin, Vasokonstriktoren, wie z.B. Xylometazolinhydrochlorid, antiviral wirksame Medikamente, wie z.B. Oseltamivir oder Adamantan, antibakteriell wirkende Präparate, wie Antibiotika (z.B. Penicillin) oder pilzhemmend (fungizid oder fungistatisch) wirkende Präparate, verabreicht werden.
    •
  • Weiterhin soll die Erfindung durch das nachfolgende Beispiel erläutert werden.
  • Beispiel: Beeinflussung der Essigsäure-induzierten vaskulären Permeabilität an Sprague-Dawley Ratten (Modell der nicht allergischen Rhinitis)
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten im Gewicht von 280-320 g werden am Versuchstag durch i.p. Injektion von 0,9-1 ml/Tier einer 2,5 %igen Thiopental-Natriumlösung narkotisiert. Anschließend wird die Trachea unterhalb der Epiglottis freipräpariert und an 2 Stellen eingeschnitten. In die untere Öffnung der Trachea wird ein Polyethylenkatheter in Richtung Lunge geschoben (orthograd) und mit Zwirn eingebunden, um die Atmung aufrecht zu erhalten. Ein zweiter Polyethylenkatheter mit LUER-Lok Anschlussstück (aus Original-Perfusor®-Leitung geschnitten) zur retrograden Perfusion der Nasenhöhle wird in die obere Öffnung eingeführt und retrograd bis zur inneren Öffnung der Choanen vorgeschoben so dass die Lösung durch die Nasenhöhle fließen kann. Auf speziell angefertigten Plastiktischen werden insgesamt 8 Tiere einzeln so auf den Rücken gelegt, dass die Perfusionsflüssigkeit aus den Nasenlöchern tropfen und im Fraktionssammler aufgenommen werden kann. Dabei schaut die Hälfte des Kopfes mit der Nase über den Tischrand.
  • Bei jedem Tier wird an das LUER-Lok Anschlussstück des retrograd eingebundenen Katheters eine Polyethyleninfusionsleitung angeschlossen und über eine Rollenpumpe in den Behälter mit der vorbereiteten Perfusionsflüssigkeit eingetaucht. Die Rollenpumpe wird auf den konstanten Vortrieb von 0,5 ml Flüssigkeit/min eingestellt. Eine Rotlichtlampe zum Wärmen wird über den Tieren angeschaltet.
  • Eine initiale Perfusion der Nasenhöhle mit PBS über 30 min dient dazu den Nasenschleim wegzuspülen. Dabei wird der Fraktionssammler angeschaltet und das aus den Nasenlöchern tropfende Perfusat in 15 min Fraktionen gesammelt (2 Fraktionen). Die zweite Fraktion wird als Normalwert des Versuches verwendet.
  • Die Applikation der Testsubstanzen erfolgt topisch vor der Applikation von Essigsäure. Sie werden dem Perfusionsmedium (PBS, Dulbecco) in molaren Konzentrationen zugesetzt. 4,6 mg AWD 12-281 bzw. andere Testsubstanzen, wie AWD 12-322 oder AWD 12-298, werden entsprechend ihrem Molekulargewicht (4,6 mg AWD 12-322 oder 5,2 mg AWD 12-298) mit 1 ml 1 N NaOH verdünnt und anschließend mit H2O bidest. auf 10 ml aufgefüllt. Als Referenz 1 werden 5,2 mg Beclomethason mit 2 ml 1 N NaOH und 4 ml 96 %igem Ethanol im Ultraschallbad 2 min behandelt und anschließend mit H2O bidest. auf 10 ml aufgefüllt und bis zur Endkonzentration mit PBS versetzt. Als Referenz 2 werden 1,4 mg Ipratropiumbromid mit 1 ml 1 N NaOH verdünnt und anschließend mit H2O bidest. auf 10 ml aufgefüllt und bis zur Endkonzentration mit PBS versetzt. Diese Lösungen werden mittels der Rollenpumpe für 30 min durch die Nasen perfundiert, die gewonnenen 2 Proben des Fraktionssammlers werden verworfen. Dann wird die Rollenpumpe abgeschaltet.
  • Nach der Substanzperfusion wird der Plasmamarker Evans Blue (1 %ige Lösung in PBS) je 1 ml/Tier in die V. jugularis injiziert und anschließend 0,1 %ige Essigsäurelösung über Schläuche und Rollenpumpen so lange in die Nasenhöhle gedrückt, bis 2-3 Tropfen Essigsäurelösung aus den Nasenmuscheln tropfen. Danach werden die Rollenpumpen abgestellt. Die Essigsäurelösung bleibt 30 Minuten in der Nasenhöhle stehen, um eine vollständige Durchdringung der Nasenschleimhaut zu gewährleisten.
  • Nach 30 Minuten Einwirkzeit werden die Rollenpumpen und der Fraktionssammler wieder angestellt und die 0,1 %ige Essigsäurelösung in PBS 60 min lang retrograd (mit konstantem Vortrieb von 0,5 ml Flüssigkeit/min) durch die Nasenhöhle perfundiert. Dabei wird kontinuierlich das aus den Nasenlöchern tropfende Perfusat in Glasröhrchen aufgenommen und in 4 Intervallen von 15 min gesammelt. Aliquots der Proben einschließlich der Normalwert-Proben werden auf Mikrotitterplatten aufgetragen und mit dem Photometer Digiscan bei einer Wellenlänge von 620 nm relativ zur Normalwertprobe (Blank) vermessen. Der Wirkungsverlauf der vaskulären Permeabilität der Nasenschleimhaut über 60 min wird als AUC (area under the curve, AUC0-60 min in μg/l) berechnet (Grunwald, C., AUC 1.0, Berechnung und grafische Darstellung von "Area Under Curve" (AUC)-Werten, Interner Bericht der Arzneimittelwerke Dresden GmbH, Aug. 1995). Der Evans Blue Gehalt im ausfließenden Perfusat in μg/ml in 4 Sammelfraktionen über je 15 Minuten wird nach der Formel 1 berechnet:
    Figure 00130001
    tn Zeitintervall (15 min)
    yn Evans Blue Gehalt pro Zeitintervall [μg/l pro 15 min] Um die Essigsäure-induzierte vaskuläre Permeabilität im Verlauf einer Stunde zu berechnen, wird der Basalwert (2. Fraktion der initialen Perfusion mit PBS Dulbecco) abgezogen: AUC'0-60 min = AUC0-60 min – Basalwert × 60 min
  • Die Mittelwerte und Standardabweichungen (x ± SD) der AUC' einzelner Tiere einer Kontrollgruppe oder einer mit Substanz vorbehandelten Tiergruppe werden berechnet. Die Hemmung der vaskulären Permeabilität wird in Prozent angegeben. Die Berechnung erfolgt, indem der mittlere Farbstoffgehalt der Sammelfraktionen von mit Vehikel behandelten Kontrolltieren als 100 % gesetzt wird und im Vergleich dazu der mittlere Farbstoffgehalt der Sammelfraktionen von Tieren, die prophylaktisch mit Substanz behandelt wurden ins Verhältnis gesetzt wird (x % Hemmung). Jede Substanzkonzentration und jede entsprechende Vehikellösung wird an 4 bis 8 Tieren geprüft.
  • Statistische Analyse:
  • Zur Berechnung der statistischen Signifikanz wird der t-Test nach Student bei ungepaarter Beobachtung verwendet. Werte von p < 0,05 und kleiner werden als signifikant gewertet. Tabelle 1: Wirkung von AWD 12-281 auf die Essigsäure-induzierte vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut der Ratte durch einmalige Perfusion über 30 Minuten (die Substanz wurde in der Perfusionsflüssigkeit gelöst), 60 min vor der Perfusion von 0,1 %iger Essigsäurelösung
    Figure 00150001
    Tabelle 2: Wirkung von AWD 12-322 auf die Essigsäure-induzierte vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut der Ratte durch einmalige Perfusion über 30 Minuten (die Substanz wurde in der Perfusionsflüssigkeit gelöst), 60 min vor der Perfusion von 0,1 %iger Essigsäurelösung
    Figure 00160001
    Tabelle 3: Wirkung von AWD 12-298 auf die Essigsäure-induzierte vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut der Ratte durch einmalige Perfusion über 30 Minuten (die Substanz wurde in der Perfusionsflüssigkeit gelöst), 60 min vor der Perfusion von 0,1 %iger Essigsäurelösung
    Figure 00170001
    Tabelle 4: Wirkung von Beclomethason auf die Essigsäure-induzierte vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut der Ratte durch einmalige Perfusion über 30 Minuten (die Substanz wurde in der Perfusionsflüssigkeit gelöst), 60 min vor der Perfusion von 0,1 %iger Essigsäurelösung
    Figure 00180001
    Tabelle 5: Wirkung von Ipratropiumbromid auf die Essigsäure-induzierte vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut der Ratte durch einmalige Perfusion über 30 Minuten (die Substanz wurde in der Perfusionsflüssigkeit gelöst), 60 min vor der Perfusion von 0,1 %iger Essigsäurelösung
    Figure 00190001
  • Ergebnisse und Diskussion:
  • Die selektiven PDE4-Hemmer AWD 12-281 und 12-322 zeigen im Prüfbereich von 0,1 bis 10 μmol/l eine konzentrationsabhängige Hemmung der vaskulären Permeabilität der Nasenschleimhaut am Modell Essigsäure-induzierte Rhinitis der Ratte. Das Derivat AWD 12-298 ist im Konzentrationsbereich von 3 bis 10 μmol/l konzentrationsabhängig wirksam. Im Vergleich dazu sind die Standardtherapeutika zur Behandlung einer nicht-allergischen Rhinitis, wie das Kortikisteroid Beclomethason und das Anticholinergikum Ipratropiumbromid, etwa gleich stark wirksam. Die Hemmung einer durch Essigsäure induzierten Plasmaextravasation durch PDE4-Hemmstoffe ist eine völlig unerwartete und neuartige Erkenntnis, die bisher noch nicht beschrieben wurde.

Claims (4)

  1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00210001
    worin R1 für -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, gesättigt oder teilweise ungesättigt, steht gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern oder mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und . 1-6 Heteroatomen, die vorzugsweise N, 0 und S sind, wobei die carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit -OH, -SH, -NH2, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -NHC6-C14Aryl, -N(C6-C,4Aryl)2, -N(C1-C6Alkyl)(C6C14Aryl), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-C6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -C1-C6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH substituiert sein können, wobei jeder C1-C6-Alkylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C6-C14-Aryl substituiert sein kann, und wobei jeder C6-C,14 Arylrest an den carbocyclischen und heterocyclischen Substituenten seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, R2, R3 für Wasserstoff oder -OH steht, wobei mindestens einer von beiden Substituenten -OH sein muss; R4 für einen mono- oder polycyclischen aromatischen Carbocyclus mit 6-14 Ringgliedern oder einen mono- oder polycyclischen Herterocyclus mit 5-15 Ringgliedern steht, wobei die Heteroatome aus N, O und S ausgewählt sind, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C6-Alkyl), -N(C1-C6-Alkyl)2, -NH(C6-C14Aryl), -N(C6-C14Aryl)2, -N(C1-C6-Alkyl) (C6-C14-Aryl), -NO2, -CN, -O-C1-C6-Alkyl, -O-C6-C14-Aryl, -C,-C6-Alkyl, -C6-C14-Aryl oder/und -COOH, wobei jeder C1-C6-Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und -C6-C14-Aryl substituiert sein kann und jeder C6-C14 Arylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH oder/und C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, zur Behandlung von nicht allergischer Rhinitis.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (AWD 12-281), N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-2-[5-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-1H-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid (AWD 12-322) und N-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2,6-difluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid-semiethylacetat (AWD 12-298) oder deren pharmakologisch verträgliche Salze sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht allergische Rhinitis ausgewählt wird aus vasomotorischer Rhinitis, nicht allergischer Rhinitis mit Eosinophilensyndrom, chronischer Sinusitis und medikamentöser Rhinitis.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, das die infektionsbedingte Rhinitis ein nicht-allergisch bedingtes Symptom einer viralen oder bakteriellen Infektion oder einer Infektion mit Pilzen oder Parasiten oder einer Kombination der genannten Keime, ausgewählt aus vasomotorischer Rhinitis, nicht-allergischer Rhinitis mit Eosinophilensyndrom, chronischer Sinusitis und medikamentöser Rhinitis, ist.
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