JP2002356445A - 多発性硬化症（ｍｓ）、他の脱髄症状ならびに末梢神経障害、特に有痛の神経障害および糖尿病性神経障害の多剤併用治療 - Google Patents

多発性硬化症（ｍｓ）、他の脱髄症状ならびに末梢神経障害、特に有痛の神経障害および糖尿病性神経障害の多剤併用治療

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JP2002356445A JP2002100682A JP2002100682A JP2002356445A JP 2002356445 A JP2002356445 A JP 2002356445A JP 2002100682 A JP2002100682 A JP 2002100682A JP 2002100682 A JP2002100682 A JP 2002100682A JP 2002356445 A JP2002356445 A JP 2002356445A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】多発性硬化症（ＭＳ）、他の脱髄症状ならびに
抹消神経障害、特に有痛の神経障害および糖尿病性神経
障害の多剤併用治療剤の提供。 【解決手段】改善された効力を有するようにセロトニン
再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）による抗うつ薬または抗不
安薬と組み合わせた神経伝達物質誘導物質または前駆体
を哺乳類に投与することによる、併用治療剤の提供。ま
た、薬学的に許容することのできる担体、神経伝達物質
誘導物質または前駆体およびＳＲＩ抗うつ薬または抗不
安薬を含有する医薬組成物に関する。セロトニン再取り
込み阻害剤（ＳＲＩ）は下記一般式（１）の化合物およ
びその塩である。 ［こゝで、フエニル環Ａ，Ｂはそれぞれ独立にナフチル
基により置換でき、Ｒ１，Ｒ２はＨ，アルキル、アルケ
ニル等であり、Ｒ３，Ｒ４はＨおよび複数フッ素原子で
置換されてもよいアルキル等、ＸおよびＹはＨ、ハロゲ
ン原子、置換アルキル、アルコキシ等を表わす］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、神経伝達物質を誘
導する物質または前駆体と組み合わせてセロトニン再取
り込み阻害剤（ＳＲＩ）を哺乳類に投与することによ
る、哺乳類における多発性硬化症（ＭＳ）および他の脱
髄症状ならびに末梢神経障害を治療する方法に関する。
また、薬学的に許容することのできる担体、セロトニン
再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）および神経伝達物質を誘導
する物質または前駆体を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】多発性
硬化症は、ありふれた周知の神経障害である。これは、
ほとんど常に末梢神経が関与することなく、中枢神経系
（ＣＮＳ）のどこにでも起こり得る炎症および脱髄の挿
間斑により特徴付けられる。班の出現は、時間的にも場
所的にも散在し、よって、散在性硬化症の古い別名があ
る。発生機序は、血液脳関門の局所的崩壊、局所免役お
よび炎症性応答が関与し、その結果ミエリンの、従って
神経の損傷が起こると考えられる。
【０００３】臨床的に、ＭＳは、両方の性、いずれの年
齢にも起こり得る。しかしながら、その最もありふれた
出現は、比較的若い成人においてであり、しばしば、視
神経の損傷（視神経炎）、感覚消失もしくは錯感覚の部
位または筋肉の虚弱のような単一中心病変がある。目
眩、眼振複視、疼痛、失禁、小脳の徴候、レールミット
徴候（頚部屈曲による腕および足の錯感覚または疼痛）
および種々のそれほどありふれてはいない症候が起こり
得る。初めの侵襲攻撃は、しばしば、一時的であり、弱
いかもしれないが、数ヶ月または数年後、更なる侵襲攻
撃が起こる。ある個々人は、安定した状態があり得る
が、一方で、別の個々人は、厳しい悪化過程をたどり完
全な麻痺で終わるかもしれない。更に普通には、長い一
連の寛解および再発があり、それぞれの再発は患者を前
よりいくぶん悪くする。再発は、ストレスの多い出来事
またはウィルス感染が引き金となるかもしれない。上昇
した体温は、ほとんど常に症状を更に悪化させるかもし
れないが、一方、例えば冷浴により誘導される下降した
体温は、症状を改善するかもしれない。
【０００４】ＭＳの申し分のない治療法は存在しない。
ステロイド剤は、一時的改善をもたらすかもしれない
が、いずれの有益な効果も常に弱まる。最近の臨床的試
みは、インターフェロンが、再発の危険性をいくぶん減
少させるかもしれないことを示した。しかしながら、効
果は、ささやかであり、大部分の患者がまだ悪くなって
いる。
【０００５】疼痛は、中枢または末梢神経系自体の損傷
から起こり得、損傷の元の原因が取り除かれたずっと後
も持続しかねない。この型の疼痛は、通常、神経障害ま
たは神経痛と呼ばれ、多数の原因がある。いずれの末梢
神経または中枢神経系の特定部分のいずれの形態の外傷
または他の損傷の後も、数ヶ月、数年または数十年間持
続するかもしれない長期の疼痛が続く。損傷は、事故的
または外科的損傷により、糖尿病またはビタミンＢ１２
もしくは他の栄養素の欠乏症のような代謝性障害によ
り、虚血により、放射線により、自己免役侵襲攻撃によ
り、アルコールにより、感染、特にウィルス感染、特に
ヘルペスウィルスにより、腫瘍により、消耗性疾患によ
り、または三叉神経痛および他の神経痛に作用するかも
しれないような未知の因子により引き起こされるかもし
れない。これは、決して余す所のない一覧表ではない。
これらの型の疼痛は、しばしば、治療にあまり反応せ
ず、これらに罹患している患者は、頻繁に、成功するこ
となく多数の異なる薬物試験に供されてきた。最も一貫
した成功は、おそらく、種々の型の抗うつ薬で達成され
ている。側頭葉てんかんのための薬物カルバマゼピン
は、この系の他の型の疼痛には通常そうではないが、三
叉神経痛には時には効果的である。
【０００６】疼痛を経験しているいずれの個々人も、直
ちにそれが取り除かれることを欲する。末梢神経障害由
来の疼痛は、しばしば既存の治療法にあまり応答せず、
多くの患者は、真の成功を伴うことなく多数の薬物を試
みてきた。このような疼痛に対処する問題は、Ｊ．Ｗ．
スカディング(J. W. Scadding)、オックスフォード医学
教科書(the Oxford Textbook of Medicine)の第３版の
３９３６ページから３９４６ページ、オックスフォード
大学出版、１９９６；Ｒ．Ｇ．コスト(R. G. Kost)およ
びＳ．Ｅ．ストラウス(S. E. Straus)、ニューイングラ
ンド医学雑誌(the New England Journal of Medicine)
３３５：３２−４２、１９９６；ならびにＢ．Ｓ．ガラ
ー(B. S. Galer)、神経病学(Neurology)、４５、増補
９、Ｓ１７−Ｓ２５、１９９６によるもののような最近
の論文に十分に述べられている。
【０００７】糖尿病性神経障害は、穏やか、例えば、足
の゛灼熱゛もしくは刺痛または四肢、特に足のしびれ及び
／または振動感覚の喪失の形をとるかもしれない。神経
障害の中位から重篤な症候としては、四肢の疼痛および
痙攣（痙攣を伴う有痛の神経障害）が挙げられる。糖尿
病性筋萎縮症は、大腿にわたる疼痛および四頭筋力の喪
失、時には尖足に帰する足下部の力の喪失によっても示
される。自律神経障害は、主として、心臓および内臓を
司る神経に影響する。単神経炎は、通常、単一の末梢神
経の軽症麻痺により引き起こされる。
【０００８】他の末梢神経障害としては、以下のものが
挙げられる： − ＨＩＶが関係する神経障害； − Ｂ１２−欠乏症が関係する神経障害； − 脳神経軽症麻痺； − 薬物が誘導する神経障害； − 産業神経障害； − リンパ腫性神経障害； − 骨髄腫性神経障害； − 多巣性運動神経障害； − 慢性特発性感覚神経障害； − 癌性神経障害； − 急性疼痛自律神経障害； − アルコール性神経障害； − 圧迫神経障害；ならびに − 単−および多発性−神経障害。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）セロト
ニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）としての活性を示す化
合物、または薬学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）神経伝達物質を誘導する物質もしくは前駆体また
は薬学的に許容することのできるその塩；および（ｃ）
薬学的に許容することのできる担体を含む、多発性硬化
症（ＭＳ）、他の脱髄症状および末梢神経障害の治療の
ための医薬組成物｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および
゛ｂ゛は、それぞれ、多発性硬化症、他の脱髄症状、特に
脳脊髄炎ならびに末梢神経障害、特に有痛の神経障害お
よび糖尿病性神経障害の治療に組成物を効果的にならし
める量で存在する｝に関する。
【００１０】本発明は、また、哺乳類にそれぞれ抗多発
性硬化症、抗脱髄または抗末梢神経障害に効果的な量の
（ａ）それぞれ抗不安薬もしくは抗うつ薬としての活性
を示すセロトニン再取り込み阻害（ＳＲＩ）化合物、ま
たは薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）神経
伝達物質を誘導する物質もしくは前駆体または薬学的に
許容することのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許
容することのできる担体を含む医薬組成物｛ここで、上
記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、それぞれ、多発性硬化
症、他の脱髄症状、特に脳脊髄炎ならびに末梢神経障
害、特に有痛の神経障害および糖尿病性神経障害の治療
に組成物を効果的にならしめる量で存在し、いずれかの
成分により個々に達成される効力の改善を伴う｝を投与
することを含む、この哺乳類における多発性硬化症、他
の脱髄症状および末梢神経障害の治療法に関する。
【００１１】本発明は、また、哺乳類に（ａ）それぞれ
抗不安薬もしくは抗うつ薬としての活性を示すセロトニ
ン再取り込み阻害（ＳＲＩ）化合物、または薬学的に許
容することのできるその塩；および（ｂ）神経伝達物質
を誘導する物質もしくは前駆体または薬学的に許容する
ことのできるその塩｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛およ
び゛ｂ゛は、それぞれ、多発性硬化症、他の脱髄症状およ
び末梢神経障害の治療に２種の薬物の多剤併用薬を効果
的にならしめる量で存在し、多発性硬化症、他の脱髄症
状、特に脳脊髄炎ならびに末梢神経障害、特に有痛の神
経障害および糖尿病性神経障害の治療に、いずれかの成
分により個々に達成される効力の改善を伴う｝を投与す
ることを含む、この哺乳類における多発性硬化症、他の
脱髄症状および末梢神経障害の治療法に関する。
【００１２】すぐ上記で言及した本発明の多剤併用法を
用いる場合、神経伝達物質を誘導する物質もしくは前駆
体および（ＳＲＩ）抗うつ薬もしくは抗不安薬の両方
を、合理的な時間内に患者に投与することは、理解され
るはずである。本化合物は、同じ薬学的に許容すること
のできる担体中にあってもよく、従って、同時に投与さ
れる。それらは、同時に服用する従来の経口剤形のよう
な別々の製薬担体中にあってもよい。上記で用いた用語
多剤併用とは、化合物が別々の剤形で提供され連続して
投与される場合も指す。従って、例としては、（ＳＲ
Ｉ）抗うつ薬または抗不安薬を、錠剤として投与しても
良く、次いで、合理的な時間内に神経伝達物質誘導物質
または前駆体を、錠剤のような経口剤形または素早く溶
解する経口剤形のいずれかとして投与してもよい。゛素
早く溶解する経口処方物゛とは、患者の舌にのせた場
合、約数秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【００１３】神経伝達物質を誘導する物質または前駆体
および（ＳＲＩ）抗うつ薬を含有する本発明の組成物
は、多発性硬化症、他の脱髄症状、特に脳脊髄炎ならび
に末梢神経障害、特に糖尿病性神経障害および有痛の神
経障害の治療に有用である。
【００１４】本発明の組成物は、多発性硬化症、他の脱
髄症状および末梢神経障害の治療に、これらの症状によ
り引き起こされる神経損傷の作用を補うことにより、特
に有用である。本発明による神経伝達物質誘導物質また
は前駆体および（ＳＲＩ）抗うつ薬または抗不安薬の多
剤併用薬の使用により、従来の治療が完全には成功して
いないかもしれない患者における多発性硬化症、他の脱
髄症状および末梢神経障害を治療することが可能であ
る。
【００１５】本明細書で用いる用語゛治療゛は、このよう
な用語が当てはまる疾患もしくは症状、又はこのような
症状もしくは疾患の一つ以上の症候の予防、又はそれら
の進行の逆転、緩和、阻害を指す。本明細書で用いる用
語゛治療゛は、゛治療する゛がすぐ上記で定義されている治
療する行為を指す。
【００１６】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の例
は、下記一般式の化合物および薬学的に許容することの
できるその塩である
【化５】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
れ独立にナフチル基により置換することができ、ここ
で、フェニル環Ａがナフチル基により置換される場合、
構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮ
Ｒ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する
環炭素原子に結合し、これらの隣接する環炭素原子のい
ずれもが、このナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せ
ず；ｎおよびｍは、独立に、１、２および３から選ば
れ；Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−
Ｃ４）アルキニルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ
２は、それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ
２が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテ
ロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
および硫黄から選ばれ、ここで、この環は、ヒドロキシ
および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
れても良く；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および、
１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれるか、またはＲ３お
よびＲ４は、それらが結合している炭素と共に、４から
８員の飽和した炭素環式環を形成し、ここで、この環
は、ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立
に選ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部位
で任意に置換されても良く；またはＲ２およびＲ３は、
Ｒ２が結合している窒素およびＲ３が結合している炭素
と共に、Ｒ２が結合している窒素を含めて１個もしくは
２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和した環を形
成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、
酸素、窒素および硫黄から選ばれ、ここで、この環は、
ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任
意に置換されても良く；各Ｘおよび各Ｙは、独立に、水
素、ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨー
ド）、１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても
良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１個から３個のフッ素原
子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ
５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ
５は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、お
よびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、
０、１または２である｝から選ばれるが；但し（ａ）Ｎ
Ｒ１Ｒ２、ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣＲ３の内たった一
つが、環を形成することができ；そして（ｂ）（ｉ）Ｒ
３およびＲ４が両方とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ１およ
びＲ２が、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立
に選ばれ、そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それぞれ、１個ま
たは２個のハロ基で一−または二置換される場合、少な
くとも１個のＸは、水素意外でなくてはならない］。
【００１７】一般式Ｉの化合物の薬学的に許容すること
のできる酸付加塩も、本発明の方法および医薬組成物に
用いることができる。一般式Ｉの化合物の薬学的に許容
することのできる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫
酸、沃化水素酸およびマンデル酸の塩である。
【００１８】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。
【００１９】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってもよ
く、直鎖および環式鎖部分ならびに分枝鎖および環式鎖
部分を含んでも良い。
【００２０】一般式Ｉの化合物は、光学的中心を有して
もよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在するこ
とができる。一般式Ｉのこのような化合物の全ての鏡像
異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体並びに
そのラセミおよび他の混合物が、本発明の医薬組成物お
よび方法に含まれる。
【００２１】本発明の医薬組成物および方法は、また、
一般式Ｉの化合物の全ての放射線標識形態に関する。一
般式Ｉの好ましい放射線標識化合物は、放射線標識が、
３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５
Ｉから選ばれるものである。このような放射線標識化合
物は、動物およびヒトの両者における代謝薬物動態研究
および結合測定の調査および診断道具として有用であ
る。
【００２２】一般式Ｉの好ましい態様には、一般式Ｉの
以下の化合物及びそれらの薬学的に許容することのでき
る塩が含まれる： ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
ベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフル
オロメチルベンジル］−ジメチルアミン； Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−ジメ
チルアミノメチルフェニル］−アセトアミド； １−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］
−エチル｝−ジメチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフル
オロメチルベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−トリフル
オロメチルベンジル］−メチルアミン； ［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
ベンジル］−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル｝−エチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニル］エチ
ル｝−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベンジ
ル］−メチルアミン；および ｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロ
フェニル］−エチル｝−メチルアミン。 ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルベ
ンジル］−ジメチルアミン； ［４−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
ベンジル］−メチルアミン； ［５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメ
トキシベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシ
ベンジル］−ジメチルアミン； ４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミ
ノメチル−ベンゾニトリル； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメ
チルベンジル］−メチルアミン； ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メチルアミ
ノメチル−ベンゾニトリル； （＋）−｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン； （−）−｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−フルオロフェニル］−エチル｝−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフル
オロメチル−ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−メトキシ
ベンジル］−メチルアミン； ［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−
フルオロベンジル］−メチルアミン； ［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−
フルオロベンジル］−メチルアミン； （＋／−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン； （−）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−ピロリジン； （＋）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−ピロリジン；および ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロフェニル］−Ｎ−メチルピロリジン。
【００２３】一般式Ｉの別の態様には、以下の化合物及
びそれらの薬学的に許容することのできる塩が含まれ
る： ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−メチルアミ
ン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−ジメチルアミ
ン； ［４−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）−５−フ
ルオロベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ
−４−メトキシベンジル］−メチルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（ジメチ
ルアミノメチル）−フェニル］−ジメチルアミン； ［５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフ
ェノキシ）−ベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−イソプロピルベ
ンジル］−メチルアミン； ｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフル
オロメチルフェニル］−エチル｝−メチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベ
ンジル］−メチルアミン； ｛１−［５−クロロ−２（３，４−ジクロロフェノキ
シ）フェニル］−プロピル｝−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルス
ルファニル−ベンジル］−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メ
チルスルファニル−フェニル］−エチル｝−メチルアミ
ン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−
メチルスルファニル−フェニル］−１−メチルエチル｝
−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルス
ルファニル−ベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルフィニル−ベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルフィニル−ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルホニル−ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルホニル−ベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパ
ン−２−スルホニル）−ベンジル］−メチルアミン； ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロフェニル］−ピペリジン； ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロフェニル］−１−メチル−ピペリジン； ３−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−４−メチル−モルホリン； ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロフェニル］−１，２−ジメチル−ピペリジン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−シクロプロピル｝−ジメチルアミ
ン； ２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロフェニル］−１，５−ジメチル−ピロリジン； ３−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フル
オロフェニル］−４−メチル−チオモルホリン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フ
ルオロフェニル］−シクロペンチル｝−メチルアミン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−エチル｝
−メチルアミン；および ［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−メタンスルホニル−ベンジル］−メチルアミン。
【００２４】本発明の別の態様は、ｍが０であり、ｎが
１であり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘが、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはメチルであり、Ｒ１が水素で
あり、そしてＲ２がメチルである、一般式Ｉの化合物に
関する。
【００２５】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の別
の例は、下記一般式の化合物および薬学的に許容するこ
とのできるその塩である
【化６】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
れ独立にナフチル基により置換することができ、ここ
で、フェニル環Ａがナフチル基により置換される場合、
一般式ＩＩのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４および
ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接す
る環炭素原子に結合し、この隣接する環炭素原子のいず
れもが、このナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；
ｎおよびｍは、独立に、１、２および３から選ばれ；Ｒ
１およびＲ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）
アルキニルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ２は、
それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結
合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子
を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
硫黄から選ばれ、ここで、この環は、ヒドロキシおよび
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
良く；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および、１個か
ら３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４
は、それらが結合している炭素と共に、４から８員の飽
和した炭素環式環を形成し、ここで、この環は、ヒドロ
キシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる
１個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置
換されても良く；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合
している窒素およびＲ３が結合している炭素と共に、Ｒ
２が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテ
ロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
および硫黄から選ばれ、ここで、この環は、ヒドロキシ
および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
れても良く；各Ｘは、下記で明確にするようにフェニ
ル、ヘテロアリール（例えば、フラン、チオフェン、ピ
ロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、
イソオキサゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサ
ジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４
−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾ
ール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イ
ソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾチオフ
ェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソ
オキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびインドー
ル）または複素環（例えば、イミダゾリジン、オキサゾ
リジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリン）基から独立に選ばれ、そして、水素、ハロ（即
ち、フッ素、塩素、臭素、沃素）、1個から３個のフッ
素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ １−Ｃ４）アルキル
アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ
５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ
６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ５
およびＲ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから
独立に選ばれ、そして、ｐは、０、１または２である｝
により更に置換されても良く；各Ｙは、独立に、水素、
ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨー
ド）、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても
良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原
子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ
５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ
６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ５
およびＲ６は、独立に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルから選ばれ、そしてｐは、０、１または２である｝
から選ばれ；そして各Ｚは、独立に、水素、ハロ（即
ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１個か
ら３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選ばれ
る］。一般式ＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容す
ることのできる塩は、セロトニン、ドーパミンおよびノ
ルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有する。
【００２６】一態様において、環Ｂはフェニルであり、
ナフチル基で置換されない。別の態様において、一般式
ＩＩの化合物内のフェニル環Ｂは、ナフチル基で置換さ
れる。
【００２７】好ましい態様において、環Ｂがフェニルで
ある場合、各Ｙは、水素またはハロである。更に好まし
い態様において、ｍは１または２であり、各Ｙは塩素で
ある。
【００２８】別の態様において、一般式ＩＩの化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩は、上記で説
明されているが、ここで、Ｘは、フラン、チオフェン、
ピロール、および１，２，３−トリアゾールから選ば
れ、そしてＸは更に置換されても良い。
【００２９】別の態様において、一般式ＩＩの化合物又
はその塩は、上記で説明されているが、ここで、各Ｚ
は、水素およびハロから選ばれる。好ましくは、Ｚは水
素である。
【００３０】更なる態様において、一般式ＩＩの化合物
又はその塩は、上記で説明されているが、ここで、Ｒ３
およびＲ４は、水素および未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから独立に選ばれる。好ましくは、Ｒ３およびＲ４
の一方または両方が、水素である。
【００３１】更なる態様における、一般式ＩＩの化合物
又はその塩、ここで、Ｒ１およびＲ ２は、水素および未
置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれる。好
ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１お
よびＲ２の他方が（Ｃ１−Ｃ ４）アルキルである。更に
好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ １
およびＲ２の他方がメチルである。
【００３２】また、本発明の方法および医薬組成物は、
一般式ＩＩの化合物の薬学的に許容することのできる酸
付加塩に関する。一般式ＩＩの化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫
酸、沃化水素酸およびマンデル酸の塩である。
【００３３】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。
【００３４】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってもよ
く、直鎖および環式鎖部分ならびに分枝鎖および環式鎖
部分を含んでも良い。
【００３５】ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに言及しｐ
が２である場合、これは、スルホン、言い換えるとＳ
（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを意味する。
【００３６】一般式ＩＩの化合物は、光学的中心を有し
てもよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在する
ことができる。本発明は、一般式ＩＩのこのような化合
物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立
体異性体並びにそのラセミおよび他の混合物を含む。
【００３７】一般式ＩＩの化合物は、また、1個以上の
原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数
と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換
されているという事実を除いては一般式ＩＩで述べたも
のと同一である同位体標識した化合物を含む。本発明の
化合物に組み込まれることのできる同位体の例として
は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび
１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ
素、沃素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同
位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本
発明の化合物及びこの化合物の薬学的に許容することの
できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標
識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同
位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質
組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、
３Ｈ、および炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、調製
の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテ
リウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位体での置換
は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有
利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した
必要量を得ることができ、従って、ある状況では好まし
いかもしれない。
【００３８】一般式ＩＩの化合物の好ましい態様には、
一般式ＩＩの以下の化合物及びそれらの薬学的に許容す
ることのできる塩が含まれる： ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−
３−イルメチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェ
ン−３−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェ
ン−３−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−フラン−
２−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フラン−
２−イルベンジル］−メチルアミン； Ｎ−［４´−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３´−
メチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル］−アセト
アミド； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−チオフェ
ン−２−イルベンジル］−メチルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４´−フルオ
ロ−ビフェニル−３−イルメチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，
２，３］トリアゾール−１−イルベンジル］−メチルア
ミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，
２，３］トリアゾール−２−イルベンジル］−メチルア
ミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン
−２−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン
−３−イルベンジル］−メチルアミン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン
−４−イルベンジル］−メチルアミン； ［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−
４−イルメチル］−メチルアミン； ［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４´−メチル
−ビフェニル−３−イルメチル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェ
ン−２−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジ
ン−２−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジ
ン−４−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メ
チルピリミジン−４−イル）−ベンジル］−メチルアミ
ン； ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（２−メチルピリミジン−４−イル）−フェニル］−エ
チル｝−メチルアミン； ４−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−（１
−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル］−２−メ
チルピリミジン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−ベンジル］−ジメチルア
ミン； ［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２
−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ジメ
チルアミン； ［５−イミダゾール−１−イル−２−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−ベンジル］−ジメチルアミン； １，５，５−トリメチル−３−［３−メチルアミノメチ
ル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル］
−イミダゾリジン−２，４−ジオン； １−メチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナ
フタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン； ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル］−チアゾリジン−２，４−
ジオン； ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾリジン−２，４
−ジオン； ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾリジン−２−オ
ン； ３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル］−チアゾリジン−２−オ
ン； １−メチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナ
フタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾリ
ジン−２−オン； １−メチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナ
フタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−テトラヒド
ロ−ピリミジン−２−オン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−フェニル］−３−メチル−テトラヒド
ロピリミジン−２−オン； １−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−フェニル］−３−メチルイミダゾリジ
ン−２−オン； ３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−フェニル］−チアゾリジン−２−オ
ン； ３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−フェニル］−オキサゾリジン−２−オ
ン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メ
チルチアゾール−４−イル）−ベンジル］−メチルアミ
ン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メ
チルオキサゾール−４−イル）−ベンジル］−メチルア
ミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，５
−ジメチルオキサゾール−４−イル）−ベンジル］−メ
チルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，５
−ジメチルチアゾール−４−イル）−ベンジル］−メチ
ルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メ
チル−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−ベ
ンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メ
チル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−
ベンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，
２，３］オキサジアゾール−４−イル−ベンジル］−メ
チルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メ
チル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−ベ
ンジル］−メチルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４
−ジメチルオキサゾール−５−イル）−ベンジル］−メ
チルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４
−ジメチルチアゾール−５−イル）−ベンジル］−メチ
ルアミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，
２，４］トリアゾール−１−イルベンジル］−メチルア
ミン； ［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（３−メ
チル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベン
ジル］−メチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（３，５−ジメ
チル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベン
ジル］−メチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−テトラゾール−
１−イルベンジル］−メチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（５−メチルテ
トラゾール−１−イル）−ベンジル］−ジメチルアミ
ン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−［１，２，４］
トリアゾール−４−イルベンジル］−ジメチルアミン； ［２−（４−クロロフェノキシ）−５−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ジメチ
ルアミン；および ｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ
ニル］−エチル｝−メチルアミン。
【００３９】本発明の組成物および方法に用いることの
できる神経伝達物質誘導物質または前駆体の適切な系と
しては、それらに限定される訳ではないが、以下の化合
物が挙げられる： Ｌ−フェニルアラニン； Ｌ−トリプトファン； Ｌ−チロシン；Ｌ−ＤＯＰＡまたはチラミン。
【００４０】以下の参考文献は、セロトニン再取り込み
阻害剤としての活性を示し本発明の医薬組成物および方
法に神経伝達物質を誘導する物質または前駆体と組み合
わせて用いることのできるモノアミン再取り込み阻害剤
として有用な新規なビアリールエーテル誘導体並びにそ
れを調製する方法に言及している：２０００年９月２７
日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／０１
３７３および２０００年２月２日に出願されたＰＣＴ出
願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０８。１９９７年４月
１９日に発行された米国特許第４，０１８，８３０号
は、抗不整脈薬として活性であるフェニルチオアラルキ
ルアミン類および２−フェニルチオベンジルアミン類に
言及している。
【００４１】国際公開日が１９９７年５月１５日である
ＷＯ９７／１７３２５は、中枢神経系のセロトニン輸送
に選択的に影響し抗うつ薬として有用であるＮ，Ｎ−ジ
メチル−２−（アリールチオ）ベンジルアミンの誘導体
に言及している。
【００４２】１９９３年３月２日に発行された米国特許
第５，１９０，９６５号および１９９５年７月４日に発
行された米国特許第５，４３０，０６３号は、うつ病の
治療に有用性があるフェノキシフェニル誘導体に言及し
ている。
【００４３】１９７９年７月１７日に発行された米国特
許第４，１６１，５２９号は、抗コレステロール血症薬
および低脂血薬活性を有するピロリジン誘導体に言及し
ている。
【００４４】１９９９年２月２３日に出願された米国仮
出願第６０／１２１３１３号は、セロトニンおよびドー
パミンの両方の再取り込み阻害活性を有するビアリール
エーテル類に言及している。前述の特許および特許出願
物は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとす
る。
【００４５】一般式Ｉの（ＳＲＩ）抗うつ薬および抗不
安薬は、上記で言及し参照により本明細書にその全体を
含めるものとする以下の特許出願物：２０００年９月２
７日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／０
１３７３に述べられた通りに調製することができる。一
般式ＩＩおよびＩＩＩの（ＳＲＩ）抗うつ薬および抗不
安薬は、上記で言及し参照により本明細書にその全体を
含めるものとする以下の特許出願物：２０００年２月２
日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／００
１０８に述べられた通りに調製することができる。
【００４６】前述の全ての特許および特許出願物は、参
照によりそれらの全体を本明細書に含めるものとする。
【００４７】神経伝達物質を誘導する物質または前駆体
は、神経伝達物質の産生を増強する又は引き金を引く成
分である。
【００４８】本発明の用途に好ましい、神経伝達物質を
誘導する物質または前駆体は、Ｌ−フェニルアラニン
（ＬＰＡ）である。しかしながら、Ｌ−トリプトファ
ン、Ｌ−チロシン、Ｌ−Ｄｏｐａ、およびチラミンも、
本発明に有用である。
【００４９】化合物は、前駆体の代謝物として提供する
ことができる。例えば、Ｌ−フェニルアラニンは、アス
パルテームの代謝物として提供することができる。Ｌ−
ＤＯＰＡも、アスパルテームの代謝物として用いること
ができる。
【００５０】
【発明の実施の形態】本発明は、神経伝達物質を誘導す
る物質もしくは前駆体および（ＳＲＩ）抗不安薬もしく
は抗うつ薬、または薬学的に許容することのできるこれ
らの塩を、同じ医薬組成物の一部として共に投与する、
多発性硬化症、他の脱髄症状および末梢神経障害を治療
する方法、並びにこれら２種の活性物質を、多剤併用療
法の恩恵を得られるように設計された適切な薬剤投与計
画の一部として別々に投与する方法の両方に関する。適
切な薬剤投与計画、投与する各薬物の量、および各活性
物質の特定の投与間隔は、治療される対象者および症状
の重篤度に依存する。通常、本発明の方法の実施には、
神経伝達物質を誘導する物質または前駆体を、１回また
は分割量で１日当たり約１００ｍｇから５ｇの範囲の量
で、好ましくは１日当たり約５００−２０００ｍｇでヒ
ト成人に投与する。本化合物は、１日当たり６回まで、
好ましくは１日当たり１回から４回、特に好ましくは１
日当たり２回、そして最も好ましくは１日１回の投与計
画で投与することができる。（ＳＲＩ）抗うつ薬に好適
な投薬水準は、１日当たり約０．５から１５００ｍｇ、
好ましくは１日当たり約２．５から１０００ｍｇ、そし
て特に好ましくは１日当たり約２．５から５００ｍｇで
ある。本化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１
日当たり１回から４回、特に好ましくは１日当たり２
回、そして最も好ましくは１日１回の投与計画で投与す
ることができる。それでも尚、治療する動物の種及びそ
の個々のこの医薬に対する応答、ならびに選択した医薬
処方物の型及びこのような投与が実施される期間および
間隔に依存して変動が生じるかもしれない。或る場合に
は、前述の範囲の下限を下回る用量水準が、非常に適切
であるかもしれないし、一方、別の場合には、更により
大きい用量を、有害な副作用を起こすことなく用いるこ
とができるが、但し、このようなより大きい用量は、１
日を通じた投与の初めにいくつかの小さい量に分割す
る。
【００５１】本発明の医薬組成物および方法に用いる神
経伝達物質を誘導する物質もしくは前駆体及びそれらの
薬学的に許容することのできる塩、ならびに（ＳＲＩ）
抗うつ薬および抗不安薬及びそれらの薬学的に許容する
ことのできる塩は、以後、゛治療薬゛とも称する。本治療
薬は、経口または非経口経路のいずれかを経て投与する
ことができる。神経伝達物質を誘導する物質もしくは前
駆体および（ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ薬の両
方、または一方もしくは両方の治療薬の薬学的に許容す
ることのできる塩を含有する組成物は、通常、投与する
各活性物質の総量が上記の指針内に入るように１回また
は分割量で毎日経口的に又は非経口的に投与する。
【００５２】本治療薬は、前に示した経路のいずれかに
より、単独で又は薬学的に許容することのできる担体も
しくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、この
ような投与は、1回または複数回量で行うことができ
る。更に詳しくは、本発明の治療薬は、種々の異なる剤
形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、
トローチ剤（lozenges）、トローチ剤（troches）、ハ
ードキャンディー剤、坐剤、水性懸濁剤、注射用液剤、
エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許
容することのできる不活性な担体と組み合わせることが
できる。このような担体としては、固形希釈剤または賦
形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が
挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘味お
よび／または着香することができる。通常、本発明の治
療薬は、別々に（即ち、同じ医薬組成物中ではなく）投
与する場合、このような剤形中に約５．０重量％から約
７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５３】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。加えて、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これ
に関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤
または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化
剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせるこ
とができる。
【００５４】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の治療
薬の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であ
れば適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、初めに
等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目
的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮
下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての
液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容
易に達成される。
【００５５】上述したように、神経伝達物質を誘導する
物質または前駆体および（ＳＲＩ）抗不安薬または抗う
つ薬は、本発明により、単一の医薬組成物に、または選
択的に、同時、別々もしくは連続用途のための個別の医
薬組成物に処方することができる。
【００５６】好ましくは、神経伝達物質を誘導する物質
または前駆体および（ＳＲＩ）抗不安薬または抗うつ薬
の両方を含有する本発明による組成物、並びにこれらの
活性物質の内の一種のみを供給するのに用いられる医薬
組成物は、経口、非経口または経直腸投与のための単位
剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、液剤もしくは懸濁剤、または坐剤、吸入もしくは吹
き入れにより、または経皮パッチ剤もしくは頬面窩洞吸
収オブラート剤により投与される。
【００５７】錠剤のような固形組成物を調製するために
は、製薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、
ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類の
ような従来の錠剤化成分、および他の製薬希釈剤、例え
ば、水と主要な有効成分とを混合して、本発明の化合物
または無毒の薬学的に許容することのできるその塩の均
質な混合物を含有する固形の処方前組成物を形成する。
これらの処方前組成物が均質であるという場合、組成物
を、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく効果的
な単位剤形中に容易に細分することができるように、有
効成分が組成物中に均等にくまなく分散していることを
意味する。この固形処方前組成物を、次いで、組成物に
含まれる代表的には０．０５から約５００ｍｇの各治療
薬を含有する上述の型の単位剤形に細分する。組成物の
錠剤または丸剤は、被覆することができるし、または別
の方法で持続作用の有利性が得られる剤形を提供するよ
うに混合することができる。例えば、錠剤または丸剤
は、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことが
でき、後者は、前者をおおう封入形態であってもよい。
二つの成分は、胃での崩壊に耐えるのに役立ち内側の成
分が無傷で十二指腸に入るか又は遅延放出を可能にする
腸溶層により分かれることができる。種々の物質を、こ
のような腸溶層または被覆剤に用いることができ、この
ような物質としては、多数の重合酸ならびに重合酸とセ
ラックアセチルアルコールおよび酢酸セルロースのよう
な物質との混合物が挙げられる。
【００５８】本発明の新規な組成物を経口的または注射
による投与のため包含することのできる液状形態として
は、水性液剤、適切に着香したシロップ剤、水性または
油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、落
花生油またはダイズ油のような食用油を含有する着香乳
剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬賦形剤が挙
げられる。水性懸濁剤に適した分散または懸濁化剤とし
ては、トラガカント、アラビアゴムのような合成および
天然ゴム、アルギニン酸塩、デキストラン、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ
ビニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００５９】注射による治療薬または他の治療薬の投与
にとって好ましい組成物としては、表面活性剤（または
湿潤剤もしくは表面活性剤）と共同して又は乳剤の形態
で（油中水型または水中油型乳剤として）治療薬を含む
ものが挙げられる。
【００６０】適切な表面活性剤としては、特に、ポリオ
キシエチレンソルビタン類（例えば、ツィーン(Tween)
（商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他
のソルビタン類（例えば、スパン(Span)（商標）２０、
４０、６０、８０または８５）のような非イオン性物質
が挙げられる。表面活性剤を有する組成物は、便宜的に
は、０．０５から５％の表面活性剤、好ましくは０．１
から２．５％を含む。必要であれば、他の成分、例え
ば、マンニトールまたは他の薬学的に許容することので
きる賦形剤を加えることができることは、当然のことで
ある。
【００６１】適切な乳剤は、イントラリピッド(Intrali
pid)（商標）、リポシン(Liposyn)（商標）、インフォ
ニュトロール(Infonutrol)（商標）、リポファンジン(L
ipofundin)（商標）およびリピフィサン(Lipiphysan)
（商標）のような商業的に入手可能な脂肪乳剤を用いて
調製することができる。本治療薬は、予め混合したエマ
ルジョン組成物に溶解しても良いし、または、油（例え
ば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロ
コシ油またはアーモンド油）ならびに燐脂質（例えば、
卵燐脂質、ダイズ燐脂質またはダイズレシチン）と水と
を混合することにより形成されたエマルジョンに溶解し
てもどちらでもよい。エマルジョンの張性を調整するた
めに他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコース
を加えることができることは、当然のことである。適切
な乳剤は、代表的には、２０％までの油、例えば、５か
ら２０％を含有する。脂肪エマルジョンは、好ましく
は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍ
の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲のｐＨを有
する。
【００６２】吸入または吹き入れ用組成物としては、薬
学的に許容することのできる水性または有機溶媒又はそ
の混合物の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられ
る。液状または固形組成物は、上記で述べたような適切
な薬学的に許容することのできる医薬品添加物を含有す
ることができる。好ましくは、本組成物は、局所的また
は全身的作用を求めて経口または経鼻呼吸経路により投
与する。好ましくは滅菌した薬学的に許容することので
きる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧す
ることができる。噴霧化液剤は、噴霧装置から直接吸っ
てもよいし、または噴霧装置を、マスク、テントまたは
断続的陽圧呼吸機に取り付けても良い。液剤、懸濁剤、
または散剤組成物は、好ましくは経口的に又は経鼻的
に、適切な様式で処方物を供給する装置から投与するこ
とができる。
【００６３】本発明の組成物は、また、従来の技術を用
いた経皮パッチ剤の形態での投与のために提供されても
良い。本組成物は、また、例えば、吸収オブラート剤を
用い頬面窩洞を通じて投与することができる。
【００６４】本発明は、更に、神経伝達物質を誘導する
物質もしくは前駆体および（ＳＲＩ）抗うつ薬もしくは
抗不安薬、または薬学的に許容することのできるこれら
の塩を含む医薬組成物の調製法を提供し、この方法は、
神経伝達物質を誘導する物質もしくは前駆体および（Ｓ
ＲＩ）抗うつ薬もしくは抗不安薬（又はこれらの治療薬
の一方もしくは両方の薬学的に許容することのできる
塩）を薬学的に許容することのできる担体または医薬品
添加物と組み合わせることを含む。
【００６５】ＭＳ、他の脱髄症状および末梢神経障害の
治療における用途に必要とされる神経伝達物質誘導物質
または前駆体および（ＳＲＩ）抗うつ薬または抗不安薬
の量が、選択した特定の化合物または組成物と共に変化
するだけでなく、投与経路、治療される症状の性質、な
らびに患者の年齢および状態と共にも変化し、最終的に
は患者の医師または薬剤師の裁量下にあることは当然の
ことである。
【００６６】個々のモノアミン再取り込み部位での本発
明に用いる（ＳＲＩ）化合物のインビトロ活性は、Ｓ．
スナイダー(S. Snyder)等, (Molecular Pharmacology,
1971, 7,66 −80)、Ｄ．Ｔ．ウォング(D. T. Wong)等,
(Biochemical Pharmacology,1973, 22, 311 − 322)、
Ｈ．Ｆ．ブラッドフォード(H. F. Bradford)(Journalof
Neurochemistry, 1969, 16, 675 − 684)およびＤ．
Ｊ．Ｋ．バルフォー(D.J. K. Balfour) (European Jour
nal of Pharmacology, 1973, 23, 19 − 26)により述べ
られたものから改変した以下の手法により、ラットのシ
ナプトソームまたは、ヒトのセロトニン、ドーパミンま
たはノルエピネフリン輸送体でトランスフェクションし
たＨＥＫ−２９３細胞を用いて測定することができる。
【００６７】シナプトソーム：雄性スプラギュドーリー
(Sprague Dawley)ラットを断頭し、脳を素早く取り出
す。皮質、海馬および線状体を切り出し、氷冷ショ糖バ
ッファーに｛バッファーは、１ｍｇ／ｍｌのグルコー
ス、０．１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
を含有する３２０ｍＭのショ糖を用いて調製しトリス
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基
でｐＨ７．４に調整する｝２０ｍｌのバッファーに１グ
ラムになるように入れた。組織は、ポッターズ(Potter
s)ホモゲナイザーを用い３５０ｒｐｍでテフロン(Teflo
n)（商標）乳棒を備えたガラスの均質化チューブ内で均
質化する。ホモジネートを、４℃で１０００ｘｇで１０
分間遠心分離する。その結果できた上澄を、４℃で１
７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離する。最終ペレッ
トを、１０％未満の取り込みが得られる適切な容量のシ
ョ糖バッファーに再懸濁する。
【００６８】細胞調製物：ヒトのセロトニン（５−Ｈ
Ｔ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）またはドーパミン（Ｄ
Ａ）輸送体でトランスフェクションしたＨＥＫ−２９３
細胞を、選択圧のため、１０％透析ＦＢＳ（ウシ胎児血
清、ライフテクノロジーズ社(Life Technologies In
c.)、メディカルセンター道路９８００、ガイザースバ
ーグ(Gaithersburg)、ＭＤより入手、カタログ番号２６
３００−０５３）、２ｍＭのＬ−グルタミンならびに５
−ＨＴおよびＮＥ輸送体には２５０ｕｇ／ｍｌのＧ４１
８またはＤＡ輸送体には２ｕｇ／ｍｌピューロマイシン
を追加したＤＭＥＭ（ダルベッコの改良イーグル培地、
ライフテクノロジーズ社、カタログ番号１１９９５−０
６５）で生育させる。細胞を、ギブコ(Gibco)の三つ組
みフラスコで生育させ、燐酸緩衝生理食塩水（ライフテ
クノロジーズ社、カタログ番号１４１９０−１３６）で
回収し、１０％未満の取り込みを得るのに適した量に希
釈する。
【００６９】神経伝達物質取り込み測定：取り込み測定
は、５０ｕＬの溶媒、阻害剤または、５−ＨＴ、ＮＥも
しくはＤＡ測定非特異的取り込みには、それぞれ、１０
ｕＭのセルトラリン、デシプラミンもしくはノミフェン
シンをいれたガラスのチューブ内で行う。各チューブに
は、１００ｕＭのパルジリンおよびグルコース（１ｍｇ
／ｍｌ）を含有する改良クレブス溶液で調製した４００
ｕＬの［３Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［３Ｈ］ＮＥ
（１０ｎＭ最終）または［３Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）
が、入っている。チューブを氷上に置き、５０ｕＬのシ
ナプトソームまたは細胞を各チューブに加える。次い
で、チューブを、３７℃で７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）ま
たは１０分間（ＮＥ）インキュベートする。インキュベ
ーションを、９６−ウェルのブランデル(Brandel)セル
ハーベスターを用いた濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によ
り終了させ、フィルターを、改良クレブスバッファーで
洗浄し、ワラク(Wallac)モデル１２１４またはワラクベ
ータプレートモデル１２０５シンチレーションカウンタ
ーのいずれかを用いてカウントする。
【００７０】本発明の化合物のインビボセロトニン再取
り込み阻害活性および作用の力価の測定は、Ｒ．Ｗ．フ
ュラー(R. W. Fuller)、Ｈ．Ｄ．スノディ(H. D. Snodd
y)およびＭ．Ｌ．コーエン(M. L. Cohen), Neuropharma
cology 23: 539 − 544 (1984)を改良した手法により、
ラットにおける（＋／−）−パラ−クロロアンフェタミ
ン（ＰＣＡ）により誘導される前頭皮質内のセロトニン
の枯渇を遮断する本化合物の能力を測定することにより
成し遂げることができる。
【００７１】通常、それぞれ１６０−２３０ｇの体重が
ある雄性の白色スプラギュ−ドーリーラットを、対照
（賦形剤）または試験群のいずれかに割り当てる。試験
化合物を、所定量で皮下的に（ｓｃ）投与する場合、５
ｍｇ／ｋｇのパラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）を
共投与する。薬物投与の３時間後、動物を断頭により屠
殺し、前頭皮質を取り出し、パラフィルムで包み、ドラ
イアイスで冷凍する（−７８℃）。経口的に薬物投与
（ｐｏ）する場合、ラットを、実験前夜から断食させ、
次いで、ＰＣＡ（５ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）の投与３０分前
に所定量で試験化合物で処理する。３時間後、動物を屠
殺し、組織を上記のように取り出す。
【００７２】セロトニン（５−ＨＴ）水準を測定するた
めに、冷凍した組織をエッペンドルフの遠心チューブ内
の０．５ｍＬの移動相中でブランソン(Branson)音波発
生器で均質化する。試料を、次いで、ソルバール(Sorva
l)ＲＣ５Ｃ遠心分離機内のソルバールＳＨ−ＭＴロータ
ー内で１１０００ｒｐｍで２０分間遠沈する。このよう
にして得た上澄を、ＨＰＬＣバイアルにピペットで移し
入れ、５−ＨＴ水準を、ＨＰＬＣ−ＥＣ上で測定する。
【００７３】結果の解釈は、次の通りである：各実験
は、１組みの賦形剤処理動物および１組みのＰＣＡのみ
の動物を有する。ＰＣＡ動物の平均５−ＨＴ値を、賦形
剤動物の平均５−ＨＴ値から差し引く。これは、応答の
シグナルまたはウィンドウである。各試験群の平均５−
ＨＴ値を測定し、ＰＣＡ群の平均をそれから差し引き、
そして、ウィンドウにより除した量が、その用量でのＰ
ＣＡ作用からのパーセント保護である。ＩＤ５０を報告
するために、パーセント保護値を貫いて数学的に線を引
き、５０パーセント水準を算定する。
【００７４】一般式ＩおよびＩＩおよびＩＩＩの標記化
合物の全てを、セロトニン、ドーパミン、およびノルエ
ピネフリン再取り込み阻害についてインビトロで測定し
た処、全てが、セロトニン再取り込み阻害については約
２５０ｎＭ以下、ドーパミン再取り込み阻害については
約１０００ｎＭ以下、およびノルエピネフリン再取り込
み阻害については約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有
した。
【００７５】本発明が関与する糖尿病性神経障害は、糖
尿病の代謝障害の結果としての長い神経（末梢神経系の
神経）の変性により特徴付けることができる。これは、
その作用が中枢神経系に集中している多発性硬化症のよ
うな他の神経変性疾患と対照をなし得る。多発性硬化症
は、髄鞘（ニューロンを取り囲む）の脱髄をもたらす
が、糖尿病の毒性作用は、おそらく基礎にある糖尿病の
炭水化物代謝障害を通じてできた代謝物の毒性作用によ
り、または糖尿病性微小血管変性の二次的作用として、
末梢神経細胞体内で起こる。メカニズムはどうであれ、
末梢神経細胞体における退行変性変化の結果は、神経の
長さと共に減少したシグナル伝導である。シグナルの初
めの発生およびシグナルのシナプス間の通過は、症状に
より直接影響されないかもしれないと考えられる。
【００７６】糖尿病性神経障害に加え、本発明は、上記
に掲げたものを含めいずれの及び全ての末梢神経障害、
特に有痛の神経障害に適用することができる。
【００７７】神経伝達物質を誘導する物質または前駆体
は、神経伝達物質の産生を増強する又は引き金を引く成
分である。
【００７８】本発明の用途に好ましい、神経伝達物質を
誘導する物質または前駆体は、Ｌ−フェニルアラニン
（ＬＰＡ）である。しかしながら、Ｌ−トリプトファン
も、本発明に用途を見出すことができる。
【００７９】Ｌ−チロシンのような他のアミノ酸または
チラミンのような他の化合物も、神経伝達物質、誘導物
質または前駆体として本発明に用途を見出すことができ
る。
【００８０】化合物は、前駆体の代謝物として提供する
ことができる。例えば、Ｌ−フェニルアラニンは、アス
パルテームの代謝物として提供することができる。
【００８１】単一または別々の医薬組成物のいずれかと
して組み合わせて投与する場合、神経伝達物質誘導物質
または前駆体および（ＳＲＩ）抗うつ薬または抗不安薬
は、所望の効果の発露と一致する比率で供する。詳しく
は、神経伝達物質誘導物質または前駆体および（ＳＲ
Ｉ）抗うつ薬または抗不安薬の重量比は、適切には０．
００１対１から１０００対１、特に０．０１対１から１
００対１である。
【００８２】本明細書で用いる場合、用語゛哺乳類゛に
は、ウシ、ヒツジ、およびブタのような経済的に重要な
動物、特に肉を産するもの、ならびに家庭用動物（例え
ば、ネコおよびイヌ）、スポーツ用動物（例えば、ウ
マ）、動物園の動物、およびヒトが含まれ、後者が好ま
しい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｆターム(参考） 4C084 AA18 MA02 NA05 NA14 ZA012 ZA212 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC14 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA01 ZA21 4C206 AA01 AA02 FA08 FA14 FA53 FA56 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA01 ZA21 ZC75

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳類における多発性硬化症、他の脱髄
    症状および末梢神経障害の治療のための医薬組成物であ
    って、（ａ）それぞれ、セロトニン再取り込み阻害剤
    （ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ薬としての活性を示
    す化合物、または薬学的に許容することのできるその
    塩；（ｂ）神経伝達物質を誘導する物質もしくは前駆体
    または薬学的に許容することのできるその塩；および
    （ｃ）薬学的に許容することのできる担体を含む前記医
    薬組成物｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、
    それぞれ、多発性硬化症、他の脱髄症状、特に脳脊髄炎
    ならびに末梢神経障害、特に有痛の神経障害および糖尿
    病性神経障害の治療に組成物を効果的にならしめる量で
    存在する｝。
  2. 【請求項２】 （ＳＲＩ）または薬学的に許容すること
    のできるその塩が、下記の一般式Ｉの化合物及びそれら
    の薬学的に許容することのできる塩から選ばれる、請求
    項１に記載の医薬組成物： 【化１】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立にナフチル基により置換することができ、ここ
    で、フェニル環Ａがナフチル基により置換される場合、
    構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮ
    Ｒ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する
    環炭素原子に結合し、当該隣接する環炭素原子のいずれ
    もが、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎ
    およびｍは、独立に、１、２および３から選ばれ；Ｒ１
    およびＲ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）
    アルキニルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ２は、
    それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結
    合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および、１個か
    ら３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４
    は、それらが結合している炭素と共に、４から８員の飽
    和した炭素環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロ
    キシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる
    １個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置
    換されても良く；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合
    している窒素およびＲ３が結合している炭素と共に、Ｒ
    ２が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
    で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
    および硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシ
    および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
    から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
    れても良く；各Ｘおよび各Ｙは、独立に、水素、ハロ
    （即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１
    個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意
    に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝
    Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ５は、水素ま
    たは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、およびＳＯ
    ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、０、１また
    は２である｝から選ばれるが；但し（ａ）ＮＲ１Ｒ２、
    ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣＲ３の内たった一つが、環を
    形成することができ；そして（ｂ）（ｉ）Ｒ３およびＲ
    ４が両方とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、
    水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、
    そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それぞれ、１個または２個の
    ハロ基で一−または二置換される場合、少なくとも１個
    のＸは、水素意外でなくてはならない］。
  3. 【請求項３】 （ＳＲＩ）抗うつ薬もしくは抗不安薬ま
    たは薬学的に許容することのできるその塩が、下記で定
    義する一般式ＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容す
    ることのできる塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬
    組成物： 【化２】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立にナフチル基により置換することができ、ここ
    で、フェニル環Ａがナフチル基により置換される場合、
    一般式ＩＩのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４および
    ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接す
    る環炭素原子に結合し、当該隣接する環炭素原子のいず
    れもが、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；
    ｎおよびｍは、独立に、１、２および３から選ばれ；Ｒ
    １およびＲ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）
    アルキニルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ２は、
    それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結
    合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および、１個か
    ら３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４
    は、それらが結合している炭素と共に、４から８員の飽
    和した炭素環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロ
    キシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる
    １個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置
    換されても良く；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合
    している窒素およびＲ３が結合している炭素と共に、Ｒ
    ２が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
    で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
    および硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシ
    および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
    から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
    れても良く；各Ｘは、独立に、フェニル、ヘテロアリー
    ルおよび複素環から選ばれ、ここで、各Ｘは、水素、ハ
    ロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、１個から３個のフッ素原子
    で任意に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルコキシ、
    シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ ６）
    アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素お
    よび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、そしてｐは、
    ０、１または２である｝により更に置換されても良く；
    各Ｙは、独立に、水素、ハロ、１個から３個のフッ素原
    子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
    １個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い
    （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素お
    よび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、そしてｐは、
    ０、１または２である｝から選ばれ；そして各Ｚは、独
    立に、水素、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に
    置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルコキシから選ばれる］。
  4. 【請求項４】 神経伝達物質を誘導する物質もしくは前
    駆体または薬学的に許容することのできるその塩が、 Ｌ−フェニルアラニン； Ｌ−チロシン； Ｌ−トリプトファン； Ｌ−ＤＯＰＡ；および チラミン から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の医薬組成物中の（ＳＲ
    Ｉ）抗不安薬もしくは抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩の量が、約０．０５ｍｇから約１５
    ００ｍｇであり、そして神経伝達物質を誘導する物質も
    しくは前駆体または薬学的に許容することのできるその
    塩の量が、約１００ｍｇから約５ｇ／日である、前記医
    薬組成物。
  6. 【請求項６】 哺乳類における多発性硬化症、他の脱髄
    疾患および末梢神経障害の治療法であって、当該哺乳類
    に（ａ）（ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ薬としての
    活性を示す化合物、または薬学的に許容することのでき
    るその塩；および（ｂ）神経伝達物質を誘導する物質も
    しくは前駆体または薬学的に許容することのできるその
    塩｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、多発性
    硬化症、脳脊髄炎のような他の脱髄疾患、ならびに糖尿
    病性神経障害および有痛の神経障害のような末梢神経障
    害の治療に２種の物質の多剤併用薬を効果的にならしめ
    る量で存在する｝を投与することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 （ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ薬ま
    たは薬学的に許容することのできるその塩が、一般式Ｉ
    の化合物または薬学的に許容することのできるその塩か
    ら選ばれる、請求項６に記載の方法 【化３】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立にナフチル基により置換することができ、ここ
    で、フェニル環Ａがナフチル基により置換される場合、
    構造式Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮ
    Ｒ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する
    環炭素原子に結合し、当該隣接する環炭素原子のいずれ
    もが、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎ
    およびｍは、独立に、１、２および３から選ばれ；Ｒ１
    およびＲ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）
    アルキニルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ２は、
    それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結
    合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および、１個か
    ら３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４
    は、それらが結合している炭素と共に、４から８員の飽
    和した炭素環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロ
    キシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる
    １個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置
    換されても良く；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合
    している窒素およびＲ３が結合している炭素と共に、Ｒ
    ２が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
    で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
    および硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシ
    および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
    から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
    れても良く；各Ｘおよび各Ｙは、独立に、水素、ハロ
    （即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、１
    個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキル、１個から３個のフッ素原子で任意
    に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シア
    ノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
    ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝
    Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ５は、水素ま
    たは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、およびＳＯ
    ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、０、１また
    は２である｝から選ばれるが；但し（ａ）ＮＲ１Ｒ２、
    ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣＲ３の内たった一つが、環を
    形成することができ；そして（ｂ）（ｉ）Ｒ３およびＲ
    ４が両方とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、
    水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、
    そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それぞれ、１個または２個の
    ハロ基で一−または二置換される場合、少なくとも１個
    のＸは、水素意外でなくてはならない］。
  8. 【請求項８】 （ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ薬ま
    たは薬学的に許容することのできるその塩が、一般式Ｉ
    Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩
    から選ばれる、請求項６に記載の方法 【化４】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立にナフチル基により置換することができ、ここ
    で、フェニル環Ａがナフチル基により置換される場合、
    構造式ＩＩのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４および
    ＮＲ１Ｒ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接す
    る環炭素原子に結合し、当該隣接する環炭素原子のいず
    れもが、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；
    ｎおよびｍは、独立に、１、２および３から選ばれ；Ｒ
    １およびＲ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）
    アルキニルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ２は、
    それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結
    合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および、１個か
    ら３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４
    は、それらが結合している炭素と共に、４から８員の飽
    和した炭素環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロ
    キシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる
    １個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置
    換されても良く；またはＲ２およびＲ３は、Ｒ２が結合
    している窒素およびＲ３が結合している炭素と共に、Ｒ
    ２が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテ
    ロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
    で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
    および硫黄から選ばれ、ここで、当該環は、ヒドロキシ
    および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
    から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
    れても良く；各Ｘは、独立に、フェニル、ヘテロアリー
    ルおよび複素環から選ばれ、ここで、各Ｘは、水素、ハ
    ロ、１個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、１個から３個のフッ素原子
    で任意に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルコキシ、
    シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ ６）
    アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素お
    よび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、そしてｐは、
    ０、１または２である｝により更に置換されても良く；
    各Ｙは、独立に、水素、ハロ、１個から３個のフッ素原
    子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
    １個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い
    （Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
    （Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素お
    よび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、そしてｐは、
    ０、１または２である｝から選ばれ；そして各Ｚは、独
    立に、水素、ハロ、１個から３個のフッ素原子で任意に
    置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルコキシから選ばれる］。
  9. 【請求項９】 （ＳＲＩ）抗不安薬もしくは（ＳＲＩ）
    抗うつ薬または薬学的に許容することのできるその塩お
    よび神経伝達物質を誘導する物質もしくは前駆体または
    薬学的に許容することのできるその塩が、同じ剤形の一
    部として投与される、請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 神経伝達物質を誘導する物質もしくは
    前駆体または薬学的に許容することのできるその塩が、
    １日当たり約１００ｍｇから１日当たり約５グラムの量
    で投与され、そして（ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ
    薬または薬学的に許容することのできるその塩が、１日
    当たり約０．０５ｍｇから１日当たり約１５００ｍｇの
    量で投与される、請求項６に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 神経伝達物質を誘導する物質もしくは
    前駆体または薬学的に許容することのできるその塩が、 Ｌ−フェニルアラニン； Ｌ−チロシン； Ｌ−トリプトファン； チラミン；および Ｌ−ＤＯＰＡ； から選ばれる、請求項６に記載の方法。
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