CZ293873B6

CZ293873B6 - Léčivo pro léčbu sclerosis multiplex nebo jiných demyelinizačních stavů

Info

Publication number: CZ293873B6
Application number: CZ1997995A
Authority: CZ
Inventors: Loderácari
Original assignee: Loderácari
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-05
Publication date: 2004-08-18
Also published as: IS1956B; DE69528773T2; NO314486B1; SK281932B6; AU3612695A; FI971290A0; US6569850B1; CA2200761A1; FI971290A; NO971539D0; PT784476E; US6096737A; EP0784476B1; ES2184808T3; SK43897A3; JPH10508583A; PL319830A1; DE69528773D1; IS4454A; EP0784476A1

Abstract

Použití kombinace tricyklického antidepresiva nebo inhibitoru monoaminoxidázy se sloučeninou indukující neurotransmiter nebo s prekurzorem neurotransmiteru pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci sclerosis multiplex roztroušené sklerózy mozkomíšní nebo jiných demyelinizačních stavů@ Pro použití v léčbě ke zmírnění následků demyelinizačního stavu se navrhuje denní léčebný režim od �@ do @ mg lofepraminu a od �@ mg do Q g L@fenylalaninuŹ s případným doplněním injekcemi vitaminu B@sub@�@nŕ

Description

(57) Anotace:

Použití kombinace tricyklického antidepresiva nebo inhibitoru monoaminoxidázy se sloučeninou indukující neurotransmiter nebo s prekurzorem neurotransmiteru pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci sclerosis multiplex roztroušené sklerózy mozkomíšní nebo jiných demyelínizačních stavů. Pro použití v léčbě ke zmírněni následků demyelinizačniho stavu se navrhuje denní léčebný režim od 10 do 220 mg lofepraminu a od 100 mg do 5 g L-fenylalaninu, s případným doplněním injekcemi vitaminu Bi₂.

CD

CO N00

CO O) CM

N o

Léčivo pro léčbu sclerosis multiplex nebo jiných demyelinizačních stavů

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití kombinace tricyklického nebo tetracyklického antidepresiva, inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu, nebo inhibitoru monoaxinoxidáty se sloučeninou indukující neurotransmiter nebo s prekurzorem neutransmiteru pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci sclerosis multiplex nebo jiných demyelinizačních stavů.

Dosavadní stav techniky

Sclerosis mulplex, roztroušená skleróza mozkomíšní, je běžná a známá neurologická porucha. Je charakterizována epizodami zánětu a demyelinizace, která může nastat kdekoli v centrálním nervovém systému (CNS), téměř vždy bez jakéhokoliv postižení periferních nervů. Výskyt epizod je rozdělen v čase a prostoru, odtud pochází starší alternativní název roztroušená skleróza. Má se za to, že patogeneze zahrnuje lokální poškození hematoencefalické bariéry, lokální imunitní a zánětlivou odpověď s následným poškozením myelinu a odtud neuronů.

Klinicky se může sclerosis multiplex vyskytovat u obou pohlaví a v kterémkoliv věku. Avšak její nejběžnější výskyt je u relativně mladých dospělých jedinců, často s jednou lokální mezí, jako je poškození optického nervu (neuritis n. optici), oblast anestezie či parastezie nebo svalová slabost. Obvyklé příznaky jsou závrať, nystagmus, diplopie, bolest, inkontinence, mozečkové příznaky, L'Hermittovo znamení (parestezie nebo bolest v pažích a nohách při ohnutí krku) a může se objevit celá řada méně běžných symptomů. První ataka je často přechodná a než nastane další ataka mohou uplynout týdny, měsíce či roky. Stav některých šťastlivců je stabilní, zatímco u jiných méně šťastných je nepolevující horšící se stav končící kompletní paralýzou. Běžněji se vyskytuje dlouhá série remisí a relapsů, přičemž každý relaps ponechává pacienta ve stavu o něco horším než předtím. Relapsy jsou spouštěny stresující událostí nebo virovou infekcí. Zvýšená tělesná teplota téměř pravidelně stav zhoršuje, kdežto teplota snížená, například navozená studenou koupelí, stav zlepšuje.

Uspokojivá léčba SM neexistuje. Steroidy navodí dočasné zlepšení, ale každý blahodárný účinek vždy odezní. Nedávné klinické zkoušky ukázaly, že interferon může poněkud snížit riziko relapsu. Avšak účinek je mírný a většina pacientů se neustále zhoršuje.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití tricyklického antidepresiva nebo inhibitoru monoaminoxidázy ve spojení s aminokyselinovou sloučeninou indukující neurotransmiter pro přípravu léčiva pro léčbu sclerosis multiplex nebo jiných demyelinizačních stavů, přičemž jednotlivé látky jsou určeny pro podávání odděleně nebo ve vhodně kombinované formě, vyjma kombinace použití imipraminu s tryptofanem a karbi-DOPA.

Bylo tak vyvinuto léčivo s novou a vysokou účinností v léčbě kompenzace následků nervového poškození způsobeného SM a jinými demyelinizačními stavy.

Vynález je tedy založen na použití kombinace antidepresiva nebo inhibitoru monoaminoxidázy ve spojení s látkou indukující neurotransmiteru nebo prekurzorem neurotransmiteru. Tyto dvě formy jsou podávány v téže dávkové formě nebo jsou v oddělených dávkových formách, ale v kombinovaném balení, mohou být v oddělených baleních pro podávání v rozdílnou dobu, ale tak, aby v těle působily spolu.

-1 CZ 293873 B6

Lofepramin a příbuzná tricyklická a tetracyklická depresiva interferují s inaktivací látek zvaných neurotransmitery, které jsou vyžadovány pro normální přenos nervových impulzů od jedné nervové buňky k další. Takové neurotransmitery, mezi nimi látky zvané noradrenalin a adrenalin, jsou uvolňovány z jedné nervové buňky a aktivují další. Jsou inaktivovány různými mechanismy včetně rychlého vychytávání v nervových buňkách a také enzymatickou destrukcí enzymy známými jako inhibitory monoaminoxidázy (MAOI).Lofepramin je lék, který inhibuje vychytávání neurotransmiteru, který je ze skupiny tricyklických antidepresiv a který má také určitou aktivitu MAOI. Novější léky k léčbě deprese jsou aktivnější co se týče serotoninu a jsou známy jako selektivní inhibitory zpětného vychytání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitors SSRI).

Bylo zjištěno, že použití L-fenylalaninu (LPA), prekurzoru noradrenalinu, přispívá k léčebnému účinku. Avšak u některých jedinců je alternativou L-tryptofan, který prekurzorem neurotransmiteru serotoninu. Několik odlišných antidepresiv, včetně tricyklických antidepresiv, SSRI a MAOI, má blahodárný účinky, ale konzistentně nejlepší výsledky byly získány s lofepraminem. Detailní informace o lofepraminu je uvedena v Měrek Index. Také bylo zaznamenáno, že léčba zabírala nejlépe, když pacient dostával pravidelné injekce vitaminu Bi₂.

Například v jednom případě léčebný režim 70 mg lofepraminu a 500 mg LPA denně po dobu déle jeden rok kompletně zahnal těžkou nesporně diagnostikovanou SM. Více jak stovce dalších pacientů se na podobném léčebném režimu dařilo dobře, ačkoliv některým byla dávána jiná antidepresiva buď z tradiční tricyklické skupiny, jako je amitriptylin nebo imipramin, nebo novější specializované inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo inhibitory monoaminoxidázy. V příloze jsou uvedeny čtyři konkrétní příklady. Většině se dařilo nejlépe při léčbě lofepraminem. Dávky LPA také kolísaly od 100 mg do 5 g denně, ale nejlepší výsledky se získaly s dávkami v oblasti 500 až 2000 mg/den. Dávky antidepresiv (pod podmínkou, že minimální účinná a maximální bezpečná hladina je určena podle léku) leží v širokém rozmezí od 10 do 200 mg denně.

Preferuje se také doplňující kůra vitaminem B_I2, například injekční, která má blahodárný účinek. Denní množství je například konvenční denní požadavek vitaminu.

Níže jsou uvedeny čtyři anamnézy pacientů ilustrující blahodárné účinky vynálezu. Nyní bylo testováno celkem 126 pacientů a téměř u všech byla léčba přínosná. Tento přínos dosáhl různého stupně, někteří prokazovali pouze malé zlepšení a jiní kompletní vymizení všech symptomů.

Příklady provedení vynálezu

Příklady léčby

Specifický příklad použití léčby je 70 mg (polovina počáteční dávky u deprese) lofepraminu užívaných každé ráno s 500 mg L-fenylalaninu a 500 mg L-fenylalaninu, užívaných uprostřed odpoledne. U pacientů s pravidelnými atakami SM chronické progresivní SM je žádoucí zahrnout 8 až 10 týdenní kúru 1000 mikrogramy hydroxokobalaminu týdně (intramuskulámě) na začátku léčby a poté 1000 mikrogramů každých deset dní.

Lofepramin může být nahrazen jinými tricyklickými antidepresivy (TCAD) nebo MAOI a jedincům, kteří nereagují na navrhované hladiny, se indukují vyšší dávky antidepresiv a L-fenylalaninu. Nedoporučuje se překročit obvyklou maximální dávku předpisovanou pro lofepramin (nebo jiné TCAD či MAOI), ale mohou být předepisovány dávky mezi 70 mg až 210 mg lofepraminu. Dávky L-fenylalaninu pak mohou být zvýšeny proporčně dávce TCAD či MAOI.

-2CZ 293873 B6

Například:

mg lofepraminu + 50 mg L-fenylalaninu dvakrát denně.

120 mg lofepraminu + 1000 mg L-fenylalaninu dvakrát denně.

210 mg lofepraminu + 1500 mg L-fenylalaninu dvakrát denně.

Léčba těmito léky není vhodná pro jedince s anamnézou srdečních problémů, vysokého krevního tlaku, nebo pro ty, kteří trpí fenylketonurií (PKU).

Příklady přípravku

1. Tablety 500 mg L-tryptofanu nebo L-fenylalaninu nebo z těchto látek kombinované se užívají v dávce 1 až 10/den v souhlase s příslušnou denní dávkou antidepresiva vybraného ze skupin tricyklických nebo tetracyklických antidepresiv, inhibitorů monoaminoxidázy nebo inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu. Příklady takových léků a některé typické denní dávky zahrnují lofepramin (70 mg), imipramin (100 mg), klopramin (50 mg), amitriptylin (150 mg), nortriptylin (75 mg), mianserin, protriptylin (40 mg), venlafaxin, fluvoxamin (150 mg), fluoxetin (20 mg), maprotilin (75 mg), sertralin, pargylin, moklopemid, triazolopyridin, fenelzin (45 mg), tranylcypromin (20 mg), desipramin, dothiepin (70 mg), dexepin (100 mg), paroxetin, trimipramin, oxazin nebo viloxazin (500 mg). Avšak tímto způsobem může být použit kterýkoliv jiný člen těchto lékových skupin nevyjmenovaný zde, v dávkách uváděných ve standardních textech.

2. Tablety jako v bodě 1, ve kterých se kombinují příslušná dávka aminokyseliny s příslušnou dávkou vybraného antidepresiva v téže dávkové formě, takže je zajištěna adekvátní denní dávka každého léku.

3. Tablety obsahující 25 až 100 mg lofepraminu, spolu s 500 mg fenylalaninu nebo 500 mg tryptofanu nebo s 250 mg každého. Normálně jsou takové tablety užívané tak, aby poskytly denní dávku 50 až 200 mg lofepraminu spolu s 500 až 1000 mg aminokyselin.

4-6. Jiné vhodné dávkové formy pro body 1 až 3, jsou měkké nebo tvrdé želatinové kapsle, emulze, krémy, pěny, roztoky nebo jakákoliv dávková forma odborníkům známá.

Anamnézy

Pacient A let stará žena. SM po dobu 20 let. Symptomy na začátku léčby: slabé nohy, rychlá únava při cvičení, časté nucení na močení s inkontinencí, příliš slabé paže neumožňující se sama oblékat, bolest pravé kyčle. Po 12 týdnech léčby: kompletní vymizení všech symptomů.

Pacient B let starý muž. SM po dobu 12 let. Symptomy na začátku léčby: odkázán na kolečkové křeslo, nohy spastické a slabé, paže slabé a rychle unavitelné, ruce necitlivé, časté nucení na močení a inkontinence. Po 8 týdnech léčby: velmi zlepšena slabost a vyčerpanost paží a nohou, spasticita snížena, zlepšení stavu močového měchýře, schopen chůze o berlích místo kolečkového křesla.

Pacient C let starý muž. SM po dobu 2 let. Symptomy na začátku léčby: silně smazaná řeč, vyčerpanost, časté nucení na močení, chůze omezena na půl míle i při použití hole, špatné ovládání rukou

-3 CZ 293873 B6 a psaní. Po 6 týdnech léčby: únava zmírněna, řeč mnohem méně smazaná, vidění a psaní zlepšeno, může kráčet půl míle bez hole.

Pacient D let stará žena. SM po dobu 3 let. Symptomy na začátku léčby: špatná rovnováha, neutritida n. optici, spasticita a křeče a bolesti nohou a chodidel, nucení na močení, „blikavé“ vidění.po 3 týdnech léčby: kompletně se pomohlo od křečí, spasticity a bolesti, lepší funkce močového měchýře, lepší rovnováha, zmizely „blikavé“ vjemy.

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález poskytuje léčebný režim pro sclerosis multiplex (SM) a jiné demyelinizační stavy. Vynález je založen na použití kombinace antidepresiva nebo inhibitoru monoaminoxidázy ve spojení s látkou indukující tvorbu neurotransmiteru nebo s prekurzorem neurotransmiteru. Léčebný režim podle předkládaného vynálezu kompenzuje následky nervového poškození způsobeného chorobným procesem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití tricyklického antidepresiva nebo inhibitoru monoaminoxidázy ve spojení s aminokyselinovou sloučeninou indukující neurotransmiter pro přípravu léčiva pro léčbu sclerosis multiplex nebo jiných demyelinizačních stavů, přičemž jednotlivé látky jsou určeny pro podávání odděleně nebo ve vhodně kombinované formě, vyjma kombinace použití imipraminu s tryptofanem a karbi-DOPA.
2. Použití podle nároku 1, kde indukující sloučenina je L-fenylalanin, tyrosin nebo tryptofan.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde antidepresivum je lofepramin.
4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde antidepresivum nebo inhibitor monoaminoxidázy a aminokyselina jsou určeny pro podávání společně denně s následnou další denní dávkou aminokyseliny.
5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde léčivo je určeno k společnému podání s vitaminem B]2·
6. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje tricyklické antidepresivum nebo inhibitor monoaminoxidázy s aminokyselinovou sloučennou indukující neurotransmiter a vitamin B12.
7. Farmaceutická kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 100 mg lofepraminu a 400 až 600 mg L-fenylalaninu v jednotkové dávce.