KR20040027927A - 심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된갑상선 수용체 길항근 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 갑상선 수용체 리간드인 화합물에 관한 것으로, 특히 길항근에 관한 것이며, 또한 심장 부정맥, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증 및 간 질환 등의 심장 및 대사 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

심장 및 대사 장애의 치료를 위해 주요 환이 치환된 갑상선 수용체 길항근{Prime Ring Substituted Thyroid Receptor Antagonists for the Treatment of Cardiac and Metabolic Disorders}
갑상선 호르몬 수용체를 비롯하여 핵의 호르몬 수용체는 세포 내의, 대부분 리간드에 의해 조절되는 전사 인자의 한 분류를 포함한다. 갑상선 호르몬은 포유류에서 성장, 발달 및 항상성에 중요한 영향을 미친다. 이들은 창자, 뼈 및 심장 근육, 간 및 중추 신경계의 중요한 유전자를 제어하며, 대사 속도, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수치, 심장 박동 전반에 영향을 미치며, 또한 기분에도 영향을 미친다.
갑상선 호르몬 수용체에는 두 가지의 다른 유전자로부터 발현되는 TRα 및 TRβ의 두 가지 주요한 아유형(亞類型)이 있다. 각기 다른 RNA 프로세싱에 의해각 유전자로부터 적어도 두 개의 아이소형(型)이 형성된다. TRα1, TRβ1및 TRβ2아이소형은 갑상선 호르몬에 결합하며 리간드에 의해 조절되는 전사 인자로서의 역할을 한다. TRα2아이소형은 하수체와 중추신경계의 다른 부분에서 우세하며, 갑상선 호르몬과 결합하지 않고, 많은 상황에 있어서 전사 억제제로서 작용한다. 성인에게는, TRβ1아이소형이 대부분의 세포, 특히 간과 근육에 보급되어 있는 형태이다. TRβ1아이소형보다는 대개 낮은 농도이긴 하지만, TRα1아이소형 또한 널리 분포되어 있다. 성장 신체에 대한 자료에 의하면 간, 근육 및 다른 세포에 있어서의 호르몬의 작용은 수용체의 β-형태에 의해서 매개되는 반면, 심장, 특히 심박수와 리듬에 대한 갑상선 호르몬의 대부분의 효과는 TRα1동형체의 α형태를 통해서 중재된다는 것이 나타나 있다. 수용체의 α-형태는 다음과 같은 이유로 심박수의 주요 구동력이 된다: (ⅰ) 빈맥은 TRβ-형태에 결함이 있고 T4와 T3의 높은 순환 농도가 있는 갑상선 호르몬에 일반적으로 내성이 있는 증상에 매우 흔하며, 필연적으로 유발한다; (ⅱ) TRβ유전자의 이중 손실 환자에 있어서만 빈맥이 발생한다(Taketa et al,J. Clin. Endrocrinol. & Metab.1992, 74, p49); (ⅲ) 쥐에서의 TRα유전자의 이중 녹아웃(TRβ은 아님)은 대조군의 쥐보다 서맥 및 활동 전위의 지연을 가진다(Forrest D 및 Vennstrom B,Thyroid 2000,10(1), 41-52); (ⅳ) 인간 심근 TRs의 웨스턴 블럿 분석 결과 TRα1, TR α2및 TRβ2단백질은 존재하나 TRβ1은 존재하지 않음을 나타낸다. 이러한 사항들이 맞다면, 심장과 선택적으로반응하는 α-선택적인 갑상선 호르몬 수용체 길항근은 심방 및 심실 부정맥과 같은, 심장에 관련된 질병의 치료를 위한 대안으로서 작용할 수 있을 것이다.
심방 세동(AF)은 1차 관리 실습에서 나타나는 지속적인 부정맥에 가장 흔한 타입이며 나이 든 환자에게는 더욱 흔하므로, 나이와 함께 AF 분계점의 감소를 나타낸다. AF의 약물 치료는 보간-윌리엄(Vaughan-Williams) 분류에 따른 다음의 항-부정맥 약을 포함한다: (ⅰ) 분류Ⅰ의 디소피라미드(disopyramide) 및 플레카이니드(flecainide)(나트륨 채널 차단제); (ⅱ) 분류Ⅲ의 아미오다론(amiodarone)(칼륨 채널 차단제, 재분극의 연장); (ⅲ) 분류Ⅳ의 베라파밀(verapamil) 및 딜티아젬(diltiazem)(칼슘 채널 차단제). 많은 환자들은 또한 심방 세동을 동율동(sinus rhythm)으로 전환하기 위하여 전기적 심율동전환(electric cardioversions)에 종속되어 있다. 현재 치료법은 프로-부정맥 위험과 관련이 있으며, 부작용 때문에 유효량이 제한되어 항-부정맥 약품이 종종 부분적으로 불충분한 효능을 나타낸다는 것을 염두에 두어야 한다.
심실 부정맥, 특히 지속적인 심실 빈맥(VT) 및 심실 세동(VF)은 심장 발작과 관련된 사망의 주요 원인이다. 역사상, 항부정맥 약품의 세 가지 타입, 분류Ⅰ 약품, β-아드레날린 차단제(분류Ⅱ), 아미오다론 및 소탈올(sotalol)은 VT/VF의 발생을 예방하여 심장 질환 환자의 사망률을 낮춘 것으로 보인다.
CAST(Cardiac Arrhythmia Supression Trial, N. Engl. J Med., 321 (1989) 406-412)의 성과와 이의 후속인 SWORD(Survival With Oral D-sotatol trial, 1994)은 분류Ⅰ 약품 및 소타올의 가능성에 관한 많은 관심을 끌어 모았다. 분류Ⅰ 약품은 급작 심장 질환의 위험에 있는 환자 그룹에서 사망률을 감소시키지 않았다. 일부 환자의 그룹에서는, 분류Ⅰ 약품은 심지어 사망률을 증가시키는 것으로 나타났다. SWORD 분쟁은 소타올이 위약(placebo)에 비해 환자에게 더 높은 사망률을 제공한다는 것이 밝혀진 때에 종식되었다. 이들 결과로 이식할 수 있는 제세동기의 이용 및 외과 절제가 증가되었고, 산업 동향은 특이성이 높은 분류Ⅲ 약품의 개발로 진행되어 졌다. 이들 채널 차단제 중의 일부는 프로 부정맥 효과 때문에 임상 개발에서 제외되었고 나머지는 격렬한 논쟁 중에 있다. 아미오다론은, 복잡한 약물동태, 활동 모드(아미오다론은 순수한 분류Ⅲ의 약품이 아니다) 및 수많은 부작용에도 불구하고, 현재 많은 이들에게 심방 및 심실 부정맥을 제어하는 가장 효과적인 약품이라고 여겨지고 있다.
갑상선 중독증은 세포가 순환하는 갑상선 호르몬, 티록신(3,5,3',5'-tetraiodo-L-thyronine, 또는 T4) 및 트리요오드티로닌(3,5,3'-triiodo-L-thyronine, 또는 T3)의 증가된 레벨에 노출된 경우에 발생하는 임상적인 증후군이다. 임상적으로, 이러한 상태는 체중 감소, 혈청 LDL 수준의 저하, 대사 증가, 심장 부정맥, 심부전증, 근육 약화, 폐경기 여성의 골소실, 불안으로 연결된다. 많은 경우에, 갑상선 중독증은 갑상선기능항진증, 갑상선에 의해 갑상선 호르몬이 과잉 생산되어 나타나는 장애의 잠복기 때문이다. 갑상선기능항진증의 이상적인 치료는 원인의 제거이다. 그러나 이것은 갑상선 과잉 분비에 의한 대부분의 질병에서는 가능하지 않다. 현재, 갑상선기능항진증의 치료는 갑상선 호르몬의 과잉 생산을 이들의 합성 저해 또는 유리에 의해, 또는 외과 또는 방사성 요오드에 의해 갑상선 세포를 제거하여 감소시키는 것이다. 갑상선 호르몬 합성 저해, 유리, 또는 지엽적으로 T4를 T3로 전환하는 약은 항갑상선 약(티온아미드), 요오드, 요오드화된 대조 약품, 과염소산칼륨 및 글루코코티코이드를 포함한다. 메티마졸(MMI), 카비마졸, 및 프로필티오우라실(PTU)와 같은 항갑상선 약의 주요한 작용은 요오드의 유기화 및 요오드화 티로신의 커플링을 저해하는 것으로, 이로써 갑상선 호르몬의 합성을 차단한다. 이들이 요오드 이동을 저해하거나 저장된 갑상선 호르몬의 유리를 차단하는 것은 아니기 때문에, 갑상선기능항진증의 제어는 즉각적인 것이 아니라, 대부분의 경우 2주에서 6주의 시간을 필요로 한다. 갑상선기능정상성의 회복의 속도 결정 인자는 질병 활성, 순환하는 갑상선 호르몬의 초기 레벨, 및 내부 갑상선 호르몬 저장을 포함한다. 심각한 부작용은 항갑상선 약으로는 거의 일어나지 않는다.
과립구 감소증은 가장 무서운 문제이며 MMI 및 PTU 치료 모두에서 발견되었다. 나이 든 사람들은 이 부작용에 특히 예민하고, 젊은 사람에게는 드문 일이나 과립구 감소증은 모든 연령대에서 발생할 수 있다.
약리학적 복용 량의 무기 요오드는(루골(Lugol)의 용액으로서 또는 요오드 칼륨의 포화 용액으로서, SSKI) 갑상선으로의 이들의 이동을 감소시키며, 따라서 요오드 유기화를 저해하고(Wolff-Chaikoff 효과), 갑상선으로부터 T4및 T3의 유리를 급속하게 차단한다. 그러나, 며칠 혹은 몇 주 후에는, 이들의 항갑상선 효과는소실되고, 갑상선 중독증이 재발하거나 악화된다. 짧은 기간의 요오드 치료는 보통 티오아미드 약과 함께 외과 수술을 위한 환자를 위해 이용되어 왔다. 요오드는 또한 심각한 갑상선 중독증(갑상선폭풍)의 관리를 위하여 이용되는데, 이는 갑상선 호르몬 유리를 빠르게 저해하는 능력 때문이다. 과염소산염은 갑상선에 의하여 요오드가 축적되는 것을 저해한다. 위 자극 및 중독성 반응은 갑상선기능항진증의 관리를 위하여 과염소산염을 장기간 이용하는 것을 제한한다. 글루코코티코이드를 다량 복용하는 것은 지엽적으로 T4의 T3로 전환을 저해한다. 그레이브(Graves)의 갑상선기능항진증에서, 글루코코티코이드는 갑상선에 의한 T4의 분비를 감소시키나, 이 효과의 효능이나 지속 시간은 알려져 있지 않다. 갑상선기능항진증의 외과 치료 또는 방사성 요오드 치료의 목적은 갑상선 세포의 제거 또는 파괴에 의해 갑상선 호르몬의 초과 분비를 감소시키는 것이다. 소계 또는 총합에 가까운 갑상선 적출은 갑상선 중독증(Graves' disease) 및 중독성 갑상선종에서 수행되었다. 외과 수술 전에 갑상선기능정상성의 회복은 필수적이다. 전통적인 접근은 갑상선기능정상성의 회복 및 유지를 위하여 티온아미드 치료 과정과 갑상선의 퇴축을 유도하기 위하여 수술 전 약 10일 동안 요오드를 투여하는 것을 함께 진행하는 것이다. 프로프라놀롤 및 다른 베타-아드레날린 길항근 약은 심박 급속증 및 다른 교감신경 활성화에 따른 증상의 제어에 유용하다.
ThR 길항근의 높은 친화도는 이들이 ThR 수용체와 경쟁관계에 있다는 것을 고려할 때, 대체로 갑상선기능정상성을 상기의 다른 약품보다 빨리 회복시키는 능력이 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 약품은 단독으로 또는 상기의 다른 약들과 혼합하여 이용될 수 있고, 또는 대안으로서 절제 치료 전에 이용될 수 있다. 이것은 또한 항갑상선 약에 대한 안전한 치환체일 수 있는데, 특히 과립구 감소증의 높은 위험에 있는 나이 든 환자의 경우에 그렇다. 더욱이, 갑상선 기능 항진증은 잠복중인 심장 질환을 악화시킬 수 있고 또한 심방 세동(AF), 울혈성심부전, 또는 협심증을 악화시킬 수 있다. 나이 든 환자의 경우, 종종 플라스마 갑상선 호르몬이 약하기는 하나 지속적으로 증가, 심부전의 증상 및 신호, 및 합병된 AF는 병상 사진을 점령할 것이며 보다 전통적인 질병의 내분비 징조가 나타날 것이다.
본 발명은 갑상선 수용체 리간드인 화합물에 관한 것으로, 특히 길항근에 관한 것이며, 또한 심장 부정맥, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증 및 간 질환 등의 심장 및 대사 질환의 치료에 있어서 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 일반적인 구조식I을 가지는 갑상선 수용체 리간드:
또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
이 때, R1은 카르복시산(-CO2H); 카르복시산 에스테르(-CO2Rc); 알파-히드록시카르복시산(-CH(OH)C02H); 알파-아미노카르복시산(-CH(NH2)CO2H); 포스포늄산(-PO(OH)2); 포스파믹산(-PO(OH)NH2); 술폰산(-S020H); 히드록삼산(-CONHOH); 옥사믹산(-NHCOCO2H); 및 말로나믹산(-NHCOCH2C02H)으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 이들 그룹의 생물학적 등가물이고;
R2와 R3는 염소; 브롬; 요오드; 각각 같거나 다를 수 있는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 Cl-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐로부터 선택되거나, 또는 이들의 생물학적 등가물이며;
R4는 할로겐; 각각 같거나 다를 수 있는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 Cl-4알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나, 또는 이들의 생물학적 등가물이고;
X는 -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2=CH2-; -CH2=CH-CH2-; -C=C-; 및 -C≡C-CH2;으로부터 선택되며;
R5는 각각 같거나 다를 수 있는 Rb의 1, 2 또는 3 그룹으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴기; C1-9헤테로아릴; 및 C5-10시클로알킬로부터 선택되고;
Rb는 할로겐; -CN; -C02H; -CHO; -NO2; Cl-4알킬; C2-4알케닐; C2-4알키닐; Cl-4알콕시; C2-4알케녹시; C2-4알키녹시; C1-4알킬티오; C2-4알케닐티오; C2-4알키닐티오; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-O-(C1-4); -(CH2)n-NH2; -(CH2)n-NH(C1-4); 및 (CH2)n-N(C1-4)2, 또는 이들의 생물학적 등가물이며;
Rc는 C1-4알킬 또는 할로알킬; C2-4알케닐 또는 할로알케닐; 및 C2-4알키닐할로알키닐로부터 선택되고;
n은 0,1 또는 2이며;
이들의 가능한 입체 이성질체; 프로드러그 에스테르 형태; 및 방사성 유도체를 모두 포함한다.
다음의 정의는 다르게 한정되지 않는 한 본 명세서에 있어서 이용되는 용어의 정의이다.
'갑상선 수용체 리간드'는 갑상선 수용체에 결합하는 모든 종류의 화학적인 물질을 모두 포함한다. 리간드는 길항제, 작용약, 부분 길항제, 또는 부분 작용약으로서 이용될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '알킬'은 비환식의 직쇄 또는 측쇄 라디칼로, 1 내지 4개의 탄소를 가지며, 노멀 체인 라디칼 내의 메틸, 에틸, 프로필, 할로겐으로 치환된 n-부틸 등이다. 알킬은 또한 1 내지 3개의 수소가 유효 탄소를 통하여 할로겐으로 치환된 것을 포함한다. R2및 R3가 알킬에서 선택되고 할로겐으로 치환될 때, 바람직한 라디칼은 -CF3, -CHF2및 -CH2F이다. 알킬이 할로겐으로 치환되어 할로알킬을 제공하는 때에는, 바람직하게는 1 내지 3의 수소 원자가 치환된다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '알케닐'은 2 내지 4개의 탄소를 가지는 직쇄 또는 측쇄 라디칼인 그룹을 말하며, 적어도 하나 이상의 탄소 이중 결합을 가진다. 바람직하게는, 하나의 탄소 이중 결합이 존재한다. 보통 체인 라디칼인 에테닐, 프로페닐 및 부테닐 등이 있다. '알킬'에서 기술한 바와 같이, 알케닐 그룹의 직쇄 또는 측쇄 부분은 할로겐으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '알키닐'은 적어도 하나 이상의 삼중 결합을 가지는 2 내지 4의 탄소를 가지는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 말한다. 바람직하게는 하나의 탄소 삼중 결합이다. 예를 들면 에티닐, 프로피닐 및 부티닐 등이 있다. 상기 '알킬'에서 기재된 것처럼, 알키닐 그룹의 직쇄 또는 측쇄 부분은 치환된 알키닐 그룹이 제공될 때 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '시클로알킬'은 포화된 시클릭 탄화수소 그룹 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 말하며, 각각 1 내지 2개의 탄소 이중 결합 또는 탄소 삼중 결합을 가진다. 사이클릭 탄화수소는 5 내지 10개의 탄소를 포함하며, 융합된 환을 포함한다. 바람직하게는 시클로알킬 그룹은 5 내지 7개의 탄소를 포함하며, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸로 각각이 같거나 다를 수 있는 Rb에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한 본 발명은 시클로 알킬환의 1 내지 2개의 탄소가 -O-, -S- 또는 -N-으로 교체되어, 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로 환을 형성할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 환의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르포림, 티오모르포림, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜 등이 있다. 바람직하게는 헤테로사이클릭 환은 5각 또는 6각형이며, '아릴' 또는 '헤테로아릴'의 경우와 같이 유효 탄소에서 선택적으로 치환될 수 있다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '아릴'은 단 환 또는 이중 방향족으로, 환 부분이 6 내지 10개의 탄소로 구성되어 있으며, 인대닐 또는 테트라히드로나프틸과 같은 부분적으로 포화된 환을 포함한다. 바람직한 아릴 그룹은 Rb로부터 선택된 서로 같거나 다를 수 있는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐이다.
여기에서 이용되는 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다. 할로겐이 R3및/또는 R4로부터 선택되면, 바람직한 할로겐은 브롬이다.
'알콕시'는 산소를 통하여 연결된 직쇄 또는 측쇄 배열의 탄소 길이를 말하며, 두개 이상의 탄소가 있는 경우에는 거의 이중 결합이나 삼중 결합을 포함한다. 이러한 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 알릴록시, 프로파지록시, 부톡시, 삼급 부톡시 등이 있다. 알콕시는 또한 1 내지 3개의 수소가 할로겐이나 유효 탄소로 치환된 라디칼을 말한다. 알콕시가 선택되고 할로겐으로 치환되면, 바람직한 라디칼 그룹은 -OF3, -OCHF2및 -OCH2F이다.
예를 들면 '알킬티오'와 같은 단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '티오'는 탄소-황-탄소-결합을 가리키며, 만일 쇄의 두 개 또는 그 이상의 탄소는 이중 또는 삼중 결합을 가질 수 있다. 용어 '티오'는 예를 들어 설폭시드-SO- 및 술폰-SO2-과 같이 황의 높은 산화 상태를 포함할 수 있다. 또한 '알킬티오'는 1 내지 3개의 수소가 유효 탄소를 통하여 할로겐으로 치환된 라디칼을 말한다. 알킬티오가 할로겐으로 치환되면, 바람직한 라디칼 그룹은 -SCF3, -SCHF2및 -SCH2F이다.
단독 또는 다른 그룹의 일부로서의 '헤테로아릴'은 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고, 방향 환이 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 이러한 환은 다른 아릴이나 헤테로아릴 환과 융합될 수 있고, 가능한 질산화물을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 유효 탄소에서 각각 같거나 다를 수 있는 Rb의 1개 내지 3개의 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
'아인산' 및 '포스파믹산'은 구조 내에 인을 함유하는 그룹을 가리킨다.
여기서, R 및 R'은 각각 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐로부터 선택된다.
라디칼 용어"-N(C1-4)2" 또는 "-NH(C1-4)"는 "C"가 측쇄 또는 직쇄 내의 1, 2, 3, 또는 4 탄소와 동일한 2차 또는 4차 아민을 가리킨다. 상기 정의에서 포함되는 그룹은 -N(C1-4알킬)2, -NH(C1-4알킬), -N(C2-4알케닐)2, -NH(C2-4알케닐), -N(C2~4알키닐)2, -NH(C2-4알키닐), -N(C1-4알킬)(C2-4알케닐), -N(C2-4알킬)(C2-4알키닐), 및 -N(C2-4알케닐)(C2-4알키닐)을 포함한다.
마찬가지로 '-O(C1-4)' 용어는 "C"가 측쇄 또는 직쇄 내의 1, 2, 3, 또는 4탄소와 동일한 알콕시 그룹을 나타낸다. 상기 정의가 포함하는 그룹은 -O(C1-4알킬), -O(C2-4알케닐), 및 -O(C2-4알키닐) 등이다.
'생물학적 등가물'은 거의 동일한 분자 모형 및 부피, 거의 유사한 전자 분포를 갖고, 비슷한 물리학적 및 생물학적 성질을 나타내는 것을 말한다. 이러한 등가물의 예를 들면, (ⅰ)불소와 수소, (ⅱ)옥소와 치아(thia), (ⅲ)하이드록실과 아미드, (ⅳ)카보닐과 옥심, (ⅴ)카르본산 염과 테트라 졸이 있다. 이러한 생물학적등가성 치환은 문헌에서 찾아볼 수 있다(예: (ⅰ) Burger A,Relation of chemical structure and biological activity, in Medical Chemistry Third ed., Burger A, ed; Wiley-Interscience: New York, 1970, 64-80; (ⅱ) Burger A.; "Isosterism and bioisosterism in drug design";Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371; (ⅲ) Burger A, "Isosterism and bioanalogy in drug design",Med. Chem. Res.1994, 4, 89-92; (ⅳ) Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, "Bioisosterism and molecular diversity",Perspect. Drug Discovery Des.1998,9/10/11,213-224; (v) Koyanagi T, Haga T, "Bioisosterism in argochemicals",ACS Symp.Ser.1995,584, 15-24; (ⅵ) Kubinyi H, "Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity",Pham. Unserer Zeit1998, 27, 92-106; (ⅶ) Lipinski CA.; "Bioisosterism in grug design";Annu. Rep. Med. Chem.1986, 21, 283-91; (ⅷ) Patani Ga, LaVoie EJ, "Bioisosterism: A rational approach in drug design',Chem. Rev. (Washington, D.C.)1996, 96, 3147-3176; (ⅸ) Soskic V,Joksimovic J, "Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands",Curr. Med. Chem.1998, 5, 493-512; (ⅹ) Thornber C W, "Isosterism and molecular modification in drug design",Chem. Soc. Rev.1979, 8, 563-80.)
구조식Ⅰ의 화합물은 염, 특히 "약학적으로 허용 가능한 염"으로 제공될 수 있다. 적어도 하나 이상의 산 그룹(예를 들면 -COOH)을 가지는 화합물은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 염기와 함께 적당한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속과 같은 금속 염인 나트륨, 인산염 또는 마그네슘염; 모르포린, 티오모르포린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디, 또는 트리로우어 알킬아민과 같은 유기 아민 또는 암모니아를 갖는 염; 에틸, 터트부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 로우어 알킬아민; 모노, 디, 트리에탄올아민이다. 내부 염에 맞추어 더 형성될 수 있다. 예를 들면 구조식Ⅰ의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염의 분리나 정제를 위하여 이용될 수 있는 약학적으로 적당하지 않은 염도 또한 포함된다. 바람직하게는 구조식Ⅰ 화합물의 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염 및 약학적으로 허용 가능한 유기 아민을 포함하는 산 그룹을 포함한다.
적어도 하나 이상의 염기 중심(예를 들어 피페리딘의 -NH)을 갖는 구조식Ⅰ의 화합물은 산이 첨가된 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들면, 미네랄 산, 황산, 인산 또는 하이드로할릭(hydrohalic) 산과 같은 강한 무기산으로 결합되거나, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화의 알칸카르복실산과 같은 강한 유기 카르복실산, 할로겐, 아세틱산, 포화 또는 불포화 다이카르복실산, 옥살릭, 말로닉, 호박산의, 말레, 퓨마릭, 프탈릭, 또는 테레프탈릭 산, 히드록시카르복실산, 아스코르빅, 글리콜릭, 락틱, 말릭, 타르타릭 또는 구연산, 아미노산(예를 들면, 아스파틱, 글루타믹, 리신 또는 알지닌), 또는 안식향산, (C1-C4)알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴술폰산과 같은 유기 술폰산으로 결합되거나, 메틸- 또는 ρ-톨루엔 술폰산으로 결합된다. 대응하는 산 첨가 염은 바람직하게는 첨가 염기 중심을 가지는 것으로 형성된다. 예를 들면 구조식Ⅰ의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염의 분리나 정제를 위하여 이용될 수 있는 약학적으로 적당하지 않은 염도 또한 포함된다. 염기 그룹을 포함하는 구조식Ⅰ의 화합물의 염은 모노하이드로클로라이드, 하이드로젠설페이트(hydrogensulfate), 메탄설포네이트, 포스페이트 또는 질산염을 포함한다.
구조식Ⅰ의 산 중심(예를 들면 -COOH) 부분은 이 분야에서 잘 알려진 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 또는 다이옥소레닐메틸과 같은 "프로 드러그 에스테르"를 형성할 수 있다. 이러한 프로드러그 에스테르는 Camille G. Wermuth et al. 의 "The Practice of Medicinal Chemistry", ed. C.G.Wermuth, Academic Press, 1996 의 31장에 잘 나타나 있다(여기에 기재된 참고 문헌 포함).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 "광학적 이성질체"일 수 있고, 라세미 화합물, 단독 이성질체, 부분입체이성질체, 모든 가능한 이소머, 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있는데, 이들 모두는 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, R1이 카르복시산(-CO2H); 알파-히드록시카르복시산(-CH(OH)CO2H); 그리고 알파-아미노카르복시산(-CH(NH2)CO2H)으로부터 선택되는 구조식I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, R3가 브롬인 구조식I의 화합물이 제공된다.
또한 본 발명의 다른 실시예에 따르면, R4가 이소프로필인 구조식I의 화합물이 제공된다.
또한 본 발명의 다른 실시예에 따르면 R5가 C6아릴 또는 C1-5헤테로아릴인 구조식I의 화합물이 제공된다.
또한 본 발명의 다른 실시예에 따르면 R1이 카르복시산(-CO2H)이고, X가 -C=C-인 구조식I의 화합물이 제공된다.
또한 본 발명의 다른 실시예에 따르면, R1은 카르복시산(-C02H); R2와 R3은 브롬; R4은 이소프로필; R5은 C6아릴 또는 C1-5헤테로아릴인 구조식I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직한 구조식I에 따른 화합물은 다음과 같다:
3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]벤조산(El);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]페닐}프로피온산(E2);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)페녹시]-페닐}-프로피온산(E3);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐) 페녹시]페닐}-프로피온산(E4);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피라진-2-일-비닐) 페녹시]페닐}-프로피온산(E5);
3-(3,5-디브로모-4-{3-[(E)-2-(4-디메틸아미노메틸페닐)비닐]-4-히드록시-5-이소프로필페녹시}페닐)프로피온산(E6);
3-(3,5-디브로모-4-{4-히드록시-3-이소프로필-5-[(E)-2-(4-메틸티아졸-5-일) 비닐]페녹시}-페닐)프로피온산(E7);
4-((E)-2-{5-[2,6-디브로모-4-(2-카르복시에틸)페녹시]-2-히드록시-3-이소프로필페닐비닐)-벤조산(E8);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}프로피온산(E9);
3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페네틸-페녹시)-페닐]-프로피온산(E10);
3-[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5(E)-스티릴-페녹시)페닐]-2-히드록시 프로피온산(Ell);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(E12);
3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페닐에틸-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온산(E13);
3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(E14); 및
이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 입체 이성질체이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 α-선택적인 갑상선 수용체 길항근 또는 부분 작동근이다. 이들은 의학 치료에 있어서도 유용하다. 또한, 이들은 T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사 기능 장애와 관련된 질병의 예방, 저해 또는 치료에 있어서 유용하다. 이러한 질병의 예로는 심장에 관련된 장애로서, 심장부정맥(심방 및 심실 부정맥), 특히 심방 세동 및 심실 빈맥과 세동이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 갑상선 중독증, 특히 나이 든 환자에 있어서, 무증상 갑상선 기능 항진증, 및 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 선택적인 간장 활성을 가진 T3길항근일 수 있고, 알코올성 간질환, 바이러스 간염(Hepatis A, B, C, D, E) 및 면역학 간염과 같은 다양한 간질환의 임상학 경로 개선을 위한 의학적 치료용으로 이용될 수 있다. T3길항근은 간 이외의 부분에서는 최소 활성을 가지면서 간에서만 활성을 가지므로 치료와 관련된 부작용을 감소시킨다. 순환 갑상선 호르몬의 수치가 비정상적으로 낮은 상태(갑상선기능저하증)의 유도는 간 경변증/섬유증과 같은 간질환의 치료에 대한 보상이다. 그럼에도 불구하고, 갑상선기능저하증의 유도는 간질환의 치료로 인정되지 않는다. 주요한 원인은 갑상선기능저하증을 유도하기 위하여 현재 허용 가능한 방법은 갑상선에서 T4의 생산을 차단시켜 불가결하게 갑상선기능저하 상태가 발생되게 하는 것이다. 일반적으로, 전신의 갑상선기능저하증은 점액수종, 우울증, 변비 등 허용되지 않는 임상학적 증상을 많이 유발한다. 또한, 치료의 시작에서부터 갑상선기능저하증이 확인될 때까지 걸리는 시간이 꽤 길며, 일반적으로 여러 달이 걸린다. T3-수용체 길항근은 또한 다른 표준 치료법보다 훨씬 빨리 갑상선기능저하증을 유도한다. 간에 주로 축적된 T3-수용체 길항근은 일반적인 갑상선기능저하증의 유독한 충격으로부터 몸을 보호한다. 본 발명에 따른 화합물은 따라서 만성 알코올 중독, 급성 간염, 간경변에 의한 간염C, 및 간 섬유증과 같은 간질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 켈로이드, 거친 피부, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, 다리에 병(Darier's disease), 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진, 다모증 및 피부 흉터 등의 피부 질환이나 장애 치료에 이용될 수 있다. 상기와 같은 피부 질환이나 장애 치료에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께 이용할 수 있다.
본 발명은 상기 화합물의 하나 또는 그 이상 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 가지는 약학적 조성물뿐만 아니라, 상기에서 기재된 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합한 약학적 조성물을 만드는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는, 상기에서 기재된 약학적 조성물이나 화합물의 치료상 유효한 양을 이들을 필요로 하는 포유류에 투여하여 T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사기능 장애와 관련 있는 질병을 치료, 저해, 또는 예방하는 방법이다. 상기 질병은 심장부정맥(심방 및 심실 부정맥), 특히 심방 세동 및 심실 빈맥과 세동, 특히 나이 든 환자에 있어서, 무증상 갑상선 기능 항진증, 및 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애와 같은 심장과 관련된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 켈로이드, 거친 피부, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, 다리에 병(Darier's disease), 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진, 다모증 및 피부 흉터 등의 피부 질환이나 장애를 치료, 저해 또는 예방하는 방법이다. 상기와 같은 피부 질환이나 장애 치료에 있어서, 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예는, T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사기능 장애와 관련 있는 질병을 치료, 저해, 또는 예방하기 위한 약을 마련하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 실시예는, 상기 질병은 심장부정맥(심방 및 심실 부정맥), 특히 심방 세동 및 심실 빈맥과 세동, 특히 나이 든 환자에 있어서, 무증상 갑상선 기능 항진증, 및 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애와 같은 심장과 관련된 질병을 치료, 저해, 또는 예방하기 위한 약을 마련하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예는, 켈로이드, 거친 피부, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, 다리에 병(Darier's disease), 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진, 다모증 및 피부 흉터 등의 피부 질환이나 장애를 치료, 저해 또는 예방하기 위한 약을 마련하는데 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기와 같은 피부 질환이나 장애 치료에 있어서, 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥(환약 또는 주입), 복강내, 국부(예를 들면, 안약), 피하, 근육내, 또는 경피(예를 들면, 패치) 형태 등의 약학 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입, 종, 나이, 몸무게, 성별, 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 환자의 신장 또는 간장의 기능, 및 이용되는 화합물 또는 이들의 염을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나 대항, 예방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.
지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 100mg(mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 10 mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 0.1 에서 약 5.0 mg/kg/day이 좋다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01 mg 에서 약 500 mg 함유하며, 바람직하게는 약 1 mg 에서 약 100 mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안 0.1 에서 10 mg/kg/min 이다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 하루에 한 번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적당한 비강 운반체를 이용하여 국부를 통해 비강 형태로 투여될 수 있고, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피성 피부 패치 형태를 이용하여 경피성 경로로 투여될 수 있다. 경피성 운반 시스템의 형태로 투여되기 위하여는, 복용량 투여는 당연히 복용량 처방을 통한 간헐적인 것보다 지속적일 것이다.
본 발명에 따른 방법에서는, 여기에서 상세히 기술된 화합물이 활성 인자 형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제, 엑시피언트 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형적인 약학 기술에 의해 투여된다.
예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨,등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤, 물, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다. 게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제 또한 혼합액에 넣을 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 고무, 등을 말한다.
본 발명의 화합물은 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 운반 시스템을 통하여 투여될 수 있다. 리포솜은 예를 들면 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세팔린), 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 즉시 요구되는 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않은 화합물에 기재된 다양한 조건의 치료를 포함하나, 환자에게 투여된 후에는 생체 내에서 특정 화합물로 전환된다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 준비를 위한 전통적인과정이, 예를 들면 "프로드러그 디자인"(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있고, 그 전체를 여기에서 참고 문헌으로 한다. 화합물의 대사 산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입하면 생산되는 활성 종류를 포함한다.
구조식Ⅰ의 화합물은 예를 들면 다음의 반응식에 기술되는 과정에 의해 준비될 수 있다. 이들 반응을 위한 시약과 반응의 예는 이하 실시예에서 나타낼 것이다. 당업자는 뒤에 오는 준비 절차에서 기술되는 조건 및 과정이 변화될 수 있는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 개시되는 일반적인 반응식 및 방법에 따라서 준비될 수 있다. 모든 온도는 별도로 언급하지 않는 한 ℃이다. 여기에서 이용되는 다음의 약어는 다음과 같이 설명된다: 20-25℃(실온, r.t.); 몰당량(equiv.); 디메틸 프롬아마이드(DMF); 에틸 아세테이트(EtOAc); 테트라하이드로퓨란(THF); 고체상 추출(SPE), 전기분사 질량 분석법(ES/MS).
단계 1에서, 화합물2를 제공하기 위하여 실온에서 벤젠에 질산을 적용하여 에테르1은 위치 선택적으로 니트로화된다. 그 후 유도체3을 제공하기 위하여 화합물 2는 단계2에서 환원된다. 화합물3의 디아조화 반응은 유도체4를 제공한다. 단계4에서 화합물4의 알킬기R6의 제거는 유도체5를 제공하고, 단계5에서 화합물6을 제공하기 위하여 팔라듐-촉매 교차 커플링을 수행한다.
구조식Ⅰ에서 X가 포화 알킬 체인이면, 유도체6의 수소화는 화합물8을 제공한다. 화합물7을 제공하기 위하여 선택적으로, 유도체4는 단계5에서 팔라듐-촉매 교차 커플링을 수행한다. 단계4에서 유도체7의 알킬기 R6의 제거는 화합물6을 제공한다. 이 대체 절차는 반응식Ⅱ에 기술된다.
구조식Ⅰ의 R1이, 카르복시산(-C02H); 알파-히드록시카르복시산(-CH(OH)CO2H); 알파 아미노카르복시산(-CH(NH2)CO2H); 술폰산(-SO2OH); 옥사믹산(-NHCOCO2H); 또는 말로나믹산(-NHCOCH2CO2H)이면, 해당 알킬 에스테르의 가수분해는 알킬 산 유도체를 제공한다.
[반응식Ⅰ]
[반응식Ⅱ]
다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낸다. 그러나, 이들은 어떤 방법으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.1H NMR 스펙트럼은 실시예에서 할당한 구조로 일관하였다. 메틸[3,5-디브로모-4-(4-메톡시-3-이소프로필페녹시)]안식향산염 및 메틸[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르의 마련을 위한 과정은 "새로운 갑상선 수용체 리간드 및 방법(발명자: Li, Yi-Lin; Liu, Ye; Hedfors, Asa; Malm, Johan; Mellin, Charlotta; Zhang, Minsheng), PCT Int. Appl., 40 pp. CODEN: PIXXD2. WO 9900353 A1 990107"에 기재되어 있다.
실시예1: 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]벤조산(El)
(a) 질산(0.82ml, 65%)은 잘 교반된 벤젠(150ml) 내의 메틸[3,5-디브로모-4-(4-메톡시-(3-이소프로필-4-메톡시페녹시)]안식향산염(2.0mmol, 916㎎) 용액에 적가되었다. 결과 반응 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반하고, 포화된 수용성 탄산수소나트륨(10ml)으로 처리하였다. 유기층은 분리하고 수용성층은 클로로포름 (2 x 20mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 농축되고 잔류물은 수용성 에탄올 (80%)로부터 결정화되어, 912㎎(91%)의 메틸[3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-3-니트로페녹시)안식향산염을 제공하였다.
(b) 에탄올(150ml,95.5%)내의 메틸[3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-3-니트로페녹시)안식향산염(2.82mmol, 1.42g) 및 디티오나이트나트륨(Na2S204, 85% 순도, 2.90g, 14.1mmol)의 혼합물은 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, 물(50㎖) 및 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액(50ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트(5 x 25ml)로 추출하였고, 결합된 유기 추출물은 함수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물은 디에틸 에테르(10ml)에 용해한 후, 이소-헥산(30ml)을 첨가하고 혼합물은 0℃ 이하로 냉각하였다. 형성된 침전물은 여과하고, 모아서 건조하였다. 이는 1.23g (92%)의 메틸[3,5-디브로모-4-(3-아미노-5-이소프로필- 4-메톡시페녹시)]안식향산염을 제공하였다.
(c) 물(5ml)내의 질산 나트륨(3.0mmol, 207㎎) 용액을 15℃에서 강하게 교반된 메틸[3,5-디브로모-4-(3-아미노-5-이소프로필- 4-메톡시페녹시)]안식향산염 (2.0mmol, 946㎎), 메탄올(40ml) 및 염산(40ml, 37%)의 혼합액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 동일한 온도에 1 시간 동안 교반하고 난 다음 물(5mL)내의 요오드화칼륨(6.0mmol, 996㎎) 용액을 첨가하였다. 온도는 -15℃ 내지 -10℃ 사이로 유지하면서, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 클로로포름으로 추출되었다(5 x 25ml). 결합된 유기 추출물은 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액과 티오황산나트륨의 용액에 의해 세척되었다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축되었다. 잔류물은 수용성 에탄올(80%)에서 재결정되어 874㎎의 메틸[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)]안식향산염을 제공하였다.
(d) 메틸[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)]안식향산염(0.685mmol,400㎎), 수산화칼륨(2㎖, 1N) 및 에탄올(20ml,95.5%)의 혼합물은 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축되고 잔류물은 염산(5ml, 1N)으로 산성화되었다. 수용성층은 클로로포름(5 x lOml)으로 추출되고, 결합된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조, 농축되었다. 이는 다음 단계에서 추가의 정제 과정 없이 이용되는 3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)안식향산염을 제공하였다.
(e) 디클로로메탄(50ml) 내의 3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)안식향산염의 교반된 용액에 붕소 삼플루오라이드 디메틸 황화물(13.7mmol, 1.78g)을 첨가하였다. 결과 혼합물은 18시간 동안 실온에서 교반되고 그 후 물(30ml)로 처리하였다. 유기층은 분리하고 수용성층은 클로로포름(4 x 15ml)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 농축하여 이소-헥산으로 처리하였다. 형성된 침전물은 여과, 건조 및 수집하여 345㎎ (91%)의 3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필페녹시)안식향산염을 제공하였다.
(f) 3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필페녹시)안식향산염(0.060mmol,33㎎), 스티렌 (0.18mmol, 19㎎), 트리메틸벤질암모늄 클로라이드 (0.060mmol, 11㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.003mmol, 3㎎), 트리에틸아민(0.30mmol, 30㎎) 및 디메틸포름아미드(4ml)의 혼합물을 헥(Heck)-유리병에 놔두고, 5분 동안혼합물을 통해서 질소 방울을 투입하였다. 유리병은 밀봉하여 닫고 혼합물은 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, 잔류물은 염산(2ml, 1N)의 수용성 용액으로 산화하고, 클로로포름(4 x 5ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 농축하고 잔류물은 컬럼(실리카 젤, 클로로포름/메탄올 9:1)에서 정제하여, 14㎎ (44%)의 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]안식향산염을 제공하였다.1H NMR(CDCl3) δ 1.20 (d, 6H, 2CH3), 3.13 (sept., 1H, CH 이소프로필), 4.80 (broad s, 1H, OH), 6.66 (s, 2H, H-2' 및 H-6'), 6.91 (d, 1H, CH 이중 결합), 7.10-7. 50 (m, 6H, 5H Ph 및 CH 이중 결합), 8.32 (s, 2H, H-2 및 H-6); LC-MS (ES)m/z 533(M+1), 531 (M-1).
실시예 2: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]페닐}프로피온산(E2)
(a) 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르(2mmol, 944㎎)를 실시예2(a)에 기재된 방법을 이용하여 질산화하여 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-3-니트로페녹시)페닐]프로피온에스테르를 제공하였다. 미정제의 생산물은 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 이용되었다.
(b) 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르는 실시예 2(b)에 기술된 방법을 이용하여 환원하였다. 미정제의 생산물은 농축된 디에틸 에테르 내의 염화수소 용액의 첨가에 의해 그들의 염화수소 염으로전환되었다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물은 메탄올에 용해되고 디에틸 에테르와 과잉 이소-헥산의 첨가에 의하여 침전되었다. 이는 2단계로 760㎎(71%)의 메틸-3-(3,5-디브로모-4-(3-아미노-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)페닐]프로피온에스테르 염산염을 제공하였다.
(c) 메틸-3-(3,5-디브로모-4-(3-아미노-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르 염산염(6.23mmol, 3.35)은 실시예 2(c)에 기술된 방법을 이용하여 디아조화되고, 2.00g(67%)의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르를 제공하였다.
(d) 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르(3.27mmol, 2.00g) 실시예 2(d)에 기술된 방법을 이용하여 가수분해하고, 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온산을 제공하였다. 미정제의 생산물은 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.
(e) 3-[(3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온산은 실시예 2(e)에서 기술된 방법을 이용하여 탈메틸화하여, 단계3(d) 및 단계3(e)를 위한 1.81g (95%)의 3-[(3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필페녹시)페닐]프로피온산을 제공하였다.
(f) 3-[(3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필페녹시)페닐]프로피온산(0.17mmol, 99㎎)은 실시예2(f)에 기술된 방법을 이용하여 스티렌과 결합되었다. 이는 71㎎(75%)의 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-3-(2-페닐비닐)-페녹시]페닐}프로피온산을 제공하였다.1H NMR (CD3COCD3) δ 1.17 (d, 6H, J= 6.9 Hz), 2.71 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 2.97 (t, 2H, J= 7.4 Hz), 3. 37 (m,1H), 6.65 (d,1H, J= 3 Hz), 6.84 (d,1H, J= 3.0 Hz), 6.98 (d,1H, 16.1 Hz), 7.24 (m,1H), 7.33 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.67 (s, 2H); LC-MS (ES) m/z 561 (M+1), 559(M-1).
실시예 3: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)페녹시]-페닐}-프로피온산(E3)
(a) 실온에서 벤젠(400ml)내의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시페녹시)-페닐]프로피온에스테르(13.2g,27.1mmol)의 교반된 용액에 질산(16ml, 65%)을 적가하였다. 실온에 4시간 방치한 다음, 반응 혼합물의 pH가 7과 8사이가 될 때까지 수용성 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기층은 분리하고 수용성층은 클로로포름(50ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 농축하고 잔류물은 컬럼(실리카, n-헵탄/에틸아세테이트 4:1)에서 두번 정제하였다. 이는 10.7g (74%)의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-5-니트로페녹시)페닐]프로피온에스테르를 제공하였다.
(b) 에탄올(800ml, 95.5%) 내의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-5-니트로페녹시)페닐]프로피온에스테르(11.2g, 21.1mmol) 및 디티오나이트나트륨(18.4g, 105.7mmol, 85% Na2S204)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물은 농축하고 포화된 수용성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기층은 함수로 한번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 농축하였다. 잔류물은 컬럼(실리카, 헵탄/에틸아세테이트 3:2)에서 정제하여 8.8g(83%)의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-아미노-5-이소프로필-4-메톡시)페닐]프로피온에스테르를 제공하였다.
(c) 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-아미노-5-이소프로필-4-메톡시)페닐]프로피온에스테르(2.0g, 4.0mmol), 메탄올(100ml)과 염산(100ml, 37%)의 격렬하게 교반된 혼합물에, 물 (15mL) 내의 질산 나트륨(417㎎, 6.0mmol)을 플라스크의 온도를 -15 내지 -20℃ 사이로 유지하면서 20분 동안 적가하였다. 40분 후 -15℃에서 물 (15ml) 내의 요오드화 칼륨(3.8g, 22.9mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -15 내지 0℃에서 60분 동안, 다시 0 내지 5℃에서 60분 동안 방치하였다. 반응 혼합물은 클로로포름(3 x 70ml)으로 추출하고, 결합된 유기층은 포화된 수용성 탄화수소나트륨 용액으로 세척한 후, 포화된 수용성 티오황산나트륨으로 세척하고 마지막으로 함수로 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 농축하여, 미정제의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르(2.2g, 92%)를 제공하였다. 화합물은 다음 단계에서 직접 이용되었다.
(d) 디클로로메탄(100ml) 내의 교반된 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)페닐]프로피온에스테르(2.1g, 3.4mmol)의 용액에 붕소 삼플루오라이드 디메틸 황화물(7.2ml, 68.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 암흑으로 교반하였다. 혼합물은 주의 깊게 얼음-물로 붓고, 유기층을 분리하며 수용성층을 클로로포름(50ml)으로 한 번 추출하였다. 결합된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 2.0g의 미정제의 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필-페녹시)-페닐]프로피온에스테르를 제공하였다. 미정제물은 다음 단계에서 직접 이용하였다.
(e) 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필-페녹시)-페닐]프로피온에스테르(586㎎, 0.98mmol), 및 건조 디메틸포름아미드(15ml)내의 트리에틸아민(0.84ml, 5.9mmol)의 용액에 질소 가스를 5분 동안 포입한 후, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(22.0㎎, 0.098mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 4-비닐-피리딘(618.1㎎, 5.9mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해서 여과하고 여과 액은 농축되었다. 잔류물은 컬럼(실리카, 98:2에서 95:5의 CHC13/CH30H 농도 구배)에서 정제하여 237㎎ (42%)의 메틸-3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)페녹시]페닐}프로피온에스테르를 제공하였다.
(f) 테트라하이드로퓨란(100ml)내의 교반된 메틸-3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)페녹시]페닐}프로피온에스테르(2.47g, 4.3mmol) 용액에, 수산화리튬(21.6ml, 1N)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물을 제거하고 염산(2N)의 수용성 용액으로 pH를 7-8로 조정하였다. 침전물을 녹이기 위하여 뜨거운 메탄올을 첨가하고,약간의 물은 진공에서 제거하고 냉각하자마자 밝은 노란색 고체를 분리하였다. 고체는 여과하고 냉수로 세척하였다. 모액의 농축은 다른 수확물을 제공하였다. 진공에서 오산화인으로 건조한 후, 2.05g(85%)의 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]페닐}프로피온산을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.07 (d, 6H, J= 6.7), 2.26 (t, 2H, J= 7.1), 2.80 (t, 2H, J= 7.1), 3.31 (m, 1H), 6.53 (br d, 1H, J= 2.7), 6.82 (br d, 1H, J= 2.7), 6.95 (d, 1H, J= 16.3), 7.50(m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.84 (d, 1H, J= 16.3 Hz), 8.48 (m, 2H); LC-MS (ES) m/z 559.9(M-1).
실시예 4: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐) 페녹시]페닐}-프로피온산(E4)
건조N,N-디메틸포름아미드(0.25㎖) 내의 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]페닐}프로피온산(15.5㎎, 0.026mmol) 용액에, 건조N,N-디메틸포름아미드(0.25㎖) 내의 2-비닐피리딘(0.13mmol) 용액과 트리에틸아민(0.018㎖, 0.13mmol)과 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.6㎎, 0.0026mmol)를 첨가하였다. 결과 반응 혼합물은 100℃에서 16시간 동안 교반하고 셀라이트 플러그를 통하여 연속적으로 여과하였다. 용리액을 진공에서 농축한 다음, 잔류물은 n-헵탄/에틸아세테이트 99:1의 농도 구배로 시작하여 강한 용리액으로 마무리하는 SPE 컬럼(0.5g/3ml)에서 정제하였다. 분획을 포함하는 생산물을 수집하고, 농축하였으며, 잔류물은 테트라하이드로퓨란(0.25mL)에 용해하였다. LiOH(1N, 0.25ml)을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 용리액으로서 메탄올 또는 트리에틸아민(메탄올 내의 10%)을 이용하여 SCX(benzenesulphonic acid silane) SPE 컬럼(0.5g/3ml)에서 중화하였다. 여과액의 농축 후, 디클로로메탄/메탄올의 농도구배 99:1로 시작하여 강한 용리액으로 마무리하는 SPE 컬럼(0.5g/3ml)에서 미정제 생산물을 정제하였다. 분획을 포함하는 생산물을 수집하고 진공에서 농축하여 1.11㎎ (8.2%)의 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)페녹시]페닐}프로피온산을 얻었다. LC-MS(ES)m/z560(M-1).
실시예 5: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피라진-2-일-비닐) 페녹시]페닐}-프로피온산(E5)
2-비닐피라진(0.13mmol)은 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필)페닐]프로온에스테르(15.5㎎, 0.026mmol)과 결합하고 실시예5에 기재된 절차를 이용하여 연속적으로 보호기를 제거하였다. 이는 1.0㎎ (6.8%)의 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)페녹시]페닐}프로피온산을 제공하였다. LC-MS(ES) m/z 560(M-1).
실시예 6: 3-(3,5-디브로모-4-{3-[(E)-2-(4-디메틸아미노메틸페닐)비닐]-4-히드록시-5-이소프로필페녹시}페닐)프로피온산(E6)
디메틸(4-비닐벤질)아민(0.13mmol)은 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필)페닐]프로피온에스테르(15.5㎎, 0.026mmol)와 결합하고 실시예5에 기재된 절차를 이용하여 연속적으로 보호기를 제거하였다. 이는 0.47㎎ (2.9%)의 3-(3,5-디브로모-4-{3-[(E)-2-(4-디메틸아미노메틸페닐)비닐]-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시페닐)프로피온산을 제공하였다. LC-MS(ES) m/z 616(M-1).
실시예 7: 3-(3,5-디브로모-4-{4-히드록시-3-이소프로필-5-[(E)-2-(4-메틸티아졸-5-일) 비닐]페녹시}-페닐)프로피온산(E7)
5-비닐-4-메틸티아졸(0.13mmol)은 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필)페닐]프로피온에스테르(15.5㎎, 0.026mmol)와 결합하고 실시예5에 기재된 절차를 이용하여 연속적으로 보호기를 제거하였다. 이는 2.6㎎ (17%)의 3-(3,5-디브로모-4-{4-히드록시-3-이소프로필-5-[(E)-2-(4-메틸티아졸-5-일) 비닐]페녹시}-페닐)프로피온산을 제공하였다. LC-MS(ES) m/z 580(M-1).
실시예 8: 4-((E)-2-{5-[2,6-디브로모-4-(2-카르복시에틸)페녹시]-2-히드록시-3-이소프로필페닐비닐)-벤조산(E8)
4-비닐벤조산(0.13mmol)은 메틸-3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필)페닐]프로피온에스테르(15.5㎎, 0.026mmol)와 결합하고 실시예5에 기재된 절차를 이용하여 연속적으로 보호기를 제거하였다. 이는 2.4㎎ (15%)의 4-((E)-2-{5-[2,6-디브로모-4-(2-카르복시에틸)페녹시]-2-히드록시-3-이소프로필페닐비닐)-벤조산을 제공하였다. LC-MS(ES) m/z 603(M-1).
실시예 9: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}프로피온산(E9)
(a) 에틸 아세테이트(12ml)내의 실시예 4(e)(204㎎, 0.35mmol)에 따라 마련된 메틸-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]-페닐}프로피온에스테르 용액에 PtO2(8㎎, 0.04mmol)을 첨가하였다. 반응은 실온(1atm)에서 밤새 수소화하였다. 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 50:50-30:70)는 130㎎(64%)의 메틸3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]페닐}프로피온에스테르를 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
(b) THF (5mL) 내의 교반된 메틸3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]페닐}프로피온에스테르(125mg, 0.22mmol) 용액에, 수산화리튬(1mL, IN)을 적가하였다. 반응은 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 농축 후, 물(5mL)을 첨가하고 1M HCl(aq)로 pH를 7로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 냉수로 세척, 건조하여 95mg(77%)의 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}프로피온산을 밝은 노란색 고체로서 얻었다.1H NMR (CD30D): δ 1.20 (d, 6H), 2.70(m, 2H), 2.95 (br s, 6H), 3.30(m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.60 s, 2H), 8.30(br s, 2H). MS (ES): m/z 564(M+1).
실시예 10: 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페네틸-페녹시)-페닐]-프로피온산(E10)
(a) 메틸3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필-페녹시)-페닐]프로피온에스테르 용액을 실시예4(d)(500mg, 0.84mmol)에 기재된 방법에 따라 마련하고, 건조 DMF (15mL) 내의 디이소프로필에틸 아민(320mg, 2.48mmol) 및 염화리튬(40mg; 0.94mmol)은 5분 동안 질소를 통하여 가스가 제거된 후, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(19mg, 0.08mmol)를 추가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 스티렌(260mg, 2.50mmol)을 주사기를 이용하여 첨가하고 반응 혼합물은 75℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 증발시켜 건조하고 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 80:20)로 정제하여 450mg(94%)의 메틸3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)-페녹시)-페닐] 프로피온에스테르를 제공하였다.
(b) 에틸 아세테이트(6 mL) 내의 메틸3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)-페녹시)-페닐] 프로피온에스테르(160mg, 0.28mmol) 용액에 PtO2(8mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온(1atm)에서 밤새 수소화하고, 여과 및 농축하였다. 미정제의 생산물은 다음 단계에서 직접 가수분해되었다.
(c) THF(5mL) 내의 메틸3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페네틸-페녹시)-페닐]프로피온에스테르(150 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액에, 수산화리튬(1mL, 1N)을 적가하였다. 반응은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 후, 물(5mL)을 첨가하고 1M HC1(aq)로 pH를 7로 조정하였다. 미정제의 생산물은 농축하여 건조하고 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 50:50)로 정제하여 102mg(65%, 두 단계)의 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페네틸-페녹시)-페닐]프로피온산을 제공하였다.1H NMR (CD30D): δ (d, 6H), 2.64 (t, 2H), 2.81-2.94 (m, 6H), 3.30 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.07-7. 22 (m,5H), 7.52 (s, 2H). MS (ES): m/z 563(M+1).
실시예11: 3-[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5(E)-스티릴-페녹시)페닐]-2-히드록시 프로피온산(Ell)
(a) 디클로로메탄(30ml)내의 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)아이오도니움 테트라플루오르보레이트(5.75g; 11.3mmol)와 청동 구리(1g)의 현탁액에 메틸3,5-디브로모-4-히드록시 안식향산염(2.5g, 7.1mmol)과 디클로로메탄(20ml)내의 트리에틸아민(1.2ml)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물은 밤새 교반하고, 증발로 건조시키고 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1 뒤이어 헥산/EtOAc 6:4)로 정제하여 3.35g(94%)의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 백색 고체로 얻었다.
(b) 벤젠(95mL)내의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(3.15g, 6.3mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 질산(3.7mL, 65%)을 적가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물의 pH를 포화된 중탄산나트륨으로 7에 조정하였다. 유기 층은 분리하고 수용성 층은 디클로로메탄 (2 x 50mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 농축되고 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)로 정제하여 메틸 3-[3,5-디브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 노란색 고체로서 양으로 계산된 수율로 얻었다.
c) 에탄올(235ml) 내의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-메톡시-5-니트로-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(3.4g; 6.2mmol) 용액에 디티오나이트 나트륨(5.5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화된 수용성 중탄산 나트륨 (100ml) 용액을 잔류물에 첨가하였다. EtOAc(2 x 100ml)로 추출하고, 유기 추출물을 함수(100ml)로 세척, 건조(MgS04), 여과 및 농축하고 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1, 뒤이어 CH2Cl2/MeOH 75:25)로 정제하여 2.75g(86%)의 3-[4-(3-아미노-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 얻었다.
(d) 격렬하게 교반된 3-[4-(3-아미노-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(2.15g, 4.15mmol), 메탄올 (100ml) 및 염산 수용액(100ml, 37%)의 혼합물에, 반응 플라스크의 온도를 -15 내지 -20℃ 사이로 유지하면서 물(20㎖) 내의 질산 나트륨(0.43g, 6.3mmol)을 20분 동안 적가하였다. 40분 후, 물(15ml)내의 요오드화칼륨(3.9g; 23.5mmol) 용액을 -15℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 -15 내지 0℃에서 60분 동안 방치하고, 추가로 0 내지 5℃에서 1시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄(3 x 100ml)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물은 포화된 중탄산 나트륨(150ml), 포화된 티오황산나트륨(100ml)과 함수(150ml)로 세척하였다. 건조(MgSO4) 후, 여과 및 농축하고, 미정제의 생산물은 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 99:1)로 정제하여 1.5g의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 제공하였다.
(e) 디클로로메탄(90㎖) 내의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(1.95g, 3.1mmol)의 교반된 용액에, 붕소 삼플루오라이드 디메틸 황화물(6.6ml)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 암흑에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 주의 깊게 얼음물에 붓고, 유기 층을 분리하고 디클로로메탄으로 물 층을 추출하였다. 결합된유기 층은 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제의 생산물은 메탄올(7ml)내에 용해시키고, 농축된 염산(12N, 0.19mL)을 첨가하고 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물은 에틸 아세테이트 (50ml)내에 녹이고 중탄산 나트륨(20ml)의 포화된 수용성 용액으로 세척하였다. 수용성 층은 디클로로메탄(30ml)으로 추출하고 결합된 유기 층은 포화된 함수(40ml)로 세척, 건조(MgS04) 및 여과하여 진공에서 농축하였다. 실리카겔 상의섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 70:30)에서 1.47g(77%)의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 갈색 오일로서 얻었다. 화합물을 EtOAC, CH2Cl2및 헥산의 혼합물로부터 재결정화에 의해 더 정제하여 섬광 크로마토그래피에서 얻은 물질의 대략 80%를 백색 고체로서 얻었다.
(f) 건조 DMF(6ml) 내의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이오도-5-이소프로필-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(380㎎,0.62mmol), 디이소프로필에틸아민(0.32ml, 1.86mmol) 및 염화리튬(26㎎,0.62mmol)의 용액을, 5분 동안 질소 가스로 가스를 제거하고, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(29㎎, 0.13mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 스티렌(0.21ml, 1.86mmol)을 주사기로 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 증발하여 건조시키고 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 70:30)로 정제하여 350㎎(96%)의 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 무색의 오일로 제공하였다.
(g) THF(3ml) 내의 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(80㎎, 0.14mmol) 용액에 수산화리튬(0.7ml, 1N)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 물(2ml)에 용해시키고 1M HCl로 pH를 7로 맞추었다. 침전물은 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척, 건조하여 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온산(30㎎, 38%)을 무색 고체로서 얻었다.1H NMR (CD30D) δ 1.2 (d, 6H), 2.9-3.1 (m, 3H), 4.4 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d,1H), 6.9 (d, 1H), 7.2-7. 3(m, 3H); 7.4-7.5(m, 3H); 7.6 (s, 2H). MS (ES)m/z 575(M-1).
실시예12: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(E12)
(a) 건조 DMF(6ml) 내의 실시예 12(e)에 기재된 방법에 따라 마련된 3-[3,5-디브로모-4-(3-이오도-5-이소프로필-4-히드록시-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(380㎎, 0.62mmol), 디이소프로필에틸아민(0.32ml, 1.86mmol) 및 리튬 염화물(26㎎, 0.62mmol)의 용액을 5분 동안 질소 가스로 가스를 제거한 후, 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(29㎎,0.13mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 4-비닐-피리딘(0.21ml, 1.97mmol)을 주사기로 첨가하고 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물은 증발하여 건조하고 두 번 섬광 크로마토그래피(CH2C12에 이어 CH2Cl2/MeOH 75:25 및 CH2Cl2:MeOH 19:1)로 정제하여 230㎎ (63%)의 메틸 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]페닐)-2-히드록시-프로피온에스테르를 노란색 고체로서 제공하였다.
(b) THF(2ml)내의 메틸 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]페닐)-2-히드록시-프로피온에스테르(60㎎,0.1mmol) 용액에 수산화리튬(0.5ml, 1N)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 물(2ml)에 용해하고 1M HCl로 pH를 7에 맞추었다. 침전물은 여과에 의해 농축하고, H2O로 세척, 건조하여 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]-페닐}-2-히드록시-프로피온산(50㎎, 86%)을 제공하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.1 (d, 6H), 2.8-3.4(m, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.7 (s, 2H), 7.8 (d,1H), 8.6 (d, 2H), 8.7 (br s,1H). MS (ES)m/z 622 (M+2Na).
실시예13: 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페닐에틸-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온산(E13)
(a) MeOH(2㎖) 내의 실시예 12(f)에 기재된 방법에 따라 마련된 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5((E)-스티릴)-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(136㎎, 0.23mmol)의 용액에 PtO2(13mg, 0.06mmol)를 첨가하고 혼합물은 20시간 동안 수소 기체(1atm) 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 여과하고 결과 용액은 진공에서 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔류물을 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc 6:4)로 정제하여 126㎎(92%)의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페닐에틸-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르를 무색의 오일로서 얻었다.
(b) THF(2ml) 내의 메틸 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페닐에틸-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온에스테르(117㎎, 0.2mmol은) 용액에 수산화리튬(1mL, 1N)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 격렬하게 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 물(2ml)에 용해시키고 1M HCl로 pH를 7에 맞추었다. 침전물은 여과에 의해 모으고, H2O로 세척하고 건조하여 3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페닐에틸-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온산(39㎎, 34%)을 무색 고체로서 얻었다.1H NMR (CD30D) δ 1.1 (d, 6H), 2.6-3. 2 (m,3H), 2.8 (br s, 4H), 4.2 (m, 1H), 6.2 (d,1H), 6.5 (d,1H), 7.0-7. 3 (m,5H), 7.7 (s, 2H). MS (ES): m/z 623 (M+2Na).
실시예14: 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(E14)
(a) MeOH(2ml) 내의 실시예13a에 기재된 방법에 따라 마련된 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온에스테르(112㎎, 0.19mmol) 용액에 PtO2(11㎎, 0.05mmol)을 첨가하고 혼합물은 20시간 동안 수소 기체(1atm) 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물은 여과하고 결과 용액은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 섬광크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 47㎎ (42%)의 메틸 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}-2-히드록시-프로피온에스테르를 무색의 오일을 얻었다.
(b) THF(2ml) 내의 메틸 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}-2-히드록시-프로피온에스테르(47㎎, 0.08mmol) 용액에 수산화리튬(0.4ml,1N)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 물(2ml)에 용해시키고 1M HC1로 pH를 7에 맞추었다. 침전물은 여과에 의해 모으고, H2O로 세척, 건조하여 3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(36mg, 78%)을 노란색 고체로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 1.1 (d, 6H), 2.8(m, 4H), 3.0 (dd, 2H), 3.3 (m, 1H); 4.1 (m,IH), 6.2 (d,1H), 6.5 (d,1H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (s,2H), 8.0 (br s,1H), 8.4 (d, 2H). MS (ES): m/z 624 (M+2Na).
본 발명의 화합물은 10 내지 500nM의 범위에서 ThRα수용체에 결합 친화성을 나타낸다.

Claims (27)

  1. 다음의 일반적인 구조식을 가지는 화합물:
    또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
    (상기에서, R1은 카르복시산(-CO2H); 카르복시산 에스테르(-CO2Rc); 알파-히드록시 카르복시산(-CH(OH)C02H); 알파-아미노카르복시산(-CH(NH2)CO2H); 포스포늄산(-PO(OH)2); 포스파믹산(-PO(OH)NH2); 술폰산(-S020H); 히드록삼산(-CONHOH); 옥사믹산(-NHCOCO2H); 및 말로나믹산(-NHCOCH2C02H)으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 이들의 생물학적 등가물이고;
    R2와 R3는 같거나 다를 수 있으며 각각 염소; 브롬; 요오드; Cl-4알킬 또는 할로알킬; C2-4알케닐 또는 할로알케닐; C2-4알키닐 또는 할로알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이들의 생물학적 등가물이며;
    R4는 할로겐; 각각 같거나 다를 수 있는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 Cl-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이들의 생물학적 등가물이고;
    X는 -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2=CH2-; -CH2=CH-CH2-; -C=C-; 및 -C≡C-CH2;으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R5은 각각 같거나 다를 수 있는 Rb의 1, 2 또는 3 그룹으로 선택적으로 치환된 C6-10아릴기; C1-9헤테로아릴; 및 C5-10시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Rb는 할로겐; -CN; -C02H; -CHO; -NO2; Cl-4알킬; C2-4알케닐; C2-4알키닐; Cl-4알콕시; C2-4알케녹시; C2-4알키녹시; C1-4알킬티오; C2-4알케닐티오; C2-4알키닐티오; -(CH2)n-OH; -(CH2)n-O-(C1-4); -(CH2)n-NH2; -(CH2)n-NH(C1-4); 및 (CH2)n-N(C1-4)2,으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이들의 생물학적 등가물이며;
    Rc는 C1-4알킬; C2-4알케닐; 및 C2-4알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 0,1 또는 2이며;
    이들의 입체 이성질체; 프로드러그 에스테르 형태; 및 방사성 유도체를 모두 포함한다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 카르복시산(-CO2H); 알파-히드록시카르복시산(-CH(OH)CO2H); 및 알파-아미노카르복시산(-CH(NH2)CO2H)으로 이루어진 그룹으부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R3는 브롬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서,
    상기 R4는 이소프로필인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항에 있어서,
    상기 R5는 C6아릴 또는 C1-5헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    상기 X는 -C=C-인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    상기 R1은 카르복시산(-CO2H)이고, 상기 X는 -C=C-인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서,
    상기 R1은 카르복시산(-C02H); R2와 R3은 브롬; R4은 이소프로필; R5는 C6아릴 또는 C1-5헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]벤조산(El);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-스티릴)페녹시]페닐}프로피온산(E2);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)페녹시]-페닐}-프로피온산(E3);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐) 페녹시]페닐}-프로피온산(E4);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피라진-2-일-비닐) 페녹시]페닐}-프로피온산(E5);
    3-(3,5-디브로모-4-{3-[(E)-2-(4-디메틸아미노메틸페닐)비닐]-4-히드록시-5-이소프로필페녹시}페닐)프로피온산(E6);
    3-(3,5-디브로모-4-{4-히드록시-3-이소프로필-5-[(E)-2-(4-메틸티아졸-5-일) 비닐]페녹시}-페닐)프로피온산(E7);
    4-((E)-2-{5-[2,6-디브로모-4-(2-카르복시에틸)페녹시]-2-히드록시-3-이소프로필페닐비닐)-벤조산(E8);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}프로피온산(E9);
    3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페네틸-페녹시)-페닐]-프로피온산(E10);
    3-[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5(E)-스티릴-페녹시)페닐]-2-히드록시 프로피온산(Ell);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-((E)-2-피리딘-4-일-비닐)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(E12);
    3-[3,5-디브로모-4-(4-히드록시-3-이소프로필-5-페닐에틸-페녹시)-페닐]-2-히드록시-프로피온산(E13);
    3-{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-이소프로필-5-(2-피리딘-4-일-에틸)-페녹시]-페닐}-2-히드록시 프로피온산(E14); 및
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 입체 이성질체인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은, 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며, 가능한 모든 이성질체와함께 이들의 라세미화합물, 단수 또는 복수의 거울상체, 부분입체이성질체의 형태로 존재하거나 이들의 혼합물인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 의약적 치료용인 화합물.
  12. 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 유효량 또는 이들의 약학적으로 유효한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 치료상 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 T3조절 유전자의 발현에 의존하거나 대사기능 장애와 관련 있는 질병을 치료, 저해, 또는 예방하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 질병은 심장부정맥, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증, 피부 질환 또는 간질환인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 질병은 피부 질환 또는 피부 장애인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 피부 질환 또는 피부 장애는, 켈로이드, 편평 태선, 어린선, 좌창, 건선, 다리에 질환, 습진, 아토피성 피부염, 급성 염소성 여드름, 비강진 또는 다모증인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 질병은 간 질환 또는 간 장애인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 간 질환 또는 간 장애는, 만성 알코올 중독, 급성 간염, 만성 간염, 간경변에 의해 유도된 C형 간염, 또는 간 섬유증인 방법.
  19. 레티노익산 또는 비타민D 유사체와 함께, 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 이용하는 피부 질환 또는 피부 장애의 치료 방법.
  20. T3조절 유전자의 발현에 의존하는 질병을 치료하기 위한 약을 마련하는데 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 질병은 심장 혈관 장애, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증, 피부 질환 또는 간질환인 용도.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 질병은 심방 세동, 심실 빈맥 또는 심실 세동인 용도.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 질병은, 갑상선 중독증, 무증상 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 호르몬과 관련된 내분비 장애인 용도.
  24. 제 20 항에 있어서,
    상기 질병은, 간 질환 또는 간 장애인 용도.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 간 질환 또는 간 장애는, 만성 알코올 중독, 급성 간염, 만성 간염, 간경변에 의해 유도된 C형 간염, 또는 간 섬유증인 용도.
  26. 산소 결핍으로 인한 세포 손상의 치료를 위한 약의 마련에 있어서 제 1 항내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 진단 시약으로서, 라벨링된 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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