JPH11508241A

JPH11508241A - 甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物に関する新規な使用

Info

Publication number: JPH11508241A
Application number: JP9502122A
Authority: JP
Inventors: トーマスエヌ．ラビン; アンダースビー．ヴァールキスト
Original assignee: カロバイオエービー
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-07-21
Also published as: ATE251887T1; DK0831769T3; DE69630380D1; PT831769E; EP1398024A2; WO1996040048A3; EP0831769B2; CA2223720A1; WO1996040048A2; EP0831769A2; EP1398024A3; CA2223720C; ES2208753T3; AU6476996A; DE69630380T2; ES2208753T5; DE69630380T8; EP0831769B1; DE69630380T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、アゴニスト又はアンタゴニストである受容体結合リガンドである甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物の局所適用に使用して皮膚の外観及び皮下の脂肪を改善し、局所的に適用されたときのある種の医学的状態を改善することに関する。これら化合物は、線条、セルライト(cellulite)、荒れ肌、化学線による肌の傷み、本質的に老化した肌、光により傷んだ肌、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺がよった肌のような皮膚の状態を処理し、サイズを減少させ、外科的及び自然に起こった創傷の皮膚瘢痕の外観を改善し、高ケラチン化瘢痕の範囲を減少させるために使用することができる。これらホルモン又はホルモン類似体は、上皮化及びコラーゲン産生を増加させることもできる。チロイドアゴニストおよびアンタゴニストは、前悪性病巣の脱分化した皮膚の分化及び改善を促進するであろう。チロイドアゴニストおよびアンタゴニストは、甲状腺ホルモン受容体を有する全ての生物、特に両生類、鳥類、及び被験者に活性である。ビタミンＤ類似体、グルココルチコイド及びレチノイドの組合せは、利点を増大させるように甲状腺ホルモンの効果を増強及び修飾する。経口投与で起こり有用性を阻害する甲状腺ホルモンの副作用は、該ホルモンを局所適用したときに抑制される。

Description

【発明の詳細な説明】甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン様化合物に関する新規な使用技術分野本発明は、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン代謝物、それら化合物の誘導体および他の甲状腺ホルモンレセプター結合化学物質(chemical entities)を含む皮膚ケア製剤、並びに皮膚に適用されるとき皮膚の異常を正し、皮膚の外観を改善し、および皮下脂肪沈着をコントロールすることを含む、そのような組成物の使用に関する。背景様々な皮膚ケア製剤が現在、入手される。セルライト(cellulite)、過剰な表在性脂肪沈着物上の皮膚のへこみを処置するために現在、幾つかの製剤が入手されるが、これらは有効性が疑わしいと考えられている。様々な医学的に有用な皮膚製剤も現在入手され、それらは主としてグルココルチコイドおよびレチノイド局所用医薬を含むもので、その両方とも様々な副作用と有用性を有する。かなりの数の皮膚症状および疾患があり、例えば、線条(stria)、セルライト、ざらついた皮膚、化学線皮膚傷害、内因性老化皮膚、光傷害皮膚、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、皺になった皮膚、湿疹、脂漏性皮膚炎、強皮症、角質増殖性疾患、ケロイドおよび皮膚瘢痕がある。湿疹（皮膚炎）は、外部物質または内因性因子によって生じる、かゆみを伴う表在性皮膚層の炎症である。皮膚炎および湿疹という用語は、互換的に使用される。湿疹の明らかな処置法は、沈着因子を回避するよう努めることである。さらに、湿疹は通常、ハイドロコーチゾン、クロベタゾンブチレート、ベタメサゾンおよびクロベタゾールプロピオナートのような局所用ステロイドで処置される。特に長期間のステロイド使用の副作用は周知であり、皮膚萎縮、該薬剤の全身的吸収に関するリスクおよび該薬剤を止めたときのリバウンド現象からなる。乾癬および湿疹のような皮膚炎の皮膚状態を処置するための改善された又は代わりの組成物に対する要請がある。特に湿疹を処置するための新しい原則は、皮膚細胞の反応性を減少させ、サイトカイン放出を阻害し及び表皮バリヤー回復を向上させることを目的とすべきである。構造的に類似する甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニン(T₃)およびチロキシン(T₄)は、広い範囲の効果を有する。成熟した哺乳動物では、それらは、殆ど全ての臓器、栄養素の代謝、基礎代謝速度および酸素消費に影響する。ヒトでは、循環甲状腺ホルモンの欠乏または過剰は、十分に特徴付けられている症候群である甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症を生じる。内分泌学的に活性でもある僅かな濃度の甲状腺ホルモン代謝物が存在する。トリヨードチロ酢酸("トリアック(Triac)")およびトリヨードプロピオン酸("トリプロップ(Tri-prop)")が、これらの化合物の中にある。甲状腺ホルモンは、C-erb-Aファミリーと称されるレセプタータンパク質のファミリーに結合することによって、それらの作用の多くを発揮する。ヒトでは現在、このレセプタータンパク質ファミリーは、幾つかのメンバーとりわけヒト甲状腺レセプターα-1、ホルモンには僅かしか又は全く結合しないヒト甲状腺レセプターα-2、ヒト甲状腺レセプターβ-1およびヒト甲状腺レセプターβ-2を含むことが公知である。これらのタンパク質は、グルココルチコイドレセプター、レチノイン酸レセプター、ビタミンDレセプター、並びに昆虫のはえがわりレセプター−エクジソンおよび昆虫幼若ホルモンに関するレセプターを含む、ステロイドホルモンレセプターのより大きいスーパーファミリーの一部である。甲状腺ホルモンに関するレセプターは、ヒト皮膚、ヒト線維芽細胞およびケラチノサイトに見い出され、それらは、ヒト身体内の全ての他の組織にも見い出される(1)。天然に生じる甲状腺ホルモンに加えて、甲状腺ホルモンレセプターに結合し甲状腺ホルモン様効果を生じる多数の化学的物質が合成されており、例えば、US54 01772を参照のこと。甲状腺ホルモンは、多くの場合、他のホルモンおよび組織の効果に影響することにより、直接的に作用する(1)。例えば、ラットでは、チロイド投与は、下垂体の成長ホルモン産生を増加し、それは次にα-2オイグロブリンのものを含む肝タンパク質産生に影響する。機能的にはラットでは、成長ホルモンは、甲状腺ホルモンに関する第二メッセージとして作用し得る(1)。甲状腺ホルモンの生物学は、経口投与後に広く研究され、それは、甲状腺ホルモンの直接的効果と、確認するのが難しい他の自己分泌性、パラ分泌性または内分泌性因子の甲状腺ホルモン調節により仲介される間接的効果とを関連づける。経口投与された甲状腺ホルモンは、皮膚の結合組織生物学に影響する。経口的に与えられるとき、甲状腺ホルモンは、モルモットの皮膚の中性塩および酸可溶性コラーゲンの増加を誘発するが、不溶性コラーゲンを減少させる(2)。フィブロネクチン産生は、ヒト線維芽細胞で減少し、線維芽細胞グリコソアミノグリカンは、使用される実験条件に依存して減少するか不変である(3,4,5,7,7a)。基底細胞ケラチンK5 とK14の遺伝子および分化特異的K10遺伝子の両方に関するケラチン遺伝子発現は、ケラチノサイト培養中で甲状腺ホルモンにより負に調節される(9,8)。これらの効果は、レチノイン酸(9)またはレチノイドであるトレチノイン(Tretinoin)(1 9)に対する同様な細胞培養により反映される。過剰の甲状腺ホルモンを有する個体からの皮膚の組織学的研究は、正常皮膚と比較すると、平均表皮細胞数に反映される皮膚中の細胞層の数の増加、プロリン取込み増加を伴うタンパク質ターンオーバーの増加および表皮増殖の一般的増加が示される(11)。甲状腺ホルモンが不足している個体では、その皮膚は萎縮し、表皮の薄層化と細胞充実性の減少を伴っている。ヒトの臨床生物学では、甲状腺ホルモンの過剰は、皮膚の一般的な平滑化および特に（肘）頭表面の皺の消失をもたらす。甲状腺ホルモンは、脂肪合成および脂質加水分解（分解）も加速する。化学的に又は自然的手段のいずれかで過剰の甲状腺ホルモンを有するラットにおいて、脂肪貯蔵は一般に減少するが(12,13)、ヒトでの甲状腺ホルモン過剰の臨床的観察は、体重減少の増加を示す。脂肪の合成は増加(14,15)、或いは、減少し得る( 12,13,16,21)。ヒト体重を減少させるために過剰な経口的甲状腺ホルモンの効果を利用する試みは、重篤な副作用により一般に失敗した(25,26)。正常な身体的要求や医学的状態よりも過剰な量で経口的に与えられる甲状腺ホルモン化合物または甲状腺ホルモン様化合物は、グレーブズ病または中毒性結節性甲状腺腫のような過剰甲状腺ホルモンと関連し、心不全を随伴する心拍の加速、心不整脈、骨粗鬆症、下痢をもたらす腸管運動の増加、精神異常、および基礎代謝速度の亢進を生じる。ヒトの脂質レベルを減少させるために経口的甲状腺ホルモンを使用する試みは、心臓死の増加をもたらした(17)。 RO 76691および76692はそれぞれ、甲状腺を含む動物の内分泌腺からの粗調製物を含む抗皺クリーム、および動物の副産物からリポイド抽出物を得る方法をそれぞれ開示している。抗皺クリームの有効性に関するデータは提供されていないし、クリームの甲状腺ホルモン含量は示されても言及されてもいない。特に、本発明の組成物、方法、および使用の有効性について、それらの特許中にはいかなる示唆もない。セルライトを低下させるための、トリアックおよびその塩の使用は、FR2.153. 202(7134447)に開示されている。 FR2197577(72.30781)は、そのパラヒドロキシエステルを含むトリアックの様々な誘導体を、同じ適応症に対する利用性を有するものとして開示している。EP06 0776は、同じ適応症のためのトリアックのイソプロピル誘導体の作用を開示している。CH642851(1168/80)は、セルライトを低下させるために、グリコソアミノグリカンを含むトリアックのリポソーム製剤の有用性を開示している。GB135426 3も、脂肪沈着を減らすためのトリアック自身の使用を開示している。GB1400851 は、トリアックのエチルエステルおよびアルキルカルボン酸誘導体の合成、ならびにセルライトを減少させるためのヒル、ヒアルロニダーゼ、プロテアーゼ、およびリパーゼと組合せた使用に関する。上記のいずれの公開文献も、甲状腺ホルモンレセプターに結合するものから選択される化合物の有用性を開示も示唆もしていない。トリアックと甲状腺ホルモンとの関係は、これらの特許のいずれにおいても示されておらず、上記化合物のヒト甲状腺レセプターに仲介される効果による甲状腺ホルモン依存性内分泌系への関係を示すいかなるデータも提示されていない。実際、FR2354101は、ホスホジエステラーゼ・インヒビターとしてのトリアックの使用、およびサイクリック AMPを増加させるその効果を開示している。この効果は、単離された脂肪細胞を用いるインビトロ実験で、約10^-4Mの投与量範囲でのみ起こる。この様式の作用と共同して、従来技術文献は、抗セルライト効果のための化学的物質の有効濃度について、ビヒクル100ml につきトリアックまたはトリアック誘導体が50mg以上、通常は100〜200mg/賦形剤100グラムをクレームしている。 FR96.171は、ラット皮膚における、プロピレングリコールジエチルエーテル・ビヒクル中のチロキシン(0.001-0.008 mg.%)の局所細胞増殖促進活性および分裂促進を開示している。トリアックまたはトリヨードチロニン、或いはその時点で公知（ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー、6、p554-563、1963）であった他のチロ類似(thyromimetic)化合物のような、甲状腺ホルモンレセプター結合活性を有する他の化合物については言及されていない。表皮分化、遺伝子発現または角質化に対する甲状腺ホルモンレセプター結合物質の効果に関しては、いかなる教示もなされていない。GB782,745および859,546は、甲状腺ホルモンレセプターに結合する化学的物質と部分的にオーバーラップするが、甲状腺ホルモンレセプター結合活性を有さないL-T-1を含む化合物並びにレセプターを認識する小サブセットの化合物のみを含むクラスの化合物の局所的有用性を記載している。これらの特許では、甲状腺ホルモンレセプターに結合し甲状腺ホルモン様活性を有することで特徴付けられる化学物質について、一切クレームされていない。US3198702は、GB782745および859546 の中で活性を有するものとしてクレームされている同じクラスの化合物のサブセットである特定のチロキシン類似体の局所的適用を包含する、熱傷を処置する方法を開示している。どの従来技術文献も、甲状腺ホルモンまたはその類似体の皮膚分化およびコラーゲン促進効果を開示していない。発明の要約本発明の一態様として、少なくとも一種の甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物、並びに薬理学的に許容される基剤を含む局所適用組成物が提供される。本発明組成物及び本発明方法において用いられる局所的に適用される甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物は、これらの化合物の使用により皮下又は皮膚の脂肪沈着を制御し、化学物質を結合する甲状腺ホルモンレセプターの腎臓及び肝臓代謝を避ける直接的な甲状腺ホルモン依存態様における経口投与した甲状腺ホルモンの不都合な悪影響を生じることなく、皮膚の外観を改善し、又は病態生理学条件下での皮膚の生理機能を正常にできる点で有利である。特に、甲状腺ホルモン及び甲状腺ホルモン様化合物の送達方法は、このホルモンの肝臓及び腎臓代謝、他の組織への該ホルモンの血液循環、及び有効性を変更し得る血液キャリアー蛋白への結合を回避する。本発明にとって、本明細書で相互に交換可能に使用されている「甲状腺ホルモン」又は「甲状腺ホルモン様化合物」とは、リガンド結合ドメインを含む純粋な若しくは実質的に純粋な天然の若しくは組換え甲状腺ホルモンθ若しくはβレセプター、又はラット核(rat nuclei)等の甲状腺ホルモンレセプターを含む調製物を用いて、ラビン（Lavin）（２７）により示された、レセプター結合アッセイで試験された場合に、１μＭより低い化学親和定数（chemical affinity consta nt）Ｋｄを有する甲状腺ホルモンレセプターＴＲ−θ又はβに少なくとも部分的に結合するペプチド等の任意の化学物質である。この様なリガンドは、天然のホルモンに類似したアゴニスト効果を有する場合には、ホルモンと考えることができ、この化合物が天然のホルモンの作用に拮抗する場合には、アンタゴニストと考えることができる。部分的なアゴニスト／アンタゴニストも存在できる。（適当なリガンドは、アゴニスト又はアンタゴニストであり得る。）本発明組成物及び本発明方法において用いられる局所的に適用される甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物は、これらの化合物の使用により皮下又は皮膚の脂肪沈着を制御し、経口投与した甲状腺ホルモンの不都合な悪影響を生じることなく、皮膚の外観を改善し、又は病態生理学条件下での皮膚の生理機能を正常にできる点で有利である。特に、甲状腺ホルモン及び甲状腺ホルモン様化合物の送達方法は、このホルモンの肝臓及び腎臓代謝、他の組織への該ホルモンの血液循環、及び有効性を変更し得る血液キャリアー蛋白への結合を回避する。甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物は、好ましくは純粋な形態、即ち、他の類似化合物で汚染されていないものである。前記の少なくとも一つの甲状腺ホルモン化合物、もしくは甲状腺ホルモン様の化合物は、例えば、以下に示す化合物の図解リストのうちの一つから選択する。トリヨードチロニン（Ｔ₃）；Ｌ及びＤテトラヨードチロニン−チロキシン（Ｔ₄）；３，３’，５’−トリヨードチロニン（リバースＴ₃）；３，３’−ジヨードチロニン；Ｔ₃Ｔ₄類似体、例えば３，５，３’−トリヨードチロ酢酸；３，５，３’−テトラヨードチロ酢酸；３，５，３’−トリヨード−Ｌ −チロニン；３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニンメチルエステル；３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン塩酸塩；Ｌ−チロキシン；Ｌ−チロキシン塩酸塩；Ｌ−Ｔ_3;Ｔ₄Ｆｏ；テトラック(tetrac)；トリアック(Triac)；テトラプロップ(Tetraprop)；トリプロップ(Triprop)；Ｔ₄Ｂｕ；Ｔ₃ＢＵ；チロキサミン；トリヨードチロナミン；Ｌ−３’−Ｔ_1;Ｌ−３’−Ｔ₁；Ｌ−３，５’−Ｔ₂；Ｌ −３，３’−Ｔ₂；Ｌ−３，３’，５’−Ｔ₃；ＤＬ−Ｂｒ₂Ｉ；Ｌ−Ｂｒ₂ｉＰｒ；Ｌ−Ｍｅ₂Ｉ；Ｌ−Ｍｅ₃；Ｌ−Ｍｅ₄；Ｌ−Ｍｅ₂ｉＰｒ；ＤＬ−ＩＭｅＩ；１ −３，５−ジメチル−３’−イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；ＤＬ−ＢＰＴ₄；Ｂ−トリアック；ＢＰ−テトラック；ＤＬ−ＳＢＴ₃；ＤＬ−ＳＢＴ₄；ＤＬ−ＭＢＴ₃；ＭＢ−テトラック；Ｔ₂；Ｔ₂Ｆ；Ｔ₂Ｃｌ；Ｔ₂Ｂｒ；Ｔ₃；Ｔ₂Ｍｅ；Ｔ₂Ｅｔ；Ｔ₂ｉＰｒ；Ｔ₂ｎＰｒ；Ｔ₂ｓＢｕ；Ｔ₂ｔＢｕ；Ｔ₂ｉＢｕ；Ｔ₂ Ｐｈｅ；Ｔ₂ＯＨ；Ｔ₂ＮＯ₂；Ｔ₂Ｆ₂；Ｔ₂Ｃｌ₂；Ｔ₄；Ｔ₂Ｍｅ₂；３，５，３’ ，５’−テトラヨード−Ｄ−チロニン；３，５，３’−トリヨード−Ｄ−チロニン；３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸類；（アリールアミノ）酢酸類；アリールプロピオン酸類；アリールチオ酢酸類；（アリールオキシ）酢酸類；３，３’−Ｔ₂；３，５−Ｔ₂；３’−５’−Ｔ₂；（５−ベンジルオキシ −２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール；ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（５−ブロモ −２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール；（５−ベンジルオキシ−２− メトキシフェニル）−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノール；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリジン−４ −イル）メタノール；４−メトキシ−３−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］フェノール；４−メトキシ−３−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］フェノール；５−ベンジルオキシ２−メトキシベンジルブロミド；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル（methozyphenul））−（６−クロロピリダジン−３−イル）−アセトニトリル；４−ベンジルオキシ−２−［２− メトキシチアゾール−５−イル）メチル］アニソール；６−［（５−ヒドロキシ −２−メトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−（３Ｈ）；３’−ヘテロアリールメチル−４’−）−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−チロニンエチルエステル類；３’−ヘテロアリールメチル−３，５−ジ−ヨード−４’）−メチル−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−チロニンエチルエステル類；３，３’，５−トリ−ヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ₃）の３’−ヘテロアリールメチル類似体；甲状腺ホルモン３，３’，５−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ₃）の３’置換誘導体；Ｌ−３’−Ｔ₁；Ｌ−３，５’−Ｔ₂；Ｌ−３，３’−Ｔ₂；Ｌ−３，３’ ，５’−Ｔ₃；ＤＬ−Ｂｒ₂Ｉ；Ｌ−Ｂｒ₂ＩＰｒ；Ｌ−Ｍｅ₂Ｉ；Ｌ−Ｍｅ₃；Ｌ −Ｍｅ₄；Ｌ−Ｍｅ₂ｉＰｒ；ＤＬ−ＩＭｅＩ；Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；ＤＬ−ＢＰＴ₄；Ｂ−トリアック；ＢＰ− テトラック；ＤＬ−ＳＢＴ₃；ＤＬ−ＳＢＴ₄；ＤＬ−ＭＢＴ₃；ＭＢ−テトラック；Ｔ₂；Ｔ₂Ｆ；Ｔ₂Ｃｌ；Ｔ₂Ｂｒ；Ｔ₃；Ｔ₂Ｍｅ；Ｔ₂Ｅｔ；Ｔ₂ｉＰｒ；Ｔ₂ ｎＰｒ；Ｔ₂ｓＢｕ；Ｔ₂ｔＢｕ；Ｔ₂ｉＢｕ；Ｔ₂Ｐｈｅ；Ｔ₂ＯＨ；Ｔ₂ＮＯ₂；Ｔ₂Ｆ₂；Ｔ₂Ｃｌ₂；Ｔ₄；Ｔ₂Ｍｅ₂；３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ− チロニン；３，５，３’−トリヨード−Ｄ−チロニン；３，５−ジヨード−４− ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン類；（アリールアミノ）酢酸類；アリールプロピオン酸類；アリールチオ酢酸類；（アリールオキシ）酢酸類；３，３’−Ｔ₂；３，５−Ｔ₂；３’一５’−Ｔ₂；θ−メチル−３，５，３’−トリヨードチロ酢酸；θ−メチル−３，５，３’−トリヨードチロプロピオン酸、及びθ−メチル−３，５，３’，５’−テトラヨードチロプロピオン酸；ヨウ素化チロニンチロ酢酸類のメチレン及びカルボニル架橋類似体；ヨウ素化ベンゾフラン；３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩；２−メチル −３−（３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−；エトキシ） −ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩；２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード −４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３ −（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシベンジル）ベンゾフラン；［４ ’−ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−；エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩；２−ブチル−３−（３−ヨード −４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン；４’，４−ジヒドロキシ３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン；３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−；−（２−ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩；２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン；４’ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩；２−ブチル−３−（３ −ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン；３，５−ジエチル，３’ −イソプロプルチロニン（ＤＩＥＴ）；４’４−ジヒドロキシ−３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン；及び；ＩｐＴＡ₂（３，５−ジヨード−３’−イソプロピルチロ酢酸）、及び、薬理学的に許容される塩と代謝物の様な誘導体、及び、有用なその異性体。その他の適した甲状腺ホルモン様の化合物は、例えば、以下の文献に記してある。US5284971,US5401772,US3649 679,US3357887,US412579,US4168385,US5179097,EP0580550,EP018351、及び、エイチ.エイ.セレンコウ(H.A．Selenkow)とエス.ピー.アスパー.ジュニア(S.P.Asp er.Jr.),フィジオロジカルレビュース(Physiol．Rev.)35 426(1955);シー.エス.ピットマン(C.S.Pitman)とジェイ.エイ.ピットマン(J.A.Pitman)インハンドブックオブフィジオロジー(In Handbook of Physiology)，第７章:エンドクリノロジー(Endocrinology)，第３巻，アール.オー.グリープ(R.O.Greep)とイー.ビー.アストウッド(E.B.Astwood)編，チロイドアメリカンフィジオロジカルソサイエティー(Thyroid American Physiological Society)、ワシントンディー.シー.(Washington D.C.)，1974,p.233;イー.シー.ジョーゲンセン(E.C .Jorgensen)，Pharm．Ther.B,2,661(1976);及び、イー.シー.ジョーゲンセン(E. C.Jorgensen)，”チロイドホルモンズアンドアナログス.II．ストラクチャー−アクティビティーリレイションシップス("Thyroid Hormones and Analo gs.II.Structure-Activity Rerationships"),"インホルモナルプロテインズアンドペプタイズ(in Hormonal Proteins and Peptides)，第６巻、チロイドホルモンズ(Thyroid Hormones)，シー.エイチ．リー(C.H.Li)編，アカデミック(Academic)，ニューヨーク(N ew York)，1978，p.108。本発明の組成物と方法で用いるその他の適した甲状腺ホルモン様化合物の選択については当業者の能力の及ぶ範囲内である。該組成物は、ローション、局所用スプレー、リポソーム、液剤又はエマルジョンなどの皮膚に簡単に適用できる他の製剤形態も意図されているが、好ましくは、クリーム形態である。該組成物は、好ましくは、適当な表皮透過増大薬を含む。該組成物は、好ましくは、上記した甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物の少なくとも一種を、約５０ｍｇ／１００ｍｌ未満含み、より好ましくは、約１０ｍｇ／１００ｍｌ未満含む。該組成物は、上記した甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物の少なくとも一種を、レセプター解離定数Ｋｄの５× １０⁸倍以下の濃度で含む。該組成物は、一般に、一回又は二回以上の適用により５００ｍｇ／ｍ²〜０．１ｍｇ／ｍ²の範囲、好ましくは一日に一回又は二回以上の適用により２５０ｍｇ／ｍ²〜１ｍｇ／ｍ²の範囲の有効量の甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物を供給するように使用することが好ましい。有効濃度は、該化合物の代謝及びその有効なオクタノール／水分配係数等のファクターに依存するものであり、これは、当業者により容易に決定することができる。また、本発明組成物は、甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物の効果をより大きな有利性のために増強及び修飾するために、ビタミンＤ、グルココルチコイド（glucocorticoids）及びレチノイド（retinoids）又はこの類似物などの他の成分を含有しても良い。特に、脂肪分解作用を目的として処方する場合には、該組成物は、グトコーラ（センテラアジアティカ）(Guto Kola(Centella asiatica))、コーラニタダ(Cola nitada)、ケーラ（アムニビスナガ）(Khella(Amni visnaga))、コーラナッツ、カメリアスイエンシス（Camellia Suiensis）、グアバナ（Guavana ）、チョウジノキ（clove）、コーヒー等の薬用ハーブの派生物を含有しても良い。該組成物は、また、ヨウ素分解又は物質を減少させるために、ヒンダードフェノール（hindered phenol）として、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）又はＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）を含んでも良い。更に、該組成物は、甲状腺ホルモンの皮膚を経る通過を容易にする化合物及び日焼け止めとして作用する化合物、例えば、ＰＡＢＡ等を含有しても良い。また、該組成物は、チヌビン（Tinuvin）Ｐ又はＢＨＡ等の適当な酸化防止剤を含有することが好ましい。これらの化合物の選択は、当業者の技術の範囲内である。例えば、ハーメンズダブリュ．エイ．ジェイ(H ermens W.A.J.)、J Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition 14(4A)1992 を参照。甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物は、光分解し難い様に、ハロゲン化されないことが好ましい。薬学的に許容できる基剤は、好ましくは、水中油型エマルジョン又はグリセロールを含むアルコール性溶液である。上記した少なくとも一種の甲状腺ホルモン化合物は、好ましくは、少なくとも部分的に溶媒に溶解される。溶媒は、好ましくは、アルコール、及びアルコールと水との溶液から選ばれた有機溶媒である。より好ましくは、該有機溶剤は、イソプロパノール、イソプロパノールと水、エタノール、並びに少なくとも２０％のアルコールを含むエタノールと水の溶液から選ばれる。本発明のさらなる態様として、本発明の第一の態様による組成物の一回用量を含む単位用量パッケージが提供される。本発明のさらなる態様として、本発明の第一の態様による組成物を準備し、該組成物を適用対象の皮膚に適用する工程を含む、適用対象の皮膚の状態及び外観を改善する方法が提供される。この方法は、例えば、線状（stria）、セルライト（c ellulite）、荒れ肌、光化学線による肌のダメージ、内因性の老化肌、光線によるダメージ肌、扁平苔癬（lichen planus）、魚鱗癬（ichthyosis）、ざ瘡、乾癬、しわ肌（深いしわ又は表面のしわのいずれか）、デルニエル症（Derniers' disease）、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚強皮症（seborrhoeic dermati tis scleroderma）、コラーゲン欠乏肌、コルチコステロイド萎縮症（corticost eroid atrophy）、塩素ざ瘡、ひこう疹、角化症(hyperkeratinizing disorders) 、ケロイド及び肌の瘢痕から選ばれた状態を改善する。好ましくは、本発明組成物は、一日に二回から三日毎に適用される。本発明のさらなる態様として、適用対象の皮膚又は皮下の脂肪沈着を減少する方法であって、本発明の第一の態様による組成物を準備し、該組成物を適用対象の処置すべき沈着の周辺部の皮膚に適用する工程を含む方法が提供される。好ましい具体例として、脂肪沈着はセルライトを引き起こす。好ましくは、本発明組成物は、一日に二回から三日毎に適用される。適用対象は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。甲状腺ホルモン及び甲状腺ホルモン様化合物は、甲状腺ホルモンレセプターを含む全ての生物、特に、両生類、鳥類、ほ乳類において有効である。本発明の別の態様として、適用対象の皮膚の状態を改善するか、或いは皮膚又は皮下の脂肪沈着を減少するために適用対象の皮膚に局所的に適用するための組成物を調製する際の甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物の使用が提供される。発明の詳細な説明本発明の組成物及びそれらの使用法を、単なる例示として、図１〜８の添付の図面を参照しながら説明する。図面の簡単な説明図１は、スキン−２モデル（Skin-2 model）でのベタメタゾン及びトリアックの比較効果を示す図である；図２は、スキン−２モデルでのビタミンＤ３及びトリアックの比較効果を示す図である；図３は、スキン−２モデルでのレチノイン酸及びトリアックの比較効果を示す図である；図４は、３つの研究におけるスキン−２モデルでのレチノイン酸の効果を示す図である；図５は、３つの研究におけるスキン−２モデルでのトリアックの効果を示す図である；図６は、その下に当該組成物の痩身効果を強調する線図の描かれた、左側及び右側に本発明組成物を塗布したボランティアの腰部及び臀部の写真である；図７は、その下に当該組成物の痩身効果を強調する線図の描かれた、右側に本発明組成物を塗布したボランティアの腰部及び臀部の写真である；及び図８は、その下に当該組成物の痩身効果を強調する線図の描かれた、右側に本発明組成物を塗布したボランティアの腰部及び臀部の写真である。実施例１スキンＡモデル(skin A model)を用いたインビトロ試験コラーゲン産生を調節し表皮分化を促進する表皮遺伝子の制御皮膚の表皮層の終末分化は、トラングルタミナーゼＫ（tranglutaminase K）の活性及び角質化エンベロープの生産と少なくとも部分的に関係していると考えられるFebs Letter 258 p35-38，1989、及びジャーナルオブインベスティゲイティブダーマトロジー（J．Invest．Derm.）90 p472）。培養細胞中でトランスグルタミナーゼＫを下方制御するレチノイド(retimoid)の能力は、乾癬を効果的に治療する能力の指標であると考えられている（EP00465343）。ＴＧＦベータ１及び２は、終末分化を促進し基底細胞の増殖を阻害すると考えられている（フクスイー．（Fuchs E.）J．Cell Biol．111 p2807）。プロテアーゼである、角質層キモトリプシン性酵素、ＳＣＣＥは、ケラチノサイトによって産生され、表皮の顆粒層上部の皮膚細胞の分離を促進し、表皮の分化に関係すると考えられる（エギュリュドら（Egulrud et al），ACTA DERM Venereol．Vol 73 p181 -184 1993：ソンデルら（Sondell et al），ジャーナルオブインベスティゲイティブダーマトロジー（J．Invest Derm）1995，p819-823）。さらに、皮膚の過剰増殖時に、ケラチン１及び１０（分化マーカー）は減少し、過剰増殖ケラチン１６及び６は増加する（ウエストら（West et al）1992，ジャーナルオブインベスティゲイティブダーマトロジー（J．Invest．Derm.）１p95）。培養物中の皮膚ケラチノサイトに対するレチノイン酸の効果は、分化マーカーの減少及びケラチン６及び１６の様々な変化を反映し、インビトロでのトランスグルタミナーゼＫもまた減少させる。当該両マーカー、ケラチン及びトランスグルタミナーゼＫは、レチノイン酸アナローグの皮膚科学的有効性及び有用性のインビトロ測定と考えられる（コパン（Kopan）及びフクス（Fuchs），ジャーナルオブセルバイオロジー（J．Ce ll Biol）105 p427-440，1987 並びにグリフィスら（Griffiths et al），Br J Derm 1992，127 追補４（suppl 4）p21）。しかしながら、逆説的には、レチノイドは過剰増殖障害に対し活性であり、局所適用後の、インビボにおける、ケラチン１及び１０の分化マーカー及びトランスグルタミナーゼＫを増加させる（グリィフィスら（Griffiths et al），Br．J．Derm 1992，127 追補４（suppl 4 ）p21）。ケラチノサイト培養物中において、甲状腺ホルモンはケラチン遺伝子Ｋ５、Ｋ１４及びＫ１０を減少させる（６，１０）。ケラチン１の遺伝子の甲状腺ホルモン調節は、以前に報告されていない。皮膚におけるコラーゲンの生産は、最も研究されているプロコラーゲンＡ−１及びＡ−３遺伝子を用い、各種コラーゲン遺伝子から生ずる。コラーゲンは糖質コルチコイド処理された皮膚（７）及び光損傷皮膚（２４）中で減少する。過剰増殖状態におけるコラーゲンの過剰生産がケロイド瘢痕の生産に寄与し得ると考えられる。さらに、ＣＴＧＦ、即ちＴＧＦベータ−１に応答して生産されるＰＤＧＦ様ペプチド（PDGF-L）は、強皮症（schleroderma）のような線維形成疾患において量が増加しているように見える。培養されたヒト線維芽細胞中において、甲状腺ホルモンの投与はコラーゲン産生を減少させた（デリッカーら（de Rycker et al），エフイービーエスレター（FEBS Lett），vol 174 p34-37 1984）。普遍的に認められるヒトの皮膚モデルは存在しない。新規な合成ヒト皮膚、スキン−２モデルＺＫ１３０１（アドバンスドティッシューサイエンス（Advanc ed Tissue Science），ラヨーラ（La Jolla）（USA））は、モデルスキンの通常の分化及び角質化を促進するために、空気−ケラチノサイトのインターフェースに生育するヒト包皮ケラチノサイト及び真皮線維芽細胞層からなる３次元のヒト皮膚の培養物から構成される。スキン−２モデルは、皮膚の毒性を評価するインビトロモデルとして、幅広く受け入れられ（レインズら（Rheins et al），トキシック（Toxic），インビトロ、8，no.5 p1007-1014 1994）、皮膚毒性の試験に適切なモデルとして、カナダ及びアメリカの食品医薬品局（FDA）によって承認される。当該モデルは、以下の長所を有する。１）ケラチノサイトは、インビボ状態に非常に類似した様式で分化する。全てのマーカー及び上皮と特徴をともなう層状の多層上皮を形成する。これは典型的なケラチノサイト培養では起こらない。２）線維芽細胞の存在は、コラーゲンを含む線維芽細胞マーカーの検出を可能にする。インビボで生ずるケラチノサイトと線維芽細胞との間の相互作用もまた、細胞タイプのパラ分泌機能を可能にするスキン²モデル（SKIN²model）において模倣される。我々は、複数の甲状腺レセプター結合リガンドと、スキン−２モデルに存在する線維芽細胞及びケラチノサイトに存在する各種遺伝子のｍＲＮＡ産生を改変するためのレチノイン酸を含む数種の治療的に有用なモデル化合物の能力を評価した。材料及び方法以下のものは、スキン²キット（Skin²kit）の構成要素である：アガロース上の９×９ｍｍ皮膚組織、６穴プレート（6-well plate）及びミリセルインサート（Millicell insert）。イーグル培地のダルベッコ改良型(Dulbecco's Modifica tion of Eagle's medium)に基づく二つの培地もまた含まれた：維持培地（５％ウシ胎児血清を含む）及び無血清のアッセイ培地。以下のものは、他の供給源により供給された：”ストリップド”（"Stripped" ）（サミュエルス，エイチ．ら（Samuels，H．et al），エンドクリノロジー（E ndocrinology）105，p80-85，1979）ウシ胎児血清。そして、試験された全ての物質は、カロバイオエービー（Karo Bio AB）からのものである。全−トランス−レチノイン酸、１，２５−（ＯＨ）２−ビタミンＤ３、及びベタメタゾンをシグマケミカルズ（ストックホルム）から購入した。到着すると、予め暖められた維持培地を十分含む６穴プレート中でミリセル（Millicell）の中央に真皮側を下にして、皮膚組織を位置させた。当該組織を、大気における５％ＣＯ₂の雰囲気中にて３７℃でインキュベートした。２４時間後、維持培地を交換した。さらに２４時間後、維持培地を取り除き、５％"ストリップド"ウシ胎児血清を含む無血清アッセイ培地に交換した。培地交換後の１時間以内に物質を添加し、組織を物質の存在下にて１０又は４８時間インキュベートした。２４時間培養後、培地及び物質を交換した。細胞は、空気−液体インターフェースで増殖した。４８時間培養期間の最後に、二つの組織を一緒に、無菌プラスチックの遠心分離チューブにプールした。当該組織を、固体アイス（−６０℃）上で急速凍結（sn ap frozen）し、使用するまで−７０℃で保存した。二重のサンプルが、各々の処置に含まれる。逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）を用いたスキン²中でのｍＲＮＡ発現の分析ウルトラスペックII（Ultraspec II）（バイオテクスラボラトリーズ，インコーポレーティッド，ヒューストン，テキサス（Biotecx Laboratories，Inc.， Houston，TX））を用い、スキン²−サンプル及びヒト皮膚生検から全てのＲＮＡを抽出した。１ｍｌのウルトラスペックII（Ultraspec II）を加え、各サンプルをポリトロン（polytron）を設定６で２×２０秒間用いてホモジナイズした。製造元により供給されるプロトコルに従い、全ＲＮＡを定量した。２６０ｎｍの吸光度の測定によりＲＮＡの量を定量した。抽出されたＲＮＡのＡ２６０／Ａ２８０比は、一般的に１.７５と２.０の間である。５０ｍＭのトリス−ＨＣ（ｐＨ８ .３）、７５ｍＭのＫＣ、３ｍＭのＭｇＣ２、１０ｍＭのジチオスレイトール、０.５ｍＭのそれぞれのdNTP，２００ＵＭ−ＭＬＶ逆転写酵素（ライフテクノロジーズ（Life Technologies）），２５Ｕの胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤（ベーリンガー−マンハイム（Boehringer-Mannheim））及びプライマーとしてのオリゴｄ（Ｔ）１５を含む３０μｌの混合物中で、３μｇのＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写した。３７℃で６０分間インキュベートした後、７５℃で１０分間加熱することにより反応を停止させ、ｃＤＮＡ増幅を行うまで混合物を−７０℃で保存した。ポリメラーゼ連鎖反応以下のＰＣＲ混合物（２４μｌ）を、使用直前に準備した：１０ｍＭのトリス −ＨＣ（ｐＨ８.３）、５０ｍＭのＫＣ、１.５ｍＭのＭｇＣl、２００μＭの各d NTP、０.５μＭのプライマー（表１参照）、及び０.５ＵのＴａｑＤＮＡポリメラーゼ、ＰＣＲのためにライセンス許諾を受けた（ライフテクノロジーズ（Life Technologies））。以下のようにプログラムされたサーマルサイクラー（Therm al cycler）（パーキン−エルマー）中にチューブを置いた：(a)９０℃で９０秒；(b)以下の一連の工程の各種の数のサイクル（表１参照）：９４℃で６０秒、アニーリング温度（表１参照）で７５秒、７２℃で９０秒、及び(c)７２℃で７分。２μlのローディング緩衝液と７.５μlのＰＣＲ生産物を混合した後、臭化エチジウムを含む１.２％のアガロースゲル上での電気泳動によりサンプルを分離し、ＵＶ徹照法（transillumination）により視覚化した。ゲルをビデオプリントにより記録した。生産量を、ビデオプリント又は直接的にゲル上で評価した。それぞれのレーンでの転写量を、同時に泳動した二つのコントロールサンプルに対して比較した。ある遺伝子を発現は、試験化合物によって調節されなかった。それ故、続く実験におけるマーカーとしてこれら遺伝子を選択しなかった。鍵（Key）ＩＬ−６インターロイキン−６、ＩＬ−８インターロイキン−８、ＩＣＡＭ−１細胞接着分子−１（intracellular adhesion molecule-1）、ＴＧＦβトランスフォーミング成長因子、ＳＣＣＥ角質層キモトリプシン性酵素（stratum corneu m chymotryptic enzyme）、ＴＧ_Kケラチノサイトトランスグルタミナーゼ、ＣＴＧＦ結合組織成長因子（connective tissue growth factor）、ＴｈＲ甲状腺ホルモンレセプター、ＣＲＢＰ細胞性レチノール−結合性タンパク（cellular ret inol-binding protein）、ＣＲＡＢＰII細胞性レチノイン酸結合タンパク（cell ular retinoic acid-binding protein）、ＲＡＲレチノイン酸レセプター、ＲＸＲレチノイドＸレセプター（retinoid X receptor）（９−シス−ＲＡレセプター）、ＶＤＲビタミンＤ₃レセプター、ＧＡＰＤＨグリセルアルデヒド−３− リン酸デヒドロゲナーゼ。甲状腺ホルモン、トリーヨードチロ酢酸（トリアック）の効果を、まず研究し、表皮生理学(epidermal physiology)に影響を与える公知の医学的に有用な化合物と比較した。これら薬剤は、レチノイン酸、ベータメタゾン、及び１，２５ＯＨビタミンＤ₃であった。準定量的な結果が表２に示されており、トリアックと他の薬剤との比較が図１（ベータメタゾン）、図２（ＶｉｔＤ３）及び図３（オールトランスレチノイン酸）に示されている。トリアックは５０ｎMolar濃度（レセプターに対するそのアフィニティ定数の約１０００倍）において、ケラチン１及び１０、トランスグルタミナーゼＫ、及びＳＣＣＥを大きく減少させるように思われる。トリアックは、また、ＴＧＦ−ベータ−２転写物と共に、コラーゲンＡ−１及び３Ａ −１を著しく強化する。ベータメタゾンと比較すると、トリアックはコラーゲン産生及びＴＧＦ−ベータ−２を増大させるが、ＩＬ−６を強力には阻害しない。ケラチンについての知見も同様である。トリアックと比較すると、ＶｉｔＤ− ３は、ケラチン遺伝子転写物又はＳＣＣＥ又はトランスグルタミナーゼＫを阻害しないが、コラーゲン遺伝子に対する効果は同様である。レチノイン酸及びトリアックは、ＳＣＣＥ及びＣＲＡＢＰIIのみを除いて、非常に類似しているように思われる。より高い濃度１μMolarにおいて、トリアックは同一の効果を依然として示すが、コラーゲン及びケラチンレスポンスは若干減少する。低投与量の甲状腺ホルモン化合物が皮膚科学的に有効であることは、本発明の驚くべき発見である。これら結果は、他のモデルシステムにおけるこれら薬剤の既知の結果と整合するものである。例えば、ビタミンＤ−３は、培養されたケラチノサイトの角質形成に影響を与えることは知られていない。ベータメタゾンは、表皮コラーゲンを減少させる。レチノイン酸は、培養中トランスグルタミナーゼＫｉ及びケラチン１及び１０を減少させることが知られている。従って、これら結果は、トリアックがこれら他の医学的に重要なクラスの薬剤と同様な性質を有しているであろうことを示唆している。事実、甲状腺ホルモンとグルココルチコイドとの組み合わせは、局所ステロイド適用に関連するコラーゲンロスを回避し、甲状腺化合物では認められない抗炎症効果を付加するであろう。５０ｎＭ用量でのトリアック及び１μMolar用量でのレチノイン酸を用いた３つの実験の結果が、比較のために、図４及び５に示されている。該二つのホルモンは、非常に類似しているように思われるが、このモデルにおいてＲＡによるＳＣＣＥの阻害の欠如、及びトリアックにより誘導されたＣＲＡＢＰIIレチノイド結合性タンパクに対する転写物の控えめな減少により区別できる。両化合物は、ケラチン１を阻害し、ケラチン１０をより控えめに阻害し、ＴＧＦ−ベータ− ２、ＣＴＧＦ、コラーゲンを増大させ、トランスグルタミナーゼＫを阻害する。従って、一群の甲状腺ホルモンレセプター結合性化合物がこのモデルで試験された。ある範囲の異なる構造の８種の化合物、例えば、非ハロゲン化化合物及び沃素の代わりに臭素を含有する化合物（これらは全て該レセプターに結合する）を、スキン−２システムにおいてアッセイした。ＧＢ７８２２７４５、ＧＢ８５９５４６及びＵＳ３１９８７０２に局所的有用性を有する一群の化合物の一部として記載されており、該レセプターに非常に弱く結合する一つの化合物、Ｌ−Ｔ −１も試験された。これら化合物はいずれも、試験した１０マイクロモル濃度においてさえ該レセプターに弱く結合するＬ−Ｔ−１を除いて、該レセプターに対するそれらの結合アフィニティを越える濃度範囲において試験された。表３は、これら化合物についての結果を、ヒト甲状腺レセプターに対するそれらのＫｉ（結合アフィニティ）及び薬剤の試験された濃度と共に示す。ヒト甲状腺レセプターアルファー−１に対するアフィニティは同様であった。また、ケラチン１（８／８化合物）、ケラチン１０（５／８）及びトランスグルタミナーゼＫ（４／８）に対する転写物の減少が、増大したコラーゲンａ−１（７／８）及びコラーゲン３ａ（６／８）及びＣＴＧＦ（７／８）と併せて、認められた。大部分について、ＳＣＣＥの阻害が見られたが、いくつかの場合においては、非常に控えめな変化がいくつかの化合物により示された。内因性のレセプターに結合しない化合物（Ｌ−Ｔ−１）は、ケラチン１又は１０を阻害せず、甲状腺レスポンス及びレチノイン酸レスポンスと逆のトランスグルタミナーゼＫ及びＳＣＣＥに対するポジティブな効果、及びコラーゲンに対する控えめな効果を示した。いくつかの化合物、特に化合物Ｎｏ．５は、コラーゲンレスポンスよりも、ケラチン１、トランスグルタミナーゼＫ及びＳＣＣＥレスポンスに対する相対的な選択性を示した。従って、いくつかの化合物は、コラーゲン産生及び可能性のある創傷治癒効果又はコラーゲン不足の皮膚によって特徴付けられる皮膚状態の改善よりも、表皮分化の調節に対してより多くウエイトが置かれた相対的な有効性を示すであろうと思われる。グループとしてのこれら甲状腺化合物の効果は、分化に影響を与える表皮関連遺伝子の転写物の特異的で再現性のある変化を反映しているが、ＳＣＣＥ、トランスグルタミナーゼＫ及びケラチン１についてのレスポンスのインビトロでの方向（direction）は、治療的に有用と考えられ得るものとは逆である。同様の結果がレチノイン酸について認められているので（コッパム(Koppam)ら；グリフィス(Griffiths)ら、前掲）、これら二つのものは、その効果において、非常に似ている。驚くべきことに、甲状腺ホルモンに対するコラーゲンレスポンスは、文献（デリク(de Ryk)ら、前掲）に報告されているものとは逆であった。インビボでの試験に対してインビトロで投与された場合の皮膚関連タンパク及び遺伝子に対するレチノイドのパラドックス的に逆の効果、及びレチノイドの付随する医学的に有益な有用性のために、甲状腺調節は同じパラドックスを受けるであろう。従って、トリアックが、ヒトのボランティアについて試験された。実施例２ヒトでの研究：甲状腺ホルモンが皮膚の遺伝子転写を制御する年齢３７〜４６才の範囲の３人の成人男性ボランティアを、２００ｍｇ／１００ｍｌ又は２０ｍｇ／１００ｍｌのトリアックを含有するクリームで局所的に処置した。該クリームは、臀部の約６ｃｍ²のエリアをちょうど被覆するに足る量で塗布された。反対側の同様なサイズのエリアを、皮膚科学的に有用なクリームで処置して、コントロールとした。塗布後、クリームのロスを防止すると共に浸透を増大させるために、両エリアをテガダーム(T egaderm)（３Ｍ）で覆った。コントロールエリア及びトリアック−処置エリアを、この単回処置から９６時間後に生検した。各被験者の紅班の程度を、主観的スケール１〜４で判定した。コントロール皮膚及び処置された皮膚の表皮及び乳頭真皮(papillary dermis)を、１％リドカイン(lidoacine)麻酔の後に、かみそりを用いて表面的に手でカットすることにより得た。２×２ｃｍで深さ約０．２ｍｍの２つの組織片を、ＲＮＡ調製のために得た。該組織は、固体アイス（−６０ ℃）上で急速凍結し、使用するまで−７０℃で保存した。多数の転写物を３人の男性被験者で試験し、その結果を表４に示す。ＳＣＣＥ、ケラチン１及び１０及びトランスグルタミナーゼＫに対する遺伝子の転写の変化は、予想外にもポジティブであり、インビトロアッセイで見出されたものと逆であった。これら変化は、分化マーカーの増大を反映するものであり、より終末的な分化された状態への変化を示唆している。コラーゲン及びＣＴＧＦに対する効果は、スキン−２モデルを使用した場合、インビボで、インビトロの場合と同じままである。よって、少なくとも表皮分化に関連する遺伝子産物については、インビトロでの甲状腺レスポンスはインビボでのそれとは逆であり、医学的に重要なレチノイド化合物について観察されていたのと同一の知見である。しかも、コラーゲン生成の予想外な増大は、光損傷を受けた成人の皮膚の再構築を助長する有用性を示唆する（タルワー(Talwar)ら、Ｊ．Ｉｎｖ．Ｄｅｒｍ．１０５第２８５〜２９０頁、１９９５）。実施例３甲状腺ホルモンは皮膚に塗布した場合生理学的に活性である。トリアック（トリヨードチロイド酢酸）又はＤＩＭＩＴ（ジメチルイソプロピルチロニン）又はそのエステル及びエーテルを、例えば、ジョンソンアンドジョンソンパーパス(Purpose^TM)又はキュリティ(Curity^TM)スキンローション等の適当な薬理学的基剤中に、Ｋ_dissの１０００００００倍〜Ｋ_dissの１０００倍、１００マイクロモル〜１ナノモルの濃度範囲で混合し、ヘアレスマウスストレインＳＫＨ／ｈｒｌに８週間塗布した。パンチバイオプシーを得、皮膚について１０ＭＨｚＢ−モード超音波を用いて超音波測定を行なった（１８）。コントロール動物と比較すると、甲状腺ホルモンで処置された動物は表皮エリアの厚さの増大及び皮膚の真皮部分の若干の減少を有している。表皮細胞層の増大した細胞充実性(cellularity)が、網パターン（rete pattern）の規則性の減少と共に、見出される。実施例４創傷治癒ラット及びラビットに（１９）に記載のようにして創傷を形成する。創傷の引張強さを５日、１０日及び２０日に測定し、該創傷におけるコラーゲン形成をＳＤＳ−ゲル電気泳動で測定した（２０、２２、２３、２４）。創傷治癒は、また、二次元のＡ及びＢモード超音波により測定する。甲状腺ホルモンを塗布した創傷は、引張強さが増大し、より迅速に閉じる。超音波測定により、より迅速な肉芽ベース及びより迅速な創傷閉鎖が判明した。実施例５光損傷された皮膚ヘアレスマウスＳＫＨ−１に、（２２）のスケジュールに従い、ＵＶ−Ｂ照射する。１２週間の照射後、かなりのしわが発生する。該マウスを甲状腺ホルモントリアック−含有クリームで、照射後１６週間治療する。照射されたマウスに現れたしわの程度を、治療していない照射された動物（適当な製剤ベースを塗布しない）と比較する。本発明の甲状腺ホルモン含有組成物は、該動物のしわパターンを有意に減少させ、皮膚のコラーゲンを増加させる。実施例６セルライト(cellulite)の外観における改善及び／又は皮下脂肪沈着の減少及び皮下(subcutaneous)、真皮(dermal)及び真皮下(subdermal)の脂肪の減少甲状腺化合物リバースＴ−３’、Ｔ−３及びトリアックを、７０％イソプロパノール−水に、０．５〜７ｍｇ／ｍｌ^-1の濃度で溶解させた。水中油型エマルション及び適当な脂肪酸モディファイヤーからなる親水性軟膏（ＵＳＰ）又は非ＵＳＰ（フォウゲラブランド(Fougera brand)）３０ｍｌ〜１００ｍｌ量を、適当な攪拌容器に入れた。溶解させた甲状腺化合物をクリームの表面にスプレーし、手動で又は機械的攪拌機により、数分間混合し、完全混合した。軟膏ベースのバッチ毎の変動を調整するために、体積の２０％までの量の水又はイソプロパノールを添加し、触って快く且つ皮膚に塗布しやすい混合物を得た。他の溶媒例えばイソプロパノール／水、エタノール又はエタノール／水も、溶解について試験した。クリームを、毎日、一日２回又は３日毎までで、身体のいろいろな箇所に塗布した。増大した暖かさ及び試験エリアへの増大した血流を惹起するダンス又は徒手体操により、特に試験エリアについて運動をすると、クリームの効果を促進するように思われた。実施例６Ａ右臀部トリアック、Ｔ−３及びリバースＴ−３を、右臀部に別々に適用した。観察者は、臀部の全体容量の減少及び臀部後方の（gluteal posteria）大腿のひだの高さの１／２〜１cmの上昇を、記録した。結果は、適用の１０日後に記録した。ヒップ周囲の測定は、適用を止めた７日後に、０．７５インチの増加を示した。実施例６Ｂ右大腿Ｔ−３及びトリアックを、二つの３週間の期間に、被験者の右大腿に別々に適用した。結果臀部のひだ（gluteal fold）下の右大腿の周囲は、コントロールとしての未処理の左大腿と比べて、５cmの減少が、測定された。当初：右大腿は４９cmと測定された；左大腿は４７．５cmと測定された。２０日後、Ｔ₃処理された右大腿は１８．７５インチと測定された；左大腿は１８．５インチと測定された。次に、トリアッククリームを右大腿に適用した。３週間後の両大腿の測定は、同じ結果だった。この期間で、体重が１ポンド減少した。実施例６Ｃ右腎下部及び腸骨稜上部の脂肪パッドトリアッククリーム。テスト１：右側に２週間適用した。結果：脂肪パッドの大きさの減少が観察された。右側から左側への肌のひだの測定は、右５．７５cm及び左７．５cmを示した。適用を２週間止め、リバースＴ−３クリームで再スタートした。１０日後、効果は類似しているように見えた。これらの区域の写真を撮った。（図６参照）実施例６Ｄ右腸骨稜上部及び腹部上部の直筋トリアッククリームを、右腸骨稜上部及び右腹部区域に適用した。当初の測定：ウエスト２８インチ、ヒップ臍下１インチで３６インチと測定された。２週間後：ウエスト２７インチ、ヒップ臍下１インチで３５．２５インチさらに１０日後：ウエスト２７．５インチ、ヒップ臍下１インチで３４インチ８週間の期間で、ほぼ２ポンドの体重減少があった。後述した様に、これらの区域の写真が撮られた。服が明らかにより容易にフィットし、減少した脂肪の外観が他の観察者に容易に気付かれた。図６及び７参照。図６は、トリアック及び続いてＴ３クリームを毎日右側だけに適用した結果を示す。トリアッククリームの適用は３．５週間続け、次に１〜２週間中止し、次いでＴ₃クリームを１０日間毎日適用した。Ｔ₃クリームは、７日間毎日両側に、次いで更に３日間右側だけに、適用した。図７は、トリアッククリームを、３週間毎日ボランティアの右側に適用した結果を示す。図８は、Ｔ₃クリームを３週間ボランティアの右側に適用した効果を示す。甲状腺の大きさ及び橈側（radial）脈拍速度を、隔月に測定した。変化は無かった。髪の減少、腹部窮迫（distress）、不整脈又は下痢は、観察されなかった。その下の皮膚に対する不都合な変化は、無かった。本発明の組成物は、引き裂けるプラスチック製又はホイル製上部を備えた、例えばバブル若しくはブロー成形又は射出成形されたプラスチック容器を有する単位用量パック（パックは該組成物の単位用量を含んでいる）として、便利に供給できる。実施例７ヒトの研究：乾癬（PSORIASIS）の治療多辺乾癬（multilateral psoriasis）で特徴づけられる患者を、２週間の期間薬理学的ウォシュアウト（pharmacological washout）に供し、続いて一つの病巣を０.０４％トリアックを含む親水性軟膏で又は他の一つの病巣をビヒクルのみで、一日２回軟膏を適用して処理をした。処理期間は、８週間であった。臨床結果は、紅斑（erythma）及び浸潤（infiltration）の大きさを測ったものである発病度の指標として確認された５ポイントスケールを用いて、評価された。全ての観察は、ブラインド観察者（blinded observer）により、２週間毎に行われた。治療した患者の６０％が、発病度のスコアにおいて、統計的に有意で臨床的に顕著な減少を有していた。参考文献１．ラビン,ティー.エヌ.(Lavin,T.N.)メカニズムスオブチロイドホルモンアクション(Mechanisms of Thyroid Hormone action) 。インザテキストブックオブエンドクリノロジー(In the textbook of Endocrinology)（ディグルート(DeGroot)編）、第二版、ダブリュー.ビー.サウンダース出版(W．B．Saunders，pub.)(1989)。２．ドロッツェムエム(Drozdzm M)ら、エンドクリノロジー(Endokrinologie)1 979 Feb; 73(1)105-11 ３．ムラタワイ(Murata Y)ら、ジャーナルオブクリニカルエンドクリノロジーアンドメタボリズム(Journal of Clinical Endocrinology and Metab olism)1987 Feb; 64(2): 334-9 ４．ワトクスケ,エイチ.(Watxke,H.)ら、トロンボシスリサーチ(Thrombosis R esearch)、46(2): 347-53，1987 Apr 15 ５．ムラタワイ(Murata Y)ら、JCEM、1983、第57巻 p.1233−1239 ６．リージェイ(Lee J)ら、エンドクリノロジー(Endocrinology)130 p 2733-2 738，1992 ７．セッカレリ，ピー.(Ceccarelli，P)ら、JCEM 65 p 242-246，1987 ８．トミオーカニックエム．(Tomio-Canic 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/34 ＡＤＡＡ６１Ｋ 31/34 ＡＤＡ 31/425 ＡＥＧ 31/425 ＡＥＧ 31/44 ＡＤＦ 31/44 ＡＤＦ // Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 213/61 213/61 213/64 213/64 237/14 237/14 277/34 277/34 307/80 307/80 307/83 307/83 【要約の続き】甲状腺ホルモンの効果を増強及び修飾する。経口投与で起こり有用性を阻害する甲状腺ホルモンの副作用は、該ホルモンを局所適用したときに抑制される。

Claims

【特許請求の範囲】１．薬理学的に許容される基剤と共に少なくとも一種の本明細書で定義された甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物を含有する、局所適用用の皮膚処理組成物。２．局所適用用の皮膚処理組成物であって、該組成物は薬理学的に許容される基剤と共に少なくとも一種の本明細書で定義された甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物を含有し、該組成物の皮膚への適用が該化合物の全身性代謝を生じること無く皮膚の状態における改良をもたらす、局所適用用の皮膚処理組成物。３．局所適用用の皮膚処理組成物であって、該組成物は薬理学的に許容される基剤と共に少なくとも一種の本明細書で定義された甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物を含有し、甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物の医学的又は化粧品的に十分な量が皮膚に入るが、甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物が該組成物の局所適用後に生理的に不都合な血清中濃度を実質的に有しない、局所適用用の皮膚処理組成物。４．局所適用用の皮膚処理組成物であって、該組成物は薬理学的に許容される基剤組成物と共に本明細書で定義された甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物のみからなる、局所適用用の皮膚処理組成物。５．甲状腺ホルモン化合物が、トリ−ヨードチロニン（Ｔ３）；Ｄ及びＬテトラヨードチロニン−チロキシン（Ｔ４）；３，３’，５’トリ−ヨードチロニン（リバースＴ３）；３，３’−ジヨードチロニン；３，５，３’−トリヨードチロ酢酸のようなＴ３Ｔ４類縁体；３，５，３’−テトラヨードチロ酢酸；３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン；３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニンメチルエステル；３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン塩酸塩；Ｌ−チロキシン；Ｌ−チロキシン塩酸塩；Ｌ−Ｔ３；Ｔ４Ｆｏ；テトラック；トリアック；テトラプロップ；トリプロップ；Ｔ４Ｂｕ；Ｔ３Ｂｕ；チロキサミン；トリヨードチロナミン；Ｌ−３’−Ｔ１；Ｌ−３’−Ｔ１；Ｌ−３，５’−Ｔ２；Ｌ −３，３’−Ｔ２；Ｌ−３，３’，５’−Ｔ３；ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ；Ｌ−Ｂｒ２ｉＰｒ；Ｌ−Ｍｅ２Ｉ；Ｌ−Ｍｅ３；Ｌ−Ｍｅ４；Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ；ＤＬ−ＩＭｅＩ；Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；ＤＬ−ＢＰＴ４；Ｂ−トリアック；ＢＰ−テトラック；ＤＬ−ＳＢＴ３；ＤＬ−ＳＢＴ４；ＤＬ−ＭＢＴ３；ＭＢ−テトラック；Ｔ２；Ｔ２Ｆ；Ｔ２Ｃｌ；Ｔ２Ｂｒ；Ｔ３；Ｔ２Ｍｅ；Ｔ２Ｅｔ；Ｔ２ｉＰｒ；Ｔ２ｎＰｒ；Ｔ２ｓＢｕ；Ｔ２ｔＢｕ；Ｔ２ｉＢｕ；Ｔ２Ｐｈｅ；Ｔ２ＯＨ；Ｔ２ＮＯ２；Ｔ２Ｆ２；Ｔ２Ｃｌ２；Ｔ４；Ｔ２Ｍｅ２；３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−チロニン；３，５，３’−トリヨード−Ｄ−チロニン；３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸類、（アリールアミノ）酢酸類；アリールプロピオン酸類；アリールチオ酢酸類、（アリールオキシ）酢酸；３，３’−Ｔ２；３，５−Ｔ２；３’，５’−Ｔ２；（５− ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−メタノール；ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）メタノール；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール；４−メトキシ−３−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル］フェノール；４−メトキシ−３−［（６−メチルピリド−３−イル）メチル］フェノール；５−ベンジルオキシ−２−メトキシベンジルブロマイド；（５−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル（methozyphenul））−（６−クロロピリダジン−３−イル）−アセトニトリル；４−ベンジルオキシ−２−［２− メトキシチアゾール−５−イル）メチル］アニソール；６−［（５−ヒドロキシ −２−メトキシフェニル）メチル］チアゾール−２−（３Ｈ）；３’−ヘテロアリールメチル−４’−）−メチル−３，５−ジニトロ−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−チロニンエチルエステル類；３’−ヘテロアリ−ルメチル−３，５− ジ−ヨード−４’）−メチル−Ｎ−トリフルオロ−アセチル−Ｌ−チロニンエチルエステル類；３，３’，５−トリ−ヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）の３’−ヘテロアリールメチル類縁体；甲状腺ホルモン３，３’，５−トリヨード−Ｌ−チロニン（Ｔ３）の３’−置換誘導体；Ｌ−３’−Ｔ１；Ｌ−３，５’−Ｔ２；Ｌ −３，３’−Ｔ２；Ｌ−３，３’，５’−Ｔ３；ＤＬ−Ｂｒ２Ｉ；Ｌ−Ｂｒ２ＩＰｒ；Ｌ−Ｍｅ２Ｉ；Ｌ−Ｍｅ３；Ｌ−Ｍｅ４；Ｌ−Ｍｅ２ｉＰｒ；ＤＬ−ＩＭｅＩ；Ｌ−３，５−ジメチル−３’−イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；ＤＬ−ＢＰＴ４；Ｂ−トリアック；ＢＰ−テトラック；ＤＬ−ＳＢＴ３；ＤＬ−ＳＢＴ４；ＤＬ−ＭＢＴ３；ＭＢ−テトラック；Ｔ２；Ｔ２Ｆ；Ｔ２Ｃｌ；Ｔ２Ｂｒ；Ｔ３；Ｔ２Ｍｅ；Ｔ２Ｅｔ；Ｔ２ｉＰｒ；Ｔ２ｎＰｒ；Ｔ２ｓＢｕ；Ｔ２ｔＢｕ；Ｔ２ｉＢｕ；Ｔ２Ｐｈｅ；Ｔ２ＯＨ；Ｔ２ＮＯ２；Ｔ２Ｆ２；Ｔ２Ｃｌ２；Ｔ４；Ｔ２Ｍｅ２；３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｄ−チロニン；３，５，３’−トリヨード−Ｄ −チロニン；３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸類；（アリールアミノ）酢酸類；アリールプロピオン酸類；アリールチオ酢酸類；（アリールオキシ）酢酸；３，３’−Ｔ２；３，５−Ｔ２；３’−５’−Ｔ２；θ−メチル−３，５，３’−トリヨードチロ酢酸、θ−メチル−３，５，３’−トリヨードチロプロピオン酸、及びθ−メチル −３，５，３’，５’−テトラヨードチロプロピオン酸；ヨウ素化チロニンチロ酢酸類のメチレン−及びカルボニル−架橋類縁体；ヨウ素化ベンゾフラン類；３，５−ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−（２ −ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩；２−メチル−３−（３，５ −ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−；エトキシ）−ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩；２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ− ベンジル）ンゾフラン；；［４’−ヒドロキシ−３’−ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−；（エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩；２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン；４’，４−ジヒドロキシ３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン；３，５− ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）フェニル−；−（２− ブチルベンゾフル−３−イル）メタノール塩酸塩；２−メチル−３−（３，５− ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾイル）ベンゾフラン塩酸塩；２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４ −ヒドロキシ−ベンゾイル）ベンゾフラン；２−メチル−３−（３，５−ジヨード−４−カルボキシメトキシ−ベンジル）ベンゾフラン；４’ヒドロキシ−３’ −ヨード−３，５ジヨード−４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エトキシ）ベンゾフェノン塩酸塩；２−ブチル−３−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン；４’，４−ジヒドロキシ−３’３，５−トリヨード−ジフェニルメタン；３，５ −ジエチル，３’−イソプロプルチロニン（ＤＩＥＴ）；及びＩｐＴＡ２（３，５−ジヨード−３’イソプロピルチロ酢酸）並びに薬理学的に許容される塩及びその類縁体から選ばれる、請求項１〜４のいずれかの皮膚処理組成物。６．少なくとも一つの甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物を５ ×１０⁸倍Ｋｄ又はそれ未満の濃度で含有する請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。７．少なくとも一つの甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物が化学的に純粋な形態にある前記請求項のいずれかに記載の組成物。８．薬理学的に許容される基剤が水中油型エマルション、スプレー、リポソーム及び溶液から選択される前記請求項のいずれかに記載の組成物。９．前記少なくとも一つの甲状腺ホルモン化合物が少なくとも部分的に溶媒に溶解する前記請求項のいずれかに記載の組成物。 10．溶媒が有機溶媒である請求項９に記載の組成物。 11．有機溶媒がアルコール及びアルコールと水の溶液から選択される請求項10 に記載の組成物。 12．有機溶媒が、イソプロパノール、イソプロパノール及び水、エタノール、並びにエタノール及び水の溶液から選択される請求項11に記載の組成物。 13．線条(stria)、セルライト(cellulite)、荒れ肌、化学線による肌の傷み、本質的に老化した肌、光により傷んだ肌、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺がよった肌、ダニエル病、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎強皮症、コラーゲン欠乏皮膚、コルチコステロイド萎縮症、塩素ざ瘡、ひ糠疹及び皮膚瘢痕から選択される状態を処理するための前記請求項のいずれかに記載の組成物。 14．甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物を、ビタミンＤ類似体、グルココルチコイド又はレチノイン酸受容体結合化合物の少なくとも一つとともに含有する前記請求項のいずれかに記載の組成物。 15．前記請求項のいずれかの請求項に記載の組成物の単回用量を含有する単位用量パッケージ。 16．皮膚における遺伝子の発現を調節する方法であって、少なくとも一つの本明細書で定義された甲状腺ホルモン化合物又は甲状腺ホルモン様化合物を薬理学的に許容される基剤とともに含有する組成物を皮膚に適用することを包含する方法。 17．調節される遺伝子が、ケラチン１、ケラチン10、ＴＧＦベータ-２、ＴＧＦ-アルファ、ＴＧＦベータ-１、ＳＣＣＥ、トランスグルタミナーゼＫ、ケラチン成長因子（ＫＧＦ）、プロコラーゲン１Ａ１、プロコラーゲン３Ａ-１、ケラチン16、結合組織成長因子ＣＴＧＦ、ＣＲＡＢＰ-IIをコードする遺伝子から選択される請求項16に記載の方法。 18．適用対象の皮膚を改善する方法であって、以下の工程を含む方法：請求項１〜13のいずれかに記載の組成物を準備する工程；及び該組成物を適用対象の皮膚に適用する工程。 19．改善すべき皮膚の状態が、線条、セルライト(cellulite)、荒れ肌、化学線による肌の傷み、本質的に老化した肌、光により傷んだ肌、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺がよった肌、ダニエル病、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎強皮症、コラーゲン欠乏皮膚、コルチコステロイド萎縮症、塩素ざ瘡、ひ糠疹及び皮膚瘢痕から選択される請求項18に記載の方法。 20．組成物を１日に２回から３日に１回適用する請求項18又は19に記載の方法。 21．適用対象の皮膚又は皮下の脂肪沈着を減少させる方法であって、請求項１〜14のいずれかに記載の組成物を準備する工程；及び該組成物を、適用対象の皮膚の処理されるべき沈着周辺部に適用する工程を包含する方法。 22．組成物を皮膚に１日に２回から３日に１回の頻度で適用する請求項21に記載の方法。 23．皮膚の状態の処理のための局所適用のための組成物の調製における甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物の使用。 24．前記状態が、線条、セルライト、荒れ肌、化学線による肌の傷み、本質的に老化した肌、光により傷んだ肌、扁平苔癬、魚鱗癬、アクネ、乾癬、皺がよった皮膚、ダニエル病、湿疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎強皮症、コラーゲン欠乏皮膚、コルチコステロイド萎縮症、塩素ざ瘡、ひ糠疹及び皮膚瘢痕から選択される請求項23の使用。 25．甲状腺ホルモンが以下から選択される請求項23又は24に記載の使用：トリヨードチロニン（Ｔ３）；Ｄ及びＬテトラヨードチロニン-チロキシン（Ｔ４）；3,3',5'トリヨードチロニン（リバースＴ３）；3,3'-ジヨードチロニン；Ｔ３Ｔ４類似体、例えば、3,5,3'-トリヨードチロ酢酸；3,5,3'-テトラヨードチロ酢酸；3,5,3'-トリヨード-L-チロニン；3,5,3'-トリヨード-L-チロニンメチルエステル；3,5,3'-トリヨード-L-チロニン塩酸塩；L-チロキシン；L-チロキシン塩酸塩；L-Ｔ３；Ｔ４Ｆｏ；テトラック；トリアック；テトラプロップ；トリプロップ；Ｔ４Ｂｕ；Ｔ３Ｂｕ；チロキサミン；トリヨードチロナミン；L-3'-Ｔ１；L -3'-Ｔ１；L-3,5'-Ｔ２；L-3,3'-Ｔ２；L-3,3',5'-Ｔ３；DL-Ｂｒ２Ｉ；L-Ｂｒ２ｉＰｒ；L-Ｍｅ２Ｉ；L-Ｍｅ３；L-Ｍｅ４；L-Ｍｅ２ｉＰｒ；DL-ＩＭｅＩ；1 -3,5-ジメチル-3'-イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；DL-ＢＰＴ４；Ｂ-トリアック；ＢＰ-テトラック；DL-ＳＢＴ３；DL-ＳＢＴ４；DL-ＭＢＴ３；ＭＢ- テトラック；Ｔ２；Ｔ２Ｆ；Ｔ２ＣＩ；Ｔ２Ｂｒ；Ｔ３；Ｔ２Ｍｅ；Ｔ２Ｅｔ；Ｔ２ｉＰｒ；Ｔ２ｎＰｒ；Ｔ２ｓＢｕ；Ｔ２ｔＢｕ；Ｔ２ｉＢｕ；Ｔ２Ｐｈｅ；Ｔ２ＯＨ；Ｔ２ＮＯ２；Ｔ２Ｆ２；Ｔ２ＣＩ２；Ｔ４；Ｔ２Ｍｅ２；3,5,3',5'-テトラヨード-D-チロニン；3,5 ,3'-トリヨード-D-チロニン；3,5-ジヨード-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸；（アリールアミノ）酢酸；アリールプロピオン酸；アリールチオ酢酸；（アリールオキシ）酢酸；3,3'-Ｔ２；3,5-Ｔ２；3',5'-Ｔ２；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-メタノール；ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(6-メチルピリジン-3-イル)メタノール；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メタノール；(5-ベンジルオキシ-2- メトキシフェニル)-(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール；4-メトキシ-3-[( 2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル]フェノール；4-メトキシ-3-[(6-メチルピリド-3-イル)メチル]フェノール；5-ベンジルオキシ-2-メトキシベンジルブロミド；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(6-クロロピリダジン-3-イル)-アセトニトリル；4-ベンジルオキシ-2-[2-メトキシチアゾール-5-イル)メチル]アニソール；6-[(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)メチル]チアゾール-2-(３Ｈ)；3'-ヘテロアリールメチル-4'-)-メチル-3,5-ジニトロ-N-トリフルオロ-アセチル-L-チロニンエチルエステル；3'- ヘテロアリールメチル-3,5-ジヨード-4')-メチル-N-トリフルオロ-アセチル-L- チロニンエチルエステル；3,3',5-トリヨード-L-チロニン（Ｔ３）の3'-ヘテロアリールメチル類似体；甲状腺ホルモン3,3',5-トリヨード-L-チロニン（Ｔ３）の3'-置換誘導体；L-3'-Ｔ１；L-3,5'-Ｔ２；L-3,3'-Ｔ２；L-3,3',5'-Ｔ３；DL -Ｂｒ２Ｉ；L-Ｂｒ２ＩＰｒ；L-Ｍｅ２Ｉ；L-Ｍｅ３；L-Ｍｅ４；L-Ｍｅ２ｉＰｒ；DL-ＩＭｅＩ；L-3,5-ジメチル-3'-イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；D L-ＢＰＴ４；Ｂ−トリアック；BP-テトラック；DL-ＳＢＴ３；DL-ＳＢＴ４；DL- ＭＢＴ３；MB-テトラック；Ｔ２；Ｔ２Ｆ；Ｔ２ＣＩ；Ｔ２Ｂｒ；Ｔ３；Ｔ２Ｍｅ；Ｔ２Ｅｔ；Ｔ２ｉＰｒ；Ｔ２ｎＰｒ；Ｔ２ｓＢｕ；Ｔ２ｔＢｕ；Ｔ２ｉＢｕ；Ｔ２Ｐｈｅ；Ｔ２ＯＨ；Ｔ２ＮＯ２；Ｔ２Ｆ２；Ｔ２Ｃｌ２；Ｔ４；Ｔ２Ｍｅ２；3,5,3',5'-テトラヨード-D-チロニン；3,5,3'-トリヨード-D-チロニン；3,5 -ジヨード-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸；（アリールアミノ）酢酸；アリールプロピオン酸；アリールチオ酢酸；（アリールオキシ）酢酸；3,3'-Ｔ２；3, 5-Ｔ２；3'-5'-Ｔ２；θ-メチル-3,5,3'-トリヨードチロ酢酸、θ-メチル-3,5,3 '-トリヨードチロプロピオン酸、及びθ-メチル-3,5,3',5'-テトラヨードチロプロピオン酸；ヨウ素化チロニンチロ酢酸のメチレン-及びカルボニル-架橋類似体；ヨウ素化ベンゾフラン；3,5-ジヨード-4-(2-N,N-ジエチルアミノエトキシ)フェニル-(2-ブチルベンゾフル-3-イル)メタノール塩酸塩；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-(2-N,N,-ジエチルアミノ-；エトキシ)-ベンゾイル)ベンゾフラン塩酸塩；2-n-ブチル-3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンジル)ベンゾフラン；；[4'- ヒドロキシ-3'-ヨード-3,5ジヨード-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-；エトキシ)ベンゾフェノン塩酸塩；2-ブチル-3-(3-ヨード-4-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン；4',4-ジヒドロキシ3'3,5-トリヨード-ジフェニルメタン；3,5-ジヨード-4-( 2-N,N-ジエチルアミノエトキシ)フェニル-；-(2-ブチルベンゾフル-3-イル)メタノール塩酸塩；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ) -ベンゾイル)ベンゾフラン塩酸塩；2-n-ブチル-3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン；2- メチル-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン；2-メチル-3- (3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンジル)ベンゾフラン；4'ヒドロキシ-3 '-ヨード-3,5-ジヨード-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)ベンゾフェノン塩酸塩；2-ブチル-3-(3-ヨード-4-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン；4',4-ジヒドロキシ-3'3,5-トリヨード-ジフェニルメタン；3,5-ジエチル,3'-イソプロピルチロニン（ＤＩＥＴ）；並びにＩｐＴＡ２（3,5ジヨード-3'イソプロピルチロ酢酸）及びその薬理学的に許容される塩及び誘導体。 26．皮膚又は皮下の脂肪沈着の低減のために局所適用のための組成物の調製における甲状腺ホルモン又は甲状腺ホルモン様化合物の使用。 27．脂肪沈着がセルライトを起こしている請求項26に記載の使用。 28．甲状腺ホルモンが以下のものから選択される請求項26又は27に記載の使用：トリヨードチロニン（Ｔ３）；Ｄ及びＬテトラヨードチロニン-チロキシン（Ｔ４）；3,3',5'トリヨードチロニン（リバースＴ３）；3,3'-ジヨードチロニン；Ｔ３Ｔ４類似体、例えば、3,5,3'-トリヨードチロ酢酸；3,5,3'-テトラヨードチロ酢酸；3,5,3'-トリヨード-L-チロニン；3,5,3'-トリヨード-L-チロニンメチルエステル；3,5,3'-トリヨード-L-チロニン塩酸塩；L-チロキシン；L-チロキシン塩酸塩；L-Ｔ３；Ｔ４Ｆｏ；テトラック；トリアック；テトラプロップ；トリプロップ；Ｔ４Ｂｕ；Ｔ３Ｂｕ；チロキサミン；トリヨードチロナミン；L- 3'-Ｔ１；L-3'-Ｔ１；L-3,5'-Ｔ２；L-3,3'-Ｔ２；L-3,3',5'-Ｔ３；DL-Ｂｒ２Ｉ；L-Ｂｒ２ｉＰｒ；L-Ｍｅ２Ｉ；L-Ｍｅ３；L-Ｍｅ４；L-Ｍｅ２ｉＰｒ；DL- ＩＭｅＩ；1-3,5-ジメチル-3'-イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；DL-ＢＰＴ４；Ｂ-トリアック；ＢＰ-テトラック；DL-ＳＢＴ３；DL-ＳＢＴ４；DL-ＭＢＴ３；ＭＢ-テトラック；Ｔ２；Ｔ２Ｆ；Ｔ２ＣＩ；Ｔ２Ｂｒ；Ｔ３；Ｔ２Ｍｅ；Ｔ２Ｅｔ；Ｔ２ｉＰｒ；Ｔ２ｎＰｒ；Ｔ２ｓＢｕ；Ｔ２ｔＢｕ；Ｔ２ｉＢｕ；Ｔ２Ｐｈｅ；Ｔ２ＯＨ；Ｔ２ＮＯ２；Ｔ２Ｆ２；Ｔ２ＣＩ２；Ｔ４；Ｔ２Ｍｅ２；3,5,3',5'-テトラヨード-D-チロニン；3,5,3'-トリヨード-D-チロニン；3,5- ジヨード-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸；（アリールアミノ）酢酸；アリールプロピオン酸；アリールチオ酢酸；（アリールオキシ）酢酸；3,3'-Ｔ２；3,5-Ｔ２；3'-5'-Ｔ２；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-メタノール；ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(6-メチルピリジン-3-イル)メタノール；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(5-ブロモ-2- メトキシピリジン-4-イル)メタノール；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル )-(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)メタノール；(5-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール；4-メトキシ-3-[(2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル]フェノール；4-メトキシ-3-[(6-メチルピリド-3 -イル)メチル]フェノール；5-ベンジルオキシ-2-メトキシベンジルブロミド；(5 -ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)-(6-クロロピリダジン-3-イル)-アセトニトリル；4-ベンジルオキシ-2-[2-メトキシチアゾール-5-イル)メチル]アニソール；6-[(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)メチル]チアゾール-2-(３Ｈ)；3'- ヘテロアリールメチル-4'-)-メチル-3,5-ジニトロ-N-トリフルオロ-アセチル-L- チロニンエチルエステル；3'-ヘテロアリールメチル-3,5-ジヨード-4')-メチル- N-トリフルオロ-アセチル-L-チロニンエチルエステル；3,3',5-トリヨード-L-チロニン（Ｔ３）の3'-ヘテロアリールメチル類似体；甲状腺ホルモン3,3',5-トリヨード-L-チロニン（Ｔ３）の3'-置換誘導体；L-3'-Ｔ１；L-3,5'-Ｔ２；L-3,3' -Ｔ２；L-3,3',5'-Ｔ３；DL-Ｂｒ２Ｉ；L-Ｂｒ２ＩＰｒ；L-Ｍｅ２Ｉ；L-Ｍｅ３；L-Ｍｅ４；L-Ｍｅ２ｉＰｒ；DL- ＩＭｅＩ；L-3,5-ジメチル-3'-イソプロピルチロニン（ＤＩＭＩＴ）；DL-ＢＰＴ４；Ｂ−トリアック；BP-テトラック；DL-ＳＢＴ３；DL-ＳＢＴ４；DL-ＭＢＴ３；MB-テトラック；Ｔ２；Ｔ２Ｆ；Ｔ２ＣＩ；Ｔ２Ｂｒ；Ｔ３；Ｔ２Ｍｅ；Ｔ２Ｅｔ；Ｔ２ｉＰｒ；Ｔ２ｎＰｒ；Ｔ２ｓＢｕ；Ｔ２ｔＢｕ；Ｔ２ｉＢｕ；Ｔ２Ｐｈｅ；Ｔ２ＯＨ；Ｔ２ＮＯ２；Ｔ２Ｆ２；Ｔ２Ｃｌ２；Ｔ４；Ｔ２Ｍｅ２；3, 5,3',5'-テトラヨード-D-チロニン；3,5,3'-トリヨード-D-チロニン；3,5-ジヨード-4-ヒドロキシフェニルプロピオン酸（ＤＩＨＰＡ）；アリールオキサミン酸；（アリールアミノ）酢酸；アリールプロピオン酸；アリールチオ酢酸；（アリールオキシ）酢酸；3,3'-Ｔ２；3,5-Ｔ２；3'-5'-Ｔ２；θ-メチル-3,5,3'-トリヨードチロ酢酸、θ-メチル-3,5,3'-トリヨードチロプロピオン酸、及びθ-メチル-3,5,3',5'-テトラヨードチロプロピオン酸；ヨウ素化チロニンチロ酢酸のメチレン-及びカルボニル-架橋類似体；ヨウ素化ベンゾフラン；3,5-ジヨード-4 -(2-N,N-ジエチルアミノエトキシ)フェニル-(2-ブチルベンゾフル-3-イル)メタノール塩酸塩；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-(2-N,N,-ジエチルアミノ-；エトキシ)-ベンゾイル)ベンゾフラン塩酸塩；2-n-ブチル-3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン； 2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン；2-メチル- 3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンジル)ベンゾフラン；；[4'-ヒドロキシ-3'-ヨード-3,5ジヨード-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-；エトキシ)ベンゾフェノン塩酸塩；2-ブチル-3-(3-ヨード-4-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン；4' ,4-ジヒドロキシ3'3,5-トリヨード-ジフェニルメタン；3,5-ジヨード-4-(2-N,N- ジエチルアミノエトキシ)フェニル-；-(2-ブチルベンゾフル-3-イル)メタノール塩酸塩；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-(2-N,N-ジエチルアミノ-エトキシ)-ベンゾイル)ベンゾフラン塩酸塩；2-n-ブチル-3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンゾイル）ベンゾフラン；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-ヒドロキシ-ベンゾイル)ベンゾフラン；2-メチル-3-(3,5-ジヨード-4-カルボキシメトキシ-ベンジル)ベンゾフラン；4'ヒドロキシ-3'-ヨード-3,5-ジヨード-4-(2-N,N-ジメチルアミノ-エトキシ)ベンゾフェノン塩酸塩；2-ブチル-3-(3-ヨード-4-ヒドロキシベンゾイル)ベンゾフラン；3,5-ジエチル,3'-イソプロピルチロニン（ＤＩＥＴ）；4',4-ジヒドロキシ-3'3,5-トリヨード-ジフェニルメタン；並びにＩｐＴＡ２（3,5ジヨード-3'イソプロピルチロ酢酸）及びその薬理学的に許容される塩及び誘導体。 29．約50mg/100ml未満又はそれと同等量の甲状腺ホルモン化合物を含有する請求項１〜14のいずれかに記載の組成物。 30．約20mg/100ml未満又はそれと同等量の甲状腺ホルモン化合物を含有する請求項29に記載の組成物。