ES2208753T5 - Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea. - Google Patents

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Abstract

LA INVENCION TRATA DEL USO DE HORMONAS TIROIDEAS Y DE COMPUESTOS DEL TIPO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS APLICADOS POR VIA TOPICA, QUE SON LIGANDOS DE UNION AL RECEPTOR, BIEN AGONISTAS O BIEN ANTAGONISTAS, PARA MEJORAR EL ASPECTO DE LA PIEL Y DE LA GRASA SUBCUTANEA SUBYACENTE, Y MEJORAR CIERTOS TRASTORNOS MEDICOS CUANDO SE APLICAN POR VIA TOPICA. ESTOS COMPUESTOS PUEDEN UTILIZARSE PARA TRATAR TRASTORNOS CUTANEOS TALES COMO ESTRIAS, CELULITIS, PIEL RUGOSA, DAÑOS CUTANEOS ACTINICOS, PIEL INTRINSECAMENTE ENVEJECIDA, PIEL FOTODAÑADA, LIQUEN PLANO, ICTIOSIS, ACNE, PSORIASIS, PIEL CON ARRUGAS, Y PARA DISMINUIR EL TAMAÑO Y MEJORAR EL ASPECTO DE LAS CICATRICES CUTANEAS DE LESIONES QUIRURGICAS O PRODUCIDAS DE FORMA NATURAL, Y PARA REDUCIR LA PRODUCCION DE CICATRICES HIPERQUERATOTICAS. ESTAS HORMONAS O ANALOGOS DE HORMONAS TAMBIEN AUMENTARAN LA VELOCIDAD DE EPITELIZACION Y DE PRODUCCION DE COLAGENO. LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS TIROIDEOS TAMBIEN PUEDEN ESTIMULAR LA DIFERENCIACION Y LA MEJORIA DE PIEL DESDIFERENCIADA EN LESIONES PREMALIGNAS. LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS TIROIDEOS PUEDEN SER ACTIVOS EN TODOS LOS ORGANISMOS QUE CONTIENEN RECEPTORES PARA LA HORMONA TIROIDEA, DE FORMA NOTABLE EN ANFIBIOS, AVES Y SUJETOS. LA COMBINACION CON RETINOIDES Y GLUCOCORTICOIDES ANALOGOS DE LA VITAMINA D POTENCIARA Y MODIFICARA LOS EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS PARA ALCANZAR UN MAYOR BENEFICIO. CUANDO LA HORMONA SE APLICA POR VIA TOPICA, SE EVITAN LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS, QUE SE PRODUCEN CUANDO LA HORMONA SE ADMINISTRA POR VIA ORAL Y EVITAN LA UTILIDAD FRENTE A LOS TRASTORNOS ANTERIORES.

Description

Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea.
Campo técnico
Esta invención se refiere al cuidado de la piel usando hormonas tiroideas, metabolitos de hormonas tiroideas, derivados de esos compuestos y otras entidades químicas que se unen al receptor de hormona tiroidea para mejorar la apariencia de la piel.
Antecedentes
Actualmente están disponibles una amplia variedad de preparaciones para el cuidado de la piel. Existen en la actualidad varias preparaciones para el tratamiento de la celulitis, una formación de hoyuelos en la piel sobre depósitos de grasa superficiales en exceso, pero se cree que éstos tienen una eficacia dudosa. También están disponibles actualmente una amplia variedad de preparaciones médicamente útiles para la piel, que comprenden, principalmente, medicamentos tópicos de glucocorticoides y de retinoides, teniendo ambos diversos efectos secundarios y utilidades. Existe un número considerable de trastornos de la piel y enfermedades tales como estrías, celulitis, aspereza cutánea, daño cutáneo actínico, piel intrínsecamente envejecida, piel fotodañada, liquen plano, ictiosis, acné, psoriasis, arrugas cutáneas, eczema, dermatitis seborreica, esclerodermia, alteraciones hiperqueratinizantes, queloides y cicatrices cutáneas.
Las hormonas tiroideas estructuralmente similares triyodotironina (T_{3}) y tiroxina (T_{4}) tienen un amplio espectro de efectos. En los mamíferos adultos afectan a casi todos los órganos, al metabolismo de los nutrientes, a la tasa metabólica basal y al consumo de oxígeno. En los seres humanos, la deficiencia o el exceso de las hormonas tiroideas circulantes produce los síndromes bien caracterizados de hipo- e hipertiroidismo. Existen pequeñas concentraciones de metabolitos de la hormona tiroidea que son endocrinológicamente activos. Entre estos compuestos están el ácido tri-yodoacético ("Triac") y el ácido tri-yodopropiónico ("Tri-prop").
Las hormonas tiroideas ejercen muchas de sus acciones mediante la unión a una familia de receptores proteicos denominada la familia C-erb-A. En los seres humanos, se sabe que esta familia de receptores proteicos comprende varios miembros, entre los que destacan el receptor tiroideo humano alfa-1, el receptor tiroideo humano alfa-2 que une la hormona poco o nada, el receptor tiroideo humano \beta-1, y el receptor tiroideo humano \beta-2. Estas proteínas forman parte de una gran superfamilia de receptores de hormonas esteroideas que comprenden los receptores de glucocorticoides, los receptores de ácido retinoico, los receptores de vitamina D y los receptores de la muda de insectos - los receptores para la ecdisona y las hormonas juveniles de insectos. Los receptores para las hormonas tiroideas se encuentran en la piel humana, en los fibroblastos humanos y en los queratinocitos y además se encuentran en otros tejidos dentro del cuerpo humano (1).
Además de las hormonas tiroideas naturales, se ha sintetizado un amplio número de compuestos químicos que se unen al receptor de hormona tiroidea y que producen efectos similares a la hormona tiroidea, véase, por ejemplo, el documento US5401772.
Las hormonas tiroideas, en muchos casos, actúan indirectamente influyendo sobre los efectos de otras hormonas y tejidos (1). Por ejemplo, en la rata, la administración tiroidea aumenta la producción de la pituitaria de hormona de crecimiento, lo que a su vez afecta a la producción hepática de proteínas que incluye a la alfa-2 euglobulina. Funcionalmente, en la rata, la hormona del crecimiento puede actuar como segundo mensajero para la hormona tiroidea (1). La biología de las hormonas tiroideas se ha estudiado extensivamente tras su administración oral, lo que hace que sea difícil establecer la relación entre el efecto directo de las hormonas tiroideas y un efecto indirecto mediado por la modulación de la hormona tiroidea de otros factores autocrinos, paracrinos o endocrinos.
La administración oral de hormonas tiroideas influye sobre la biología del tejido conjuntivo de la piel. Cuando se administran por vía oral, las hormonas tiroideas inducen un aumento del colágeno soluble en sal neutra y ácido, pero disminuyen el colágeno insoluble en la piel de las cobayas (2). La producción de fibronectina se reduce en fibroblastos humanos y también están disminuidos o sin cambios los glicosamínglicanos de los fibroblastos, dependiendo de las condiciones experimentales usadas (3, 4, 5, 7, 7a). La expresión del gen de la queratina para los genes basales de la queratina celular K5 y K14 y el gen de diferenciación específica K10 está regulada negativamente por las hormonas tiroideas (9, 8) en el cultivo de queratinocitos. Estos efectos se reflejan mediante respuestas similares del cultivo celular al ácido retinoico (9) o al retinoide Tretinoína (19).
Los estudios histológicos de la piel de individuos que tienen un exceso de hormona tiroidea muestran un número incrementado de capas celulares en la piel, reflejado por la media del número de células epidérmicas, un aumento en el reciclaje de proteínas con la incorporación de prolina incrementada y aumentos generalizados en la proliferación epidérmica en comparación con la piel normal (11). En individuos que tienen carencia de hormona tiroidea, la piel está atrofiada, con la epidermis más delgada, y una disminución en la densidad celular. En la biología de la clínica humana, el exceso de hormona tiroidea lleva a un alisamiento de la piel y a la pérdida de arrugas, especialmente sobre la superficie del olécranon (codo).
Las hormonas tiroideas además aceleran la síntesis de grasa y la lipólisis (ruptura). En ratas que tienen un exceso de hormona tiroidea ya sea por medios químicos o naturales, en general, los depósitos de grasa están disminuidos (12, 13), aunque, en seres humanos, observaciones clínicas del exceso de hormona tiroidea describen o un aumento o una disminución en el peso corporal. La síntesis de grasas puede estar aumentada (14, 15) o disminuida (12, 13, 16, 21). Los intentos de utilizar los efectos del exceso de hormona tiroidea por vía oral para la pérdida de peso en seres humanos en general, han fallado debido a los severos efectos secundarios adversos (25, 26).
El compuesto de hormona tiroidea administrado por vía oral o compuestos del tipo de hormona tiroidea en exceso respecto a los requerimientos fisiológicos normales o situaciones médicas que están asociadas a un exceso de hormona tiroidea tales como la enfermedad de Grave o el bocio nodular tóxico producen una aceleración del latido cardiaco con fallos cardiacos asociados, arritmias cardiacas, osteoporosis, aumento de la motilidad intestinal que produce diarrea, alteraciones psiquiátricas y un aumento de la tasa metabólica basal. Los intentos de usar hormonas tiroideas por vía oral para reducir los niveles de lípidos en el hombre han dado como resultado el aumento de muertes por causas cardiacas (17).
Los documentos RO76691 y 76692 respectivamente describen una crema anti-arrugas que comprende una preparación en crudo de glándulas endocrinas animales, que incluye a la glándula tiroidea, y un procedimiento para obtener extractos lipoides a partir de productos secundarios de animales respectivamente. No se proporcionan datos sobre la eficacia de la crema antiarrugas y ni siquiera se menciona el contenido de hormona tiroidea en la crema. En particular, en esas patentes no se sugiere la eficacia de las composiciones, procedimientos y usos de la presente invención.
El uso de Triac y de sus sales para reducir la celulitis se describe en el documento FR2.153.202 (7134447). El documento FR2197577 (72.30781) describe varios derivados de Triac, que incluyen sus para-hidroxi ésteres, que tienen utilidad para la misma indicación. El documento EP060776 describe la actividad de un derivado isopropilo de Triac para la misma indicación. El documento CH642851 (1168/80) describe la utilidad de una formulación de liposomas de Triac junto con glicosamínglicanos para reducir la celulitis. El documento GB1354263 también describe el uso del propio Triac para reducir depósitos de grasa. El documento GB1400851 se refiere a la síntesis de etil ésteres y derivados de ácidos alquilcarboxílicos de Triac y su uso para reducir la celulitis en combinación con sanguijuelas, hialuronidasa, proteasas y lipasa.
Ninguna de las publicaciones anteriores describe o sugiere la utilidad de los compuestos seleccionados de aquéllos que se unen al receptor de la hormona tiroidea. No se establece la relación entre el Triac y las hormonas tiroideas en ninguna de estas patentes y no se presentan datos que muestren la relación entre los compuestos mencionados anteriormente con el sistema endocrino dependiente de hormona tiroidea mediante un efecto mediado a través del receptor tiroideo humano. De hecho, el documento F2354101 describe el uso de Triac como un inhibidor de la fosfodiesterasa y su efecto aumentando el AMP cíclico. Este efecto sucede sólo en intervalos de dosis de aproximadamente 10^{-4} M en experimentos in vitro usando adipocitos aislados. En concierto con este tipo de actividad, la bibliografía de la técnica anterior reivindica concentraciones efectivas de entidades químicas para efectos anticelulíticos superiores a 50 mg de Triac o derivados de Triac por 100 ml de vehículo y, a menudo, entre 100 y 200 mg/100 g de excipiente.
El documento FR96.171 describe la actividad aceleradora del crecimiento celular tópico y el efecto mitógeno de la tiroxina (0,001-0,008 mg %) en un vehículo de éter dietílico de propilenglicol en la piel de rata. No se hace mención a otros compuestos que tengan actividad de unión al receptor de hormona tiroidea tales como el Triac o la Tri-yodotironina u otros compuestos tiromiméticos conocidos en ese momento (Journal of Medicinal Chemistry, 6, p. 554-563, 1963). No se enseña nada concerniente a los efectos de las entidades que se unen al receptor de hormona tiroidea sobre la diferenciación epidérmica, la expresión génica o la queratinización. Los documentos GB782.745 y 859.546 describen la utilidad tópica de compuestos de una clase que se solapa parcialmente con entidades químicas que se unen al receptor de hormona tiroidea, pero incluye compuestos que incluyen a L-T-1 que no tiene actividad de unión al receptor de hormona tiroidea y sólo un pequeño subgrupo de compuestos que reconocen el receptor. En estas patentes, no se reivindican entidades químicas caracterizadas por la unión al receptor de hormona tiroidea o que tienen una actividad similar a la hormona tiroidea. El documento US3198702 describe un procedimiento para tratar quemaduras que comprende la aplicación tópica de determinados análogos de la tiroxina que son un subgrupo de la misma clase de compuestos que se reivindican como poseedores de actividad en los documentos GB782745 y 859546.
Ningún documento de la técnica anterior describe los efectos diferenciadores sobre la piel y promotores del colágeno de la hormona tiroidea o de sus análogos.
Resumen de la invención
Según uno de los aspectos de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento cosmético para uso cutáneo de Triac, el procedimiento que tiene las características definidas en la reivindicación 1.
Según otro aspecto de la invención se proporciona el uso de Triac para la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de la piel según la reivindicación 10.
Según otro aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel usando triyodotironina (T_{3}) o un compuesto del tipo de la hormona tiroidea, el procedimiento que tiene las características definidas en la reivindicación 11.
El procedimiento según la invención mejora el aspecto de la piel sin provocar los efectos adversos indebidos de la hormona tiroidea administrada oralmente de una forma dependiente de manera directa de la hormona tiroidea evitando el metabolismo renal y hepático de la entidad química que se une al receptor de la hormona tiroidea. En particular, el procedimiento de administración de la triyodotironina y de los compuestos del tipo de la hormona tiroidea evita el metabolismo hepático y renal de las hormonas, la circulación en la sangre de las hormonas hacia otros tejidos y la unión a proteínas transportadoras sanguíneas que pueden alterar su eficacia.
Para los propósitos de esta invención un "compuesto del tipo de la hormona tiroidea" es cualquier entidad química, incluidos péptidos, que se une, al menos parcialmente, al receptor de hormona tiroidea TR-\alpha o \beta con una constante de afinidad química, K_{d}, menor que 1 \muM cuando se prueba en el ensayo de unión a receptor, descrito por Lavin (27) usando el receptor de la hormona tiroidea \alpha o \beta puro o sustancialmente puro natural o recombinante, que contiene el dominio de unión al ligando o preparaciones que contienen el receptor de hormona tiroidea tales como núcleos de rata. Tales ligandos pueden considerarse hormonas cuando tienen efectos agonistas similares a los de la hormona natural o pueden considerarse antagonistas cuando los compuestos antagonizan los efectos de las hormonas naturales. También pueden existir agonistas/antagonistas parciales. (Los ligandos adecuados pueden ser agonistas o antagonistas).
La triyodotironina o los compuestos del tipo de la hormona tiroidea aplicados de forma tópica usados según la presente invención son ventajosos en cuanto a que posibilitan el uso de estos compuestos químicos para mejorar la apariencia de la piel, sin provocar los efectos adversos indebidos de la hormona tiroidea administrada oralmente. En particular, el procedimiento de administración de la triyodotironina o los compuestos del tipo de la hormona tiroidea evita el metabolismo hepático y renal de las hormonas, la circulación en la sangre de las hormonas hacia otros tejidos y la unión a proteínas transportadoras sanguíneas que pueden alterar su eficacia.
La triyodotironina o los compuestos del tipo de la hormona tiroidea están, preferiblemente, en su forma pura, es decir, no están contaminados con otros compuestos similares.
Los compuestos del tipo de la hormona tiroidea se pueden seleccionar entre, por ejemplo, uno de los compuestos de la siguiente lista ilustrativa:
3,3',5' triyodotironina (T_{3} inversa); 3,3'-diyodotironina; análogos de T_{3} T_{4} tales como el ácido 3,5,3'-Triyodotiroacético; ácido 3,5,3'-tetrayodotiroacético; 3,5,3'-triyodo-L-tironina; metil éster de 3,5,3'-Triyodo-L-tironina; clorhidrato de 3,5,3'-Triyodo-L-tironina; L-T_{3}; T_{4}Fo; Tetrac; Triac; Tetraprop; Triprop; T_{4}Bu; T_{3}Bu; Tiroxamina; Triyodotironamina; L-3'-T_{1}; L-3,5'-T_{2}; L-3,3'-T_{2}; L-3,3',5'-T_{3}; DL-Br_{2}I; L-Br_{2}iPr; L-Me_{2}I; L-Me_{3}; L-Me_{4}; L-Me_{2}iPr; DL-IMEI; I-3,5-Dimetil-3'-isopropiltironina (DIMIT); DL-BPT_{4}; B-triac; BP-tetrac; DL-SBT_{3}; DL-SBT_{4}; DL-MBT_{3}; MB-tetrac; T_{2}; T_{2}F; T_{2}Cl; T_{2}Br; T_{3}; T_{2}Me; T_{2}Et; T_{2}iPr; T_{2}nPr; T_{2}sBu; T_{2}tBu; T_{2}iBu; T_{2}Phe; T_{2}OH; T_{2}NO_{2}; T_{2}F_{2}; T_{2}Cl_{2}; T_{4}; T_{2}Me_{2}; 3,5,3'-Triyodo-D-tironina; ácido 3,5-diyodo-4-hidroxifenilpropiónico (DIHPA); ácidos ariloxámicos; ácidos (arilamino)acéticos; ácidos arilpropiónicos; ácidos ariltioacéticos; ácido (ariloxi)acético; 3,3'-T_{2}; 3,5-T_{2}; 3'-5'-T_{2}; (5-benciloxi-2-metoxifenil)-(2-metoxipirimidin-5-il)-metanol; Benciloxi-2-metoxifenil)-(6-metilpiridin-3-il)-metanol; (5-Benciloxi-2-metoxifenil)-(5-bromo-2-metoxipiridin-4-il)-metanol; (5-benciloxi-2-metoxifenil)-(2,6-difluoropiridin-3-il)-metanol; (5-Benciloxi-2-metoxifenil)-(2-metoxipiridin-4-il)-metanol; 4-Metoxi-3-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-fenol; 4-Metoxi-3-[(6-metilpirid-3-il)metil]-fenol; Bromuro de 5-Benciloxi-2-metoxibencilo; (5-Benciloxi-2-metoxifenil)-(6-cloropiridazín-3-il)-acetonitrilo; 4-Benciloxi-2-[2-metoxitiazol-5-il)metil)-anisol; 6-[(5-Hidroxi-2-metoxifenil)metil]tiazol-2-(3H); etil ésteres de 3'-Heteroarilmetil-4'-)-metil-3,5-dinitro-N-trifluoro-acetil-L-tironina; etil ésteres de 3'-heteroarilmetil-3,5-di-yodo-4')-metil-N-trifluoro-acetil-L-tironina; análogos 3'-heteroarilmetilos de la 3,3',5-tri-yodo-L-tironina (T_{3}); derivados sustituidos en 3' de la hormona tiroidea 3,3',5'-triyodo-L-tironina (T_{3}); ácido \alpha-metil-3,5,3'-triyodotiroacético; ácido \alpha-metil-3,5,3'-triyodotiropropiónico y ácido \alpha-metil-3,5,3'5'-tetrayodotiropropiónico; análogos con puentes metilen- y carbonilo de tironinas yodadas o ácidos tiroacéticos, o benzofuranos yodados; clorhidrato de 3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenil-(2-butilbenzofur-3-il)-metanol; 2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzoil)-benzofurano; 2-metil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-bencil)-benzofurano; clorhidrato de [4'-hidroxi-3'-yodo-3,5-diyodo-4-(2-N,N-dimetilamino-(etoxi)-benzofenona; 2-butil-3-(3-yodo-4-hidroxibenzoil)-benzofurano; 4',4-dihidroxi-3',3,5-triyodo-difenilmetano; clorhidrato de 3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilaminoetoxi)fenil-2-butilbenzofur-3-il)-metanol; clorhidrato de 2-metil-3-(3,5-diyodo-4-(2-N,N-dietilamino-etoxi)-benzoil)-benzofurano; 2-n-butil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-benzoil)-benzofurano; 2-metil-3-(3,5-diyodo-4-hidroxi-benzoil)-benzofurano; 2-metil-3-(3,5-diyodo-4-carboximetoxi-bencil)-benzofurano; clorhidrato de 4'-hidroxi-3'-yodo-3,5-diyodo-4-(2-N,N-dimetilamino-etoxi)-benzofenona; 2-butil-3-(3-yodo-4-hidroxibenzoil)-benzofurano; 3,5-dietil-3'-isopropiltironina (DIET); 4',4-dihidroxi-3'3,5-triyododifenilmetan; e IpTA_{2} (ácido 3,5-diyodo-3'-isopropiltiroacético) y sales y derivados farmacológicamente aceptables, tales como metabolitos e isómeros efectivos de éstos.
Otros compuestos de tipo hormona tiroidea adecuados, se describen, por ejemplo, en los documentos US5284971, US5401772, US3649679, US3357887, US412579, US4168385, US5179097, EP0580550, EP018351 y en H.A. Selenkow y S.P. Asper. Jr., Physiol. Rev. 35 426 (1955); C. S. Pitman y J.A. Pitman en Handbook of Physiology, Sección 7: Endocrinology, Vol. 3, R.O. Greep y E.B. Astwood. Eds., Thyroid American Physiological Society, Washington D.C., 1974, pág. 233; E. C. Jorgensen, Pharm. Ther. B, 2, 661 (1976); y en E.C. Jorgensen, "Thyroid Hormones and Analogs. II. Structure-Activity Relationships", en Hormonal Proteins and Peptides, Vol. 6. Thyroid Hormones, C. H. Li, Ed., Academic, Nueva York, 1978, pág. 108.
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La elección de otros compuestos de tipo hormona tiroidea adecuados para el uso en composiciones y procedimientos de la presente invención está al alcance de trabajadores expertos.
Preferiblemente, la composición está en forma de crema aunque se contemplan otras formas de preparación que pueden aplicarse a la piel fácilmente, tales como lociones, vaporizadores tópicos, liposomas, soluciones o emulsiones. Preferiblemente la composición incluye agentes adecuados que intensifican la penetración epidérmica.
La composición comprende menos de 50 mg/100 ml aproximadamente, más preferentemente menos de 10 mg/100 ml aproximadamente de la triyodotironina o el compuesto del tipo de la hormona tiroidea. Preferiblemente la composición comprende una concentración 5x10^{8} veces, o menos, la constante de disociación del receptor, K_{d}, de la triyodotironina o del compuesto del tipo de la hormona tiroidea. Preferiblemente la composición se usa para proporcionar una cantidad efectiva de triyodotironina o del compuesto del tipo de la hormona tiroidea que generalmente varía entre 500 mg/m^{2} y 0,1 mg/m^{2} en una o más aplicaciones, preferiblemente de 250 mg/m^{2} a 1 mg/m^{2} por día en una o más aplicaciones.
La concentración efectiva dependerá de factores tales como el metabolismo del compuesto y su coeficiente de partición octanol/agua efectivo y lo que pueda determinarse fácilmente por el destinatario experto. La composición de la invención también puede incluir otros principios tales como Vitamina D, glucocorticoides y retinoides o análogos de éstos para potenciar y modificar los efectos de la triyodotironina o del compuesto del tipo de la hormona tiroidea para aumentar el beneficio. La composición también puede incluir BHT (hidroxitolueno butilado) o BHA (hidroxianisol butilado) como fenol impedido para que disminuya la descomposición del yodo o de las sustancias. Además, la composición puede incluir compuestos que faciliten el paso de la hormona tiroidea a través de la piel y compuestos que actúan como protectores solares tales como PABA. Preferiblemente, la composición también incluye un antioxidante adecuado tal como Tinuvin P o BHA. La elección de tales compuestos está al alcance del destinatario experto. Véase, por ejemplo, Hermens W. A. J. J Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition 14(4A)1992.
La base farmacológicamente aceptable es preferiblemente una emulsión de aceite en agua o una solución alcohólica con glicerol.
El dicho al menos un compuesto del tipo de la hormona tiroidea está preferiblemente al menos parcialmente disuelto en un disolvente. El disolvente es preferiblemente un disolvente orgánico seleccionado entre isopropanol, isopropanol y agua, etanol y soluciones de etanol y agua que contienen al menos un 20% de alcohol.
Preferiblemente, la composición se aplica de dos veces al día a una vez cada tres días.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones de acuerdo con la invención y los procedimientos para su uso se describirán ahora, sólo a modo de ejemplo, o en referencia a las figuras adjuntas, Figura nº 1-5.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es una gráfica que muestra el efecto comparativo de la betametasona y el Triac en el modelo Skin-2;
La Fig. 2 es una gráfica que muestra el efecto comparativo de la vitamina D3 y el Triac en el modelo Skin-2;
La Fig. 3 es una gráfica que muestra el efecto comparativo del ácido retinoico y el Triac en el modelo Skin-2;
La Fig. 4 es una gráfica que muestra el efecto del ácido retinoico en el modelo Skin-2 en tres estudios;
La Fig. 5 es un gráfico que muestra el efecto del Triac en el modelo Skin-2 en tres estudios;
Ejemplo 1
Pruebas in vitro con un modelo de piel A
Regulación de los genes epidérmicos que regulan la producción de colágeno y promueven la diferenciación epidérmica.
La diferenciación terminal de la capa epidérmica de la piel se piensa que está relacionada, al menos en parte, con la actividad de la transglutaminasa K y la producción de cubiertas córneas (Febs Letter 258 pág. 35-38, 1989, y J. Invest. Derm. 90 pág. 472). Se piensa que la capacidad de un retinoide para regular a la baja la transglutaminasa K en células cultivadas es un indicador de su capacidad para tratar de forma efectiva la psoriasis (documento EP00465343). Se piensa que el TGF beta 1 y 2 promueven la diferenciación terminal e inhiben la proliferación celular basal (Fuchs E. J. Cell. Biol. 111 pág. 2807). Los queratinocitos producen una proteasa, la enzima del estrato córneo quimotríptico, SCCE, y se piensa que promueve el desprendimiento de las células de la piel en la capa superior granular de la epidermis y que está relacionada con la diferenciación epidérmica (Egulrud y col., ACTA DERM Venereol. Vol. 73 pág. 181-184 1993; Sondell y col., J. Invest. Derm. 1995, pág. 819-823). Además, en una piel hiperproliferativa, las queratinas 1 y 10 (marcadores de diferenciación) se reducen las queratinas 6 y 16 de hiperproliferación aumentan (West y col., 1992, J. Invest. Derm. 1, pág. 95). Los efectos del ácido retinoico sobre los queratinocitos de la piel en cultivo reflejan una disminución en los marcadores de diferenciación y cambios variables en las queratinas 6 y 16 que, además, reducen la transglutaminasa K in vitro. Estos marcadores, las queratinas y la transglutaminasa K, se consideran medidas in vitro de la potencia dermatológica y utilidad de los análogos del ácido retinoico (Kopan y Fuchs, J. Cell Biol. 105 pág. 427-440, 1987 y Griffiths y col., Br J Derm 1992, 127 supl. 4 pág. 21). Sin embargo, paradójicamente, los retinoides son activos contra los desórdenes hiperproliferativos y aumentan los marcadores de diferenciación queratina 1 y 10, y transglutaminasa K in vivo tras su aplicación tópica (Griffiths y col., Br J Derm 1992, 127 supl. 4 pág. 21). En queratinocitos en cultivo, la hormona tiroidea reduce los genes de queratina K5, K14 y K10 (6, 10). No se ha informado previamente de la modulación que ejerce la hormona tiroidea sobre el gen de
queratina 1.
La producción de colágeno en la piel ocurre a partir de una variedad de genes de colágeno, siendo los genes más estudiados el procolágeno A-1 y A-3. En la piel tratada con glucocorticoides (7) y en la piel fotodañada (24) se reduce el colágeno. Se piensa que una sobreproducción de colágeno en el estado hiperproliferativo puede contribuir a la producción de cicatrices queloides. Además, CTGF, un péptido de tipo PDGF (PDGF-L) que se produce en respuesta al TGF beta-1, parece estar presente en cantidades aumentadas en desórdenes fibróticos tales como la esclerodermia. En fibroblastos humanos en cultivo, la administración de hormona tiroidea reduce la producción de colágeno (de Rycker y col., FEBS Lett, vol 174 pág. 34-37 1984).
No existe un modelo de piel humana aceptado universalmente. Una nueva piel humana sintética, el modelo Skin-2 ZK1301 (Advanced Tissue Sciences, La Jolla (USA)) se compone de un cultivo tridimensional de piel humana que consiste en una capa de fibroblastos dérmicos y queratinocitos de prepucio humano que pueden cultivarse con una interfase aire-queratinocito para promover la diferenciación normal y la cornificación del modelo de piel. El modelo Skin-2 está ampliamente aceptado como un modelo in vitro para valorar la toxicidad cutánea (Rheins y col. Toxic, in vitro, 8, Nº 5, pág. 1007-1014, 1994 y está aprobado por la FDA de Canadá y de EE.UU. como modelo apropiado para probar la toxicidad sobre la piel). Dicho modelo tiene las siguientes ventajas:
1)
Los queratinocitos se diferencian de una manera muy similar a su estado in vivo. Un epitelio multiestratificado con todos los marcadores y propiedades de tales formas epiteliales. Esto nunca sucede en el cultivo típico de queratinocitos.
2)
La presencia de los fibroblastos permite la detección de los marcadores de fibroblastos que incluyen al colágeno. La interacción entre queratinocitos y fibroblastos que ocurre in vivo es también mimetizada en el modelo SKIN^{2}, que permite el funcionamiento paracrino de los tipos celulares. Valoramos la capacidad de unión de múltiples ligandos al receptor de hormona tiroidea y de varios compuestos modelo útiles terapéuticamente, que incluyen el ácido retinoico, para alterar la producción de ARNm de una variedad de genes presentes en los fibroblastos y queratinocitos presentes en el modelo Skin-2.
Materiales y Procedimientos
Lo siguiente, fueron los componentes de los kits de Skin^{2}: tejidos cutáneos de 9x9 mm sobre agarosa, placas de 6 pocillos, inserciones Millicell. Se incluyen también dos medios basados en el medio Eagle modificado de Dulbecco: Medio de mantenimiento (que contiene el 5% de suero de ternera fetal) y medio de ensayo libre de suero.
Lo siguiente se obtiene de otras fuentes: suero de ternera fetal pasado por columna (Samuels, H. y col., Endocrinology 105, pág. 80-85, 1979) y todas las sustancias a ensayar eran de Karo Bio AB. El ácido retinoico todo trans, la 1,25-(OH)_{2}-vitamina D3 y la betametasona se obtuvieron de Sigma Chemicals (Estocolmo). Tras su llegada los tejidos cutáneos se situaron con la cara dérmica hacia abajo en el centro de un Millicell en una placa de 6 pocillos que contenía medio de mantenimiento precalentado. Los tejidos se incubaron a 37ºC en una atmósfera del 5% de CO_{2} en el aire. Después de 24 h se cambió el medio de mantenimiento.
Después de otras 24 h se retiró el medio de mantenimiento y se sustituyó por medio de ensayo libre de suero que contenía el 5% de suero de ternera fetal pasado por columna. Se añadieron las sustancias 1 h después de que el medio se cambiase y los tejidos se incubaron durante 10 o 48 h en presencia de las sustancias. El medio y las sustancias se cambiaron después de 24 h de incubación. Las células se cultivaron en una interfase aire-líquido. Al final del periodo de 48 h de incubación se mezclaron dos tejidos en un tubo de centrifugación de plástico estéril. El tejido se congeló rápidamente en hielo sólido (-60ºC) y se almacenó a -70ºC hasta su uso. Se incluyeron muestras duplicadas por cada tratamiento.
Análisis de la expresión del ARNm en Skin^{2} mediante transcriptasa inversa acoplada a la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR)
Se extrajo el ARN total de las muestras de Skin^{2} y de biopsias de piel humana usando Ultraspec II (Biotecx Laboratories, Inc., Houston, TX). Se añadió un ml de Ultraspec II a cada muestra que se homogeneizó usando un Polytron durante 2x20 s en la posición 6. El ARN total se extrajo según el protocolo proporcionado por el fabricante. La cantidad de ARN se cuantificó midiendo la absorbancia a 260 nm. El cociente A_{260}/A_{280} del ARN extraído estuvo, generalmente, entre 1,75 y 2,0. Se hizo la trascripción inversa de 3 \mug de ARN a ADNc en una mezcla de 30 \mul que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 8,3), KCl 75 mM, MgCl_{2} 3 mM, ditiotreitol 10 mM, 0,5 mM de cada dNTP, 200 U de la transcriptasa inversa M-MLV (Life Technologies), 25 U de inhibidor de RNasa placentario (Boehringer Mannheim) y oligo d(T)15 como cebador. Después de incubar a 37ºC durante 60 min, la reacción se paró con calor a 75ºC durante 10 min y la mezcla se almacenó a -70ºC hasta que se realizó la amplificación del ADNc.
Reacción en cadena de la polimerasa
Inmediatamente antes de su uso, se preparó la siguiente mezcla de PCR (24 \mul): Tris-HCl 10 mM (pH 8,3), KCl 50 mM, MgCl_{2} 1,5 mM, 200 \muM de cada dNTP, 0,5 \muM de cebadores (véase la Tabla 1) y 0,5 U de Taq polimerasa apta para PCR (Life Technologies). Los tubos se situaron en un termociclador (Perkin-Elmer) programado como sigue: (a) 90ºC durante 90 s; (b) número de ciclos variable (véase la Tabla 1) de las siguientes etapas secuenciales: 60 s a 94ºC, 75 s a temperatura de hibridación (véase la Tabla 1), 90 s a 72ºC; y (c) 7 min a 72ºC.
Después de mezclar 7,5 \mul de los productos de la PCR con 2 \mul de tampón de carga, las muestras se separaron mediante electroforesis en un gel de agarosa al 1,2% que contenía bromuro de etidio y se visualizaron mediante transiluminación UV. Los geles se grabaron mediante "Videoprint".
La cantidad de producto se estimó en el "Videoprint" o directamente sobre el gel. La cantidad de trascritos en cada carril se comparó con dos muestras control que se corrieron en paralelo.
La expresión de determinados genes no se moduló mediante los compuestos analizados y así, estos genes no se seleccionaron como marcadores en experimentos posteriores.
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TABLA 1
1
2
Clave
IL-6 interleucina-6, IL-8 interleucina-8, ICAM-1 molécula de adhesión intercelular-1, TGF \beta factor de crecimiento transformante, SCCE enzima quimotríptica del estrato córneo, TG_{k} transglutaminasa del queratinocito, CTGF factor de crecimiento del tejido conjuntivo, ThR receptor de la hormona tiroidea, CRBP proteína de unión al retinol celular, CRABP II proteína de unión al ácido retinoico celular, RAR receptor de ácido retinoico, RXR receptor de retinoide X (receptor 9-cis-RA), VDR receptor de vitamina D_{3}, GAPDH deshidrogenasa del gliceraldehído-3-fosfato.
El efecto de una hormona tiroidea, el ácido tri-yodoacético (Triac), inicialmente se estudió y se comparó con los compuestos médicamente útiles conocidos que afectan a la fisiología epidérmica. Estos fármacos fueron ácido retinoico, betametasona y 1,25-OH_{2}-vitamina D3. Los resultados semicuantitativos se muestran en la Tabla 2 y las comparaciones entre el Triac y los otros fármacos se muestran en la fig. 1, (betametasona), Fig. 2 (Vit D3) y Fig. 3 (ácido retinoico todo trans). El Triac, a la concentración 50 nM, aproximadamente 1000 veces su constante de afinidad por el receptor, parece reducir notablemente la queratina 1 y 10, la transglutaminasa K y el SCCE. El Triac también acentuó marcadamente el colágeno A-1 y 3A-1, junto con los trascritos del TGF-beta-2. En comparación con la betametasona, el Triac aumenta la producción de colágeno y de TGF-beta-2, pero no inhibe fuertemente la IL-6. Los hallazgos para la queratina son similares. En comparación con el Triac, la Vit D-3 no inhibe los trascritos del gen de la queratina, o el SCCE o la transglutaminasa K, pero el efecto sobre los genes de colágeno es similar. El ácido retinoico y el Triac parecen muy similares con la excepción solamente de SCCE y CRAB PII. A una concentración superior, 1 \muM, Triac continúa mostrando los mismos efectos aunque la respuesta del colágeno y de la queratina está algo reducida. Es un hallazgo sorprendente de la presente invención que dosis bajas de compuestos de hormona tiroidea son dermatológicamente efectivos.
Estos resultados coinciden con los resultados conocidos para estos fármacos en otros sistemas modelo. Por ejemplo, la Vitamina D-3 no se sabe que afecte a la queratinización de queratinocitos cultivados. La betametasona reduce el colágeno epidérmico. El ácido retinoico se sabe que disminuye la transglutaminasa K y las queratinas 1 y 10 en cultivo. Estos resultados, por lo tanto, sugieren que el Triac debería tener propiedades similares a estas otras clases de fármacos médicamente importantes. De hecho, una combinación de hormona tiroidea con un glucocorticoide debería evitar la pérdida de colágeno asociada a la aplicación de esteroides y añadir un efecto antiinflamatorio no observado con un compuesto tiroideo.
Los resultados de tres experimentos con Triac a una dosis de 50 nM y con ácido retinoico a una dosis de 1 \muM se muestran para su comparación en las figuras 4 y 5. Las dos hormonas parecen muy similares, pero pueden diferenciarse por la ausencia de inhibición de SCCE por el RA en este modelo, y la modesta caída en los trascritos de la proteína de unión a retinoide CRAB PII inducida por el Triac. Ambos compuestos inhiben la queratina 1 y, de forma más modesta, la queratina 10, aumentan el TGF-beta-2, el CTGF, el colágeno e inhiben la transglutaminasa K.
A continuación se probó un grupo de compuestos que se unen al receptor de hormona tiroidea en este modelo. Ocho compuestos diferentes que abarcan un intervalo de estructuras distintas, que incluyen compuestos no halogenados y compuestos que contienen bromo en lugar de yodo, todos los cuales se unen al receptor, se ensayaron en el sistema Skin-2. Un compuesto, L-T-1, como se describe en los documentos GB7822745, GB859546 y US3198702 como parte de una familia de moléculas que tienen utilidad tópica, que se unen muy débilmente al receptor incluso a la concentración probada 10 micromolar. La Tabla 3 muestra los resultados para estos compuestos junto con sus K_{i} (afinidad de unión) para el receptor de hormona tiroidea humano y la concentración probada del compuesto químico. Las afinidades para el receptor tiroideo humano alfa-1 fueron similares. De nuevo, se vio una reducción en los trascritos de queratina 1 (8/8 compuestos), queratina 10 (5/8) y transglutaminasa k (4/8), junto con el incremento del colágeno a-1 (7/8) y el colágeno 3a (6/8) y del CTGF (7/8). Para la mayor parte, se observó una inhibición de SCCE, aunque en algunos casos se mostró un cambio muy modesto por algunos compuestos. El compuesto (L-T-1), que no se unió al receptor endógeno, no mostró inhibición de la queratina 1 o 10, un efecto positivo sobre la transglutaminasa K y el SCCE que es opuesto a la respuesta tiroidea y a la respuesta del ácido retinoico, y solamente efectos modestos sobre el colágeno.
Determinados compuestos, notablemente el compuesto número 5 mostró una selectividad relativa para las respuestas de la queratina 1, la transglutaminasa K y el SCCE sobre las respuestas del colágeno. Por lo tanto, parece probable que alguno de estos compuestos muestre una eficacia relativa más contundente sobre la regulación de la diferenciación epidérmica que la producción de colágeno y efectos potenciales sobre la curación de heridas o la mejora de los estados dérmicos caracterizados por piel deficiente en colágeno.
Aunque los efectos sobre estos compuestos tiroideos como grupo refleja cambios específicos y reproducibles en los trascritos de genes relacionados epidérmicamente que afectan a la diferenciación, la dirección de la respuesta in vitro para SCCE, transglutaminasa K y queratina 1, es lo opuesto de lo que podría considerarse terapéuticamente útil. Debido a que se ven resultados similares para el ácido retinoico (Koppam y col.; Griffiths y col, supra), estas dos entidades son, por lo tanto, muy similares en sus efectos. Sorprendentemente la respuesta del colágeno a la hormona tiroidea fue lo contrario de lo descrito en la bibliografía (de Ryk y col., supra). Debido a los efectos paradójicamente opuestos de los retinoides sobre proteínas y genes relacionados con la piel cuando se administran in vitro comparados con el ensayo in vivo, y la utilidad concomitante médicamente beneficiosa de los retinoides, se consideró que la regulación tiroidea estaría sometida a la misma paradoja por lo que el Triac se probó en voluntarios humanos.
Ejemplo 2
Estudio en humanos: la hormona tiroidea controla la transcripción génica en la piel
Tres adultos varones con edades comprendidas entre los 37 y los 46 años fueron tratados tópicamente con una crema que contiene 200 mg/100 ml o 20 mg/100 ml de Triac. La crema se aplicó en cantidad suficiente para cubrir sólo un área de 6 cm^{2} aproximadamente sobre las nalgas. Un área de tamaño similar en el lado contralateral, tratada con una crema dermatológicamente útil, sirvió como control. Tras la aplicación, las áreas se cubrieron con Tegaderm (3M) para prevenir la pérdida de la crema y favorecer la penetración. Las áreas control y tratadas con Triac se biopsiaron transcurridas 96 h de este tratamiento único. El grado de eritema de cada sujeto se juzgó en una escala subjetiva de 1 a 4. La epidermis y la dermis papilar del control y de la piel tratada se obtuvieron manualmente cortando superficialmente con una cuchilla tras anestesia con el 1% de lidocaína. Se obtuvieron dos piezas de tejido de medidas 2 x 2 cm y aproximadamente 0,2 mm de grosor para la preparación de ARN. El tejido se congeló rápidamente en hielo sólido (-60ºC) y se almacenó a -70ºC hasta su uso.
Se analizaron un gran número de trascritos en tres sujetos varones y los resultados se muestran en la tabla 4. El cambio en la trascripción de los genes para SCCE, queratina 1 y 10 y tranglutaminasa K esta vez fue inesperadamente positivo, lo opuesto a lo que se encontró en el ensayo in vitro. Estos cambios reflejan un aumento en los marcadores de diferenciación y sugieren un cambio a un estado más diferenciado terminalmente. El efecto sobre el colágeno y el CTGF permanece igual in vivo e in vitro cuando se usa el modelo Skin-2. Por lo tanto, al menos para los productos génicos que están relacionados con la diferenciación epidérmica, la respuesta in vitro es opuesta a la respuesta in vivo, se ha observado un hallazgo idéntico para compuestos retinoides médicamente importantes. Además, el aumento inesperado en la formación de colágeno sugiere la utilidad para ayudar a reconstruir la piel humana adulta fotodañada (Talwar y col., J. Inv. Derm, 105 pág. 285-290, 1995).
Ejemplo 3
Las hormonas tiroideas son fisiológicamente activas cuando se aplican a la piel
Triac (ácido tri-yodotiroideoacético) o DIMIT (dimetil isopropil tironina) o ésteres y éteres de éstos se mezclaron a una concentración de 10.000.000 veces K_{dis} a 1000 veces K_{dis}, de 100 micromolar a 1 nanomolar, en una base farmacológicamente adecuada, tal como Johnson and Johnson Purpose^{TM} o loción cutánea Curity^{TM} y se aplicaron a ratones sin pelo de la cepa SKH/hr 1 durante 8 semanas. Se obtuvieron biopsias por punción y se hicieron medidas con ultrasonidos de la piel usando un aparato de ultrasonidos 10 MHz B-mode (18). En comparación con los animales control, los animales tratados con hormona tiroidea tienen un aumento en el grosor del área epidérmica y una ligera reducción en la zona dérmica de la piel. Se halló un aumento de la densidad celular en las capas celulares epidérmicas, con una reducción en la regularidad del modelo de red.
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Ejemplo 4
Piel fotodañada
Los ratones sin pelo SKH-1 se irradiaron con UV-B según lo expuesto en (22). Después de 12 semanas de irradiación, se produjeron arrugas significativas. Los ratones fueron tratados con una crema que contiene la hormona tiroidea Triac durante un periodo de tiempo de 16 semanas tras la irradiación. El grado de aparición de las arrugas de los ratones irradiados se comparó con los animales irradiados no tratados a los que no se les aplicó una base farmacéutica apropiada. La composición de la invención que contiene la hormona tiroidea produce una reducción significativa en el patrón de arrugas de los animales y un aumento en el colágeno cutáneo.
La composición de la presente invención puede ser convenientemente suministrada en un envase de dosis unitarias que comprende un recipiente de plástico que puede, por ejemplo, ser una ampolla o moldeado con aire o inyectado, junto con un envoltorio de plástico o de papel de aluminio, el envase que contenga una dosis unitaria de la compo-
sición.
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Bibliografía
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TABLA 4
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Claims (12)

1. Un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel, que comprende la aplicación a la piel de una composición para el tratamiento tópico de la piel que contiene una base farmacológicamente aceptable y Triac en una concentración inferior o igual a 50 mg/100 ml de la composición, en el que la composición se aplica a la piel para actuar contra condiciones cosméticas seleccionadas entre estrías, aspereza cutánea, piel intrínsecamente envejecida, piel fotodañada, arrugas cutáneas, piel deficiente en colágeno y cicatrices cutáneas tales que la aplicación de la composición a la piel produce la promoción del colágeno y una mejora en la condición cosmética de la piel sin modificar el metabolismo sistémico de dicho Triac.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración es inferior o igual a 20 mg/100 ml.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el Triac está en forma químicamente pura.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la base farmacológicamente aceptable se selecciona entre emulsiones de aceite en agua, vaporizadores, liposomas y soluciones.
5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el Triac está al menos parcialmente disuelto en un disolvente.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente es un disolvente orgánico.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el disolvente es un alcohol, o una disolución de alcohol y agua.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el alcohol es etanol o isopropanol.
9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composición contiene al menos uno de un análogo de la vitamina D, un glucocorticoide y un compuesto de unión al receptor del ácido retinoico.
10. Un procedimiento de fabricación de un medicamento previsto para la aplicación tópica sobre la piel para el tratamiento de atrofia corticoesteroidea de manera que produce una mejora en la condición de la piel sin modificar el metabolismo sistémico de dicho medicamento, caracterizado porque dicho medicamento comprende una composición que contiene Triac en una concentración inferior o igual a 50 mg/100 ml de la composición, junto con una base farmacológicamente aceptable.
11. Un procedimiento de tratamiento cosmético de la piel, cuyo procedimiento comprende la aplicación a la piel de una composición de tratamiento tópico de la piel se contiene una base farmacológicamente aceptable y triyodotironina o un compuesto del tipo de la hormona tiroidea, en una concentración inferior o igual a 50 mg/100 ml de la composición, en el que dicho compuesto se une al receptor de la hormona tiroidea TR\alpha o TR\beta con una constante de disociación, K_{d}, inferior a 1 \muM, en la que
K_{d} = (R) \cdot \ (L)/(RL),
donde (R) es la concentración del receptor, (L) es la concentración del ligando y (RL) es la concentración del complejo receptor-ligando, en el que la composición se aplica a la piel para actuar contra condiciones cosméticas seleccionadas entre estrías, aspereza cutánea, piel intrínsecamente envejecida, piel fotodañada, arrugas cutáneas, piel deficiente en colágeno y cicatrices cutáneas, tales que la aplicación de la composición a la piel produce la promoción del colágeno y una mejora en la condición cosmética de la piel.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto del tipo de la hormona tiroidea se selecciona entre ácido 3,5,3'-Triyodotiroacético (Triac); ácido 3,5,3'-triyodotirofórmico (Tri-form); ácido N-[3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-3'-isopropilfenoxi)-fenil]oxámico (CIBA 7f); 3,5-Dimetil-3'-isopropiltironina (DIMIT); 4-(4'-hidroxi-3'-yodofenoxi)-3,5-diyodofeniletanol (KB 131-026 como se define en el presente documento), y un compuesto con la fórmula siguiente:
7
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