JP2005512998A - 抗マラリア治療剤に対する新規の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ウイルス性呼吸器感染を患う哺乳動物においてこの感染を処置するための方法に関し、この方法は、特定器官への送達によってこの哺乳動物に抗ウイルス有効量の抗マラリア化合物(例えばヒドロキシクロロキン(HCQ))を投与するステップを含む。本発明はまた、感冒の処置のための抗マラリア化合物の使用に関する。
「鼻咽頭の大半の感染はウイルスによって引き起こされ、そしてありふれた感冒として一括して公知の徴候および症状を生じさせる。およそ40%〜50%の感冒が、ライノウイルス(RV)群によって引き起こされる。」(Schaechter M、Engeleberg N、Eisenstein B、Medoff G、Mechanismsof Microbial Disease(第3版)。Lippincott,Williams,and Williams、Philadelphia、1999、550頁。)他の重要なウイルス病原体は、ヒトコロナウイルス、アデノウイルスおよびインフルエンザウイルスを有する。最近の証拠はまた、喘息、慢性気管支炎、静脈洞炎および中耳炎の悪化に対する重要な促進因子としてライノウイルス感染を密接に結びつける。急性呼吸器疾患の処置および予防に有効であるとみなされるために、抗ウイルス治療はRVに対して実証された活性を有さなければならない。
1)実験的に誘導されたかまたは自然に獲得した感冒を有する患者の研究は、上皮細胞によって放出される症候性ライノウイルス感染の間の鼻分泌物におけるいくつかのサイトカイン(キニン、IL−1、IL−6、TNF−α、G−CSFおよびINF−γを含む)のレベルの増大を実証した。呼吸器症状の重篤度は、これらのサイトカインの増大と密接に相関する。
従って、ヒトを含む哺乳動物にそれぞれ感冒を処置するに有効な量または予防有効量で抗マラリア化合物を投与することによって、このヒトを含む哺乳動物において一般的な感冒を処置または予防することが本発明の目的である。
本発明者は、抗マラリア化合物(最も具体的にはキノリンクラスの化合物を含む)は、以下の能力を有することを発見した:
1] 侵入小胞のpHを変更することによって、そしてライノウイルスの細胞表面レセプターであるICAM−1の発現を減少させることによって、ライノウイルス、アデノウイルス、ヒトコロナウイルスおよびインフルエンザによる気道上皮細胞のウイルス感染を阻害する能力;
2] ライノウイルスに感染した上皮細胞からの症状誘導性の前炎症性ケモカインの生成を阻害する能力、ならびに;
3] ウイルス炎症の部位に補充された白血球からの炎症性メディエーターの産生を阻害する能力。
R1およびR12のうちの一方はNHR13であるのに対し、他方は水素であり;
R13は
R4、R10、R11およびR14は独立して水素あるいは電子供与基または電子求引基であり;
R5およびR6は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり;
R7およびR8は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり、
Arは6〜18の環炭素原子を有するアリールであり;
R9は水素またはヒドロキシまたは低級アルコキシまたは
R25は低級アルキルまたは水素であり;そして
nおよびn1は独立して1〜6である。)
本明細書中で使用される場合、用語「電子供与基」および「電子求引基」は、水素原子が分子中で同じ位置を占有する場合のこの水素の電子を供与する能力または電子を求引する能力に関して、それぞれ電子を供与する置換基の能力または電子を求引する置換基の能力をいう。これらの用語は当業者によって良く理解され、そしてAdvanced Organic Chemistry、J.March、John Wiley&Sons、New York、NY、16〜18頁(1985)において議論され、そしてそこでの議論は、本明細書中において参考として援用される。電子求引基としては、ハロ(ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなどを有する)、ニトロ、カルボキシ、カルバルコキシ(carbalkoxy)、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボアミド、アリール、第四アンモニウム化合物などが挙げられる。電子供与基は、ヒドロキシ、低級アルコキシ(メトキシ、エトキシなどを有する)、低級アルキル(例えばメチル、エチルなど)、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリールオキシ(例えばフェノキシなど)、アリールアルコキシ(例えばベンジルなど)、メルカプト、アルキルチオなどのような基を有する。当業者は、前述の置換基が異なる化学条件下で電子供与性質または電子求引性質を有し得ることを理解する。
R13およびR15の両方において、R7およびR8が等数の炭素原子を含むことが好ましいが、一方は置換されなくてもよいが他方は置換される。R7およびR8が同じ置換基であることがまた好ましい。
好ましい抗マラリア剤は、8−アミノキノリン、9−アミノクリジン(aminocridines)および7−クロロ−4−アミノキノリンを有する。例えばパマキン、プリマキン、ペンタキン、イソペンタキン、キナクリン塩、7−クロロ−4−アミノキノリン(例えばクロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン(sontoquine)、アモジアキンなど)が挙げられる。
例えば、ルバン(rubane)、キニーネ、キニジン、シンコニジン(cinchoidine)、エピキニーネ(epiquinine)、エピキニジン、シンコニンなどが挙げられる。
R27は低級アルキルである。)
R26がOHであることが好ましい。
Claims (56)
- 哺乳動物におけるウイルスの感染の予防のための方法であって、特定送達のために該哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである予防有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物におけるウイルスからの感染の処置のための方法であって、特定送達のために該ウイルスに感染した哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである治療有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- ウイルスによる感染によって引き起こされるかまたは該ウイルスによる感染に関連した哺乳動物における疾患の予防のための方法であって、特定送達のために該哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである予防有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
- ウイルスによる感染によって引き起こされるかまたは該ウイルスによる感染に関連した哺乳動物における疾患の処置のための方法であって、特定送達のために該疾患を患う哺乳動物にアミノキノリンまたはヒドロキシキノリンである治療有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記ウイルスが、アデノウイルス、ライノウイルス、ヒトコロナウイルスまたはインフルエンザウイルスであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物がアミノキノリンであることを特徴とする請求項1、3、5または6に記載の方法。
- 前記アミノキノリンが、下記式またはその薬学的に受容可能な塩を有することを特徴とする請求項9に記載の方法。
R1およびR12のうちの一方はNHR13であるのに対し、他方は水素であり;
R13は
R15は
R4、R10、R11およびR14は独立して水素あるいは電子供与基または電子求引基であり;
R5およびR6は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり;
R7およびR8は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり、
Arは置換されないかもしれないかあるいは電子供与基または電子求引基で置換されるかもしれない6〜18の環炭素原子を有するアリールであり;
R9は水素またはヒドロキシまたは低級アルコキシまたは
R25は低級アルキルまたは水素であり;そして
nおよびn1は独立して1〜6である。) - R1がNHR13であることと、R12が水素であることと、を特徴とする請求項11に記載の方法。
- R5が水素であることと、R6が低級アルキルであることと、を特徴とする請求項12に記載の方法。
- R5が水素であることと、R6がメチルであることと、を特徴とする請求項12に記載の方法。
- nが3であることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- R3が水素であることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- R4が前記キノリン環の7位において置換されることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- R4が7−ハロであることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- ハロがクロロであることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- R7がエチルであることと、R8がエチルまたは2−ヒドロキシエチルであることと、を特徴とする請求項12に記載の方法。
- R12がNHR13であることと、R1が水素であることと、を特徴とする請求項11に記載の方法。
- R5が水素であることと、R6が低級アルキルであることと、を特徴とする請求項21に記載の方法。
- R5が水素であることと、R6がメチルであることと、を特徴とする請求項22に記載の方法。
- nが3であることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- R7が水素、メチルまたはエチルであることと、R8が水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであることと、を特徴とする請求項22に記載の方法。
- R4が前記キノリン環の6位で置換されることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- R4が6−低級アルコキシであることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- R4が6−メトキシであることを特徴とする請求項27に記載の方法。
- Arがフェニルであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- R9がヒドロキシであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- R7およびR8が独立して低級アルキルであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- R7およびR8が両方エチルであることを特徴とする請求項33に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が以下の式を有することを特徴とする請求項1、3、5または6のうちのいずれか1項に記載の方法。
R1およびR12のうちの一方はNHR13であるのに対し、他方は水素であり;
R13は
R4は水素あるいは電子供与基または電子求引基であり;
R5およびR6は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり;
R7およびR8は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり;そして
nは独立して1〜6である。) - 前記抗マラリア剤がパマキン(pomaquine)、プリマキン、ペンタキニーネ、イソペンタキン、キナクリン塩、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン(sontoquine)、アモジアキン、メフロキンまたはメパクリンあるいはそれらの薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン、クロロキン、メパクリン、メフロキンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が感冒、気管支炎、静脈洞炎または呼吸器感染であることを特徴とする請求項5または6に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が吸入によって投与されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が、鼻スプレー、点眼剤、エーロゾル、眼軟膏、クリーム、懸濁剤またはローション剤において投与されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が、特定送達のために気道上皮に投与されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳動物においてライノウイルス感染を処置または予防する方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記抗マラリア化合物がアミノキノリンまたはヒドロキシキノリン(hydroxyquinaline)であることを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 前記アミノキノリンが、以下の式またはその薬学的に受容可能な塩を有することを特徴とする請求項44に記載の方法。
R1およびR12のうちの一方はNHR13であるのに対し、他方は水素であり;
R13は
R15は
R4、R10、R11およびR14は独立して水素あるいは電子供与基または電子求引基であり;
R5およびR6は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり;
R7およびR8は独立して、置換されないかもしれないかあるいは電子求引基または電子供与基で置換されるかもしれない水素または低級アルキルであり、
Arは置換されないかもしれないかあるいは電子供与基または電子求引基で置換されるかもしれない6〜18の環炭素原子を有するアリールであり;
R9は水素またはヒドロキシまたは低級アルコキシまたは
R25は低級アルキルまたは水素であり;そして
nおよびn1は独立して1〜6である。) - R1がNHR13であることと、R12が水素であることと、を特徴とする請求項46に記載の方法。
- R12がNHR13であることと、R1が水素であることと、を特徴とする請求項46に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン、クロロキン、メパクリン、メフロキンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキンまたはその薬学的に受容可能な塩であることを特徴とする請求項43のいずれか1項に記載の方法。
- ライノウイルスによる感染によって引き起こされるかまたは該ウイルスによる感染に関連づけられた哺乳動物における疾患の処置または予防のための方法であって、該哺乳動物に薬学的有効量の抗マラリア化合物を投与するステップを含む方法。
- 前記疾患が感冒、気管支炎、静脈洞炎または呼吸器感染であることを特徴とする請求項52に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が吸入によって投与されることを特徴とする請求項43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が、鼻スプレー、点眼剤、エーロゾル、眼軟膏、クリーム、懸濁剤またはローション剤において投与されることを特徴とする請求項43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗マラリア化合物が、特定送達のために気道上皮に投与されることを特徴とする請求項43のいずれか1項に記載の方法。
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