JPH06298654A - 抗原特異的免疫抑制剤 - Google Patents
抗原特異的免疫抑制剤Info
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- JPH06298654A JPH06298654A JP5108856A JP10885693A JPH06298654A JP H06298654 A JPH06298654 A JP H06298654A JP 5108856 A JP5108856 A JP 5108856A JP 10885693 A JP10885693 A JP 10885693A JP H06298654 A JPH06298654 A JP H06298654A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 臓器移植における臓器片拒絶反応を特異的に
抑制し、かつ、移植後の臓器片拒絶反応を永続的に抑制
することができる抗原特異的免疫抑制剤を提供するこ
と。 【構成】 （ａ）細胞間接着因子に対する抗体、（ｂ）
提供者（ドナー）の末梢血リンパ球、及び（ｃ）免疫抑
制剤の組み合わせからなることを特徴とする抗原特異的
免疫抑制剤。
抑制し、かつ、移植後の臓器片拒絶反応を永続的に抑制
することができる抗原特異的免疫抑制剤を提供するこ
と。 【構成】 （ａ）細胞間接着因子に対する抗体、（ｂ）
提供者（ドナー）の末梢血リンパ球、及び（ｃ）免疫抑
制剤の組み合わせからなることを特徴とする抗原特異的
免疫抑制剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腎臓、心臓等の移植に
おける拒絶反応を特異的に抑制する抗原特異的免疫抑制
剤に関し、さらに詳しくは、個体間での組織や臓器の移
植による受容者（レシピエント）の拒絶反応を永続的に
防止し、かつ、他の免疫反応については、阻害すること
なく、正常な免疫反応による個体の恒常性維持機構を確
保する抗原特異的免疫抑制剤に関する。
おける拒絶反応を特異的に抑制する抗原特異的免疫抑制
剤に関し、さらに詳しくは、個体間での組織や臓器の移
植による受容者（レシピエント）の拒絶反応を永続的に
防止し、かつ、他の免疫反応については、阻害すること
なく、正常な免疫反応による個体の恒常性維持機構を確
保する抗原特異的免疫抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】機能を喪失した臓器を、他の個体（ヒト
またはヒト以外の動物）の健康な臓器と交換することに
よって治療する、いわゆる移植には、拒絶反応が伴うこ
とはよく知られている。生体には、体外から侵入してき
た異物を非自己と認識して、これを体外に排除し、生体
の恒常性を維持しようとする免疫反応が備わっている。
他の個体からの移植臓器は、典型的な異物であり、生体
の免疫機能による移植片拒絶反応を引き起こす。
またはヒト以外の動物）の健康な臓器と交換することに
よって治療する、いわゆる移植には、拒絶反応が伴うこ
とはよく知られている。生体には、体外から侵入してき
た異物を非自己と認識して、これを体外に排除し、生体
の恒常性を維持しようとする免疫反応が備わっている。
他の個体からの移植臓器は、典型的な異物であり、生体
の免疫機能による移植片拒絶反応を引き起こす。
【０００３】移植片拒絶反応が免疫反応に基づいて起こ
るということは、それが生体防御機構に沿った生理的反
応であることを意味する。しかし、治療としての移植を
成立させるためには、生理的反応である拒絶反応を回避
して、移植臓器を生着させる必要がある。この免疫学的
拒絶反応を特異的にあるいは非特異的に抑制するため
に、各種の免疫抑制法の研究開発が進められている。
るということは、それが生体防御機構に沿った生理的反
応であることを意味する。しかし、治療としての移植を
成立させるためには、生理的反応である拒絶反応を回避
して、移植臓器を生着させる必要がある。この免疫学的
拒絶反応を特異的にあるいは非特異的に抑制するため
に、各種の免疫抑制法の研究開発が進められている。
【０００４】従来、免疫抑制は、一般に薬剤を使って行
われており、この薬剤は、免疫抑制剤と呼ばれている。
臓器移植の進歩にとって、移植を行うための外科的技術
の進歩や臓器移植を支える人工臓器の発達なども不可欠
の要素ではあるが、免疫抑制剤の進歩が極めて重要であ
る。
われており、この薬剤は、免疫抑制剤と呼ばれている。
臓器移植の進歩にとって、移植を行うための外科的技術
の進歩や臓器移植を支える人工臓器の発達なども不可欠
の要素ではあるが、免疫抑制剤の進歩が極めて重要であ
る。
【０００５】これまでの免疫抑制法の歴史は、免疫抑制
剤の開発の歴史でもあった。一番最初に使われた免疫抑
制剤は、ステロイド剤である。１９６０年代から１９８
０年にかけて、免疫抑制剤の中心は、アザチオプリンで
あった。それ以降は、シクロスポリンＡの時代といわれ
ている。この他に、現在では、ミゾリピン、デオキシス
パーガリン、ＦＫ５０６、メソトレキセート、ラパマイ
シンなど多数の新しい免疫抑制剤が開発されている。
剤の開発の歴史でもあった。一番最初に使われた免疫抑
制剤は、ステロイド剤である。１９６０年代から１９８
０年にかけて、免疫抑制剤の中心は、アザチオプリンで
あった。それ以降は、シクロスポリンＡの時代といわれ
ている。この他に、現在では、ミゾリピン、デオキシス
パーガリン、ＦＫ５０６、メソトレキセート、ラパマイ
シンなど多数の新しい免疫抑制剤が開発されている。
【０００６】これらの薬剤は、免疫反応の流れのどの部
分を阻止するかによって、免疫抑制剤としての持ち味が
異なる。例えば、副腎皮質ステロイド薬は、循環性Ｔ細
胞の数を減少させ、リンパ球の核酸代謝を阻害してその
機能を抑制し、マクロファージの遊走や代謝を抑制して
免疫反応を抑える。アザチオプリンやメソトレキセート
は、核酸の合成を抑えてリンパ球機能を抑制する。シク
ロスポリンＡやＦＫ５０６は、主にインターロイキン２
の産生を抑えることによりＴ細胞の反応を抑制する。し
たがって、いくつかの免疫抑制剤を合併して使用した
り、主として拒絶反応の予防剤として投与したり、ある
いは発生した拒絶反応を治療するために投与したり、各
薬剤の持ち味を生かした使われ方がなされている。
分を阻止するかによって、免疫抑制剤としての持ち味が
異なる。例えば、副腎皮質ステロイド薬は、循環性Ｔ細
胞の数を減少させ、リンパ球の核酸代謝を阻害してその
機能を抑制し、マクロファージの遊走や代謝を抑制して
免疫反応を抑える。アザチオプリンやメソトレキセート
は、核酸の合成を抑えてリンパ球機能を抑制する。シク
ロスポリンＡやＦＫ５０６は、主にインターロイキン２
の産生を抑えることによりＴ細胞の反応を抑制する。し
たがって、いくつかの免疫抑制剤を合併して使用した
り、主として拒絶反応の予防剤として投与したり、ある
いは発生した拒絶反応を治療するために投与したり、各
薬剤の持ち味を生かした使われ方がなされている。
【０００７】しかしながら、これらの免疫抑制剤は、長
期投与する必要があり、その結果、様々な副作用がもた
らされる。例えば、シクロスポリンＡを投与すると、腎
毒性などの副作用がもたらされ、問題となっている。ま
た、同一の免疫抑制剤を繰り返し投与すると、徐々にそ
の薬効が失われる。そのため、単に免疫抑制剤のみで拒
絶反応を抑制することは、困難を来している。
期投与する必要があり、その結果、様々な副作用がもた
らされる。例えば、シクロスポリンＡを投与すると、腎
毒性などの副作用がもたらされ、問題となっている。ま
た、同一の免疫抑制剤を繰り返し投与すると、徐々にそ
の薬効が失われる。そのため、単に免疫抑制剤のみで拒
絶反応を抑制することは、困難を来している。
【０００８】抗リンパ球抗体（ＡＬＧ）やＴ細胞（ＣＤ
３）に対するモノクローナル抗体（抗ＣＤ３抗体）も、
強い免疫抑制効果を示す。例えば、抗ＣＤ３抗体を注射
すると、移植後の急性拒絶反応を抑制することができ
る。しかし、これらの抗体を用いた免疫抑制法は、一時
的に拒絶反応を抑制できるに過ぎない。
３）に対するモノクローナル抗体（抗ＣＤ３抗体）も、
強い免疫抑制効果を示す。例えば、抗ＣＤ３抗体を注射
すると、移植後の急性拒絶反応を抑制することができ
る。しかし、これらの抗体を用いた免疫抑制法は、一時
的に拒絶反応を抑制できるに過ぎない。
【０００９】しかも、免疫抑制剤や抗ＣＤ３抗体など
は、いずれも、移植された人の免疫系全般を抑制するこ
とから、移植後は、細菌やウィルス等の感染に対しても
抵抗力の減衰を来し、個体の恒常性維持機構に破綻を来
すことになる。そこで、移植後は、無菌環境下とするこ
とが必須であった。
は、いずれも、移植された人の免疫系全般を抑制するこ
とから、移植後は、細菌やウィルス等の感染に対しても
抵抗力の減衰を来し、個体の恒常性維持機構に破綻を来
すことになる。そこで、移植後は、無菌環境下とするこ
とが必須であった。
【００１０】腎移植において、予め臓器提供者（ドナ
ー）の血を輸血しておくと、移植腎の生着が良くなるこ
とが知られている。このように、宿主にドナー血の輸血
を施して、ドナーに対する特異的免疫抑制を獲得させる
試みが、ドナー・スペシフィック・トランスフュージョ
ン（ＤＳＴ；ｄｏｎｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｎ
ｓｆｕｓｉｏｎ）として、臨床で行われている。しか
し、多数回の輸血により、ドナーの白血球に対する抗体
が作られ、その抗体が拒絶反応を誘発して、移植の機会
を失う場合がある。
ー）の血を輸血しておくと、移植腎の生着が良くなるこ
とが知られている。このように、宿主にドナー血の輸血
を施して、ドナーに対する特異的免疫抑制を獲得させる
試みが、ドナー・スペシフィック・トランスフュージョ
ン（ＤＳＴ；ｄｏｎｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｎ
ｓｆｕｓｉｏｎ）として、臨床で行われている。しか
し、多数回の輸血により、ドナーの白血球に対する抗体
が作られ、その抗体が拒絶反応を誘発して、移植の機会
を失う場合がある。
【００１１】免疫抑制法としては、特異的免疫抑制、即
ち、移植臓器のアロ抗原に対する免疫応答のみを抑制す
ることができ、しかも移植後の拒絶反応を永続的に抑制
することができる方法が望まれているが、効果的な抗原
特異的免疫抑制法あるいは免疫抑制剤は、未だ見出され
ていないのが現状であった。
ち、移植臓器のアロ抗原に対する免疫応答のみを抑制す
ることができ、しかも移植後の拒絶反応を永続的に抑制
することができる方法が望まれているが、効果的な抗原
特異的免疫抑制法あるいは免疫抑制剤は、未だ見出され
ていないのが現状であった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、臓器
移植における臓器片拒絶反応を特異的に抑制し、かつ、
移植後の臓器片拒絶反応を永続的に抑制することができ
る抗原特異的免疫抑制剤を提供することにある。
移植における臓器片拒絶反応を特異的に抑制し、かつ、
移植後の臓器片拒絶反応を永続的に抑制することができ
る抗原特異的免疫抑制剤を提供することにある。
【００１３】本発明者らは、前記従来技術の有する問題
点を克服するために鋭意研究した結果、レシピエントに
対し、免疫抑制剤の投与に加え、細胞の接着分子（細胞
間接着因子）に対するモノクローナル抗体の投与、及び
ドナーの抹消血リンパ球のドナー・スペシフィック・ト
ランスフュージョン（ＤＳＴ）を施すことにより、移植
臓器に対して特異的な免疫抑制効果が得られ、しかも移
植後の臓器片拒絶反応を永続的に抑制できることを見出
し、その知見に基づいて本発明を完成するに至った。
点を克服するために鋭意研究した結果、レシピエントに
対し、免疫抑制剤の投与に加え、細胞の接着分子（細胞
間接着因子）に対するモノクローナル抗体の投与、及び
ドナーの抹消血リンパ球のドナー・スペシフィック・ト
ランスフュージョン（ＤＳＴ）を施すことにより、移植
臓器に対して特異的な免疫抑制効果が得られ、しかも移
植後の臓器片拒絶反応を永続的に抑制できることを見出
し、その知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【００１４】
【課題を解決するための手段】かくして、本発明によれ
ば、（ａ）細胞間接着因子に対する抗体、（ｂ）提供者
（ドナー）の末梢血リンパ球、及び（ｃ）免疫抑制剤の
組み合わせからなることを特徴とする抗原特異的免疫抑
制剤が提供される。
ば、（ａ）細胞間接着因子に対する抗体、（ｂ）提供者
（ドナー）の末梢血リンパ球、及び（ｃ）免疫抑制剤の
組み合わせからなることを特徴とする抗原特異的免疫抑
制剤が提供される。
【００１５】Ｔ細胞の表面には、ＬＦＡ−１（ｌｙｍｐ
ｈｏｃｙｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ａｎｔｉｇｅｎ）やＬＦＡ−２（ＣＤ２）などの分子
が存在するが、ＬＦＡ−１は、他の細胞表面の対応物質
ＩＣＡＭ−１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅ
ｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）に結合し、ＬＦＡ−２
は、他の表面のＬＦＡ−３に結合して、Ｔ細胞と他の細
胞との接触を助けている。これらのＬＦＡ−１、ＬＦＡ
−２、ＬＦＡ−３、ＩＣＡＭ−１等の分子は、細胞間の
接着を助けているため、接着分子または細胞間接着因子
と総称されている。本発明では、これらの細胞間接着因
子に対する抗体、例えば、抗ＩＣＡＭ−１抗体、抗ＬＦ
Ａ−１抗体等を使用する。
ｈｏｃｙｔｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ａｎｔｉｇｅｎ）やＬＦＡ−２（ＣＤ２）などの分子
が存在するが、ＬＦＡ−１は、他の細胞表面の対応物質
ＩＣＡＭ−１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅ
ｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）に結合し、ＬＦＡ−２
は、他の表面のＬＦＡ−３に結合して、Ｔ細胞と他の細
胞との接触を助けている。これらのＬＦＡ−１、ＬＦＡ
−２、ＬＦＡ−３、ＩＣＡＭ−１等の分子は、細胞間の
接着を助けているため、接着分子または細胞間接着因子
と総称されている。本発明では、これらの細胞間接着因
子に対する抗体、例えば、抗ＩＣＡＭ−１抗体、抗ＬＦ
Ａ−１抗体等を使用する。
【００１６】臓器提供者（ドナー）の抹消血リンパ球
は、レシピエントが臓器移植を受ける前に移入する（ｄ
ｏｎｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏ
ｎ）。免疫抑制剤としては、ステロイド剤、アザチオプ
リン、シクロスポリンＡ、ミゾリピン、デオキシスパー
ガリン、ＦＫ５０６、メソトレキセート、ラパマイシ
ン、５０６ＢＤ等公知のものが、１種または２種以上を
組み合わせて使用することができる。
は、レシピエントが臓器移植を受ける前に移入する（ｄ
ｏｎｏｒ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏ
ｎ）。免疫抑制剤としては、ステロイド剤、アザチオプ
リン、シクロスポリンＡ、ミゾリピン、デオキシスパー
ガリン、ＦＫ５０６、メソトレキセート、ラパマイシ
ン、５０６ＢＤ等公知のものが、１種または２種以上を
組み合わせて使用することができる。
【００１７】本発明の免疫抑制剤は、前記（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）の３成分の組み合わせからなるもので
ある。本発明の免疫抑制剤の投与方法の具体例は、次の
通りである。 移植７日前に、細胞間接着因子に対する抗体を投与す
る。 この後、臓器の提供者（ドナー）の末梢血からリンパ
球を採取し、臓器受容者（レシピエント）に静脈から注
入する（ＤＳＴ）。 免疫抑制剤を、この後３日間筋肉内投与する。 前記の〜の前処理を行った上で臓器移植を実施す
る。原則として、移植後は免疫抑制剤は使用しない。
（ｂ）及び（ｃ）の３成分の組み合わせからなるもので
ある。本発明の免疫抑制剤の投与方法の具体例は、次の
通りである。 移植７日前に、細胞間接着因子に対する抗体を投与す
る。 この後、臓器の提供者（ドナー）の末梢血からリンパ
球を採取し、臓器受容者（レシピエント）に静脈から注
入する（ＤＳＴ）。 免疫抑制剤を、この後３日間筋肉内投与する。 前記の〜の前処理を行った上で臓器移植を実施す
る。原則として、移植後は免疫抑制剤は使用しない。
【００１８】また、免疫抑制剤、ドナーの抹消血からの
リンパ球、及び細胞間接着因子に対する抗体を混合した
後、移植前１週間から投与を開始することができる。本
発明の免疫抑制剤を使用することにより、移植された臓
器にのみ特異的に免疫反応を抑制することができ、他の
免疫反応を阻害しない。即ち、免疫寛容（トレランス；
ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が誘導される。
リンパ球、及び細胞間接着因子に対する抗体を混合した
後、移植前１週間から投与を開始することができる。本
発明の免疫抑制剤を使用することにより、移植された臓
器にのみ特異的に免疫反応を抑制することができ、他の
免疫反応を阻害しない。即ち、免疫寛容（トレランス；
ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）が誘導される。
【００１９】拒絶反応の主体は、Ｔ細胞の反応であると
考えられている。Ｔ細胞は、生体内での免疫反応におい
て中心的な役割を果たしており、その中でも、ヘルパー
Ｔ細胞は、抗原提示細胞から抗原刺激を受け、ＩＬ−２
などの様々なリンホカインを産生して他のエフェクター
Ｔ細胞を活性化させる。抗原と反応したＴ細胞が産生
し、放出するリンホカインにより移植組織が障害を受け
る。また、キラーＴ細胞の誘導による移植細胞の破壊が
生じる。
考えられている。Ｔ細胞は、生体内での免疫反応におい
て中心的な役割を果たしており、その中でも、ヘルパー
Ｔ細胞は、抗原提示細胞から抗原刺激を受け、ＩＬ−２
などの様々なリンホカインを産生して他のエフェクター
Ｔ細胞を活性化させる。抗原と反応したＴ細胞が産生
し、放出するリンホカインにより移植組織が障害を受け
る。また、キラーＴ細胞の誘導による移植細胞の破壊が
生じる。
【００２０】Ｓｃｈｗａｒｔｚらは、第２シグナルの欠
如に基づく不応答（免疫寛容）の誘導メカニズムについ
て提唱を行っている（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ，ｖｏｌ．７，ｐ．４４５−４８０，１９８９）。
如に基づく不応答（免疫寛容）の誘導メカニズムについ
て提唱を行っている（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ，ｖｏｌ．７，ｐ．４４５−４８０，１９８９）。
【００２１】ヘルパーＴ細胞が抗原提示細胞（ＡＰＣ）
により抗原提示を受けて、活性化されるためには、ＡＰ
Ｃ上の抗原Ｉａ分子複合体の認識と共に、ＡＰＣからの
第２シグナル（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｇｎ
ａｌ）を受け取ることが必要である。即ち、Ｔ細胞の活
性化には、Ｔ細胞抗原レセプター（ＴＣＲ）、抗原、主
要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）に由来するシグナ
ルに加えて、第２のシグナルが必要であり、第２のシグ
ナルが欠如した状態で抗原刺激が起きると、Ｔ細胞の不
活性化からトレランスが誘導される。このｃｏｓｔｉｍ
ｕｌａｔｏｒｙ刺激をブロックすることにより、ヘルパ
ーＴ細胞が活性化されないのみならず、免疫寛容に陥
る。
により抗原提示を受けて、活性化されるためには、ＡＰ
Ｃ上の抗原Ｉａ分子複合体の認識と共に、ＡＰＣからの
第２シグナル（ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｉｇｎ
ａｌ）を受け取ることが必要である。即ち、Ｔ細胞の活
性化には、Ｔ細胞抗原レセプター（ＴＣＲ）、抗原、主
要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）に由来するシグナ
ルに加えて、第２のシグナルが必要であり、第２のシグ
ナルが欠如した状態で抗原刺激が起きると、Ｔ細胞の不
活性化からトレランスが誘導される。このｃｏｓｔｉｍ
ｕｌａｔｏｒｙ刺激をブロックすることにより、ヘルパ
ーＴ細胞が活性化されないのみならず、免疫寛容に陥
る。
【００２２】Ｔ細胞−ＡＰＣ間の相互作用において、Ｌ
ＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への結合がそのｃｏｓｔｉｍｕ
ｌａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌを与えている可能が、ｖａ
ｎＳｅｖｅｎｔｅｒらにより示唆されている（Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ ｖｏｌ．１４４，ｐ．４５７９−４５８
６，１９９０）。このモデルに従えば、抗体によるＬＦ
Ａ−１／ＩＣＡＭ−１のブロックによるトレランスの誘
導は、Ｔ細胞の不活化によるクローンの失活（ｃｌｏｎ
ａｌ ａｎｅｒｇｙ）として説明することができる。
ＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への結合がそのｃｏｓｔｉｍｕ
ｌａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌを与えている可能が、ｖａ
ｎＳｅｖｅｎｔｅｒらにより示唆されている（Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ ｖｏｌ．１４４，ｐ．４５７９−４５８
６，１９９０）。このモデルに従えば、抗体によるＬＦ
Ａ−１／ＩＣＡＭ−１のブロックによるトレランスの誘
導は、Ｔ細胞の不活化によるクローンの失活（ｃｌｏｎ
ａｌ ａｎｅｒｇｙ）として説明することができる。
【００２３】即ち、マウスを例にとれば、異種間の心臓
移植において、トレランスが誘導できたマウスのリンパ
球は、エフェクターＴ細胞である細胞障害性Ｔ細胞（Ｃ
ＴＬ）の活性が抑制されているが、そのリンパ球をｉｎ
ｖｉｔｒｏで混合リンパ球培養によりアロ抗原（異系
の主要組織適合性抗原）による刺激を行うと、強いＣＴ
Ｌ活性を示す。したがって、このトレランスは、Ｔ細胞
の抗原特異的細胞欠失（ｃｌｏｎａｌ ｄｅｌｅｔｉｏ
ｎ；クローンの消失）ではなくｃｌｏｎａｌａｎｅｒｇ
ｙであると考えられる。しかし、抗体による阻害は、一
部の例においてトレランスが誘導できているにすぎず、
不十分な免疫抑制法である。
移植において、トレランスが誘導できたマウスのリンパ
球は、エフェクターＴ細胞である細胞障害性Ｔ細胞（Ｃ
ＴＬ）の活性が抑制されているが、そのリンパ球をｉｎ
ｖｉｔｒｏで混合リンパ球培養によりアロ抗原（異系
の主要組織適合性抗原）による刺激を行うと、強いＣＴ
Ｌ活性を示す。したがって、このトレランスは、Ｔ細胞
の抗原特異的細胞欠失（ｃｌｏｎａｌ ｄｅｌｅｔｉｏ
ｎ；クローンの消失）ではなくｃｌｏｎａｌａｎｅｒｇ
ｙであると考えられる。しかし、抗体による阻害は、一
部の例においてトレランスが誘導できているにすぎず、
不十分な免疫抑制法である。
【００２４】本発明の抗原特異的免疫抑制剤では、
（ａ）細胞間接着因子に対する抗体による抑制に加え、
（ｂ）ドナーの末梢血リンパ球のＤＳＴによる特異的免
疫抑制、及び（ｃ）免疫抑制剤による抑制を併用するこ
とにより、移植の拒絶反応の防止に対し、従来にない非
常に優れた効果を示すことができる。これらの薬剤は、
前記した投与方法により、移植前後の特定期間併用する
ことが好ましい。
（ａ）細胞間接着因子に対する抗体による抑制に加え、
（ｂ）ドナーの末梢血リンパ球のＤＳＴによる特異的免
疫抑制、及び（ｃ）免疫抑制剤による抑制を併用するこ
とにより、移植の拒絶反応の防止に対し、従来にない非
常に優れた効果を示すことができる。これらの薬剤は、
前記した投与方法により、移植前後の特定期間併用する
ことが好ましい。
【００２５】本発明の抗原特異的免疫抑制剤は、臓器移
植、骨髄移植、皮膚移植等種々の移植による拒絶反応の
抑制に有用であるとともに、自己免疫疾患における免疫
応答の抑制や、アレルギー疾患におけるアレルギー反応
の抑制にも応用することができる。
植、骨髄移植、皮膚移植等種々の移植による拒絶反応の
抑制に有用であるとともに、自己免疫疾患における免疫
応答の抑制や、アレルギー疾患におけるアレルギー反応
の抑制にも応用することができる。
【００２６】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明は、この実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明は、この実施例のみに限定される
ものではない。
【００２７】［実施例１］ラットの心移植を例に、本発
明の免疫抑制剤の有効性を実証する。ドナー（提供者）レシピエント（受容者） ドナーとして、Ｆ３４４ラットのオス８〜１０週齢を用
い、レジピエントとして、ＷＫＡＨラットのオス８〜１
０週齢を用いた。
明の免疫抑制剤の有効性を実証する。ドナー（提供者）レシピエント（受容者） ドナーとして、Ｆ３４４ラットのオス８〜１０週齢を用
い、レジピエントとして、ＷＫＡＨラットのオス８〜１
０週齢を用いた。
【００２８】抗原特異的免疫抑制剤 細胞間接着因子に対する抗体として、抗ラットＩＣＡＭ
−１抗体及び抗ラットＬＦＡ−１抗体を、それぞれ１０
ｍｇ／ｋｇ用いた。ドナーの末梢血リンパ球として、Ｆ
３４４ラットから脾臓を取り出し、細断後、細胞を浮遊
させて、生理食塩水中に１×１０8個／ｍｌの濃度に懸
濁したものを使用した。免疫抑制剤としては、ＦＫ５０
６を１ｍｇ／ｋｇ用いた。これらを混合した後、移植前
７日から投与を開始した。
−１抗体及び抗ラットＬＦＡ−１抗体を、それぞれ１０
ｍｇ／ｋｇ用いた。ドナーの末梢血リンパ球として、Ｆ
３４４ラットから脾臓を取り出し、細断後、細胞を浮遊
させて、生理食塩水中に１×１０8個／ｍｌの濃度に懸
濁したものを使用した。免疫抑制剤としては、ＦＫ５０
６を１ｍｇ／ｋｇ用いた。これらを混合した後、移植前
７日から投与を開始した。
【００２９】移植 移植は、Ｏｎｏ ａｎｄ Ｌｉｎｄｓａｙらの変法に準
じて、腹腔内に心臓を移植した。総虚血時間は、平均４
５分であった。拒絶反応の判定 移植片拒絶反応の判定は、腹壁上からの触診で、心拍動
を確認することにより行い、拍動の停止をもって拒絶完
成と判断した。また、トレランスは、１００日間の生着
をもって達成とした。
じて、腹腔内に心臓を移植した。総虚血時間は、平均４
５分であった。拒絶反応の判定 移植片拒絶反応の判定は、腹壁上からの触診で、心拍動
を確認することにより行い、拍動の停止をもって拒絶完
成と判断した。また、トレランスは、１００日間の生着
をもって達成とした。
【００３０】生着日数 図２に生着日数の結果を示す。なお、図１に、細胞間接
着因子に対する抗体で処理した後移植後の生着日数を示
す。免疫抑制剤（図２のＦＫ５０６処理の例）や抗体
（図１）のみでは、何も処理していないもの（図１の未
処理の例）に比べて効果はあるが、トレランスを誘導す
るには至っていない。しかし、本発明の免疫抑制剤を用
いた場合は、図２に示すように、Ｇｒｏｕｐ１及び２の
いずれにおいても、トレランスが誘導できた。
着因子に対する抗体で処理した後移植後の生着日数を示
す。免疫抑制剤（図２のＦＫ５０６処理の例）や抗体
（図１）のみでは、何も処理していないもの（図１の未
処理の例）に比べて効果はあるが、トレランスを誘導す
るには至っていない。しかし、本発明の免疫抑制剤を用
いた場合は、図２に示すように、Ｇｒｏｕｐ１及び２の
いずれにおいても、トレランスが誘導できた。
【００３１】移植片特異的免疫抑制 トレランスの誘導ができた個体について、抗原特異的な
トレランスか否かを、リンパ球混合反応により検討し
た。即ち、Ｆ３４４ラットの脾細胞及び第３のグループ
ＡＣＩラットの脾細胞を２０００ｒａｄのＸ線照射を行
い不活化した。これらを刺激細胞とし、トレランスが誘
導できた移植ＷＫＡＨラットから脾細胞を調製し、その
抗原応答性を調べた。その結果、図３及び図４に示すよ
うに、ＩＬ−２添加時にＦ３４４ラットに対する反応性
は低下しているものの、ＡＣＩラットに対する反応性は
コントロールと比べて差がなかった。このことから抗原
特異的なトレランスを誘導できたと考えられる。
トレランスか否かを、リンパ球混合反応により検討し
た。即ち、Ｆ３４４ラットの脾細胞及び第３のグループ
ＡＣＩラットの脾細胞を２０００ｒａｄのＸ線照射を行
い不活化した。これらを刺激細胞とし、トレランスが誘
導できた移植ＷＫＡＨラットから脾細胞を調製し、その
抗原応答性を調べた。その結果、図３及び図４に示すよ
うに、ＩＬ−２添加時にＦ３４４ラットに対する反応性
は低下しているものの、ＡＣＩラットに対する反応性は
コントロールと比べて差がなかった。このことから抗原
特異的なトレランスを誘導できたと考えられる。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、臓器移植における臓器
片拒絶反応を特異的に抑制し、かつ、移植後の臓器片拒
絶反応を永続的に抑制することができる抗原特異的免疫
抑制剤が提供される。本発明の抗原特異的免疫抑制剤
は、臓器や組織の移植による拒絶反応の抑制、自己免疫
疾患における免疫応答の抑制、アレルギー疾患における
アレルギー反応の抑制等に使用することができる。
片拒絶反応を特異的に抑制し、かつ、移植後の臓器片拒
絶反応を永続的に抑制することができる抗原特異的免疫
抑制剤が提供される。本発明の抗原特異的免疫抑制剤
は、臓器や組織の移植による拒絶反応の抑制、自己免疫
疾患における免疫応答の抑制、アレルギー疾患における
アレルギー反応の抑制等に使用することができる。
【図１】細胞間接着因子に対する抗体を投与した後、あ
るいは未処理で、移植後の心臓の生着日数を示すグラフ
である。
るいは未処理で、移植後の心臓の生着日数を示すグラフ
である。
【図２】本発明の抗原特異的免疫抑制剤を投与した後
（Ｇｒｏｕｐｓ １−２）、あるいは免疫抑制剤ＦＫ５
０６を投与した後、移植後の心臓の生着日数を示すグラ
フである。
（Ｇｒｏｕｐｓ １−２）、あるいは免疫抑制剤ＦＫ５
０６を投与した後、移植後の心臓の生着日数を示すグラ
フである。
【図３】トレランス誘導後の抗原特異的抑制効果をリン
パ球混合反応で調べた結果である。移植された提供者の
臓器にのみ、免疫抑制がかかり、他の臓器免疫反応を全
く抑制していないことを示している。
パ球混合反応で調べた結果である。移植された提供者の
臓器にのみ、免疫抑制がかかり、他の臓器免疫反応を全
く抑制していないことを示している。
【図４】トレランス誘導後の抗原特異的抑制効果をリン
パ球混合反応で調べた結果である。移植された提供者の
臓器にのみ、免疫抑制がかかり、他の臓器免疫反応を全
く抑制していないことを示している。
パ球混合反応で調べた結果である。移植された提供者の
臓器にのみ、免疫抑制がかかり、他の臓器免疫反応を全
く抑制していないことを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39:395 9284−4Ｃ 35:26） 7431−4Ｃ (72)発明者 中田 元巳 大阪府大阪市此花区島屋一丁目１番３号 住友電気工業株式会社大阪製作所内
Claims (1)
- 【請求項１】 （ａ）細胞間接着因子に対する抗体、
（ｂ）提供者（ドナー）の末梢血リンパ球、及び（ｃ）
免疫抑制剤の組み合わせからなることを特徴とする抗原
特異的免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5108856A JPH06298654A (ja) | 1993-04-12 | 1993-04-12 | 抗原特異的免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5108856A JPH06298654A (ja) | 1993-04-12 | 1993-04-12 | 抗原特異的免疫抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06298654A true JPH06298654A (ja) | 1994-10-25 |
Family
ID=14495339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5108856A Pending JPH06298654A (ja) | 1993-04-12 | 1993-04-12 | 抗原特異的免疫抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06298654A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998039016A1 (fr) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Inducteurs de tolerance immunitaire |
| WO1998052606A1 (en) * | 1997-05-17 | 1998-11-26 | Biogen, Inc. | Use of a cd40:cd154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection |
| JP2002520262A (ja) * | 1998-07-10 | 2002-07-09 | ユニヴエルシテ・ピエール・エ・マリー・キユリー・パリ・シス | Ｔリンパ球交換 |
| EP1275638A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-15 | Aventis Behring GmbH | Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen |
-
1993
- 1993-04-12 JP JP5108856A patent/JPH06298654A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998039016A1 (fr) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Inducteurs de tolerance immunitaire |
| WO1998052606A1 (en) * | 1997-05-17 | 1998-11-26 | Biogen, Inc. | Use of a cd40:cd154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection |
| JP2002520262A (ja) * | 1998-07-10 | 2002-07-09 | ユニヴエルシテ・ピエール・エ・マリー・キユリー・パリ・シス | Ｔリンパ球交換 |
| EP1275638A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-15 | Aventis Behring GmbH | Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen |
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