JP2004504276A - ヒトの皮膚の光老化を防止するためのegf−rタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤の使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図5
Description
発明の背景
1.技術分野
本発明は、ヒトの皮膚の光老化、特に紫外線による光老化、とりわけ日光による光老化の予防および治療に、チロシンキナーゼ抑制剤、特に上皮成長因子受容体(EGF−R)抑制剤を使用するための新規な方法に関する。
【0002】
2.従来技術の説明
本願発明者らの先の特許である米国特許第5,837,224号および同第6,130,254号明細書(当該特許の開示内容を本願明細書に援用する)には、特に太陽からのUV光線によるヒトの皮膚の光老化について説明されている。同特許明細書に記載したように、UV光線には、さまざまな作用の中でもとりわけコラーゲン分解酵素を増加させる作用がある。このような酵素の一種にマトリックスメタロプロテイナーゼと呼ばれる類のものがあり、MMPと略される。皮膚にMMPが生じるのは、ストレス活性化経路(SAP)とマイトジェン活性化経路(MAP)の双方におけるUV惹起信号伝達と考えられているものが原因である。これらの経路は転写因子AP−1を活性化し、これがUVに曝露された皮膚でのMMPの産生量を増加させる。本願発明者らの先の特許では、UV曝露前にヒトの皮膚にレチノイドを適用することで、以後のMMPによるコラーゲン分解が抑えられる点について教示している。
【0003】
1998年2月28日に出願した本願発明者らによる係属中の出願第28,435号には、ヒトの皮膚の老徴について記載してある。生涯を通じて基本的には日光のあたらない皮膚(腰または臀部の皮膚など)にもかかわらず、一般にUV光線曝露による影響を受ける皮膚(顔面および額の皮膚など)と同じ病因がいくつか認められる。すなわち、コラーゲン合成の低下調節ならびにMMP活性の増加調節が認められるのである。高齢者の皮膚では、日光から保護した皮膚を毎日UV光線に曝露したのとほぼ同じようにAP−1レベルが上方制御される。本願発明者らによる係属中の出願では、日光から保護したヒトの皮膚にレチノイドを適用すると、MMPレベルが低下すると同時にコラーゲンの合成が亢進し、皮膚が正常化されることを教示している。
【0004】
1999年4月2日に出願した本願発明者らによる係属中の特許出願第285,860号には、UV照射によって引き起こされたヒトにおけるコラーゲン生合成の低下について説明されている。同特許出願明細書に記載したように、ヒトの皮膚へのUV照射は真皮マトリックスでコラーゲン分解酵素(MMP)を増加させるのみならず、コラーゲンの生合成も抑制する。このため、UV照射が原因でコラーゲンの構造が劣化するだけでなく、コラーゲンの再構築も妨げられてしまう。
【0005】
哺乳動物細胞での重要な機能(細胞成長、細胞死、炎症など)の調節にはタンパク質チロシンキナーゼが関与している。タンパク質チロシンキナーゼには、受容体タンパク質チロシンキナーゼと非受容体タンパク質チロシンキナーゼの2種類がある。細胞表面にある多くの成長因子受容体にはタンパク質チロシンキナーゼの固有活性があるため、細胞表面の対応する受容体に結合すると、成長因子はタンパク質チロシンキナーゼの細胞内活性を刺激する。この固有活性化によって、一般に細胞の成長と生存につながる信号の形質導入カスケード(成長因子から想定される作用など)が開始される。
【0006】
癌研究の分野では、タンパク質チロシンキナーゼ抑制剤について多くの研究活動が行われてきた。抑制剤化合物はチロシンキナーゼなどのタンパク質キナーゼの活性を抑制し、キナーゼに対して可逆的または不可逆的に作用してその作用を妨害することができる。上皮成長因子受容体ファミリ(EGF−RまたはErbBなど)、血小板由来成長因子受容体ファミリ(PDGF)、線維芽細胞成長因子受容体ファミリ(FGF−R)には、チロシンキナーゼの固有活性がある。これらの成長因子受容体が誤って調節されると、細胞の増殖が制御されなくなって腫瘍の増殖および/または転移につながることから、これらの成長因子受容体は癌の病態生理において重要なものであると考えられている。以下の特許のなかには、明細書に記載の抑制剤を乾癬などの皮膚の異常増殖疾患に有用であるとして開示しているものがある。タンパク質チロシンキナーゼ抑制剤について開示しているさまざまな特許として、米国特許第5,840,883号、同第5,935,993号、同第5,891,917号、同第5,773,459号、同第5,710,173号、同第5,686,457号、同第5,656,655号、同第5,650,415号、同第5,929,081号、同第5,760,041号、同第5,886,020号、同第5,880,141号、同第5,880,130号、同第5,869,485号、同第5,840,880号、同第5,834,504号、同第5,763,470号、同第5,374,652号、同第5,302,606号、同第5,108,921号、同第5,196,446号、同第5,914,343号、同第5,911,995号明細書があげられる(これらの特許明細書の開示内容を本願明細書に援用する)。また、次に挙げる抄録に他のタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤についての記載がある。T.Ohmoriら、「Cellular stresses can modulate the sensitivity of human carcinoma cells to EFGR kinase inhibitors(細胞ストレスによってEFGRキナーゼ抑制剤に対するヒト癌腫細胞の感受性が調節される場合がある)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、40、1999年3月;H.Mettら、「CGP 59326, a potent protein tyrosine kinase (PTK) inhibitor which selectively blocks growth of epidermal growth factor receptor (EGFR) expressing tumor cells(腫瘍細胞を発現している上皮成長因子受容体(EGFR)の成長を選択的に遮断する強力なタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)抑制剤であるCGP 59326)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月;E.Suarezら、「Dephosphorylation of the epidermal growth factor is modulated by ganglioside GM3(ガングリオシドGM3により上皮成長因子の脱リン酸反応が調節される)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月;G.J.Kelloffら、「Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors as Potential Cancer Chemopreventives(潜在的な癌化学予防剤としての上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ抑制剤)」、Cancer Epidemiology、Biomarkers & Prevention、5、657〜666、1996年8月;J.D.Moyerら、「Induction of Apoptosis and Cell Cycle Arrest by CP−358,774, an Inhibitor of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase(上皮成長因子受容体チロシンキナーゼの抑制剤であるCP−358,774によるアポトーシスの誘導と細胞周期の停止)」、Cancer Res.、57、4838〜4848、1997年11月1日;M.N.Langoら、「Modulation of TGF−α/EGFR autocrine signaling by a novel RAR−selective retinoid (LGD 1550)(新規なRAR選択性レチノイド(LGD 1550)によるTGF−α/EGFR自己分泌信号伝達の調節)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、40、1999年3月;D.W.Fryら、「Specific, irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family of tyrosine kinases(チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリの特異的かつ不可逆的な抑制剤)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月;J.M.Nelsonら、「In vitro comparison of irreversible versus reversible inhibition for a series of substituted quinazolines and pyridopyrimidines that are potent and specific inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family of tyrosine kinases(チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体(EGFR)ファミリの強力かつ特異的な抑制剤である置換キナゾリンおよびピリドピリミジン系列に対する不可逆的抑制と可逆的抑制とのin vitroにおける比較)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月;A.J.Krakerら、「In vivo antitumor activity of selective c−src tyrosine kinase (TK) inhibitors(選択的c−srcチロシンキナーゼ(TK)抑制剤のin vivo抗腫瘍活性)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、40、1999年3月;S.Cockerillら、「The design of indazolylaminoquinazolines and pyridopyrimidines as inhibitors of class−1 receptor tyrpsine kinases(クラス1の受容体であるチロプシン(tyrpsine)キナーゼの抑制剤としてのインダゾリルアミノキナゾリンおよびピリドピリミジンの設計)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、40、1999年3月;P.W.Vincent、「Characterization of the in vivo activity of a novel EGF receptor family kninase inhibitor, PD 169414(新規なEGF受容体ファミリキナーゼ抑制剤であるPD 169414のin vivo活性のキャラクタリゼーション)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月;S.J.Patmoreら、「In vivo evaluation of the irreversible EGF receptor tyrosine kinase inhibitor PD 168393(EGF受容体チロシンキナーゼの不可逆的抑制剤であるPD 168393のin vivo評価)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月;L.J.McCawleyら、「Receptor tyrosine kinases require sustained activiation of MAPK and NJK/SAPK for migration and induction of 92 kDa gelatinase(受容体チロシンキナーゼでは92kDaのゼラチナーゼの移行および誘導にMAPKおよびNJK/SAPKの活性化が持続する必要がある)」、Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.、39、1998年3月(MEK−1抑制剤PD98059関連)(これらの文献の開示内容を本願明細書に援用する)。
【0007】
AG−494(チロシンキナーゼ抑制剤のチルホスチンファミリのメンバー)、AG−825(5−[(ベンズチアゾール−2−イル)チオメチル]−4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジリデンシアノ−アセトアミド)、AG−1478(4−(3−クロロアニリノ)−6,7−ジメトキシキナゾリン)、EI−146(エルブスタチン類縁体)、2,5−ジヒドロキシケイ皮酸メチル、HDBA(2−ヒドロキシ−5−(2,5−ジヒドロキシベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸;Onodaら、J.Natural Products、52:1252、1989)、ラベンダスチンA、RG−13022(EGF受容体を抑制する非フェノール系チルホスチン類縁体)、RG−14620(EGF受容体に対する選択性を持ち、長時間作用性である非フェノール系チルホスチン類縁体)、チルホスチン 23(RG−50810)、チルホスチン 25([(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)−メチレン]−プロパンジニトリル、Gazitら、J.Med.Chem.、32:2344、1989;RG−50875としても知られている)、チルホスチン 46、チルホスチン 47(RG−50864、AG−213)、チルホスチン 51およびチルホスチン 1をはじめとするさまざまなEGF−R抑制剤。タンパク質チロシンキナーゼの抑制剤のなかには、低濃度で特異的な抑制剤でありながら、高めの濃度でも他のタンパク質チロシンキナーゼを抑制できるものもある。
【0008】
S.B.NoonbergおよびC.C.Benzが手がけた総論(「Tyrosine Kinase inhibitors Targeted to the Epidermal Growth Factor Receptor Subfamily−Role as Anticancer Agents(上皮成長因子受容体サブファミリを標的とするチロシンキナーゼ抑制剤−抗癌剤としての役割)」、Drugs、2000年4月:59(4))(この文献の開示内容を本願明細書に援用する)には、抗体、免疫毒素結合体、リガンド結合細胞障害性薬剤、小分子キナーゼ抑制剤をはじめとする、EGF受容体のキナーゼ活性を抑制するためのさまざまな方法が記載されている。
【0009】
発明の開示
上記の観点から、ヒトの皮膚でのUVによるMMPの誘導を抑制する追加の化合物を同定すると有益であるように思われる。特に局所的に投与できる化合物を同定すると有益であるように思われる。
【0010】
したがって、一態様において、本発明は、UV曝露前に、EGF−Rの抑制剤を皮膚に適用することで、ヒトの皮膚の光老化を抑制するための方法を提供するものである。ゲニステイン(ダイズイソフラボン)などの天然化合物が好ましい。
【0011】
もうひとつの態様において、本発明は、UVA遮蔽剤とUVB遮蔽剤との組み合わせと、EGF−R抑制剤と、好ましくは、レチノイド、直接作用型MMP抑制剤(Galardinなど)および/またはシトクロムP−450によるレチノイドの分解を抑制する化合物などの別のMMP抑制剤とを含む、ヒトの皮膚の光老化を抑制するための組成物を提供するものである。
【0012】
発明の説明
本発明は、MMPの形成を抑制するための組成物および方法を提供するものである。この組成物および方法は、UV照射されたヒトの皮膚での上記の有害な影響を担う成長因子受容体経路を抑制することで機能すると考えられる。
【0013】
本願発明者らは、UV光線が、ヒトの皮膚においてさまざまな経路の中でも特に上皮成長因子(EGF)受容体タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)を活性化することを見出した。EGFの受容体すなわちEGF−Rは、ErbBとしても知られているもので、ErbB受容体ファミリの一種である。EGF−Rが活性化されると、そのPTK固有活性が活性化されてMMPの増加調節につながる。
【0014】
特定の作用理論に拘泥するつもりはないが、本願発明者らは、ヒトの皮膚では受容体による複数の経路がUV照射によって活性化され、MMPの増加につながるか否かは主にEGF−Rの活性化に左右されることを自らが発見したと考えている。すなわち、UVによってEGF−Rの活性化が進み、これがヒトの皮膚でMMPの誘導につながる他の経路の活性化に必要なのである。したがって、特定のEGF−R PTK抑制剤を用いてEGF−RのUV活性化を遮蔽することで、UVによるMMPの誘導を遮断することができる。突き詰めると、本願発明者らは、EGF−RのPTK抑制剤を投与することでヒトの皮膚での(コラーゲンの分解による)UV誘発光老化を防止できることを発見した。図1の漫画図に示されるように、太陽からのUV光線はサイトカイン受容体と成長因子受容体の両方を活性化する。それぞれの受容体は、自己の信号伝達経路によって、cJUNタンパク質とcFOSタンパク質とのヘテロダイマーである活性化タンパク質−1(AP−1)を生成する。ヒトの皮膚では、cFOSの濃度は基本的に一定のままである(G.J.FisherおよびJ.J.Voorhees、「Molecular Mechanisms of Photoaging and its Prevention by Retinoic Acid(光老化とレチノイン酸によるその予防の分子機構)」、JID Symposium Proc.、第3巻、No.1、第61〜68頁(1998年8月)参照);皮膚のUV曝露時に変動するのはcJUNの濃度なのである。この変動によってAP−1受容体要素(RE)が活性化され、MMPの増加とこれに伴うコラーゲン生合成の減少を引き起こす。ヒトの皮膚中に存在するROS(反応性酸素種)(太陽輻射によって誘導されるものなど)が、この2つの経路を活性化するのである。本発明は、成長因子受容体経路を抑制することでEGF−Rの機能を抑制することを主体としたものであるが、受容体経路を両方とも抑制することがヒトの皮膚の光老化を抑制する上で有益であろうことは図1から明らかなはずである。事実、本願発明者らが得た成果から、直接的なEGF−R抑制剤がいずれも実際にこれらの経路を両方とも抑制していることが分かるのである。
【0015】
特にUV照射されたヒトの皮膚でMMPが誘導される際の信号伝達あるいはMMPの形成につながる別の信号伝達に一体どの因子が必要なのかを判定するために、さまざまな試験を実施した。
【0016】
実験
上述したように、EGF−R分子は、その構造の一部として活性化可能なタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)を含む。そこで、UVに照らされることでEGF−R PTKが活性化され、PD 153035がこの活性化を抑制することを実証するための実験を行った。PD 153035は、(ミズーリ州ボールウィンのTOCRISから市販されている)EGF−R抑制剤であり、パーク・デービス(1994,Ann Arbor,MI)が開発した臭素化キナゾリンである。EGF、IL−1、TNF、UV光線のうちのいずれか1つで処理した細胞培養と未処理の細胞培養とを試験したのであるが、この処理についてはPD 153035での前処理の前後のいずれかで行った。上記の処理の後、EGF−R抗体を用いて細胞抽出物の免疫沈降を行い、続いて抗体を用いて細胞抽出物を試験し、EGF−Rのチロシンキナーゼ部分が活性化されているか否かを判断した。受容体そのものについてもEGF−Rタンパク質の試験を行い、これが実際に存在していることを確認した(すなわち、リン酸化されたものとリン酸化されていないものの両方について、含まれるチロシンキナーゼの総量を測定する実験での対照群)。結果をみると、基本的に一定量のEGF−Rタンパク質が一貫して認められることから、すべての細胞抽出物にこの受容体が存在していることが裏付けられた。未処理(UNTR)細胞の場合と比較した際には、EGF、UV、IL−1およびTNFによってEGF−Rが活性化されているように見えた。しかしながら、被曝用の各作用物質に加えてPD 153035でも細胞を処理すると、EGF−Rでリン酸化されるチロシンキナーゼの量は基本的に未処理細胞の場合と同じであった。以上のことからPD 153035がEGF−Rのチロシンキナーゼ機能のリン酸化(活性化)を抑制しているのは明らかである。
【0017】
MMPはIL−1でも誘導できるが、その受容体はEGF−Rのようなタンパク質チロシンキナーゼ活性を持たないため、キナーゼを補充することで活性化が可能であった。IL−1R(IL−1受容体)と結合し、この受容体によって活性化されてc−JUNキナーゼならびにMMPの誘導、ひいてはコラーゲンの分解につながる経路を活性化するタンパク質チロシンキナーゼ(酵素)のひとつに、IRAK(IL−1受容体活性化キナーゼ)がある。培養中の未処理細胞ならびにPD 153035で処理した培養中の細胞では、IRAK活性は最低基線量であった。これとは対照的に、UVを照射してIL−1で処理し、さらにEGFでも処理した細胞では、IRAK活性が基線レベルよりもかなり高いことが明らかになった。PD 153035で処理し、続いてUVまたはEGFに曝露した細胞では、PD 153035での前処理を施していない細胞よりもリン酸化IRAK量が明らかに少なかった。しかしながら、PD 153035で処理してIL−1に曝露した細胞ではリン酸化IRAKの減少が認められなかった。このように、UV、IL−1、EGFはいずれもIRAKのリン酸化を誘起し、PD 153035を用いて前処理を行うとUVまたはEGFでの攻撃でIRAKのリン酸化が抑制されるが、IL−1で攻撃しても抑制は起こらない。これは予想外の結果である。EGF−Rタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤を使用すればUV照射によるEGF−Rの活性化を抑制できるであろうことは想定していたが、UV照射によるIL−1Rの活性化を抑制することは想定外であった。特定の作用理論に拘泥するつもりはないが、EGF−R経路の活性化がIL−1経路の活性化を引き起こす生化学的信号伝達(クロストーク)がEGF−R経路とIL−1R経路との間に存在しているのではないかと思われる。したがって、この所見に狂いがないとすると、本願発明者らによる発明をさらにEGF−Rチロシンキナーゼ抑制剤を用いて両方の経路からUVによって誘導されるMMPを抑制するためのものであると解釈することができる。
【0018】
また、本願発明者らは、UV光線への曝露後のヒト培養ケラチノサイトのc−JUNキナーゼ活性についても試験した。このとき、PD 153035すなわちEGF−Rを特異的に抑制する化合物で一部の細胞を前処理しておいた。これらの細胞でのGST−c−junのリン酸化(phospho−c−junタンパク質)を試験した。このリン酸化はc−JUNキナーゼによって触媒されるものである。未処理細胞(UNTR)とUVに未曝露であるがPD 153035での処理は行った細胞では、phospho−GST−c−junタンパク質が基線量であった。UV光線に曝露したがPD 153035での処理は行っていない細胞では、基線量を上回るかなりの量のphospho−GST−c−junが認められた。しかしながら、PD 153035で処理した後にUV光線に曝露した細胞では、(PD 153035での処理の如何に関わらず)phospho−GST−c−junタンパク質レベルが未処理細胞で見られた基線レベルに匹敵していた。これらの結果から、EGF−RをPD 153035で抑制すると、このようにしなければMMPの誘導とコラーゲン合成の抑制につながるであろうc−JUNキナーゼのUVによる活性化が抑制されることが分かる。
【0019】
PD 153035だけでなく、他の類の化合物も適している可能性があり、特に分子量が約400未満の化合物が、クリーム、スプレーまたは美容的かつ皮膚科学的に許容可能な他の好適な製剤の形で経皮的に投与できるであろうと思われる。このような化合物(NoonbergおよびBenzによる上述した文献に記載されているように)としては、ゲニステイン(4’,5,7−トリヒドロキシイソフラボン)、スラミンナトリウム(および関連の誘導体)、ハービマイシンA、ケルセチン、ラベンダスチンA、エルブスタチン、ベンジリデンマロノニトリル(チロシンリン酸化抑制剤についてはチルホスチンと呼ばれる)、臭素化キナゾリン(PD−160678およびPD−168383など)、フェニルアミノ−およびピラゾロピリミジンおよびピロロピリミジン化合物(STI−571およびPKI−166など)、チオインドール、ジアニリノフタルイミド、アントラキノン、SU−5416およびSU−6668、これらの誘導体があげられる。本願明細書にて説明する手法を利用して、特定の化合物でin vitro(生体外)における成果が認められるか否かを判断することができる。
【0020】
上述した5,837,224号および6,130,254号の特許ならびに28,435号の出願(これらの特許および出願の開示内容を本願明細書に援用する)に記載されている手法を利用してin vivo(生体内)での実験を行い、ヒトの皮膚における化合物の実効率を判断することができる。
【0021】
人間のボランティア(いずれも事前にインフォームドコンセントを得ている)の協力を得て、彼らの皮膚をUV光線に曝露する前にEGF−R PTK抑制剤で皮膚を事前に処置することで何らかの影響があるとすれば一体どのような影響があるのかを判断した。本願発明者らが標準的に使うビヒクル(70:30のエタノールおよびプロピレングリコール)または5%ゲニステイン(重量比)のDMSO溶液のいずれかを用いて、ボランティアの腰または臀部の皮膚部分を事前に処置した。試験対象となる溶液をボランティアの腰または臀部の皮膚に(あるいは両方の溶液を使用した場合は隣り合った部分に)塗り、該当する部分に24時間密封包帯をした。その後、該当する部分の生検を行うか、2MEDのUV光線に曝露した上で曝露後に生検を行った。UV光源にはUVB蛍光ランプのモデルF36T12(可視光線および近赤外線の波長を26%除いたもの)にKodacel TA401/407フィルタ(ニューヨーク州ロチェスターのコダック社から入手可能)をかけたものを用いた。光源から17インチ(約43.2cm)離れた位置で290〜800nmの照射強度を1.49×10−3w/cm2とした。これらの実験はUVB光源を用いて行ったが、UVA光がEGF受容体を活性化する限り、本願明細書に開示する成果ならびに処置方法が上記のUVB光源の場合と同じように機能するであろうと思われる。
【0022】
図2は、ボランティアの皮膚でJNK活性化の変動を試験して得られた結果を示している。図1に示すように、UV光線およびROSによってサイトカイン受容体経路が活性化され、これによってJNKを介してAP−1が生成され、太陽による早期老化が引き起こされる。ボランティアの皮膚に24時間密封包帯をした後、生検を行い、他の部分を2MEDのUV光線に曝露した後、その約4時間後に生検を行った。図2に示す結果から、UV光線ではJNKの活性化が大幅に亢進したが、5%ゲニステインは活性化されるJNKの量を大幅に減少させたことが分かる。また、これらの結果から、ゲニステイン溶液は皮膚に浸透できたことも分かる。したがって、外用ゲニステインはサイトカイン経路による光老化を抑制するための有効な組成物なのである。
【0023】
図3は、ボランティアの皮膚でUV光線によって誘導されるcJUNタンパク質の量の変動を試験して得られた結果を示している。cJUNタンパク質についてUV光線への曝露8時間後に生検を行ったこと以外は上述した手順と同じ手順を繰り返した。同図に示されるように、ゲニステイン溶液を局所塗布することで、ビヒクルで処置した皮膚と比べてUV曝露後の皮膚のcJUNタンパク質量の増加が大幅に抑制された。図中の挿入図は、ゲニステインで処置した皮膚とビヒクルで処置した皮膚におけるcJUNタンパク質量を示すウェスタンブロットである。
【0024】
図4は、ボランティアの皮膚でUV光線によって誘導されるMMP−1 mRNAの量の変動を試験して得られた結果を示している。MMP−1 mRNAについてUV光線への曝露24時間後に生検を行ったこと以外は上述した手順と同じ手順を繰り返した。同図に示されるように、ビヒクルで処置した皮膚ではソーラーシミュレータによって誘導されるMMP−1 mRNAの増大が、ゲニステイン溶液を局所塗布することで大幅に抑制された。(挿入部分はMMP−1 mRNAおよびレポーター遺伝子36B4のノーザンブロットを示している。)このように、ゲニステインを局所投与すると直接MMP−1を生成させる信号伝達が抑えられるという下向させる効果(effects downstream)がある。
【0025】
すぐ上で説明した実施例(その結果を図2〜図4に示す)から、ゲニステインのような化合物に、MMPの増加調節につながるUV誘導サイトカインの信号伝達を抑制する機能があることが立証される。図5は、ボランティアの皮膚でUV光線への曝露後にリン酸化されたEGF−Rの量を試験して得られた結果を示している。上述したように、EGF−Rはリン酸化によって活性化されるものである。防止はできないにしてもEGF−Rのリン酸化を抑えることでその活性が低下し、これに伴ってUV光線曝露後のMMPが増加する。まず、24時間の密封包帯後、ボランティアの皮膚の生検試験をおこない、ビヒクル単独またはゲニステイン溶液単独でEGF−Rのリン酸化が誘導されるか否かを判定する。図5の柱状グラフにおける左側の2本の棒は、ゲニステイン溶液がEGF−Rのリン酸化を誘導しなかったことを示している。この同じ治験の一部として、ボランティアの皮膚を2MEDのUV光線に曝露し、曝露の三十分(30min.)後に再度彼らの皮膚を生検試験した。図5の右側の部分に示されるように、ゲニステインで処置した皮膚では、ビヒクルで処置した皮膚に見られるEGF−Rのリン酸化が有意に少ないことが認められた。このように、ゲニステインを局所適用することで、皮膚がUV光線に曝露された後に皮膚の光老化につながる成長因子受容体経路が抑制されるのである。
【0026】
EGF−R PTK抑制剤はMMPの上方制御とコラーゲン生合成の抑制を引き起こす経路においてかなり早期に機能すると考えられるが、特に、レチノイド、直接作用型MMP抑制剤をはじめとする他のMMP抑制剤、P−450抑制剤(皮膚でレチノイン酸受容体を分解する酵素を抑制する)、「抗酸化剤」(これもMMPの上方制御を抑制するように見える)、サンスクリーン製剤などと上記の化合物とを併用すると、これらのタイプの組み合わせで用いると化合物の用量を少なくしても同じように有効となり得るという意味で他にもいくつか利点が得られる場合がある。
【0027】
ゲニステインならびにそのβ−グルコシド配糖体であるゲニスチンは、豆乳、tofu(豆腐)、miso(味噌)、natto(納豆)および醤油に含まれている。他の天然EGFR活性化抑制剤ならびにその誘導体としては、スタウロスポリン、アエロプリシニン(K.Hinterdingら、「Synthesis and biological evaluation of aeroplysinin analogues: a new class of receptor tyrosine kinase inhibitors(エロプリシニン類縁体の合成と生物学的評価:新規な類の受容体チロシンキナーゼ抑制剤)」、Bioorg Med Chem 1998年8月;6(8):1153〜62;H.Waldmannら、「Selective Inhibition of Receptor Tyrosine Kinases by Synthetic Analogues of Aeroplysinin(エロプリシニンの合成類縁体による受容体チロシンキナーゼの選択的抑制)」、Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1997、36、No.13〜14、1541〜1542)、ラベンダスチンA(M.S.Symthら、「Non−amine based analogues of lavendustin A as protein−tyrosine kinase inhibitors(タンパク質チロシンキナーゼ抑制剤としてのラベンダスチンAの非アミン系類縁体)」、J Med Chem 1993年10月1日;36(20):3010〜4)、ピセアタンノール(3,4,3’,5’−テトラヒドロキシトランススチルベン、植物の二次天然産物;N.C.Mishraら、「Inhibitory effect of piceatannol, a protein tyrosine kinase inhibitor, on asexual maturation of Plasmodium falciparum(タンパク質チロシンキナーゼ抑制剤であるピセアタンノールが熱帯熱マラリア原虫の無性生殖による成熟に対しておよぼす抑制作用)」、Indian J Exp Biol 1999年4月;37(4):418〜20; K.Thakkar、「Synthesis and protein−tyrosine kinase inhibitory activity of polyhydroxylated stilbene analogues of piceatannol(ピセアタンノールのポリ水酸化スチルベン類縁体の合成およびタンパク質チロシンキナーゼ抑制活性)」、J Med Chem 1993年10月1日;36(20):2950〜5)、ヒメニアルジシン(SK&F 108752)およびハービマイシン(A.M.Badgerら、「Inhibition of interleukin−1−induced proteoglycan degradation and nitric oxide production in bovine articular cartilage/chondrocyte cultures by the natural product, hymenialdisine(天然産物であるヒメニアルジシンによる、ウシ関節軟骨/軟骨細胞培養におけるインターロイキン−1誘導プロテオグリカン分解および一酸化窒素生成の抑制)」、J Pharmacol Exp Ther 1999年8月;290(2):587〜93)、ケンフェロールおよびケルセチン(ならびにケンフェロールグリコシドケンフェロール−O−3−αラムノピラノシドおよびケンフェロール−O3−α−アラビノピラノシド、M.Abou−Shoerら、「Flavonoids from Koelreuteria henryi and other sources as protein−tyrosine kinase inhibitors(タンパク質チロシンキナーゼ抑制剤としてのKoelreuteria henryiおよび他の起源から得られるフラボノイド)」、J Nat Prod 1993年6月;56(6):967〜9;M.Cushmanら、「Synthesis and protein−tyrosine kinase inhibitory activities of flavonoid analogues(フラボノイド類縁体の合成とタンパク質チロシンキナーゼ抑制活性)」、J Med Chem 1991年2月;34(2):798〜806)、エルブスタチンおよびチルホスチン(M.Treunerら、「Limited selectivity of a synthetic erbstatin derivative for tyrosine kinase and cell growth inhibition(合成エルブスタチン誘導体の持つ、チロシンキナーゼおよび細胞増殖抑制に対する限られた選択性)」、Biochem Int 1992年3月;26(4):617〜25など)があげられる。
【0028】
特定の化合物がEGFRの活性化を抑制する機能について判断するための本願発明者らのスクリーニング方法は、EGFなどのEGFRの活性化を誘導することが分かっているアゴニストを用いて攻撃したヒトの細胞(「Retinoid regulation of heparin−binding EGF−like growth factor gene expression in human keratinocytes and skin(ヒトのケラチノサイトおよび皮膚におけるヘパリン結合EGF様成長因子遺伝子発現のレチノイドでの調節)」、Exp.Dermatol.、1998:7:391〜397にてS.W.StollおよびJ.T.Elderが説明しているヒトの皮膚器官培養物など)であると好ましい培養細胞または器官培養物を利用するものである。必須ではないが、(図5に示す実験の場合に行ったように)試験対象のアゴニスト化合物をウェスタンブロットとも併用し、EGFRの総量が変化せずに活性化された/リン酸化されたEGFRの量だけが増えることを確認できるようにすると望ましい。培養細胞または器官培養を所望のアゴニスト化合物に曝露し、続いて試験対象の抑制剤化合物を加え、最後に(ウェスタンブロットなどで)細胞を検査してEGFRの活性化の度合いを判断する。
【0029】
治療で使用する抑制剤の量は、EGFRに対する抑制剤の選択性、可逆的抑制剤であるか不可逆的抑制剤であるかの違い、抑制剤が皮膚に浸透する機能(組成物に浸透促進剤を含むようにしてもよい)、抑制剤の安定性、抑制剤の代謝などによって決まる。通常、0.1重量%から10重量%、より好ましくは約5重量%の可逆的抑制剤組成物を用いる。不可逆的抑制剤であれば、これよりも少ない量で用いる。可逆的抑制剤と不可逆的抑制剤とを組み合わせたものを用いることもできる。
【0030】
レチノイドとは、ビタミンA(レチノール)、ビタミンAアルデヒド(レチナール)、ビタミンA酸(レチノイン酸(RA))、全トランス型レチノイン酸、9−シス型レチノイン酸および13−シス型レチノイン酸を含む)、エトレチナート、さらには欧州特許出願公開第0 379 367号(A2)、米国特許第4,887,805号および米国特許第4,888,342号明細書(これらの特許明細書の開示内容を本願明細書に援用する)に記載されているような他の化合物の天然および合成の類縁体の総称である。in vivoにてレチノイド活性を呈する限り、さまざまな合成レチノイドおよびレチノイド活性を持つ化合物が本発明において有用であると思われる。このような化合物は、米国特許第5,514,825号、同第5,698,700号、同第5,696,162号、同第5,688,957号、同第5,677,451号、同第5,677,323号、同第5,677,320号、同第5,675,033号、同第5,675,024号、同第5,672,710号、同第5,688,175号、同第5,663,367号、同第5,663,357号、同第5,663,347号、同第5,648,514号、同第5,648,503号、同第5,618,943号、同第5,618,931号、同第5,618,836号、同第5,605,915号、同第5,602,130号など、書類上Allergan Inc.に譲渡された多くの特許に記載されている。レチノイド活性を持つと記載されているさらに他の化合物が、米国特許第5,648,563号、同第5,648,385号、同第5,618,839号、同第5,559,248号、同第5,616,712号、同第5,616,597号、同第5,602,135号、同第5,599,819号、同第5,556,996号、同第5,534,516号、同第5,516,904号、同第5,498,755号、同第5,470,999号、同第5,468,879号、同第5,455,265号、同第5,451,605号、同第5,343,173号、同第5,426,118号、同第5,414,007号、同第5,407,937号、同第5,399,586号、同第5,399,561号、同第5,391,753号明細書などの他の米国特許明細書に記載されており、これらの特許明細書のすべての開示内容を本願明細書に援用する。
【0031】
MMPは、BB2284(Gearing,A.J.H.ら、Nature(1994)370:555〜557に記載)、GI129471(McGeehan G.M.ら、Nature(1994)370:558〜561に記載)およびTIMP(ゼラチナーゼおよびストロメライシンをはじめとする脊椎動物のコラゲナーゼおよび他のメタロプロテイナーゼを抑制する、メタロプロテアーゼの組織抑制剤)によっても抑制される。本発明で有用なさらに他の化合物として、Galardin、Batimastat、Marimastatなどの抑制剤ならびに(さまざまな病因の中でもとりわけ皮膚潰瘍や皮膚癌、表皮水疱症の治療時にMMPを抑制する上で有用であるとして)欧州特許出願公開第0 558 635号(A1)および同第0 558 648号(A1)に開示されている抑制剤をはじめとする、ヒドロキサム酸塩およびヒドロキシ尿素誘導体などのMMPの直接抑制剤があげられる。レチノイドについては、Goldsmith,L.A.(Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin、第2版(ニューヨーク:オックスフォード大学出版局、1991)、第17章)に、転写制御を意味するであろうTIMP mRNAの定常状態レベルの上昇を引き起こすとの報告がある。ただし、本願発明者らの発見に立脚すると、本願発明者らはこれがin vivoでのヒトの皮膚にはあてはまらないことを見出したのである。
【0032】
レチノイン酸を代謝するシトクロムP−450酵素を抑制する薬剤であればいずれも本発明を実施するにあたって役立つ可能性がある。皮膚では、レチノイドが活性形態としてレチノイン酸(RA)に変換される。続いて水酸化によってレチノイン酸(RA)が代謝されて不活性化し、(RA 4−ヒドロキシラーゼを介して)4−ヒドロキシ−RAになり、これがシトクロムP−450依存性モノオキシゲナーゼ系が媒介する作用で酸化されて4−オキソ−RAになる(S.Kangら、「Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoic Acid 4−Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo(リアロゾールがヒト上皮レチノイン酸4−ヒドロキシラーゼ活性を抑制し、レチノイン酸およびレチノールに対するin vivoでのヒトの皮膚応答を特異的に増大)」、J.Invest.Dermatol.、107:183〜187(1996年8月);E.A.Duellら、「Human Skin Levels of Retinoic Acid and Cytochrome P−450−derived 4−Hydroxyretinoic Acid after Topical Application of Retinoic Acid In Vivo Compared to Concentrations Required to Stimulate Retinoic Acid Receptor−mediated Transcription In Vitro(レチノイン酸受容体による転写をin vitroにて刺激するのに必要な濃度と比較した、レチノイン酸をin vivoにて局所適用した後のレチノイン酸およびシトクロムP−450誘導4−ヒドロキシレチノイン酸のヒトでの皮膚レベル)」、J.Clin.Invest.,Skin Retinoid Levels and Reporter Gene Activity、90:1269〜1274(1992年10月);E.A.Deullら、「Retinoic Acid Isomers Applied to Human Skin in Vivo Each Induce a 4−Hydroxylase That Inactivates Only Trans Retinoic Acid(in vivoにてヒトの皮膚に適用されるレチノイン酸異性体はいずれも、トランス型レチノイン酸のみを不活性化する4−ヒドロキシラーゼを誘導する)」、J.Invest.Dermatol.、106:316〜320(1996年2月);これらの文献の開示内容を本願明細書に援用する)。このように、全トランス型RAの排泄代謝に干渉する化合物すなわち、9−シス型RAおよび13−シス型RAなどの局所適用されたレチノイドの活性代謝産物は、皮膚におけるRAの量を有益な形で増加させることになる。したがって、皮膚において天然(全トランス型)RAの分解を防止すればその濃度を効果的に高めることができ、本願明細書に記載したような恩恵が得られるのである。皮膚科学的に許容可能であり、かつ、P−450によるRAの分解に対して抑制作用を持つまたは抑制作用を持つ可能性がある化合物の例として、たとえば、ケトコナゾール(米国特許第4,144,346号および同第4,223,036号)、フルコナゾール(米国特許第4,404,216号)、イトラコナゾール(米国特許第4,267,179号)、リアロゾール、イルテマゾール(irtemazole)などをはじめとするアゾール、特にトリアゾールがあげられる。これらの化合物の関連化合物で同じく有用となり得るものに、フルシトシンなどのジアジンがある。また、このようなシトクロムP−450抑制剤を量を減らしたレチノイドと併用する方法も有益であろう。P−450抑制剤はレチノイドの代謝排泄を抑えるため、同じ結果を達成するのに必要なレチノイドの量は少なくてすむ。さらに、特定の化合物がRAの分解を抑制するか否かを判断するには、この化合物を適用し、被検化合物を局所適用することでRAレベルが上昇しているのであれば同じようにレベルが上がるCRABP(細胞内レチノイン酸結合タンパク質)の変化を調べる試験を行う分析法を利用すればよい。
【0033】
局所的に塗布可能であって、かつ特許請求の範囲に記載の発明を実施する上で有用なさらに他のMMP抑制剤として、ミノサイクリン、ロリテラサイクリン(roliteracycline)、クロルテトラサイクリン、メタサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、デメクロサイクリンなどのテトラサイクリンおよびその誘導体、さらには上記化合物のさまざまな塩があげられる。アレルギー反応または感作反応を生じる可能性があるため、テトラサイクリンの局所投与時にはこのような有害反応の有無を慎重に監視しなければならない。
【0034】
MMP抑制剤には、(各特許明細書の開示内容を本願明細書に援用する、米国特許第5637703号、米国特許第5665367号およびフランス特許出願公開第2,671,724号明細書に記載されているような)ゲニステインおよびケルセチンおよび関連化合物ならびに、NAC(N−アセチルシステイン)、緑茶エキスなどの他の抗酸化剤も含まれる。NACはグルタチオンという強力な抗酸化剤の前駆体であるが、グルタチオンよりもヒトの皮膚に対する浸透性がかなり高いため、局所に塗布される組成物にはNACの方が適している。MAPキナーゼカスケードなどによってMMPの誘発を開始させたり引き起こしたりする遊離基および反応性酸素種を消滅させるか、そうでなければ減少させるよう機能する限り、抗酸化剤もMMP抑制剤とみなすことができる。抗酸化剤としては、(上述したような)N−アセチルシステイン(NAC)などのグルタチオンおよびその前駆体、さらに広義にはN−CH3(CH2)nCOシステイン(式中、nは0から8までの整数、より好ましくは4以下の整数である)、さらには米国特許第5,296,500号(その開示内容を本願明細書に援用する)に記載されているような関連化合物ならびにその誘導体があげられる。また、抗酸化剤としては、(i)β−カロテンおよびその誘導体、他のカロテノイドおよびビタミンEならびに関連のトコフェロールなどの脂溶性化合物、(ii)ビタミンC、グルタチオン、NACなどの水溶性化合物、(iii)他の化合物(顔料の一種でトマトレッドが得られるものやジャガイモに含まれるリポ酸など)もあげられる。
【0035】
塗料および染料の業界では、車両、住宅および衣服の顔料または色素の劣化を防ぐためのさまざまなUV遮蔽剤が周知である。ヒトの皮膚で使用するのに特に好ましいUVA1/2遮蔽剤に、PARSOL(R)1789およびPARSOL(R)MCX(シェリング・プラウ)ならびに、このUVA遮蔽剤の調製について記載した米国特許第4,387,089号に言及されているものがある。本願発明者らは、真のUVA遮蔽剤はcJUN mRNAおよびコラゲナーゼならびにゼラチナーゼの誘発を抑制することを見出した。最も好ましくは、UV遮蔽剤は約320nm未満と約380から390nmの両方の放射を遮蔽するものとする。また、2000年7月6日にファイルされた本願発明者らによる係属中の出願第60/216244号ならびに上述した米国特許第6,130,254号(これらの公報の開示内容を本願明細書に援用する)に、他のサンスクリーン組成物が記載されている。
【0036】
当業者には、さまざまな変更、修正および追加が明らかであろう。このような本発明の趣旨の範囲に包含される事項は、添付の特許請求の範囲に記載の内容に付随するものとする。
【図面の簡単な説明】
【図1】太陽からのUV光線によってヒトの皮膚で光老化を生じ得る2つの経路の説明に供せられる図である。
【図2】被験者の皮膚をゲニステイン溶液で事前に処置し、皮膚をUV光線に曝露した後に予想されるJNK活性化の亢進に対する影響を判定する形で行った、UV光線への曝露後に生検を行ったボランティアの皮膚のin vivo試験結果を示す図である。
【図3】被験者の皮膚をゲニステイン溶液で事前に処置し、皮膚をUV光線に曝露した後に予想されるcJUNタンパク質の増大に対する影響を判定する形で行った、UV光線への曝露後に生検を行ったボランティアの皮膚のin vivo試験結果を示す図である。
【図4】被験者の皮膚をゲニステイン溶液で事前に処置し、皮膚をUV光線に曝露した後に予想されるMMP−1 mRNAの増大に対する影響を判定する形で行った、UV光線への曝露後に生検を行ったボランティアの皮膚のin vivo試験結果を示す図である。
【図5】被験者の皮膚をゲニステイン溶液で事前に処置し、皮膚をUV光線に曝露した後に予想されるEGF−Rリン酸化の亢進に対する影響を判定する形で行った、UV光線への曝露後に生検を行ったボランティアの皮膚のin vivo試験結果を示す図である。
Claims (16)
- ヒトの皮膚がUV光線に曝露されることで誘発される皮膚の光老化を防止するための組成物の使用であって、太陽からのUV光線に曝露されやすいヒトに投与または自己投与される、EGF−Rタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、皮膚科学的に適した担体に前記抑制剤を添加し、投与を局所的に行うことを特徴とする使用。
- 請求項2に記載の使用において、前記投与をUV光線への曝露前に行うことを特徴とする使用。
- 請求項3に記載の使用において、前記投与を曝露の少なくとも6時間前に行うことを特徴とする使用。
- 請求項1に記載の使用において、チロシンキナーゼ抑制剤が、イソフラボンと、スラミンナトリウム(および関連の誘導体)と、ハービマイシンAと、ラベンダスチンAと、エルブスタチンと、ベンジリデンマロノニトリルと、臭素化キナゾリンと、チルホスチンと、フェニルアミノピリジンと、ピラゾロピリミジンと、ピロロピリミジンと、チオインドールと、ジアニリノフタルイミドと、アントラキノンと、これらの混合物と、からなる群から選択されていることを特徴とする使用。
- 請求項4に記載の使用において、前記組成物がレチノイドをさらに含むことを特徴とする使用。
- 請求項5に記載の使用において、前記イソフラボンがゲニステインまたはケルセチンであることを特徴とする使用。
- 皮膚がUV光線に曝露されることによるヒトの皮膚でのMMPの誘導を防止するための組成物であって、皮膚科学的に適した担体に添加されるEGF−Rタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項8に記載の組成物において、レチノイドと、P−450抑制剤と、抗酸化剤と、UVサンスクリーン製剤と、これらの相互適合性(compatible)混合物と、からなる群から選択される少なくとも1種の追加の化合物をさらに含むことを特徴とする組成物。
- 請求項9に記載の組成物において、UVA遮蔽剤およびUVB遮蔽剤と、レチノイドとP−450抑制剤と抗酸化剤とと、これらの相互適合性(compatible)混合物とからなる群から選択される少なくとも1種の追加の化合物を含むことを特徴とする組成物。
- 請求項10に記載の組成物において、前記追加の化合物がレチノイドであることを特徴とする組成物。
- 請求項11に記載の組成物において、前記レチノイドがレチノールであることを特徴とする組成物。
- 皮膚がUV光線に曝露されることによるヒトの皮膚でのMMPの誘導を防止するための組成物において、皮膚科学的に適した担体に添加されるEGF−Rタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤およびレチノイドを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項13に記載の組成物において、前記レチノイドがレチノールまたはレチノイン酸であることを特徴とする組成物。
- 請求項13に記載の組成物において、前記EGF−R抑制剤がイソフラボンであることを特徴とする組成物。
- 請求項15に記載の組成物において、前記イソフラボンがゲニステインであることを特徴とする組成物。
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