DE4204102C2 - Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS und anderen verwandten Erkrankungen - Google Patents
Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS und anderen verwandten ErkrankungenInfo
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- DE4204102C2 DE4204102C2 DE19924204102 DE4204102A DE4204102C2 DE 4204102 C2 DE4204102 C2 DE 4204102C2 DE 19924204102 DE19924204102 DE 19924204102 DE 4204102 A DE4204102 A DE 4204102A DE 4204102 C2 DE4204102 C2 DE 4204102C2
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einer
Verbindung aus der Gruppe Methionin, Vitamin B12 und Vitamin
B6, Thymin, 5-Methylcytosin und eines pharmazeutisch an
nehmbaren Salzes davon zusammen mit Penicillin G und/oder
einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von AIDS und Aids-Related-Complex
(ARC).
Die Folsäure und ihre Derivate sind in der Natur verbreitet
und für den Menschen ein essentieller Nahrungsfaktor. Die
Folsäure der folgenden Formel I selbst ist ein Vitamin,
dessen Mangel bei Mensch und Tier Wachstumsschwäche und
verschiedene Formen der Anämie hervorruft:
Die Bezeichnung Folsäure wird für alle Verbindungen verwen
det, die als chemischen Bestandteil einen Pteridinrest,
einen para-Aminobenzoesäurerest und einen oder mehrere Glu
taminsäurereste enthalten. In höheren Organismen herrscht
jedoch das Monoglutamat vor. Die Folsäure nimmt im Stoff
wechsel der Ein-Kohlenstoffeinheiten eine zentrale Position
ein. Sie ist Coenzym von Methyl-, Methenyl-, Methylen- und
Formylgruppen übertragenden Enzymen und somit an zahlrei
chen Biosyntheseprozessen, insbesondere des Protein- und
Nucleotid-Stoffwechsels beteiligt.
Die biologisch wirksame Form der Folsäure sind die 5,6,7,8-Te
trahydroderivate (5,6,7,8-Tetrahydro-pteroyl-glutamat
bzw. 5,6,7,8-Tetrahydro-pteroyl-poly-gamma-glutamat, Te
trahyrdofolsäure). Insbesondere ist die Folsäure an der
Synthese biologischer Makromoleküle im Körper, wie von Pro
teinen, DNA und RNA, beteiligt. Die beigefügte Fig. 1
zeigt eine Übersicht über den Teil des Folsäure-Stoffwech
sels, der mit der Makromolekularsynthese assoziiert ist.
Wie daraus hervorgeht, nehmen die Enzyme Homocystein-Me
thioninmethyltransferase (EC 2.1.1.13) und Thymidylatsyn
thetase (EC 2.1.1.45) eine zentrale Rolle ein.
Die Pyrimidinbasen werden im "salvage pathway" durch Phos
phorylasen zu Nucleosiden und weiter durch Nucleosid- und
Nucleotidkinasen zu den Nucleotidtriphosphaten phosphory
liert. 5-Methylcytosin und 5-Methyldeoxycytidinmonophosphat
werden zu Thymin bzw. Deoxythymidinmonophosphat (Thymidi
lat) desaminiert und umgehen somit die Thymidilatsynthase.
Die Stoffe der Thyminreihe sind:
Die Base Thymin.
Die Nucleoside Ribothymidin, Deoxythymidin.
Die Nucleotide Ribothymidinmonophosphat, Ribothymidindi phosphat, Ribothymidintriphosphat, Deoxythymidinmonophos phat, Deoxythymidindiphosphat, Deoxythymidintriphosphat.
Die Base Thymin.
Die Nucleoside Ribothymidin, Deoxythymidin.
Die Nucleotide Ribothymidinmonophosphat, Ribothymidindi phosphat, Ribothymidintriphosphat, Deoxythymidinmonophos phat, Deoxythymidindiphosphat, Deoxythymidintriphosphat.
Die Stoffe der 5-Methylcytosinreihe sind:
Die Base 5-Methylcytosin.
Die Nucleoside 5-Methylcytidin, 5-Methyldeoxycytidin.
Die Nucleotide 5-Methylcytidinmonophosphat, 5-Methylcyti dindiphosphat, 5-Methylcytidintriphosphat, 5-Methyldeoxy cytidinmonophosphat, 5-Methyldeoxycytidindiphosphat, 5-Methyldeoxycytidintriphosphat.
Die Base 5-Methylcytosin.
Die Nucleoside 5-Methylcytidin, 5-Methyldeoxycytidin.
Die Nucleotide 5-Methylcytidinmonophosphat, 5-Methylcyti dindiphosphat, 5-Methylcytidintriphosphat, 5-Methyldeoxy cytidinmonophosphat, 5-Methyldeoxycytidindiphosphat, 5-Methyldeoxycytidintriphosphat.
Der tägliche Bedarf an dTTP liegt bei 1 mMol (= 0,5 g). To
xische Nebenwirkungen wurden erst in Dosierungen über
160 mMol/m2/Tag in Form von Myelosuppression, gastrointestina
len Symptomen, Leberfunktionsstörungen und zentralnervösen
Störungen beobachtet. Sie sind zurückzuführen auf eine
Blockierung der Ribonucleotidreduktase für CDP durch hohe
dTTP Spiegel, weswegen in jedem Fall 1-4 mMol (0,25-1 g)
Deoxycytidin dazuzugeben ist.
Die Thymidylatsynthetase führt dabei zu den Nucleotiden der
Thymidinreihe. Diese Reaktionen werden als obligatorische
DNA-Methylierung bezeichnet. Es handelt sich dabei um eine
Methylierung von 2,4-Di-hydroxy-pyrimidin in Position 5 mit
der Zielverbindung 5-Methyluracil = Thymin. Die Homocy
stein-Methioninmethyltransferase führt zum Stoffwechselweg
der sogenannten fakultativen DNA-Methylierung, d. h. der Me
thylierung von 2-Hydroxy-4-amino-pyrimidin in Position 5
mit der Zielverbindung 5-Methylcytosin. Dabei dient Vitamin
B12 als Cofaktor der Homocystein-Methioninmethyltrans
ferase.
Methionin ist dabei an Reaktionen beteiligt, die der Rege
neration des Folat-Coenzyms (der 5-Methyl-tetrahydro-pte
royl-glutaminsäure) dienen. Methionin gehört zu den für den
Menschen essentiellen Aminosäuren; der tägliche Minimal
bedarf des Menschen liegt bei 1,1 g/Tag.
Die Funktion einer Zelle ist sowohl von der obligatori
schen, als auch von der fakultativen Methylierung abhängig.
Dadurch entsteht das spezielle DNA-Methylierungsmuster, wo
durch die Transkription und die Translation, d. h. die Gen
expression, reguliert werden.
Der tägliche Bedarf an Folsäure liegt beim Menschen bei 0,4
bis 0,8 mg pro Tag. Er kann durch Verabreichung verschiede
ner Medikamente, wie Tuberculostatika oder Contraceptiva,
erhöht werden.
Vitamin B6 oder Pyridoxin, das im Körper in die Wirkform
Pyridoxalphosphat (PLP) überführt wird, ist ein Coenzym des
Aminosäure-Stoffwechsels. In dem in Fig. 1 betrachteten
Fall wirkt Vitamin B6 als Coenzym der Serinhydroxymethyl
transferase. Der tägliche Bedarf an Vitamin B6 liegt beim
Menschen bei 2 bis 2,5 mg/Tag, der an Vitamin B12 bei 5 bis
8 µg/Tag.
Penicillin G gehört zu der Gruppe der β-Lactam-Antibiotika.
Sie sind bei allen Infektionskrankheiten, deren Erreger pe
nicillinsensibel sind, indiziert. Die Dosierung richtet
sich in der Regel nach der Schwere des Falles und dem ver
wendeten Präparat. Mit toxischen Nebenwirkungen muß bei Pe
nicillinen nicht gerechnet werden, nur bei extrem hohen Do
sen (20 bis 30 mega I.E. i.v.) oder bei intralumbaler Ap
plikation wurden neurologische Ausfallerscheinungen beob
achtet. Dagegen können allergische Nebenerscheinungen von
unterschiedlicher Häufigkeit und Schwere je nach Art der
individuellen Disposition der Applikation oder des verwen
deten Penicillins auftreten. Besonders häufig ist die Al
lergisierung bei lokaler Anwendung.
Erkrankungen wie AIDS und ARC (Aids-Related-Complex)
treten in jüngerer Zeit
verstärkt auf. Bis heute konnte für derartige Erkrankungen
keine zufriedenstellende Therapie entwickelt werden.
So können AIDS und ARC bisher nur symptomal und in
unzureichendem Maß behandelt werden. Dies geschieht bei
spielsweise durch die Verabreichung falscher Nucleotide,
z. B. Azidothymidin. Derartige Behandlungsmethoden sind je
doch zum Teil mit erheblichen psychischen und körperlichen
Beeinträchtigungen des Allgemeinbefindens der Patienten
verbunden. So kann es beispielsweise zu Schäden an ver
schiedenen inneren Organen kommen. Ebenso wurde eine allge
meine Schwächung des Organismus beobachtet, wodurch der
Körper anfällig für apportunistische Folgeinfektionen wird.
Derartige Therapien besitzen somit einen lebensverlängern
den, nicht jedoch einen lebenserhaltenden Effekt. Eine Hei
lung derartiger Erkrankungen ist bisher noch nicht beobach
tet worden.
Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem Folat-Stoff
wechsel und AIDS sind aus dem Stand der Technik nur unzu
reichend zu entnehmen. So wird eine Verbesserung der Meta
plasie (Gewebsneubildung) eines normalerweise mit Zylinder
epithel ausgekleideten Lungenbronchus bei Rauchern durch
Gabe von Folat und Vitamin B12 im JAMA, 11. März 1988, Band
259, Nr. 10, Seiten 1525 bis 1530, beschrieben.
Auf einen Zusammenhang zwischen AIDS und Folatmangel wird
in The Lancet, 29. August 1987, Seite 509, hingewiesen.
Die FR-A-76 28 133 betrifft die Behandlung von Infektionen,
die auf gram-positive bzw. gram-negative Erreger zurückzu
führen sind, welche ein Penicillin G-Salz und Vitamin B12
enthalten können.
Chem. Abstr. 73 (24): 123531p betrifft die Bekämpfung von
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa durch pharmazeutische Zusammenset
zungen, welche Penicillin G sowie Methionin und Vitamin B12
enthalten können.
Chem. Abstr. 106 (11): 83473n betrifft pharmazeutische Zu
sammensetzungen mit einem Gehalt an den Vitaminen B6 und B12
und einem Antibiotikum zur Behandlung von Unterernährung
bei Tieren, also die Verwendung als Masthilfsmittel.
Chem. Abstr. 106 (8): 55944y betrifft die Behandlung von
Diarrhoe bei Tieren, wobei pharmazeutische Zusammensetzun
gen mit B-Vitaminen und einem Antibiotikum eingesetzt wer
den.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
die Verwendung bestimmter Verbindungen zur
Behandlung und/oder Prophylaxe für die obengenannten Krank
heiten zur Verfügung zu stellen.
Die erfindungsgemäße Verwendung soll für den Patienten mit keinen
psychischen und physischen Belastungen verbunden sein. Die Verabreichung
soll in einfacher Weise, beispielsweise in Form von Tablet
ten, erfolgen. Soweit wie möglich soll bei der erfindungsgemä
ßen Verwendung eine stationäre Behandlung vermieden werden.
Nebenwirkungen, die bei den bisherigen Arzneimitteln auf
treten, wie eine Schwächung der Immunabwehr, sollen bei der
erfindungsgemäßen Verwendung vermieden werden.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung sollen Stoffe eingesetzt werden,
die den Körper nicht belasten und vorzugsweise körpereigene
Stoffe sind oder Stoffe sind, die schon seit langem als
Arzneimittel für andere Indikationen, beispielsweise als
Vitamine, verwendet werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Erkrankungen
AIDS und Aids-Related-Complex (ARC) mit einer Störung des
Folat-Stoffwechsels assoziiert sind und erfolgreich behandelt
werden können, wenn Verbindungen eingesetzt werden, die in
den Folat-Stoffwechsel eingreifen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
mindestens einer Verbindung aus der Gruppe Methionin, Vita
min B12 und Vitamin B6, Thymin, 5-Methylcytosin und eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zusammen mit Peni
cillin G und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz da
von zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS und ARC,
wobei die Verwendung von Verbindungen
aus der Gruppe Methionin, Vitamin B12, Vitamin B6, Thymin,
5-Methylcytosin und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes
davon gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft mit
der Verwendung von Penicillin G und/oder eines pharmazeu
tisch annehmbaren Salzes davon erfolgen kann.
Mit der erfindungsgemäßen Verwendung können AIDS und ARC
prophylaktisch oder therapeutisch behandelt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich über
wiegend um körpereigene Stoffe oder um Stoffe, die schon
seit langer Zeit bei der Behandlung von Menschen verwendet
werden. Der Metabolismus dieser Stoffe ist somit gut be
kannt und führt zu keinerlei Nebenwirkungen.
Im Gegensatz zu den bisherigen Behandlungsformen dieser Er
krankungen ist die erfindungsgemäße Verwendung nicht mit
den üblichen psychischen und physischen Belastungen für den
Patienten verbunden. Das Arzneimittel kann in einfacher
Weise, z. B. in Form einer Tablette, verabreicht werden;
eine stationäre Behandlung ist in den meisten Fällen nicht
erforderlich. Da es sich um körpereigene Stoffe handelt,
ist die Einnahme des erfindungsgemäßen Arzneimittels nicht
mit unangenehmen Nebenwirkungen verbunden.
Die Anmelder haben die Basaltransformation von Lymphozyten
von AIDS Patienten und deren stimulierbarkeit durch Lektine
an Hand der quantitativen Inkorporation von radioaktiv mar
kiertem Thymidin in die DNA der Lymphozyten gemessen.
Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß unstimulierte
Lymphozyten bis 300% mehr Thymidin inkorporierten als die
gesunder Patienten. Dies legt einen Thymidinmangel nahe.
Regt man dagegen derartige Lymphozyten mit Lektinen zur
Proliferation an und gibt radioaktiv markiertes Thymidin
zu, so wird nur eine schwache stimulierbarkeit und kein
Thymidineinbau beobachtet.
Wie bereits ausgeführt, kann die Ursache der Störung des
Folat-Stoffwechsels entweder im Bereich der fakultativen
oder im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung liegen
(vgl. Fig. 1: die rechte Seite entspricht dem Bereich der
fakultativen DNA-Methylierung, die linke Seite entspricht
dem Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung).
Folgende Laborparameter wurden vor und nach der Therapie an
23 HIV-positiven Patienten mit verschiedener klinischer
Symptomatik bestimmt:
- 1. Rotes Blutbild und Megakaryozytenfunktion
- 2. Weißes Blutbild und Lymphozytensubpopulation
- 3. Lymphozytenstimulation
- 4. Proteine
- a) Gesamteiweiß
- b) Elektrophorese
- c) Immunelektrophorese
- d) Zirkulierende Immunkomplexe (CIC)
- 5. B12-Gehalt
- a) Serum, pg/ml
- b) Erythrozyten, pg/ml Zellen
- c) mononukleare Zellen, pg/ml Zellen
- 6. Folat-Gehalt
- a) Serum, ng/ml
- b) Erythrozyten, ng/ml Zellen
- c) mononukleare Zellen, ng/ml Zellen
- 7. HIV (Elisa) in Titerstufen
- 8. HIV - Westernblot (P24-core, P55-gag, gP41-env, gP120-env, gP160-env) mit Bewertung der Banden von + bis ++++
- 9. β2-Mikroglobulin korreliert
- a) mit der Aktivität der NK-Zellen (ADCC = antibody dependent cellmediated cytotoxicity)
- b) mit der Aktivität der CD8-NK-Zellen
- 10. Neopterin
Zwischenprodukt der Reaktion GPT
(Guanosintriphosphat)
→Tetrahydrobiopterin (Hydroxylierung von Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan)
Die Bedeutung von Neopterin ist zur Zeit noch Gegen stand wissenschaftlicher Untersuchungen. - 11. Lysozym (Muramidase)
Messung der Granulozytenaktivität - 12. Serologie sexuell übertragbarer Krankheiten (STD)
Zu den Laborparametern ist im einzelnen folgendes auszufüh
ren:
zu 1.: Die Produktion von Erythrozyten (2 Millionen/sek.) im Knochenmark ist die größte Zellneubildung des menschlichen Organismus. Bei den meisten der thera pierten Patienten fand sich eine leichte makro zytäre, hyperchrome Anämie bedingt durch nucleo-cy toplasmäre Asynchronität (DNA-Synthese ↓, Protein synthese (↔). Dies führt zu einer Vergrößerung des mittleren Erythrozytenvolumens (MCV ↑) und einer Er höhung des Hämoglobingehaltes des Einzelerythrozyten (HBe ↑).
Bei mit einem chain-terminator (z. B. AZT) vorbehan delten Patienten waren diese Befunde noch ausgepräg ter.
Kaschiert wurde diese Anämie häufig durch Eisenman gel, Störungen der Eisenspeicherung (Ferritin) und des Eisentransports (Transferrin).
Bei allen Patienten war nach Therapie das rote Blut bild gebessert bzw. normalisiert. Die polyploiden Megakaryozyten sind die einzigen blutbildenden Zel len, die das Knochenmark nicht verlassen.
Die bei einigen Patienten zu beobachtenden Störungen der Thrombozytensequestration → PDW (Platelet dia meter width = Streuung der Thrombozytengröße ↑), so wie der Thrombozytopoese (Thombo. < 140 00 µl) war das größte therapeutische Problem.
Besserungen traten immer ein, vollständige Normali sierungen waren selten.
Ursache: Störungen bei der endomitotischen Bildung des diplo- bzw. tetraploiden Chromosomensatzes im Megarkaryoblasten.
Die Analyse dieses Laborparameters läßt eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung ver muten.
zu 2.: Die gravierendsten Störungen im weißen Blutbild fanden sich in der Lymphozytensubpopulation, spezi ell bei den CD4-Zellen (sog. Helferzellen). Abgese hen davon, daß ihre absolute Zahl im unteren oder unterhalb des Normbereichs lag, war auch ihre Funk tionsfähigkeit beeinträchtigt.
Die Aufgabe der CD4-Zellen liegt in der Informa tionsübertragung bei der Spezifizierung sowohl der humoralen als auch der zellvermittelten Immunant wort.
Auf den CD4-Zellen finden sich verschiedene Rezepto ren, z. B. für IgM, für die Histokompatibilitätsanti gene, für die B-Zellen oder für die CD8-Natural-Kil ler-Zellen (= CD8-cytotoxische Zellen).
Nach dem derzeitigen Wissenstand sind die polymorph kernigen neutrophilen Granulozyten die ersten Zellen mit Antigenkontakt, die Makrophagen die Zellen, die für das Processing des Antigens verantwortlich sind.
Bei allen Patienten lag vor der Therapie die Anzahl der funktionstüchtigen CD4-Zellen (= B-inducer-Re zeptor⁺, CD8-inducer-Rezeptor⁺) weit unter 50%, nach Therapie weit über 50%, meist bei 100%.
Ein derartiger Befund läßt eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung erkennen.
Die CD8-Suppressorzellen besitzen Rezeptoren für die Fc-Stücke von Immunglobulienen der Klasse G. Durch diese werden sie aktiviert, d. h. die CD8-Suppressor zellen exprimieren den Haupt-Histokompatibilitätsan tigenkomplex II. Wie die immunsuppressive Wirkung zustande kommt, ist zur Zeit noch nicht sicher be kannt. Die hohe Anzahl aktivierter CD8-Suppressor zellen korrelierte mit der polyklonalen Gammopathie der Patienten. Ein Absinken dieser überhöhten Frak tion der Lymphozytensubpopulation und damit auch eine Verbesserung der sogenannten T-Helfer/Suppres sor-Ratio nach Therapie erfolgte sehr langsam, über Monate. Einige Normalisierungen (CD8-Zellen absolut < 1360/µl) nach der Therapie fanden sich erst nach einem Jahr.
Diese Befunde lassen auf eine Störung sowohl der fa kultativen als auch der obligatorischen DNA-Methylierung schließen.
zu 3.: Wie bereits beschrieben, wird die Basaltransforma tion von Lymphozyten und deren Stimulierbarkeit durch Lektine an Hand der quantitativen Inkorpora tion von radioaktiv markiertem Thymidin (H3-Thymi din) in die DNA der Lymphozyten gemessen. Die Maß einheit sind Counts per Minute (cpm).
Die Stimulation
mit PHA (Phytohämagglutinin) korreliert mit der Stimulation von T-Zellen (vorwiegend CD4)
mit Con A (Concanavalin A) von T-Zellen (vorwiegend CD8)
mit PWM (pokeweed mitogen) von B-Zellen (T-ab hängig)
Grundsätzlich geben diese Messungen Aufschluß über Störungen des de novo pathway bei der DNA-Synthese.
zu 1.: Die Produktion von Erythrozyten (2 Millionen/sek.) im Knochenmark ist die größte Zellneubildung des menschlichen Organismus. Bei den meisten der thera pierten Patienten fand sich eine leichte makro zytäre, hyperchrome Anämie bedingt durch nucleo-cy toplasmäre Asynchronität (DNA-Synthese ↓, Protein synthese (↔). Dies führt zu einer Vergrößerung des mittleren Erythrozytenvolumens (MCV ↑) und einer Er höhung des Hämoglobingehaltes des Einzelerythrozyten (HBe ↑).
Bei mit einem chain-terminator (z. B. AZT) vorbehan delten Patienten waren diese Befunde noch ausgepräg ter.
Kaschiert wurde diese Anämie häufig durch Eisenman gel, Störungen der Eisenspeicherung (Ferritin) und des Eisentransports (Transferrin).
Bei allen Patienten war nach Therapie das rote Blut bild gebessert bzw. normalisiert. Die polyploiden Megakaryozyten sind die einzigen blutbildenden Zel len, die das Knochenmark nicht verlassen.
Die bei einigen Patienten zu beobachtenden Störungen der Thrombozytensequestration → PDW (Platelet dia meter width = Streuung der Thrombozytengröße ↑), so wie der Thrombozytopoese (Thombo. < 140 00 µl) war das größte therapeutische Problem.
Besserungen traten immer ein, vollständige Normali sierungen waren selten.
Ursache: Störungen bei der endomitotischen Bildung des diplo- bzw. tetraploiden Chromosomensatzes im Megarkaryoblasten.
Die Analyse dieses Laborparameters läßt eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung ver muten.
zu 2.: Die gravierendsten Störungen im weißen Blutbild fanden sich in der Lymphozytensubpopulation, spezi ell bei den CD4-Zellen (sog. Helferzellen). Abgese hen davon, daß ihre absolute Zahl im unteren oder unterhalb des Normbereichs lag, war auch ihre Funk tionsfähigkeit beeinträchtigt.
Die Aufgabe der CD4-Zellen liegt in der Informa tionsübertragung bei der Spezifizierung sowohl der humoralen als auch der zellvermittelten Immunant wort.
Auf den CD4-Zellen finden sich verschiedene Rezepto ren, z. B. für IgM, für die Histokompatibilitätsanti gene, für die B-Zellen oder für die CD8-Natural-Kil ler-Zellen (= CD8-cytotoxische Zellen).
Nach dem derzeitigen Wissenstand sind die polymorph kernigen neutrophilen Granulozyten die ersten Zellen mit Antigenkontakt, die Makrophagen die Zellen, die für das Processing des Antigens verantwortlich sind.
Bei allen Patienten lag vor der Therapie die Anzahl der funktionstüchtigen CD4-Zellen (= B-inducer-Re zeptor⁺, CD8-inducer-Rezeptor⁺) weit unter 50%, nach Therapie weit über 50%, meist bei 100%.
Ein derartiger Befund läßt eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung erkennen.
Die CD8-Suppressorzellen besitzen Rezeptoren für die Fc-Stücke von Immunglobulienen der Klasse G. Durch diese werden sie aktiviert, d. h. die CD8-Suppressor zellen exprimieren den Haupt-Histokompatibilitätsan tigenkomplex II. Wie die immunsuppressive Wirkung zustande kommt, ist zur Zeit noch nicht sicher be kannt. Die hohe Anzahl aktivierter CD8-Suppressor zellen korrelierte mit der polyklonalen Gammopathie der Patienten. Ein Absinken dieser überhöhten Frak tion der Lymphozytensubpopulation und damit auch eine Verbesserung der sogenannten T-Helfer/Suppres sor-Ratio nach Therapie erfolgte sehr langsam, über Monate. Einige Normalisierungen (CD8-Zellen absolut < 1360/µl) nach der Therapie fanden sich erst nach einem Jahr.
Diese Befunde lassen auf eine Störung sowohl der fa kultativen als auch der obligatorischen DNA-Methylierung schließen.
zu 3.: Wie bereits beschrieben, wird die Basaltransforma tion von Lymphozyten und deren Stimulierbarkeit durch Lektine an Hand der quantitativen Inkorpora tion von radioaktiv markiertem Thymidin (H3-Thymi din) in die DNA der Lymphozyten gemessen. Die Maß einheit sind Counts per Minute (cpm).
Die Stimulation
mit PHA (Phytohämagglutinin) korreliert mit der Stimulation von T-Zellen (vorwiegend CD4)
mit Con A (Concanavalin A) von T-Zellen (vorwiegend CD8)
mit PWM (pokeweed mitogen) von B-Zellen (T-ab hängig)
Grundsätzlich geben diese Messungen Aufschluß über Störungen des de novo pathway bei der DNA-Synthese.
Außer bei den wenigen Patienten mit ausgeprägter
Lymphozytose war die Inkorporation von H3-Thymidin
vor der Therapie auf das 2- bis 3fache der Norm er
höht.
Vor Therapie bei allen Patienten desolat: Mit eini
gen Ausnahmen von PHA war die Stimulierbarkeit der
Lymphozyten meist unterhalb 10% der Norm.
Diese Befunde sprechen für eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung.
Die Normalisierung von Basaltransformation und Lym phozytenstimulation nach Therapie erfolgt (wie bei dem allmählichen Zurückgehen der CD8-S-Zellen) oft erst nach Monaten bzw. nach einem Jahr.
zu 4.: Bei allen behandelten Patienten fand sich eine Erhö hung des Gesamteiweißes im Serum.
Die Analyse der Dysproteinämie in der Elektrophorese (prozentuale Verteilung der Serumproteine) zeigt, daß die Erhöhung des Gesamteiweißes durch die Über proportionierung der Gamma-Globulin-Fraktion bedingt war.
Die Analyse der Immunelektrophorese zeigte, daß IgA, IgM, im wesentlichen aber IgG weit über die Norm er höht waren.
Nach Information durch CD4-B-inducer-Zellen klonie ren B-Zellen zunächst (DNA-Synthese), dann werden sie zu Antikörper produzierenden Plasmazellen (Proteinsynthese).
Die zur Vereinfachung der Schematik ausgeklammerten, zur Spezifizierung der Immunantwort aber notwendigen Monozyten/Makrophagen sind Zellen, die zunächst Pro teine synthetisieren, u. a. z. B. Interleukin 1, in aktiviertem Zustand aber auch DNA.
Störungen bei der Produktion spezifischer Antikörper lassen sich dafür, wie folgt, charakterisieren:
Diese Befunde sprechen für eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung.
Die Normalisierung von Basaltransformation und Lym phozytenstimulation nach Therapie erfolgt (wie bei dem allmählichen Zurückgehen der CD8-S-Zellen) oft erst nach Monaten bzw. nach einem Jahr.
zu 4.: Bei allen behandelten Patienten fand sich eine Erhö hung des Gesamteiweißes im Serum.
Die Analyse der Dysproteinämie in der Elektrophorese (prozentuale Verteilung der Serumproteine) zeigt, daß die Erhöhung des Gesamteiweißes durch die Über proportionierung der Gamma-Globulin-Fraktion bedingt war.
Die Analyse der Immunelektrophorese zeigte, daß IgA, IgM, im wesentlichen aber IgG weit über die Norm er höht waren.
Nach Information durch CD4-B-inducer-Zellen klonie ren B-Zellen zunächst (DNA-Synthese), dann werden sie zu Antikörper produzierenden Plasmazellen (Proteinsynthese).
Die zur Vereinfachung der Schematik ausgeklammerten, zur Spezifizierung der Immunantwort aber notwendigen Monozyten/Makrophagen sind Zellen, die zunächst Pro teine synthetisieren, u. a. z. B. Interleukin 1, in aktiviertem Zustand aber auch DNA.
Störungen bei der Produktion spezifischer Antikörper lassen sich dafür, wie folgt, charakterisieren:
- 1. Proteinsynthese Makrophage ↓ z. B. kein Interleukin 1
- 2. DNA-Synthese Makrophage ↓ kein Antigenprocessing
- 3. Zell zu Zellkontakt Makrophage-CD4-B-inducer-Zelle:
- a) Antigenspezifizierung ↓
- b) Rezeptorausbildung CD4-Zelle ↓
- 4. Zell zu Zellkontakt CD4-B-inducer-Zelle --
B-Zelle:
- a) Antigenspezifierung ↓
- b) Rezeptoren ↓
- 5. Klonierung der B-Zelle ↓ → Inkorporation von dUTP statt dTTP → Kettenabriß
- 6. Produktion von unspezifischen Antikörpern
Zirkulierende Immunkomplexe (CIC) weisen auf eine Dysproportion zwischen Antigen und spezifischen An tikörpern hin. Die Zirkulation dieser AG-AK-Komplexe ist bedingt durch eine reduzierte Präsenz der Fc-Stücke, die den Anreiz zur Phagozytose dieser Kom plexe bilden.
Nach Therapie stiegen die CIC's meist an, fielen dann aber nach Monaten ab, bei manchen Patienten bis in den Normbereich.
Bei späterem Wiederansteigen der zirkulierenden Im munkomplexe enthüllte die verfeinerte Fremdanamnese kein medizinisches, sondern ein gesellschaftliches Phänomen: Jeder der therapierten Patienten hatte früher oder später seine promiskuitive Lebensweise wieder aufgenommen.
Diese Befunde lassen eine Störung sowohl im Bereich der fakultativen als auch der obligatorischen DNA-Methylierung erkennen.
zu 5. und 6.:
Ende 1986 fielen bei der Analyse der Labordaten pre finaler Aidspatienten (n = 38) folgende Besonderheiten auf:
Ende 1986 fielen bei der Analyse der Labordaten pre finaler Aidspatienten (n = 38) folgende Besonderheiten auf:
- 1. Der B12-Gehalt der Serums war bei den Patienten weit unterhalb der Norm (um 100 pg/ml).
- 2. Der Folat-Gehalt des Serums lag bei allen Patien ten weit oberhalb der Norm (über 20 ng/ml), ob wohl zuvor keine Folsäure appliziert worden war.
- 3. Obwohl Antikörper gegen Hepatitis B -, Herpes
simplex -, Epstein-Barr- und Cytomegalieviren
vorhanden waren, verlief der Antikörpertest gegen
das Virus, das diesen prefinalen Zustand angeb
lich verursacht hatte, bei allen Aidspatienten
negativ.
Die Zusammenhänge zwischen diesen zunächst unver ständlichen Befunden konnten bis Anfang 1988 aufge klärt werden. Der dahinterstehende Pathomechanismus ist die Cell-folate-depletion.
Seit 1988 werden bei HIV-positiven Patienten routi nemäßig folgende Laborparameter gemessen:
Folat in Serum, Erythrozyten und mononukleare Zellen (Lymphozyten und Monozyten)
B12 in Serum, Erythrozyten und mononukleare Zellen
Dabei zeigten sich vor der Therapie folgende Be funde:- a) Folat
im Serum meist im Normbereich
im Erythrozyten im unteren, meist weit unter halb des Normbereichs
in mononuklearen Zellen (außer bei Patienten mit absoluter Lymphozytose) zwischen 30 bis 50% gesunder Vergleichspersonen - b) B12
im Serum im unteren, meist unterhalb des Norm bereichs
im Erythrozyten immer unterhalb des Serumwer tes
in mononuklearen Zellen zwischen 20 bis 30% gesunder Vergleichspersonen
Diese Befunde sprechen für eine Störung im Bereich der fakultativen DNA-Methylierung. - a) Folat
zu 7.: Der "Aids-Test" (HIV-Elisa) ist ein qualitativer
Test. Bei dem Versuch der Quantifizierung
(Titrierung) zeigte sich bei zwei Therapien 1987:
HIV-AB-Titer:
HIV-AB-Titer:
vor Therapie 1: | 1 : 2.621.440 |
nach 3 Monaten: | 1 : 10.240 |
vor Therapie 2: | 1 : 327.680 |
nach 3 Monaten: | 1 : 5.120 |
Da bei diesen beiden Therapien mit einer klinisch
sichtbaren (vor allem cerebralen) Verbesserung der
Patienten einhergingen, war der Schluß zulässig, daß
dem Antikörperabfall (Lebenszeit von Plasmazellen
ca. 1 1/2 Monate) eine Reduzierung des Antigens vor
anging.
Diese Befunde sprechen für eine mögliche Störung im Bereich der fakultativen DNA-Methylierung, besonders aber für eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung.
zu 8.: HIV-Westernblot:
Verwendet wurde der DuPont-Test-Kit: gP160; gP120; gp41; P55; P24
Grundsätzlich werden hierbei Virusproteine elektro phoretisch getrennt und auf Nitrozellulosestreifen fixiert. Gemessen wird dann die Anwesenheit von An tikörpern gegen diese spezifischen Virusproteine.
Da sich bei HIV nicht um ein Virus im üblichen Sinne handelt, sondern um ein RNA-Intermediat, entstanden durch behinderte Genamplifikationen bei Differenzie rungsvorgängen, ist die Beurteilung eines HIV-We sternblots eingeschränkt durch zwei Kriterien:
Diese Befunde sprechen für eine mögliche Störung im Bereich der fakultativen DNA-Methylierung, besonders aber für eine Störung im Bereich der obligatorischen DNA-Methylierung.
zu 8.: HIV-Westernblot:
Verwendet wurde der DuPont-Test-Kit: gP160; gP120; gp41; P55; P24
Grundsätzlich werden hierbei Virusproteine elektro phoretisch getrennt und auf Nitrozellulosestreifen fixiert. Gemessen wird dann die Anwesenheit von An tikörpern gegen diese spezifischen Virusproteine.
Da sich bei HIV nicht um ein Virus im üblichen Sinne handelt, sondern um ein RNA-Intermediat, entstanden durch behinderte Genamplifikationen bei Differenzie rungsvorgängen, ist die Beurteilung eines HIV-We sternblots eingeschränkt durch zwei Kriterien:
- 1. Welche Proteine kommen bei einem beeinträchtigten Differenzierungsvorgang in das Serum?
- 2. Wie groß ist die Fähigkeit eines Patienten zur Bildung spezifischer Antikörper?
Einen entsprechenden Westernblot sowie eine Über
sicht über den HIV-1-Antikörpernachweis im Immunblot
zeigen die beigefügten
Fig.
2 und 3.
Nach allen Therapien war eine Zunahme der Antikör perspezifität zu verzeichnen.
Diese Befunde sprechen für eine Störung sowohl im Bereich der fakultativen als auch der obligatori schen DNA-Methylierung.
zu 9., 10. und 11.:
β-2-Mikroglobulin, Neopterin und Lysozym wurde bei keinem Patienten durch die Therapie signifikant ge ändert.
zu 12.: Serologische Untersuchungen sind vor allem bei Er krankungen, die das Immunsystem kompromittieren, nicht zuverlässig.
So entwickelten z. B. fünf Patienten nach Therapie einen positiven Cardiolipin-Test, eine Patientin einen positiven FTA-IgG-Test. Bei einer Patientin konnte mittels PCR (polymerase chain reaction) dreimal Antigen von Treponema pallidum und Borrelia Burgdorferi nachgewiesen werden; die serologischen Reaktionen blieben aber immer negativ.
Ganz allgemein sollte daher dem direkten Antigen nachweis (z. B. PCR) der Vorzug gegeben werden.
Nach allen Therapien war eine Zunahme der Antikör perspezifität zu verzeichnen.
Diese Befunde sprechen für eine Störung sowohl im Bereich der fakultativen als auch der obligatori schen DNA-Methylierung.
zu 9., 10. und 11.:
β-2-Mikroglobulin, Neopterin und Lysozym wurde bei keinem Patienten durch die Therapie signifikant ge ändert.
zu 12.: Serologische Untersuchungen sind vor allem bei Er krankungen, die das Immunsystem kompromittieren, nicht zuverlässig.
So entwickelten z. B. fünf Patienten nach Therapie einen positiven Cardiolipin-Test, eine Patientin einen positiven FTA-IgG-Test. Bei einer Patientin konnte mittels PCR (polymerase chain reaction) dreimal Antigen von Treponema pallidum und Borrelia Burgdorferi nachgewiesen werden; die serologischen Reaktionen blieben aber immer negativ.
Ganz allgemein sollte daher dem direkten Antigen nachweis (z. B. PCR) der Vorzug gegeben werden.
Die bei der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzten Ver
bindungen können als solche oder in Form eines
ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit pharmazeutisch
annehmbaren Säuren, wie beispielsweise Milchsäure, Zitro
nensäure, Äpfelsäure, Fumarsäure oder Weinsäure, oder mit
pharmazeutisch annehmbaren Basen, wie Alkali- oder Erdalka
lihydroxiden, -carbonaten, organischen Aminen oder Ammo
niak, verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung kann auf dem Gebiet der Hu
man- oder Veterinärmedizin erfolgen.
Die Dosis, mit der die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ver
abreicht werden, wird von dem Verabreichungsweg, dem Kör
pergewicht des Patienten und dem zu behandelnden Zustand
sowie seiner Stärke abhängen.
Vitamin B12 wird bevorzugt in einer Dosierung von 0,1 bis
20 mg pro Tag, mehr bevorzugt 0,5 bis 5 mg pro Tag und be
sonders bevorzugt 1 bis 2 mg pro Tag verabreicht. Dabei
sollte Hydroxy-, Aquo- oder Methylcobalamin verwendet wer
den. Vitamin B6 wird bevorzugt in einer Dosierung von 10 mg
bis 1200 mg pro Tag, mehr bevorzugt 50 bis 600 mg pro Tag,
besonders bevorzugt 100 mg pro Tag verabreicht. Methionin
wird bevorzugt in einer Dosierung von 0,5 bis 4 g pro Tag,
mehr bevorzugt 1 bis 2 g pro Tag und besonders bevorzugt
1,5 g pro Tag verabreicht. Thymin und seine Derivate sowie
5-Methylcytosin und seine Derivate werden bevorzugt in
einer Dosierung von 0,1 bis 160 mMol/Tag, mehr bevorzugt in
einer Dosierung von 1 bis 32 mMol/Tag und besonders bevor
zugt in einer Dosierung von 4 bis 16 mMol/Tag verabreicht.
Penicillin G wird bevorzugt in einer Dosierung von 5 bis
80 Millionen Einheiten pro Tag, mehr bevorzugt 20 bis 40 Mil
lionen Einheiten pro Tag und besonders bevorzugt 30 Millio
nen Einheiten pro Tag verabreicht. Penicillin G wird bevor
zugt parenteral verabreicht, aber auch andere Verabrei
chungsformen sind denkbar.
Die Verbindungen Vitamin B6, Vitamin B12, Methionin, Thymin
und seine Derivate, 5-Methylcytosin und seine Derivate und
Penicillin G sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze da
von können gleichzeitig oder getrennt mit dem Penicillin G
und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verab
reicht werden. Die getrennte Verabreichung ist bevorzugt.
Es ist daher bevorzugt, daß die Verbindungen Vitamin B6,
Vitamin B12 und Methionin, Thymin und seine Derivate, 5-Me
thylcytosin und seine Derivate sowie pharmazeutisch annehm
bare Salze davon in getrennten Dosiseinheiten vorliegen. In
diesem Falle können das Penicillin G und/oder ein pharma
zeutisch annehmbares Salz davon in Monopräparaten enthalten
sein.
Es ist bevorzugt, einen Patienten zuerst mit den Verbindun
gen der Gruppe Vitamin B6, Vitamin B12, Methionin, Thymin,
5-Methylcytosin und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen
bis zum Nachweis von Homocystein im Urin zu behandeln. Üb
licherweise dauert diese Therapie etwa vier Wochen. Sie
kann aber auch nur zwei Wochen oder sechs Wochen dauern und
hängt von der Schwere des zu behandelnden Zustands ab. Wäh
rend der Therapie mit Vitamin B6, Vitamin B12, Methionin,
Thymin und seinen Derivaten, 5-Methylcytosin und seinen De
rivaten und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz da
von können gleichzeitig Penicillin G und/oder pharma
zeutisch annehmbare Salze davon mit verabreicht werden. Je
nach Art der Erkrankung ist es zweckmäßig, gleichzeitig zu
den Verbindungen Vitamin B6, Vitamin B12 und Methionin,
Thymin und seinen Derivaten, 5-Methylcytosin und seinen De
rivaten und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon
Penicillin G zu verabreichen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel können in an sich bekannter
Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch an
nehmbaren Trägern oder Arzneimittelverdünnungsmitteln for
muliert werden. Präparate für die Verabreichung auf oralem
Weg sind bevorzugt. Beispielsweise können Tabletten wie
oben ausgeführt die Verbindungen Vitamin B6, Vitamin B12
und Methionin, Thymin, Ribothymidin, Desoxythymidin, 5-Me
thylcytosin, 5-Methyldesoxycytidin und pharmazeutisch an
nehmbare Salze davon und Penicillin G und pharmazeutisch
annehmbare Salze davon getrennt enthalten oder sie können
beliebige Kombinationen aus den obigen Verbindungen ent
halten. Bevorzugt liegt das Arzneimittel in Einheitsdosis
form vor.
Präparate für die orale Verwendung, wie Tabletten und Kap
seln, können nach an sich bekannten Verfahren mit pharma
zeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln
(beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyr
rolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen
(beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder
Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise
Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Desintegra
tionsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natrium
stärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Na
triumlaurylsulfat), hergestellt werden. Tabletten können
nach an sich gut bekannten Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können
in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspen
sionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für
die Rekonstitution mit Wasser oder einem geeigneten anderen
Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Prä
parationen können nach an sich bekannten Verfahren mit
pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensions
mitteln (Sorbitsirup, Cellulosederivate oder hydrierte ge
nießbare Fette); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin
oder Acacia); nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Man
delöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflan
zenöle); und Konservierungsstoffen (beispielsweise Methyl- oder
Propyl-p-hydroxy-benzoaten oder Sorbinsäure), herge
stellt werden. Die Präparationen können ebenfalls Puffer
salze, Geschmacksmittel, Farbstoffe und Süßmittel, je nach
Bedarf, enthalten.
Zubereitungen für die orale Verabreichung können geeigne
terweise so formuliert sein, daß eine kontrollierte Frei
gabe der aktiven Bestandteile erfolgt.
Für die parenterale Verabreichung können die Zubereitungen
in Form einer für die Bolus-Injektion oder kontinuierliche
Infusion geeigneten Form vorliegen. Die Zubereitungen für
die Injektion können in Dosiseinheitsform, beispielsweise
in Ampullen, oder in Behältern mit mehreren Dosiseinheiten
mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die
Präparate können in Form von Suspensionen, Lösungen oder
Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und
sie können Formulierungshilfsstoffe, wie Suspensions-, Sta
bilisierungs- und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alter
nativ können die aktiven Bestandteile in Pulverform für die
Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise
sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorlie
gen.
Die Nucleotide der Thymin- und der m5-Cytosinreihe müssen
in einer zellmembrangängigen Form verabreicht werden, z. B.
in Lecithinliposomen verpackt.
Für die rektale Verabreichung können die Zubereitungen als
Suppositorien oder als Retentions-Klistiere vorliegen, bei
spielsweise als solche, welche an sich bekannte Supposito
rien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride,
enthalten.
Die erfindungsgemäß verwendeten
pharmazeutischen Arzneimittel können nach an sich bekannten
Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie gut be
kannt sind, hergestellt werden.
Beispielsweise können die erfin
dungsgemäß verwendeten Arzneimittel oder eines ihrer Salze
gegebenenfalls mit geeigneten Verdünnungsmitteln vermischt
werden. Die Tabletten können beispielsweise durch direkte
Verpressung eines solchen Gemisches hergestellt werden.
Kapseln können hergestellt werden, indem das Gemisch zusam
men mit geeigneten Verdünnungsmitteln in Gelatinekapseln
unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt
wird. Formulierungen mit kontrollierter Freigabe für die
orale oder rektale Verabreichung können in an sich bekann
ter Weise zubereitet werden, wie es für Formen mit kontrol
lierter Freigabe bzw. verzögerter Freigabe bekannt ist.
Die erfindungsgemäß verwendeten Arz
neimittel können gegebenenfalls in einer Mehrfachpackung
oder einer Abgabevorrichtung vorliegen, welche eine oder
mehrere Dosiseinheitsformen, die die aktiven Bestandteile
enthalten, enthält. Die Packungen können beispielsweise Me
tall- oder Kunststoffolie enthalten, wie eine Blister
packung bzw. Durchsteckpackung. Die Packung oder die Ab
gabevorrichtung kann Bedienungsanleitungen bzw. Anleitungen
für die Verabreichung enthalten. Wenn die Verbindungen Vi
tamin B6, Vitamin B12, Methionin, Thymin und seine Deri
vate, 5-Methylcytosin und seine Derivate und Penicillin G
oder jeweils eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze
als getrennten Präparate verabreicht werden, können diese
beispielsweise in Form einer Mehrfachpackung bzw. Doppel
packung vorliegen.
Die folgenden Versuchsbeispiele erläutern die erfindungsge
mäße Verwendung näher:
50 Jahre, männlich, seit dem 25. Lebensjahr bisexuell, re
zeptiv
1974 Lues
1977 und 1979 Gonorrhoe
1987 Zunehmende Lymphknotenschwellungen, kleinfleckiges Ex anthem am Rumpf und Fieber bis 38,5°C (3 Tage), Nacht schweiß; danach zunehmende Konzentrationsschwäche mit fehlendem Kurzzeitgedächtnis, Depressivität, Ataxie, Inappetenz (9 kg Gewichtsverlust), Haarausfall, trockene Haut, rostbraune Verfärbung der Kinnhaut, rezidi vierende, kleinfleckige Exantheme beugeseitig, kleine braune Flecken an Hals, Rumpf und Beinen (bis 1,5 mm ∅).
1989 Pneumonie
1977 und 1979 Gonorrhoe
1987 Zunehmende Lymphknotenschwellungen, kleinfleckiges Ex anthem am Rumpf und Fieber bis 38,5°C (3 Tage), Nacht schweiß; danach zunehmende Konzentrationsschwäche mit fehlendem Kurzzeitgedächtnis, Depressivität, Ataxie, Inappetenz (9 kg Gewichtsverlust), Haarausfall, trockene Haut, rostbraune Verfärbung der Kinnhaut, rezidi vierende, kleinfleckige Exantheme beugeseitig, kleine braune Flecken an Hals, Rumpf und Beinen (bis 1,5 mm ∅).
1989 Pneumonie
AIDS
30 Millionen IE Penicillin G über 4 Wochen kontinuierlich
intravenös, zusätzlich Vitamin B12 als Hydroxocobalamin
(0,5 bis 5 mg/die i.v.), Methionin (1,5 g/die oral) und Py
ridoxinhydrochlorid (3 × 40 mg/die oral).
1. Therapie 02.08. - 03.09.1989: Nach rascher Besserung
der meisten Symptome trat eine plötzliche Verschlech
terung ein.
2. Therapie 25.11 - 19.12.1989: Nach diesem Therapiein
tervall fühlte sich der Patient äußerst wohl, ausge
glichen, ruhig und energiegeladen. Nach eigenen Anga
ben hatte er sein inneres Gleichgewicht wieder gefun
den. Äußerlich war zu beobachten, daß der starre Blick
wieder lebendig war. Die Gedächtnisleistung erreichte
ihr früheres Niveau, ebenso verschwanden die Gleichge
wichtsstörungen und die Hauterscheinungen, der Appetit
war gut, Gewicht normal.
Laborparameter
Wie aus den vergleichenden Labordaten hervorgeht, stieg die
Lymphozytenzahl deutlich an (Besserung der Lymphopenie).
Der in Folge einer Dysproteinämie erhöhte γ-Globulinwert
sank auf einen normalen Wert von 10,9 g/l (Normalbereich: 8
bis 15,2 g/l). Der deutlich erhöhte IgG-Spiegel von
2340 mg/dl, der auf eine Überlastung des Immunsystems durch
eine antivirale oder antibakterielle Aktivität hinweist,
sank beträchtlich auf einen Wert von 452 mg/dl.
Zirkulierende Immunkomplexe (CIC) sind Aggregate aus Anti
genen und den entsprechenden Antikörpern. Als Folge einer
Antigen-Antikörper-Reaktion sind sie der normale Ausdruck
eines physiologischen Abwehrmechanismus, bei dem Fremdmate
rial unschädlich gemacht und beseitigt wird. Pathologische
Bedeutung erlangen Sie, wenn sie so groß und zahlreich wer
den, daß sie vom phagozytierenden System nicht mehr besei
tigt werden können und sich im Gewebe ablagern bzw. an an
dere Gewebsstrukturen binden. Die Normalwerte für zirkulie
rende Immunkomplexe betragen für IgA < 4,6 mg/dl, für
IgG < 12,8 mg/dl und für IgM < 3,6 mg/dl. Ihr Titeranstieg nach
der Therapie ist als ein erster Schritt zu einem wieder in
seiner Spezifität funktionierenden Immunsystem zu werten.
Die hohen Immunglobulinwerte ohne hohe CICs bedeuten, daß
die Immunglobuline so unspezifisch wirken, daß sie nicht
oder nur unzureichend die entsprechenden Antigene binden
können. Bei einigen Untersuchungen konnten aus den CICs An
tigene von Treponema pallidum (Erreger der Syphilis) iso
liert werden. Die Verbesserungen der Laborparameter korre
lieren somit mit Verbesserungen im Befinden des Patienten.
Mitte 40, männlich, homosexuell, rezeptiv
Seit Monaten zunehmende psychische Alteration mit Gedächt
nisschwund, Konzentrationsschwäche, Vergeßlichkeit, Schwin
del, Ataxie, Lymphknotenschwellungen, Exanthem im Gesicht
akneiform; Hepatitis A und B.
AIDS
Beginn am 22.02.1990, 30 Millionen IE Penicillin G über
4 Wochen kontinuierlich intravenös. Zusätzlich Vitamin B12
als Hydroxocobalamin (0,5 bis 5 mg/die i.v.), Methionin
(1,5 g/die oral) und Pyridoxinhydrochlorid (15 bis
30 mg/die oral).
Laborparameter
Nach der Therapie besserten sich alle Symptome deutlich.
Der Patient konnte wieder in seinem Beruf als Arzt arbei
ten. Diese Verbesserung des Befindens spiegelt sich auch in
den Laborparametern wider. So sank der MCV-Wert (Erythrocy
teneinzelvolumen; Normalwert 80-94 fl = µm3 = 10⁻9 µl) von
dem hohen Wert 105,2 auf einen normalen Wert von 90,4. Be
gleitend dazu sank die Lymphozytenzahl von 5620 auf einen
Normalwert von 3600/µl. Entsprechend besserten sich auch
die Werte für die Lymphozytensubpopulationen CD 8-Zellen
(cytotoxische T-Lymphozyten) und CD 4-Zellen (T-Helfer
zellen). Der erhöhte Wert an IgA (normaler Bereich
90-450 mg/dl) weist auf eine Schleimhautinfektion hin. So
wohl die Spiegel an IgA als auch an IgG erreichten unter
der Therapie Normalwerte. Bezüglich der zirkulierenden
Immunkomplexe IgG/IgM zeigt sich einige Zeit nach Thera
piebeginn ein massives Ansteigen (Messung 06.04.1990), was
als eine Beeinflussung des Immunsystems in Richtung norma
ler Funktion zu werten ist. Danach sinken die CIC-Spiegel
wieder ab. Die erhöhten Werte an GPT (Normalwert bis
19 U/l) und γ-GT (Normalwert bis 28 U/l) zeigen eine Leber
beteiligung an. Sie ist im vorliegenden Fall vorwiegend
durch Hepatitis und Alkoholabusus bedingt, kommt aber auch
bei AIDS und Syphilis häufig vor. Die Werte beider Enzyme
besserten sich unter der Therapie.
Der α-Tumor-Nekrose-Faktor (2,8-11,5 U/ml) ist ein Produkt
immunkompetenter Zellen (Makrophagen, T-Zellen) und zeigt
den Grad der Stimulation des Immunsystems an. Ein Absinken
dieses Werts nach Therapie ist ein sicherer Indikator für
eine Besserung.
50 Jahre, männlich, homosexuell, rezeptiv
Gewichtsverlust von 8 kg, Inappetenz, leichte Erschöpfbar
keit, Hautjucken, generalisierte Lymphknotenschwellungen,
depressive Stimmungslage, Schwindel mit Sehstörungen (Flim
mern), Kopfschmerzen, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses.
AIDS
30 Millionen IE Penicillin G über 4 Wochen kontinuierlich
intravenös, zusätzlich Vitamin B12 als Hydroxocobalamin (0,5
bis 5 mg/die i.v.), Methionin (1,5 g/die oral) und Py
ridoxinhydrochlorid (3 × 40 mg/die oral).
Laborparameter
Bei diesem Patienten kommt es nach Therapie (19.04.1989 bis
19.05.1989) zu der fast normalen, aber unspezifischen
Ig-Produktion (keine meßbaren CICs) mit massivem Anstieg der
CICs (gebundene, weil jetzt wieder spezifische Immunglobu
line) und zunächst scheinbarer Ig-Normalität; darauf weisen
auch die erhöhten B-Zell-Werte hin (Norm 80-350 /ul; siehe
auch die schlechten Werte der T-Zell-abhängigen B-Zellsti
mulation). Bemerkenswert ist auch der Anstieg des Folats in
den Erythrozyten (Norm 175-700 ng/ml), was ein besseres
Funktionieren des Folatzyklus nahelegt.
Nach der Behandlung kam der Patient wieder zu Kräften, nahm
5 kg zu, das Hautjucken und die zerebralen Symptome ver
schwanden, die Lymphknotenschwellung ging deutlich zurück.
53 Jahre, männlich, bisexuell
AIDS
30 Millionen IE Penicillin G über 4 Wochen kontinuierlich
intravenös, zusätzlich Vitamin B12 als Hydroxocobalamin (0,5
bis 5 mg/die i.v.), Methionin (1,5 g/die oral) und Py
ridoxinhydrochlorid (15-30 mg/die oral).
Laborparameter
Parallel zur Besserung der Laborwerte besserte sich auch
das klinische Befinden des Patienten.
Claims (3)
1. Verwendung von mindestens einer Verbindung aus der
Gruppe Methionin, Vitamin B12 und Vitamin B6, Thymin, 5-Me
thylcytosin und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
zusammen mit Penicillin G und/oder einem pharmazeutisch an
nehmbaren Salz davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von
AIDS und ARC, wobei die Verwendung von Verbindungen aus der
Gruppe Methionin, Vitamin B12, Vitamin B6, Thymin, 5-Methyl
cytosin und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft mit der Ver
wendung von Penicillin G und/oder eines pharmazeutisch an
nehmbaren Salzes davon erfolgen kann.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Dosis
einheitsform vorliegt, die 10 mg bis 1200 mg Vitamin B6, 0,1
bis 20 mg Vitamin B12, 0,5 bis 4 g Methionin, Thymin und
seine Derivate 0,1 bis 160 mMol, 5-Methylcytosin und seine
Derivate 0,1 bis 160 mMol und 5 bis 80 Millionen Einheiten
Penicillin G pro Dosiseinheit oder jeweils ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon enthält.
3. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver
bindungen der Gruppe Methionin, Vitamin B12 und Vitamin B6,
Thymin, 5-Methlycytosin und deren Nucleoside und pharmazeu
tisch annehmbare Salze davon in oral verabreichbarer Form und
Penicillin G, Thymin- und 5-Methylcytosinnucleotide und/oder
ein pharmazeitisch annehmbares Salz davon in parenteral ver
abreichbarer Form vorliegen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924204102 DE4204102C2 (de) | 1992-02-12 | 1992-02-12 | Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS und anderen verwandten Erkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19924204102 DE4204102C2 (de) | 1992-02-12 | 1992-02-12 | Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS und anderen verwandten Erkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4204102A1 DE4204102A1 (de) | 1993-08-19 |
DE4204102C2 true DE4204102C2 (de) | 1998-09-24 |
Family
ID=6451505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19924204102 Expired - Fee Related DE4204102C2 (de) | 1992-02-12 | 1992-02-12 | Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von AIDS und anderen verwandten Erkrankungen |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE4204102C2 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2308065B (en) * | 1994-10-05 | 1999-01-13 | Cari Loder | Treatment of multiple sclerosis (MS) and other demyelinating conditions |
PT784476E (pt) | 1994-10-05 | 2003-03-31 | Cari Loder | Tratamento da esclerose multipla (em) e outras condicoes desmielinizantes utilizando lofepramina em combinacao com l-fenilalanina tirosina ou triptofano e opcionalmente um composto da vitamina b 12 |
CN1213747C (zh) * | 2000-03-03 | 2005-08-10 | 李叔文 | 爱滋病特效药 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2364653A1 (fr) * | 1976-09-20 | 1978-04-14 | Synthelabo | Association anti-infectieuse a effet synergique et retard |
-
1992
- 1992-02-12 DE DE19924204102 patent/DE4204102C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2364653A1 (fr) * | 1976-09-20 | 1978-04-14 | Synthelabo | Association anti-infectieuse a effet synergique et retard |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Chem. Abstr. 106(11):83473n * |
Chem. Abstr. 106(8):55944y * |
Chem. Abstr. 73(24):123531p * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE4204102A1 (de) | 1993-08-19 |
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