KR20030005042A - 면역학적 질환의 치료를 위한 배합 제제 - Google Patents

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KR20030005042A
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Abstract

본원에는,
a) 바람직하지 않은 면역 반응 및/또는 재생 과정과 관련이 있는 하나 이상의 항원,
b) 하나 이상의 단백질 합성 억제제, 및 경우에 따라,
c) 급성 염증 반응을 억제하는 활성 화합물을 포함하는, 과도, 손상 면역 반응 및 퇴행성 과정을 치료하기 위한 약제학적 배합 제제가 기술된다.

Description

면역학적 질환의 치료를 위한 배합 제제{Combination preparation for the therapy of immunological diseases}
본 발명은, 조절성 면역 반응을 발현시켜, 과도, 손상 면역 반응(overshooting, damaging immune reaction) 및 퇴행성 과정을 치료하는데 사용될 수 있는 약제학적 배합 제제에 관한 것이다.
과도, 손상 면역 반응은 내인성 및/또는 외인성 물질에 대해 유도된 면역 반응으로서, 이들이 신체에 유용한 것 이상으로 신체에 손상을 주는 면역반응이다. 외인성 물질에 대해 유도되는, 과도, 손상 면역 반응은 알레르기성 반응, 이식 거부반응, 또는 재조합에 의해 변형된 세포들 또는 이들의 생성물, 예를 들면 인자 VIII 또는 인슐린에 대해 유도되는 면역 반응일 수 있다. 내인성 물질에 대해 유도되는, 과도, 손상 면역 반응의 예로는, 자가면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 심상성 천포창 및 하시모토 갑상선염이 있다. 몇몇 질환, 예를 들면 궤양성 결장염, 크론 병, 건선 및 아테롬성동맥경화증에 있어서, 신체에 유용한 것 이상으로 신체에 손상을 주는 과도 면역 반응은 내인성 물질 및 외인성 물질 둘 모두에 대하여 나타난다. 화학적 화합물에 의해 변형된 내인성 구조물및/또는 외인성 항원에 대해 유도된 면역 반응은 소위 접촉성 알레르기, 예를 들면 니켈 또는 크롬에 대한 접촉성 알레르기로 명명되는 것들에서 발생된다.
퇴행성 과정은 조직 합성과 조직 붕괴 사이의 불균형을 특징으로 하는 질환으로서 이해된다. 이들 질환으로는 전동관절증, 치매 질환 및 궤양성 결장염이 포함된다.
면역계의 항원-특이적 효과인자 활성은, 통상 이미 공지된 특이적 항원에 대한 면역계의 증폭된 면역 반응으로서 이해된다. 이는 세포의 파괴를 야기하거나, 또는 인식된 항원에 대한 면역 반응을 상당히 증가시키는 강한 반응의 유도를 초래한다.
항원-특이적 억제인자 활성은, 통상 공지된 특이적 항원과, 인식된 구조물에 대한 면역 반응이 하향-조절되는 방식으로, 억제인자 세포가 반응하는 면역계의 반응으로서 이해된다. 억제인자 활성이 효과인자 활성 보다 우세하면, 면역계의 반응이 억제인자 세포에 의해 인식된 구조물에 대해 더이상 유도될 수 없다.
통상적으로, 신체의 면역계는 조절성 면역 반응으로 항원에 반응하는데, 이때 항원-특이적 억제인자 활성이 면역계의 전염증성(proinflammatory) 또는 세포독성 활성보다 우세하다. 그러나, 이러한 경우에 이루어진, 면역계의 전염증성 활성과 억제인자 활성 사이의 평형은, 추가적 염증 반응이 일어난다면, 결정적으로 깨질 수 있다. 이때, 이에 의해 항원-특이적 억제인자 활성으로 부터 항원-특이적 전염증성 또는 세포독성 효과인자 활성으로 평형이 옮겨진다. 염증 반응이 제거되자 마자, 조절성 면역 반응의 결과로서, 억제인자 활성과 효과인자 활성 사이의 평형이 다시 이동하여, 억제인자 활성이 우세하게 된다.
일반적으로, 과도, 손상 면역 반응에 의해 야기된 질환은 지금까지 증상에 관해서 치료되어 왔다. 이와 관련하여, 면역 반응 및 이에 수반되는 바람직하지 않은 증상이 비교적 비-특이적으로 억제된다. 면역억제성 약제, 예를 들면 사이클로스포린 A, 코르티코이드 또는 사이클로포스파미드는 이러한 종류의 질환을 매우 효과적으로 억제하지만, 이들은 상당한 부작용을 일으킨다. 또한, 이들은, 이들 약제가 중단된 후, 질환이 다시 나타나고, 질환의 이러한 에피소드(episode) 동안에 회복할 수 없는 손상이 매우 빈번히 나타나는 단점을 갖고 있다. 따라서, 특정 항원에 대한 면역계의 과도, 손상 반응에 의해 야기된 질환을 치료하기 위한 이전의 방법은 거의 효과가 없거나 상당한 부작용을 수반한다. 따라서, 면역계의 과도한 손상 반응을 예방하고, 동시에 거의 부작용을 나타내지 않는 약제에 대한 필요성이 지대하다. 그러나, 이러한 약제를 사용한 치료는 면역계의 어떠한 손상도 초래해서는 안되는데, 그 이유는 특정한 병리학적 상태하에서, 자가 면역 반응이 예컨대 내인성 종양 세포 또는 바이러스-감염된 세포에 대해 유도된 자가면역 반응의 경우에 생리학적으로 매우 중요하기 때문이다. 그러나, 종양 세포 또는 바이러스-감염된 세포가 파괴된 후, 이러한 자가면역 반응은 자발적으로 정지되어야 하고, 어떠한 건강한 내인성 조직도 파괴해서는 안된다. 면역억제성 세포가 특히 면역억제성 인자 TGFβ(조직 성장 인자 β)를 생산한다는 것이 공지되었기 때문에, 이들세포가 또한 조직 재생을 자극할 수 있다.
본 발명에 이르러,
a) 바람직하지 않은 면역 반응 또는 재생 과정과 관련이 있는 하나 이상의 항원,
b) 하나 이상의 단백질 생합성 억제제 또는 뉴클레오티드 합성 억제제, 및 경우에 따라,
c) 급성 염증 반응을 억제하는 활성 화합물을 포함하는 약제학적 배합 제제가 발견되었고, 이러한 제제를 이용하여 과도, 손상 면역 반응을 치료하기 위한 조절성 면역 반응을 발현시키고, 또한 퇴행성 과정을 치료하면서, 급성 염증 반응을 방지할 수 있게 되었다.
퓨린 또는 피리미딘의 합성을 방지하는 화합물은 뉴클레오티드 합성 억제제로 명명된다. 본 발명에 따르면, 브레퀴나르, 미코페놀레이트 모페틸 (2-모르폴리노에틸 (E)-6-(1,3-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소이소벤조푸란-5-일)-4-메틸-4-헥사노에이트), 메토트렉세이트, 미조리빈, 특히 화학식 1 또는 2의 화합물, 화학식 1 또는 2의 화합물의 입체이성체 형, 및 화학식 2의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이 뉴클레오티드 합성 억제제로서 포함될 수 있다.
상기식에서,
R1은 a) -(C1-C4)-알킬, b) -(C3-C5)-사이클로알킬, c) -(C2-C6)-알케닐, 또는 d) -(C2-C6)-알키닐이고;
R2는 a) -CF3, b) -O-CF3, c) -S-CF3, d) -OH, e) -NO2, f) 할로겐, g) 벤질, h) 페닐, i) 비치환된 -O-페닐, j) -CN, 또는 k) 1) (C1-C4)-알킬, 2) 할로겐, 3) -O-CF3, 및 4) -O-CH3중에서 선택된 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 -O-페닐이고;
R3은 a) -(C1-C4)-알킬, b) 할로겐, 또는 c) 수소 원자이고;
X는 a) CH 그룹, 또는 b) 질소 원자이다.
또한, 상기 뉴클레오티드 합성 억제제와 화학식 1 및 2의 화합물 또는 화학식 2의 화합물의 염의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 또는 화학식 2의 화합물로서의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-5-하이드록시크로톤아미드, 2-시아노-3-사이클로프로필-3-하이드록시아크릴산 (4-시아노페닐)아미드 또는 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시헵트-2-엔-6-인카복스아미드가 뉴클레오티드 합성 억제제로서 사용된 배합 제제가 특히 매우 바람직하다.
화학식 1 또는 2의 화합물은 유럽 특허원 제484 223호, 제529 500호, 제538 783호 및 제551 230호 및 미국 특허 제4 061 767호에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
류마티즘 치료제로서 이전부터 사용되어온 레플루노미드가 매우 특히 적합하다. 단독으로 투여되었을 때, 레플루노미드는 류마티스 관절염의 진행을 감소시킬 수 있으나, 당해 질환을 치유할 수 없다. 레플루노미드를 사용하여 실험 동물에서 자가면역 질환을 치료할 수 있다는 것이 몇몇 문헌에서 보고되었지만, 레플루노미드가 상기 연구에서 예방적차원으로 사용되었으며, 레플노미드를 사용함으로써 단지 자가면역 질환의 진행이 방지되고 자가면역 질환의 증상이 효과적으로 억제되고, 이로써 실험 동물의 생존율이 증가된다는 것이 밝혀졌다. 자가면역 질환의 진행이 레플루노미드를 투여함으로써 방지된다는 사실이 치유적 치료 효과로서 기술되었다. 그러나, 이러한 유형의 "치유" 효과는, 약물의 투여가 중단된 후 더 이상질환이 나타나지 않는 경우의 자가면역 질환의 치유적 치료와는 공통점이 없다. 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자에게서 레플루노미드의 효과에 관해 지금까지 공개된 보고는, 레플루노미드가 중단된 후 질환의 에피소드가 더 이상 나타나지 않으며 환자가 장기간에 걸쳐 치유되어진다는 어떠한 암시도 주지 않는다. 레플루노미드의 작용 기작에 관하여 지금까지 습득된 지식을 요약하면, 시험관내에서 레플루노미드가 전통적인 면역억제 효과 (피리미딘 생합성의 억제, 티로신 인산화의 억제, 및 핵 인자 카파 B에 대한 시그날 전달 경로의 억제)를 발휘한다는 것이다. 생체내에서, 레플루노미드는 분명히 림프구에 의해 이의 효과를 매개한다. 레플루노미드가 단지 가끔 항원-특이적 관용성 현상을 유도하는 것이 관찰되었지만, 이는 매우 산발적이어서 특정 임상 적용에 적합하지 않다. 임상 연구와 실험 동물에 관한 연구에서, 레플루노미드가 감염 감수성을 증가시키 않는다는 것이 밝혀졌다.
비교적 고 용량의 아미노글리코시드 항생제가 또한 레플루노미드와 유사하게 작용한다. 네오마이신, 겐타마이신 또는 카나마이신과 같은 아미노글리코시드 항생제의 효과도 역시 면역계의 억제인자 세포와 효과인자 세포 간의 평형이 억제인자 세포 쪽으로 이동함에 따른 것이다.
면역계의 세포는 기본적인 면역 반응이 정지할 때까지 증식하기 때문에, 레플루노미드의 통상의 임상적 사용중에, 면역계의 항원-특이적 억제인자 세포만이 바람직하지 않은 면역 반응이 정지할 때까지 증대된다. 레플루노미드의 영향하에서 면역억제 세포의 상대적인 선택적 증대는, 레플루노미드의 직접적인 면역억제 효과 및 새로이 형성된 억제인자 세포의 억제 효과가 바람직하지 않은 면역 반응을정지시킬 때까지만 일어난다. 이러한 상황에서 레플루노미드가 중단되면, 억제인자 세포의 존속 효과가 바람직하지 않은 면역 반응을 제어하기에 충분하지 않다.
따라서, 레플루노미드를 현재의 관행에 따라 임상적으로 사용하는 경우, 기본적인 면역학적 질환의 재발 없이 레플루노미드가 중단될 수 있는지에 관하여, 어떠한 치유적 치료 효과도 성취될 수 없다.
본 발명에 따른 배합 제제는, 또 다른 필수 성분으로서, 바람직하지 않은 면역 반응 또는 재생 과정에 관련된 하나 이상의 항원을 포함한다. 본 발명에 따른 배합 제제가 포함하는 항원(들)은 천연의 또는 인위적으로 변형된 세포 형성물, 세포, 세포 단편, 단백질, 단백질 단편, 또는 항원상 활성인 기타 화합물 이다. 조절성 면역 반응을 발현시키는 항원과 단백질 생합성 억제제(예: 레플루노미드)를 동시에 투여함으로써, 신속히 증식하던 면역계의 전염증성/세포독성 효과인자 세포의 증식을 억제하여, 이들 세포가 후기 G1상에서 정지된다. 효과인자 세포와의 달리, 아마도 레플루노미드는 보다 서서히 증식하는 억제인자 세포의 증식을 방해하지 않는다. 결과적으로, 억제인자 세포의 활성은 일정 기간 후 효과인자 세포의 활성 보다 우세하게 된다.
레플루노미드 외에, 바람직하지 않은 면역 반응 및/또는 재생 과정을 야기하고/하거나 이와 관련된 항원을 투여한 결과로서, 면역계의 항원-특이적 억제인자 세포의 증식은, 기본적인 바람직하지 않은 면역 반응이 이미 종료된 경우라도, 여전히 유지된다. 따라서, 원인성 항원 및 레플루노미드의 병행 투여가 항원-특이적 억제인자 세포 집단을 증가시킴으로써, 억제인자 활성의 어느 정도 초과 수준이 레플루노미드가 중단된 후에도 잔류하며, 바람직하지 않은 손상을 끼치는 면역 반응이 여전히 재발되지 않고/않거나 재생 과정을 촉진하는 인자가 계속적으로 방출될 수 있다.
본 발명에 따른 배합 제제가 초래하는, 즉 항원-특이적 억제인자 활성이 우세한 면역계의 반응 상황이 비특이적 염증 반응의 결과로서 단시간에 붕괴된 경우, 어떠한 추가적 의학적 개입없이, 일단 비특이적 염증 반응이 사라진 후, 다시 재연된다. 그러나, 급성 염증 과정이 방지되는 경우, 항원-특이적 면역억제성 세포의 활성을 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 연유로, 본 발명에 따른 배합 제제는 급성 염증 반응을 억제하는 활성 화합물을 포함할 필요가 있다. 따라서, 조절성 면역 반응을 발현시키기 위하여, 예를 들면 스테로이드 또는 소염 효능을 지닌 기타 물질을 투여하는 방법으로 급성 염증 반응을 조절할 필요가 있다. 이들 물질로는 항히스타민제, 비만 세포 안정화제(예: 크로모글릭산), 소염 매개인자로서 직접 또는 간접적으로 작용하는 물질(예; TGFβ 및 프로스타글란딘 E2), 또는 염증 과정중에 방출되는 독성 매개인자를 억제하거나 길항시키는 물질이 포함된다. 그러나, 이들 소염성 활성 화합물의 사용은 면역 반응을 완전히 억제해서는 안되는데, 그 이유는 그렇지 않으면 조절성 면역 반응을 발현시킬 수 없기 때문이다.
결과적으로, 본 발명에 따르면, 과도, 손상 면역 반응의 치유적 치료 및 퇴행성 과정의 치료를 위한 항원-특이적, 조절성 면역 반응이, 면역조절 활성 화합물 및 바람직하지 않은 면역 반응을 일으키는 항원(들) 또는 재생 과정에서 일정한 역할을 하는 항원들을 제한된 시간내에, 동시에 또는 시차를 두고 투여함으로써 발현된다. 항원-특이적 조절성 면역 반응의 발현중에 급성 염증 반응이 일어나지 않는 것이 중요한데, 그렇지 않을 경우, 어떠한 면역 반응도 발현시킬 수 없기 때문이다. 면역조절 물질을 계속적으로 투여하고 항원(들)을 정기적으로 투여하면서, 예를 들어 급성 염증 반응을 방지하기 위한 스테로이드 약물을 서서히 단계적으로 제거하여 소염성 활성 화합물의 투여를 단계적으로 감소시키는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
배합 제제의 투여 동안에 급성 염증 반응을 방지하기 위한 모든 조치를 중단하자 마자, 수주 이상 동안 의학적 치료를 계속하여, 모든 치료 조치가 중단된 후에도 바람직하지 않은 손상 면역 반응의 재발을 방지하는 안정한 조절성 면역 반응을 발현시키는 것이 권장된다. 장기간 존속하는 바람직하지 않은 진행성 면역 반응, 예를 들면 신속히 진행하는 다발성 경화증의 경우에, 상기 기간을 더 길게(예를 들면 6개월)하여, 면역계내에 적당한 수의 억제인자 세포가 형성되도록 하는 것이 유리할 수 있으며, 이때의 세포들이 예컨대 인플루엔자로 부터 발생하는 효과와 관련하여, 약간의 염증성 상태하에서도 효과인자 세포들을 여전히 통제하에 둔다.
항원 및 단백질 생합성 억제제의 배합 제제를 투여한 상기 기간 후, 모든 치료적 조치가 종결되기 전에, 단기간에 걸쳐 단일치료제로서 항원 투여(즉, 단백질 생합성 억제제는 투여하지 않고)를 지속하는 것이 유리할 수 있다.
조절성 면역 반응의 발현중에 급성 염증 반응을 방지하기 위한 조치로는, 단백질 생합성 억제제, 항원, 또는 항원의 전구체에 직접적으로 물리적 또는 화학적으로 결합된 치료 성분이거나, 또는 이들 물질과는 별도로 투여될 수 있는 것들이다. 당해 치료 성분의 예로는 스테로이드 효과를 지닌 물질(예: 플루오코르톨론 또는 덱사메타손), 비-스테로이드계 소염제(예: 디클로펙낙, 인도메타신, 이부프로펜, 또는 사이클로옥시게나제 I 및/또는 사이클로옥시게나제 II의 일반적인 억제제), 류코트리엔 길항제 또는 류코트리엔 형성의 억제제, 사이토킨 길항제 또는 사이토킨 형성의 억제제, 비만 세포 안정화제(예: 크로모글릭산), 항히스타민제(예; 테르페나딘), 사이클로스포린 A, FK506, 소염성 사이토킨(예: TGFβ, IL-10, 등), 소염성 매개인자(예: 사이클로스포린 A) 또는 소염성 지방산의 방출을 유도하는 물질 또는 이들의 전구체, 또는 소염성 지방산 분해의 억제제가 있다. 당해 배합 치료에 있어서, 소염성 치료 성분은, 항원의 투여에 의해 야기되는 급성 염증 반응을 억제하는 조치를 의미하는 것으로 이해된다. 이들 조치의 예로는, 항체 또는 항체 단편으로 항원을 피복하는 것, 및 적절한 항원 제시를 가능케하지만 급성 염증 반응을 방지하는 생약계(galenic) 조치를 포함한다. 조절성 면역 반응의 발현에 부정적 영향을 주는 급성 염증 반응을 방지하기 위한 다른 조치로는 감염 또는 비특이적 염증 반응을 억제 및 방지하기 위한 치료 조치가 포함된다. 또한, 이에는 항생제, 화학적 치료제 및 다가 면역글로불린의 사용, 조직 허혈을 방지하기 위한 조치, 바이러스억제제(virustatic agents), 및 일반적으로 감염을 억제하는 치료 성분(외과용 제제 포함)의 사용이 포함된다.
당해 물질은 정맥내로, 흡입에 의해, 피하로, 피부위로(epicutaneously), 직장으로, 경막내로(intrathecally), 경피로, 또는 다른 투여 경로로 투여될 수 있다.
일반적으로, 자기-제한 면역 반응(예: 기관지염과 같은 감염)의 모든 증상이 사라진 후 2 내지 3일내에, 또는 자기-제한 자가면역 반응의 선택적 유도(예: Rh 인자-양성 환자에서 항-D 혈청에 의한 유도) 후 몇일 내에 단백질 생합성 억제제 및 항원을 중단하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
면역계가 성공적으로 억제할 수 없는 감염증은 항생제, 화학적 치료제, 다가 면역글로불린 또는 면역자극제를 사용하거나, 외과적 수술에 의하거나, 물리적 조치를 취하여, 치유되도록 제거하여야 한다. 의학적 조치(예: 항생제, 화학적치료제 또는 다가 면역글로불린) 또는 물리적 조치(예: 안면-마스크를 사용한 노출 예방)를 사용하여 문제의 유기체에 의한 재감염을 예방할 필요가 있는데, 그 이유는 만성적 염증 반응이 현존하는 조절성 면역 반응의 붕괴를 유도하여, 결국 바람직하지 않은 유해한 면역 반응의 신생 또는 재발을 유도할 수 있기 때문이다.
본 발명의 대상을 지지하는 증거는 하기의 연구에 의해 제공된다: 당해 연구는, 하나 이상의 금속에 대한 접촉성 피부염으로 고생하거나 풀 꽃가루에 대한 알레르기 반응으로 고생하는 피험자를 대상으로 하는 지원자 시험을 수행하였다.
접촉성 피부염은 다수의 T 세포-매개된 면역 반응의 모델 질환(일반적으로 과도, 손상 면역 반응)으로서 선택되었는데, 그 이유는 접촉성 피부염이 접촉성 알레르기항원을 피부에 적용함으로써 유도될 수 있으며, 염증 반응 및 면역 반응의 중증도가 피부 증상을 관찰함으로써 쉽게 평가될 수 있기 때문이다.
I형 알레르기가 T 세포에 의해 조절되는 항체-유도된 질환이기 때문에, I형 알레르기(알레르기성 결막염 및 비염)에 대한 배합 치료의 효과가 연구되었다. 비염 및 결막염의 경우에, 당해 표면이 활성 화합물이 매우 잘 흡수될 수 있는 점막이고 면역계의 관련 구성요소(제2 림프 기관)가 당해 점막과 직접 접해 있기 때문에, 활성 화합물인 네오마이신 및 덱사메타손을 국부로 및 국소로 투여하는 것이 추가적으로 가능하다. 알레르기 연구에서, 항원과의 접촉은 개암 꽃가루 또는 풀 꽃가루에 노출됨으로써 바람에 의해 이루어진다.
또한, 본 발명에 따른 배합 제제는, 구성분이 서로 곁에 배치되어, 당해 구성분이 하나의 동일한 사람 또는 동물 신체에서 과도, 손상 면역 반응 및/또는 퇴행성 과정을 동시에, 별도로, 또는 시차를 두고 치료하는데 이용될 수 있는, 조성물 또는 배합 패키지를 포함할 수 있다. 항원(예: 데스모그레인 3) 또는 항원의 전구체(예: 인슐린 또는 인자 VIII의 생성을 암호화하는 벡터)의 투여와 관련하여, 상기 화학식 I 및/또는 II의 화합물을 동시에 또는 시간상 별도로, 또는 시차를 두고 투여하는 것이 바람직하며, 이는 과도, 손상 면역 반응 및 퇴행성 과정(예를 들면, 관절 연골부의 단편, 노인에서 퇴화되는 분비 조직, 예컨대 테스토스테론-생성 세포의 특이적 항원)에 있어 일정한 역할을 한다. 이를 위하여, 예를 들면 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드가 먼저 투여된다. 동시에, 예를 들면, 심상성 천포창에서 중추적인 역할을 하는 항원인 데스모글레인 3을 피하 또는 정맥내로 투여한다. 데스모글레인 3의 투여는, 심상성 천포창 질환에 대한 강화 효과 및 억제 효과를 둘다 지닌 면역계 세포의 증식을 자극한다. N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드의 동시적 또는 시차를 둔 투여는 자가면역 질환을 유도하는 면역계의 세포를 우선적으로 억제하는 반면, 자가면역 질환을 억제하는 이들 세포는 비교적 감소되지 않은 채로 계속적으로 증식한다. 결과적으로, 데스모글레인 3 및 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드를 투여한 다음 일정 시간 후에, 자가면역 질환인 심상성 천포창을 억제하는 면역계 세포의 활성이 우세하게 된다. 이러한 상황이 확립되자 마자, 본 발명에 따른 배합 제제의 투여를 중단한 후에도, 당해 질환이 재발하지 않는다.
본 발명에 따른 제제는, 약제학적 제형, 예를 들면, 흡입 시스템, 캡슐제(일반적으로 약제학적 부형제를 전혀 함유하지 않는 미세캡슐제 포함), 정제(당의정제 및 환제 포함), 또는 좌제 형태의 투여량 단위로서 존재할 수 있으며, 당해 캡슐제의 재료는 부형제의 역할을 한다. 또한, 캡슐제가 사용되는 경우 당해 함유물은 산제, 겔제, 액제, 유제 또는 분산제로서 존재할 수 있다.
그러나, 특히 단백질 합성 억제제/뉴클레오티드 합성 억제제 및 항원을 경구 제형으로 제조하는 것이 특히 유익하고 간단하며, 이러한 제형은 일정량의 활성 화합물과 함께 목적하는 약제학적 부형제를 포함한다. 특히 항원 또는 항원의 전구체의 경우에, 일반적으로 흡수, 특히 작용 부위로의 수송을 촉진 내지 허용하는 조치를 수행하는 것이 유리하다. 직장 치료를 위한 상응하는 제형(좌제)도 또한 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 제제를 포함하는 연고제, 크림제, 액제, 유제 및 산제의 형태로 경피/피부위/구강내/공막내/비내/폐내/경막내/안구내/흡입 투여할 수 도 있다. 본 발명에 따른 제제를 포함하는 제형의 비경구, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 방광내, 경막내, 안구내, 흡입식 또는 질내 투여도 또한 가능하다.
활성 화합물에 추가하여, 연고제, 페이스트, 크림제 및 산제는 통상의 담체 물질, 예를 들면 동물 및 식물성 지방, 왁스, 파리핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 규소산, 수산화알루미늄, 활석, 산화아연, 락토즈, 벤토나이트, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 산제, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 정제, 환제 또는 과립제는 압축 방법, 침지 방법 또는 유동층(fluidized bed) 방법 또는 팬 코팅(pan coating)법과 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있고, 부형제 및 다른 통상의 보조제, 예를 들면 젤라틴, 아가로즈, 전분(예: 감자 전분, 옥수수 전분 또는 밀 전분), 셀룰로즈(예: 에틸 셀룰로즈), 이산화규소, 탄산마그네슘, 각종 당류(예: 락토즈) 및/또는 인산칼슘을 함유한다. 피복 용액은 통상적으로 당류 및/또는 전분 시럽으로 이루어지고, 또한 통상적으로 젤라틴, 합성 셀룰로즈 에스테르, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 안료, 계면활성 물질, 가소제, 및 당업계의 상황에 따른 유사한 부가제를 함유한다. 임의의 통상의 유동-조절제, 윤활제 또는 활주제(glidant)(예: 마그네슘 스테아레이트) 및 분리제를 당해 제형을 제조하는데 사용할 수 있다. 바람직하게는, 당해 제제는 셀/코어 정제 또는 다층 정제의 형태를 가지며, 이때 단백질 합성 억제제/뉴클레오티드 합성 억제제는 셀 또는 코어, 또는 층내에 위치하는 반면, 항원 또는 항원의 전구체는 코어, 셀, 또는 또 다른 층내에 위치한다. 또한, 활성 화합물 성분은 지연된 방출형으로 존재하거나 지연된 방출 물질상에 흡착되거나, 지연된 방출 물질중에 봉입될 수 있다(예를 들면, 지연된 방출 물질은 셀룰로즈 또는 폴리스티렌 수지, 예컨대 하이드록시 셀룰로즈를 주 성분으로 한다). 또한, 활성 화합물의 지연된 방출은, 해당 층 또는 구획에 통상의 위액-불용성 피복재를 제공함으로써 달성될 수 있다.
항원 또는 항원의 전구체가, 처리되어질 면역 반응이 일어나는 국소 환경에 도달하도록 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 항원은 또한 전신으로 투여될 수 있다. 단백질 합성 억제제/뉴클레오티드 합성 억제제는 국소로 또는 전신으로 작용하도록 투여될 수 있다.
원칙으로 사용될 투여량은 각종 요인, 예를 들면 치료될 생물체(즉, 사람 또는 동물), 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 증상의 중증도, 치료될 질환, 임의의 수반가능한 질병, (존재한다면) 다른 약물를 사용한 동시적 치료의 특성, 또는 치료의 빈도에 따라 결정된다. 일반적으로, 투여량은 1일당 수 차례, 바람직하게는 1일당 1 내지 3회 투여된다. 이와 관련하여, 사용된 개개의 활성 화합물의 양은 주어진 개개의 활성 화합물의 권고된 1일 투여량을 따르고, 배합 제제에서, 일반적으로 권고된 1일 투여량의 10% 내지 300%, 바람직하게는 50% 내지 150%, 특히 80%를 나타내야 한다. 본 발명에 따른 배합물을 사용한 적당한 치료는, 예를 들면 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 또는 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시크로톤아미드 2mg 내지 250mg, 바람직하게는 5mg 내지 150mg, 특히 10mg 내지 50mg, 특히 바람직하게는 10㎎ 내지 20㎎, 및 항원 100mg 내지 10000mg, 특히 1500mg 내지 3000mg을 포함하는 배합물을 1, 2 또는 3회 개개 용량으로 투여하는 것으로 이루어진다.
게다가, 본 발명에 따른 제제는, 다른 적당한 활성 화합물, 예를 들면 항-요산병제(anti-uricopathic agent), 진통제, 스테로이드 또는 비스테로이드계 소염제, 혈소판 응집 억제제, 사이토킨, 사이토킨 효능제, 사이토킨 길항제, 또는 면역억제성 화합물, 예를 들면 사이클로스포린 A, FK 506 또는 라파마이신과 함께 사용될 수 있다.
접촉성 피부염의 병원론
감작기 동안에, 통상적으로 저분자량인 외래 물질이 피부를 통해 침투하여, 직접적으로 또는 이미 단백질에 결합된 후, 수지상 랑게르한스 세포에 의해 흡수되며; 이어서, 이들은 부위 림프절에 수송되고, 이들 림프절에서, HLA II형-제한된 T 림프구로 제시된다. 며칠 내에, 이들 림프구의 활성화는 증대된 접촉성 알레르기항원-특이적 T 세포 아집단의 형성을 유도하고, 이의 일부는 국소적이고 이의 일부는 신체를 통해 분포된다. 이의 T 세포-의존성 때문에, 접촉성 피부염은, T 세포에 의해 유도되고/거나 면역계의 자가-조절 결핍의 결과로서 유도된 모든 과도, 손상 면역 반응에 대한 모델 질환으로서 간주될 수 있다.
접촉성 피부염의 유도
접촉성 알레르기는 백색 바셀린의 제제를 도포함으로써 유도되었다. 이들 바셀린 제제는 1% 코발트 II 클로라이드 또는 5% 니켈 II 설페이트를 함유하였다.
접촉성 피부염을 유도하기 위해, 바셀린 제제를 통상적으로 팔 상부 또는 하부의 약 2 x 2cm2의 면적에 1일 1회 도포하였다.
소양증을 경감시키기 위해, 피험자들은 그들 자신의 재량으로 국소 마취제를 함유하는 연고(예: EMLA 연고)를 상기 피부의 상응하는 부위에 도포할 수 있다.
접촉성 피부염의 임상상 및 염증 반응의 중증도에 따른 세분
바셀린 제제의 도포는, 수 시간 내지 2일의 잠복기 내에 아래의 피부 반응을 유도한다: 적화현상, 피부의 부종성 종창, 소포진 또는 수포의 형성, 짓무름 및 가피형성.
접촉성 피부염은 염증 반응의 정도에 따라 아래의 단계로 세분되었다.
단계 1: 매우 미미한 염증 반응, 피부의 약간의 적화현상;
단계 2: 미미한 염증 반응, 피부의 적화현상 및 소양증의 가능성;
단계 3: 약간의 염증 반응, 적화현상 및 피부의 부종성 종창, 소양증;
단계 4: 어느정도의 염증 반응, 적화현상, 부종성 종창, 소포진 또는 수포의 형성, 소양증;
단계 5: 현저한 염증 반응: 적화현상, 부종성 종창, 소포진 및 수포의 형성, 짓무름 및 가피형성의 가능성.
염증 반응의 정도를 조절하기 위한 코르티코이드의 사용
발생한 염증 반응의 중증도를 UltralanR정제를 전신으로 투여하여 조절하였다. 항원-특이적 조절성 면역 반응이 유도되면, 플루오코르톨론(UltralanR)을 투여하여, 염증 반응을 단계 1 및 2의 수준에서 유지시켰다. UltralanR의 투여에도 불구하고, 단계 3 이상의 접촉성 피부염이 진행되면, UltralanR의 투여량을 다음 단계의 투여량 수준까지 증가시켰다. 필요한 경우, 투여량을 마지막으로 증가시키고 2일 후 다시 한번 투여량을 증가시켰다. 일반적으로, 최대 10mg/일의 투여량이 접촉성 알레르기의 증상을 단계 1 내지 2로 제한하는데 충분하였다.
주어진 투여량의 UltralanR에서 어떠한 접촉성 피부염의 증상도 더 이상 관찰할 수 없으면, 다음날 투여량을 줄인 뒤, 접촉성 알레르기의 모든 증상이 사라질 때까지 재차 유지시키고, 이 후, 최종적으로 UltralanR의 투여가 더 이상 필요하지 않을 때까지, 다시 한번 Ultralan의 투여량을 감소시켰다.
일반적으로, 1일 투여량의 UltralanR에서 다음의 단계적 변화를 사용하였다: 20mg, 15mg, 10mg, 7.5mg, 5mg, 2.5mg 및 0mg.
조절성 면역 반응을 발현하기 위한 레플루노미드의 사용
레플루노미드 치료에 있어서, 처음 3일 연속으로 100mg의 투여량을 가하여 레플루노미드의 적당한 혈중 수준을 수득하였다; 이 후, 레플루노미드의 투여량을 1일당 20mg으로 감소시켰다. 다른 언급이 없는 한, 레플루노미드의 이러한 투여량을, 플루코르톨론의 투여를 중단 한 후 최대 30일 까지 유지시켰다.
이어서, 10일간에 걸쳐 8g의 콜레스티라미드 1일 투여량을 3회 투여하여, 레플루노미드를 신체로 부터 빠른 속도로 제거하였다.
접촉성 피부염과 관련하여, 레플루노미드에 의한 조절성 면역 반응을 발현하는 동안의 항원의 투여
상기한 바와 같이, 항원을, 백색 바셀린으로 부터 제조된 제제를 사용하여 1일에 1회 피부에 도포하였다. 일반적으로, 항원을 레플루노미드의 최종 투여 후 최대 10일 까지 투여하였다.
자극 연구
접촉성 피부염과 관련하여 조절성 면역 반응의 발현에 관한 연구에서, 조절성 면역 반응을 발현시켰던 항원에 대한 새로운 노출을, 상기 항원과의 최종 접촉 후 1달 이내에는 수행하지 않았다.
연구 시리즈 1.
연구 1.1.
니켈과 코발트 둘 모두에 대한 접촉성 알레르기가, 이들 두개의 알레르기항원에 대해 접촉성 알레르기를 나타내는 4명의 피험자에서 각 경우에 우선적으로 유도되었으며, 이어서, 접촉성 알레르기를 중증도 1 내지 2로 조정할 수 있는UltralanR의 투여량을 결정하였다. 이어서, UltralanR의 투여량을, 어떠한 피부 반응도 더 이상 관찰할 수 없는 정확한 수준까지 3일 동안 다시 한번 증가시켰다. 이어서, UltralanR이 완전히 중단될 때까지, 매일 단계적으로 UltralanR을 감소시켰다. 모든 환자에서, UltralanR이 감소되는 동안, 접촉성 피부염이 재발하였다. 중증도 3의 접촉성 피부염이 진행되자 마자, 접촉성 알레르기항원에 대한 노출을 중단하였다.
이어서, 1 개월의 중지기를 가졌으며, 이 동안에는 피험자에게는 상응하는 알레르기항원과의 접촉이 주어지지 않았으며, 면역계에 영향을 미치는 약물이 전혀 주어지지 않았다.
1 개월 후, 모든 피험자에게 3일 연속으로 레플루노미드 100mg을 각 경우에 투여하였다. 이 후, 피험자에게 레플루노미드 20mg을 1일 마다 일정하게 투여하였다.
레플루노미드 투여 4일 째에, 접촉성 피부염의 유도를 위하여, 니켈-함유 바셀린을 2명의 피험자에게 적용하는 반면에, 코발트-함유 바셀린을 두 명의 다른 피험자에게 적용하였다.
레플루노미드의 투여에도 불구하고, 3 내지 4 단계의 피부 반응이 모든 피험자에게서 2일내에 나타났다. 피부 반응이 단계 3에 도달한 직후, 스테로이드(UltralanR)의 투여를 개시하고, 접촉성 알레르기를 1 내지 2 등급으로조정하였다. 이 후, 접촉성 알레르기의 증상이 수 일내(일반적으로 3 내지 5일내)에 완전히 사라졌다. 이어서, 급성 염증 반응을 방지하면서, 최종적으로 당해 스테로이드(UltralanR)가 더 이상 투여되지 않을 때까지, 당해 스테로이드 투여량을 상기한 바와 같이 단계적으로 감소시켰다. 당해 스테로이드가 완전히 중단된 후, 레플루노미드 및 항원을 다음 30일에 걸쳐 매일 투여하였다. 이 기간 동안에, 니켈-함유 바셀린을 적용한 피험자 또는 코발트-함유 바셀린을 적용한 피험자 어느 쪽에서도 접촉성 알레르기의 어떠한 증상도 관찰할 수 없었다. 30일 후, 레플루노미드의 투여를 중단하고, 콜레스티라민을 10일간에 걸쳐 사용하여 빠른 속도로 레플루노미드를 제거하였다. 이러한 신속한 제거 동안에, 모든 피험자를 계속하여 접촉성 알레르기항원에 노출시켰다. 접촉성 알레르기의 증상은 이 기간 동안에 피험자 누구에게도 관찰되지 않았다.
이 기간 후, 접촉성 알레르기항원에 대한 노출을 중단시켰다.
이러한 치료 사이클이 종료되고 4주 후, 피험자를, 레플루노미드를 투여하는 동안에 투여되었던 항원에 다시 한번 노출시켰다.
접촉성 알레르기의 증상이, 접촉성 알레르기 항원에 의해 자극받았던 2주 동안에 피험자 누구에게도 나타나지 않았다.
연구 1.2.
이 후, 4주간 대기하는데, 이 기간 동안에 피험자에게는 접촉성 알레르기항원을 접촉시키지 않았다.
4주 후, 피험자를, 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 접촉되지 않았던 항원에 노출시켰다.
모든 피험자들은 2일 내에 3 내지 4 단계의 접촉성 피부염을 나타내었다.
연구 1.3.
3일째에, 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 피험자에게 전혀 접촉되지 않았던 알레르기항원을 모든 피험자의 경우에 중단하고; 이어서, 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 피험자에게 노출되었던 알레르기항원을 대신 적용하였다. 제2 접촉성 알레르기항원의 투여가 개시된 시점에, 적용된 피부 부위는 여전히 어느 정도 내지 현저한 염증 반응을 나타내었다. 놀랍게도, 접촉성 알레르기의 증상은 접촉성 알레르기항원이 투여되어지는 한 지속되었다.
연구 1.4.
이들 연구 후, 다시 4주간의 중지기를 가졌다. 이들 4주 후, 피험자를, 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 피험자에게 노출되었고 항원으로서, 레플루노미드를 사용한 치료 후 약 4주간 피험자가 반응하지 않았으나, 약 4주 전에 피험자가 어느 정도 내지 현저한 염증 반응으로 반응하였던 항원에 노출시켰다.
이러한 경우에, 피험자는 2주간의 노출 기간 내내 어떠한 접촉성 알레르기로 반응하지 않았다.
연구 1.5.
이러한 2주 직후, 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 피험자에게 노출되지 않았던 항원을 투여하였다. 2일 내에, 피험자는 다시 단계 3 내지 4의 접촉성 알레르기 증상을 나타내었다. 염증 반응이 나타나자마자, 당해 항원을 중단하고, 레플루노미드의 투여 동안에 투여되었던 항원의 투여를 개시하였다.
재차, 접촉성 알레르기의 증상이 2주간에 걸쳐 지속되었다. 이러한 2주간의 기간 후, 접촉성 알레르기항원을 계속하여 투여하면서, UltralanR을 접촉성 알레르기의 증상이 완전히 사라질 수 있는 투여량으로 투여하였다. UltralanR의 영향하에 접촉성 알레르기의 증상이 사라지자 마자, UltralanR의 투여를 매일 단계적으로 감소시켜 최종적으로 완전히 중단하였다.
UltralanR을 중단한 후, 추가로 2주 동안에 피부에 알레르기항원을 계속하여 투여하더라도, 어떠한 접촉성 알레르기의 증상도 나타나지 않았다.
연구 1.6.
4주 후, 피험자를, 레플루노미드의 투여 동안에 투여되었던 접촉성 알레르기항원에 재차 노출시킨다. 당해 알레르기항원에 노출하고 처음 2주 동안에는 접촉성 알레르기의 증상이 관찰되지 않았다.
이러한 2주 후, 당해 피부 부위를, 접촉성 알레르기항원에 계속하여 노출시키면서, UV-A 램프로 조사하였다. 동시에, 접촉성 알레르기항원을 포함하지 않은 바셀린이 적용되어진 비교하기에 알맞은 피험자의 다른 팔의 피부 부위에 동일하게 조사하였다. UV-A 조사는, 접촉성 알레르기항원이 적용되지 않은 팔위에 적화현상을 수반(부종은 없음)하면서 약간의 염증 반응을 야기하였다. 비록 정확히 동일한 조사 조건 및 노출 시간이 두 팔에 대해 선택되더라도, 염증 증상은 접촉성 알레르기항원이 적용되어진 팔에서 다소 강하였다.
최종 적용에서 4일 후 접촉성 알레르기항원이 적용되지 않은 팔로 부터 적화현상이 사라졌다. 대조적으로, 접촉성 알레르기항원이 적용된 측의 염증 반응은, 최초 적용에서 7일 후 사라졌다.
연구 시리즈 2
연구 2.1.
실험 2에서, 실험 1에서와 똑같이, 2명의 피험자에서 조절성 면역 반응을 발현시키려는 시도가 이루어졌다.
그러나, 실험 1과는 달리, UltralanR의 투여량은, 접촉성 알레르기 증상이 더 이상 관찰되지 않는 수준에서 선택되었다. 처음 4주 동안에는 UltralanR의 투여를 감소시키지 않았다. 4주 후, UltralanR을 완전히 중단하고, 레플루노미드와 접촉성 알레르기항원을 계속적으로 투여하였다. UltralanR이 중단된 후 하루만에 접촉성 알레르기의 심한 증상이 나타났기 때문에, 더 이상의 연구를 수행하지 않았다.
연구 2.2.
4주 후, 실험 1에 기술된 병행 치료에 따라 이들 피험자를 치료하기 시작하였다. 피험자 모두에서, 후속적인 항원 노출과 관련하여 나타나는 접촉성 알레르기의 증상을 예방하는 조절성 면역 반응을 발현시키기 위하여, 실험 1에 기술된 치료 계획을 사용할 수 있었다.
연구 시리즈 3
연구 3.1.
실험 3에서, 실험 1의 치료 계획에 따라 조절성 면역 반응을 발현시키기 위한 시도를, 접촉성 알레르기로 고생하고 있는 2명의 추가 피험자에서 수행하였다. 그러나, 실험 1과는 달리, 스테로이드 없이 접촉성 알레르기항원 및 레플루노미드를 사용한 치료 기간이 30일로 부터 2주로 단축되었다.
레플루노미드를 중단하고 4주 후, 피험자를 알레르기항원에 노출시켰다. 항원에 노출하기 시작한지 3 내지 4일 후 약간의 적화현상이 우선적으로 나타났으며, 접촉성 알레르기 증상이 차후 심해지는 것으로 보였다.
연구 3.2.
UltralanR5mg의 단독 투여 및 레플루노미드의 동시 투여로 1일 내에 증상이 사라졌다.
연구 3.3.
이어서, 레플루노미드와 접촉성 알레르기항원의 투여가 20일간 계속되었고, 이 후, 레플루노미드가 실험 1에서 기술된 바와 같이 빠른 속도로 제거되고, 접촉성 알레르기항원의 투여가 중단되었다.
4주 후, 실험 1에서와 마찬가지로, 안정한 항원-특이적 조절성 면역 반응이 발현되었음을 입증할 수 있었다.
연구 시리즈 4
연구 4.1.
연구 시리즈 4에서, 2명의 환자에게서 알레르기성 비염/결막염을 일으키는 두개의 상이한 항원(개암 꽃가루 또는 풀 꽃가루)중의 하나에 대해 선택적으로 항원-특이적 조절성 면역 반응을 발현시키기 위하여, 2명의 환자에서 레플루노미드를 사용하였다.
우선, 알레르기의 존재를 입증하기 위하여, 피험자를 알레르기항원인 꽃가루에 노출시켰다. 이 후, 1개월의 중지기를 가졌으며, 이 동안에는 피험자에게는 상응하는 알레르기항원과의 접촉이 주어지지 않았으며, 면역계에 영향을 미치는 약물이 전혀 투여되지 않았다.
1 개월 후, 2명의 피험자에게 3일 연속으로 레플루노미드 100mg을 각 경우에 투여하였다. 이 후, 피험자에게 레플루노미드 20mg을 1일 마다 일정하게 투여하였다.
레플루노미드 투여 4일 째에, 피험자를 두개의 알레르기항원중 하나에 노출시켰다. 피험자는 알레르기 증상으로 즉시 반응하였다. 항원에 노출된 직후 알레르기 반응의 약간의 증상, 예를 들면 약한 소양증 및 다소 증가된 콧물의 흐름만이 일어날 수 있도록, UltralanR10mg 및 혈관수축제(OtrivenR점비액 및 YxinR안약)을 투여하여, 알레르기 증상을 억제하였다.
4일 이내에, 항원에 노출된 직후 알레르기 증상이 UltralanR및 레플루노미드의 일정한 치료하에 완전히 사라졌다. 이어서, 레플루노미드 투여량을 유지하고 급성 염증 반응을 방지하면서, 스테로이드 투여량을 단계적으로 감소시켜, 마침내 최종적으로 스테로이드(UltralanR)를 더 이상 투여하지 않았다. 스테로이드가 완전히 중단된 후, 레플루노미드 및 항원을 다음 30일 동안에 매일 투여하였다.
상기 30일 후, 10일간에 걸쳐 콜레스티라미드를 매일 3회 투여하여, 레플루노미드를 신속히 신체로 부터 제거하였다. 이러한 신속한 제거 동안에, 항원에 대한 노출을 매일 계속하였다.
이러한 과정 동안에, 알레르기 증상이 2명의 피험자에서 전혀 나타나지 않았다.
이러한 처리 사이클 후, 1개월간의 중지기를 가졌으며, 이 기간 동안에는 피험자에게는 알레르기를 치료하기 위한 어떠한 약물도 주어지지 않았다.
1개월 후, 레플루노미드를 사용한 치료 사이클 동안에 피험자에게 노출되었던 알레르기항원(꽃가루)에 피험자를 노출시켰다. 2주간에 걸쳐 알레르기항원에 계속하여 매일 노출시켰음에도 불구하고, 피험자는 알레르기 반응의 어떠한 증상도 나타내지 않았다.
연구 4.2.
피험자가 알레르기항원과 전혀 접촉되지 않았던 추가적인 4주의 기간 후, 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 항원과 어떠한 접촉도 없었던 피험자를 항원(풀 꽃가루, 매일 1회)에 노출시켰다.
두 피험자는 모두 2일 이내에 알레르기 증상을 나타내었다.
연구 4.3.
피험자가 염증성 반응의 증상과 함께, 알레르기 증상을 나타내자 마자, 피험자를 추가로 2일 동안에 레플루노미드와 함께 투여된 알레르기항원과 레플루노미드와 함께 투여되지 않은 알레르기항원 둘 모두에 노출시켰다. 3일 및 4일째에, 레플루노미드와 함께 본래 투여되었던 항원만을 투여하였다. 알레르기 증상은 3일및 4일째 모두에서 나타났다. 다음 2일째에, 덱사메타손 비점제 및 안약을 항원에 노출되기 전에 투여하여, 어떠한 염증 반응도 발현될 수 없도록 확실히 하였다. 이러한 조치는, 또한 면역계 세포의 표면상에 비교적 장기간에 걸쳐 존재할 수 있는 항체를 소비하는 역할을 한다.
연구 4.4.
추가로 4주 후, 레플루노미드의 투여 동안에 피험자에게 노출되었던 항원에 피험자를 재차 노출시켰다. 항원에 대해 매일 노출시킨 2주의 기간 후에도, 알레르기 증상이 전혀 나타나지 않았다.
연구 시리즈 5
연구 5.1.
연구 시리즈 5에서, 연구 시리즈 4에서와 같이, 2명의 환자에게서 알레르기성 비염/결막염을 일으키는 두개의 상이한 항원(개암 꽃가루 또는 풀 꽃가루)중의 하나에 대해 항원-특이적 조절성 면역 반응을 2명의 환자에서 발현시켰다.
알레르기항원에 노출되는 동안에, 덱사메타손-함유 비점제 및 안약을 사용하여, 급성 염증 증상이 더 이상 관찰되지 않을 정도로 면역 반응을 감소시켰다. 추가로, 급성 증상을 완화시키기 위하여, 피험자는 혈관수축제, 예를 들면 OtrivenR비점제 및 YxinR안약을 사용할 수 있었다. 그러나, 알레르기항원 노출 동안에, 코물의 생성이 다소 증가하고 눈이 다소 가려울 수 있다.
네오마이신 설페이트를 생리학적 염화나트륨 용액중의 50mg/ml의 농도로 안약 및 비점제로서 사용하였다. 알레르기항원 노출(꽃가루가 날리는 시기) 중에, 네오마이신 용액을 처음에는 하루 동안에 3시간 마다 투여하였다. 알레르기 반응의 증상, 예를 들면 심한 소양증, 눈물, 콧물의 흐름 또는 재채기 충동이 일어나자 마자, 덱사메타손 안약, 덱사메타손 비점제, 크실로메타졸린 비점제 및 YxinR안약을 사용함으로써 이러한 염증 반응이 처음 5일 내에 억제되었다. 스테로이드 및 혈관수축제를 필요한 만큼 투여하였다.
처음 5일 내에, 덱사메타손 투여에 대한 필요성이 1일당 평균 4회 투여로 부터 1일당 2회 투여, 오전과 오후로 감소하였다.
다음 4일 후, 크로모글릭산을 덱사메타손 대신 투여하고; 동시에, 네오마이신 용액의 투여를 오전, 정오, 저녁으로 감소시킬 수 있었다. 상기 4일 후, 크로모글릭산이 더 이상 요구되지 않았다. 네오마이신 용액의 투여는 추가 2주일 동안에 변치않고 계속되었다. 1 주일 후, 피험자를 강화된 방법(개암 꽃가루에 대한 직접적인 노출)으로 항원에 1일에 2회 노출시켰다. 이를 수행한 경우, 피험자 누구에게도 알레르기 증상이 나타나지 않았다.
이러한 치료 사이클 후, 1개월간의 중지기를 가졌으며, 이 기간 동안에는 피험자에게는 알레르기를 치료하기 위한 어떠한 약물도 주어지지 않았다.
1개월 후, 네오마이신을 사용한 치료 사이클 동안에 피험자에게 노출되었던알레르기항원(꽃가루)에 피험자를 노출시켰다. 피험자는, 2주간 지속된 알레르기항원에 대한 이러한 매일의 노출 동안, 어떠한 알레르기 증상도 나타내지 않았다.
연구 5.2.
피험자가 알레르기항원과 전혀 접촉되지 않았던 추가적인 4주의 기간 후, 네오마이신을 사용한 치료 동안에 항원과 어떠한 접촉도 없었던 피험자를 항원(풀 꽃가루, 매일 1회)에 노출시켰다.
두 피험자는 모두 2일 이내에 알레르기 증상을 나타내었다.
연구 5.3.
피험자가 염증성 반응의 증상과 함께, 알레르기 증상을 나타내자 마자, 피험자를 추가로 2일 동안에 네오마이신과 함께 투여된 알레르기항원과 네오마이신과 함께 투여되지 않은 항원 둘 모두에 노출시켰다. 3일 및 4일째에, 네오마이신과 함께 본래 투여되었던 항원만을 투여하였다. 알레르기 증상은 3일 및 4일째 모두에서 나타났다. 다음 2일 경과시, 덱사메타손을 항원에 노출되기 전에 투여하여, 어떠한 염증 반응도 발현될 수 없도록 확실히 하였다. 이러한 조치는, 또한 면역계 세포의 표면상에 비교적 장기간에 걸쳐 존재할 수 있는 항체를 소비하는 역할을 한다.
연구 5.4.
4주의 또 다른 중지기 후, 네오마이신 투여 동안에 피험자에게 노출되었던 항원에 피험자를 재차 노출시켰다. 당해 항원에 매일 노출시킨 2주의 기간 후에도, 피험자는 어떠한 알레르기 증상을 나타내지 않았다.
연구 결과
연구 시리즈 1.1.은, 레플루노미드와 유도성 알레르기항원으로 이루어진 배합 치료제가 투여된 항원에 대한 지속적인 비-반응성을 유도할 수 있음을 보여주고 있다. 이러한 비-반응성은 이미 활성인 면역 반응과 관련하여 나타났다. 또한, 면역계의 비-반응성이 단순히 UltralanR의 투여를 단계적으로 감소시킴으로써 달성될 수 있음이 입증되었다. 연구 1.2.은, 비-반응성이 레플루노미드를 사용한 치료 동안에 투여된 항원에 대해서만 존재하고, 면역계의 반응성이 비특이적으로 손상되지 않는다는 증거를 제시한다. 연구 1.2.은, 배합 치료제가 항원-특이적 비-반응성을 유도함을 입증한다.
연구 1.3.은, 항원-특이적 비-반응성이 염증 상태하에서 상실된다는 증거를 제시한다. 이로 부터, 레플루노미드와 항원의 배합 치료제에 의해 면역계의 반응 가능성이 상실되지 않고; 이와 대조적으로 이러한 가능성은 염증 반응이 일어날 때 재차 이용될 수 있다. 따라서, 연구 1.3.은, 항원과 레플루노미드의 배합 치료제가 또한 항원-특이적 조절성 면역 반응을 발현시킨다는 증거를 제시한다. 연구 1.4.은, 면역계의 항원-특이적 비-반응성이, 염증 반응이 퇴행된 후 어떠한 추가적치료학적 조치 없이, 재현된다는 증거를 제시한다. 연구 1.5.은, 또한 약물이 염증 반응을 잠시 억제하는데 사용될 때, 항원-특이적 비-반응성이 재현된다는 증거를 제시한다.
연구 1.6.은, 면역학적으로 유도된 염증 반응 뿐만 아니라 비-특이적 염증 반응도 거의 대체로 항원-특이적 비-반응성이 붕괴되도록 할 수 있음을 입증한다. 추가로, 이러한 연구는, 어느 정도의 염증 반응의 경우에, 염증 반응의 원인이 제거된 후, 항원과의 접촉에도 불구하고, 비-반응성이 저절로 재차 발현됨을 입증한다.
연구 시리즈 2.1은, 항원-특이적 조절성 면역 반응의 발현 동안에, 면역 반응이 완전히 억제되어서는 안된다는 증거를 제시한다. 연구 2.2.은, 연구 2.1.에서 치료된 피험자가 치료에 내성이 있느 경우가 아니라는 증거를 제시한다.
연구 시리즈 3은, 스테로이드 치료가 완전히 중단된 후에도, 항원-특이적 조절성 면역 반응이, 레플루노미드와 항원이 동시에 투여된 때에, 시간에 의존하여 재현된다는 증거를 제시한다. 이들 연구는 또한, 면역 반응 동안에 레플루노미드를 독립적으로 투여하는 경우 충분히 안정한 어떠한 항원-특이적 조절성 면역 반응도 발현되지 않는다는 증거를 제시한다. 이들은, 질환의 모든 증상이 사라진 후에도, 레플루노미드를 중단한 후 조차 바람직하지 않은 과도한 유해 면역 반응의 발생을 예방하는, 충분히 안정한, 항원-특이적 조절성 면역 반응의 확립을 보장하기 위하여, 레플루노미드와 함께 항원을 계속적으로 투여할 필요가 있다.
연구 시리즈 4는, 레플루노미드와 항원의 배합 치료제를 사용하여, 항원-매개된 면역 반응의 경우 조차도 항원-특이적 조절성 면역 반응을 발현시킬 수 있음을 입증한다.
연구 시리즈 5는, 급성 염증 반응을 방지하고 해당 항원과의 접촉을 유지하면서, 제한된 기간 동안에 네오마이신 안약 및 네오마이신 비점제를 사용하여, 항원-특이적 조절성 면역 반응을 발현시킬 수 있다는 증거를 제시한다. 레플루노미드를 사용하여 발현된 조절성 면역 반응의 경우와 마찬가지로, 네오마이신을 사용하여 발현된 조절성 면역 반응은 또한, 비-특이적 염증 반응이 면역계의 비반응성을 붕괴시킬 수 있으며, 비특이적 염증의 원인이 사라진 후, 이러한 비-반응성이 저절로 재차 발현됨을 입증한다.
본 발명의 약제학적 배합 제제를 사용하여 과도, 손상 면역 반응 및 퇴행성 과정을 치료할 수 있다.

Claims (10)

  1. a) 바람직하지 않은 면역 반응 또는 재생 과정과 관련이 있는 하나 이상의 항원, 또는 이 항원의 전구체,
    b) 하나 이상의 단백질 생합성 억제제 및/또는 하나 이상의 뉴클레오티드 합성 억제제, 및 경우에 따라,
    c) 급성 면역 반응을 억제하는 활성 화합물을 포함하는, 약제학적 배합 제제.
  2. 제1항에 있어서, 천연의 또는 인위적으로 변형된 세포 형성물, 세포, 세포 단편, 단백질, 단백질 단편, 항원의 전구체, 또는 항원상 활성인 기타 화합물을 항원으로서 포함하는 배합 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 브레퀴나르, 미코페놀레이트 모페틸 (2-모르폴리노에틸 (E)-6-(1,3-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소이소벤조푸란-5-일)-4-메틸-4-헥사노에이트), 메토트렉세이트, 미조리빈, 및 특히 화학식 1 또는 2의 화합물, 화학식 1 또는 2의 화합물의 입체이성체 형, 및 화학식 2의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 뉴클레오티드 합성 억제제로서 포함하거나, 또는 이러한 뉴클레오티드 합성 억제제 및 화학식 1 및 2의 화합물 또는 화학식 2의 화합물의 염의 혼합물을 포함하는 배합 제제.
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    R1은 a) -(C1-C4)-알킬, b) -(C3-C5)-사이클로알킬, c) -(C2-C6)-알케닐, 또는 d) -(C2-C6)-알키닐이고;
    R2는 a) -CF3, b) -O-CF3, c) -S-CF3, d) -OH, e) -NO2, f) 할로겐, g) 벤질, h) 페닐, i) 비치환된 -O-페닐, j) -CN, 또는 k) 1) (C1-C4)-알킬, 2) 할로겐, 3) -O-CF3,및 4) -O-CH3중에서 선택된 그룹에 의해 일치환되거나 다치환된 -O-페닐이고;
    R3은 a) -(C1-C4)-알킬, b) 할로겐, 또는 c) 수소 원자이고;
    X는 a) CH 그룹, 또는 b) 질소 원자이다.
  4. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이속사졸-4-카복스아미드 또는 화학식 2의 화합물로서의 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-5-하이드록시크로톤아미드, 2-시아노-3-사이클로프로필-3-하이드록시아크릴산 (4-시아노페닐)아미드 또는 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-3-하이드록시헵트-2-엔-6-인카복스아미드를 뉴클레오티드 합성 억제제로서 포함하는 배합 제제.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 레플루노미드, 아미노글리코시드 항생제 또는 상기 기술된 활성 화합물의 유도체를 단백질 생합성 억제제로서 포함하는 배합 제제.
  6. 제1항 내지 제5항중의 어느 한 항에 있어서, 스테로이드, 비-스테로이드계 소염제, 류코트리엔 길항제, 사이토킨 길항제, 비만 세포 안정화제, 항히스타민제, 사이클로스포린, FK506, 소염성 사이토킨 또는 소염성 지방산, 또는 이들의 전구체 또는 억제제를 급성 염증 반응을 억제하는 활성 화합물로서 포함하는 배합 제제.
  7. 제6항에 있어서, 감염과 관련된 염증 반응을 억제하는데 적합한 활성 화합물을 포함하는 배합 제제.
  8. 제1항 내지 제7항중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 활성 화합물이 과도, 손상 면역 반응(overshooting, damaging immune reaction) 및/또는 퇴행성 과정을 치료하기 위해 당해 제제중에 동시에, 별도로, 또는 시차를 두고 제공되는 배합 제제.
  9. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적인 활성 화합물, 생약계 보조제 및/또는 담체 물질을 포함하는 배합 제제.
  10. 과도, 손상 면역 반응 및/또는 퇴행성 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제9항중의 어느 한 항에 따른 배합 제제의 용도.
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