KR20190082254A - 피부 향상 조성물 및 방법 - Google Patents
피부 향상 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190082254A KR20190082254A KR1020197015410A KR20197015410A KR20190082254A KR 20190082254 A KR20190082254 A KR 20190082254A KR 1020197015410 A KR1020197015410 A KR 1020197015410A KR 20197015410 A KR20197015410 A KR 20197015410A KR 20190082254 A KR20190082254 A KR 20190082254A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- skin
- composition
- alkyl
- arylalkanone
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title claims description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 claims description 27
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000007934 lip balm Substances 0.000 claims description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 2
- ASOVUCJFCHQGTH-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hexane-2,4-dione Chemical group COC1=CC(CCC(=O)CC(C)=O)=CC=C1O ASOVUCJFCHQGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 41
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 31
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 abstract description 14
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 abstract description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 12
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 abstract description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 128
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 37
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 37
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 36
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 30
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 22
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 22
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 21
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 18
- 238000000254 composite pulse decoupling sequence Methods 0.000 description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 17
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 16
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 15
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 14
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 14
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 13
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 12
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 12
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 11
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 11
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 8
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 8
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 7
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 7
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 7
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical class O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 6
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100021217 Dual oxidase 2 Human genes 0.000 description 5
- 101000968308 Homo sapiens Dual oxidase 1 Proteins 0.000 description 5
- 101000968305 Homo sapiens Dual oxidase 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 5
- UPUOLJWYFICKJI-UHFFFAOYSA-N cyclobutane;pyrimidine Chemical class C1CCC1.C1=CN=CN=C1 UPUOLJWYFICKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 5
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 4
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 4
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 4
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 230000037338 UVA radiation Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 4
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 4
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 3
- 108010082699 NADPH Oxidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 3
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000809 air pollutant Substances 0.000 description 3
- 231100001243 air pollutant Toxicity 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 102000008121 Latent TGF-beta Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010049807 Latent TGF-beta Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 108010082739 NADPH Oxidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100021872 NADPH oxidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091093078 Pyrimidine dimer Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005193 avobenzone Drugs 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- XVAMCHGMPYWHNL-UHFFFAOYSA-N bemotrizinol Chemical compound OC1=CC(OCC(CC)CCCC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(OCC(CC)CCCC)=CC=2)O)=N1 XVAMCHGMPYWHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 108700005457 microfibrillar Proteins 0.000 description 2
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- DKGDFQNNQSTBHA-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;1h-pyrimidin-2-one Chemical compound C1=CN=CN=C1.O=C1N=CC=CN1 DKGDFQNNQSTBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000037075 skin appearance Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- OJYLAHXKWMRDGS-UHFFFAOYSA-N zingerone Chemical compound COC1=CC(CCC(C)=O)=CC=C1O OJYLAHXKWMRDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DVOOXRTYGGLORL-VKHMYHEASA-N (2r)-2-(methylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](CS)C(O)=O DVOOXRTYGGLORL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XYUBQWNJDIAEES-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-amino-3-phenylsulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC1=CC=CC=C1 XYUBQWNJDIAEES-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LDWBQGACJJOIKA-RHEFHGCGSA-N (2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LDWBQGACJJOIKA-RHEFHGCGSA-N 0.000 description 1
- TXJTZIIDMZBTEB-UHFFFAOYSA-N (3alpha,11alpha)-3,11,23-Trihydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(CO)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CC(O)C3C21C TXJTZIIDMZBTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYHDKOVFSVWON-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-methoxy-1,3-diphenylpropane-1,3-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OC)(CCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYYHDKOVFSVWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-UHFFFAOYSA-N Backuchiol Natural products CC(C)=CCCC(C)(C=C)C=CC1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000698776 Duma Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000009842 Fibril-Associated Collagens Human genes 0.000 description 1
- 108010020305 Fibril-Associated Collagens Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000651 Frizzled-10 Human genes 0.000 description 1
- 108050008006 Frizzled-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 101710128038 Hyaluronan synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 241000408521 Lucida Species 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000219823 Medicago Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 102000004070 NADPH Oxidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150036847 NOX1 gene Proteins 0.000 description 1
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229930185199 Sapogenol Natural products 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N [(2s)-2-ethylhexyl] 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BIOGOMUNGWOQHV-GMQQQROESA-N [(3s,3ar,6r,6ar)-6-octanoyloxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl] octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)CO[C@@H]21 BIOGOMUNGWOQHV-GMQQQROESA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N avobenzone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-GOSISDBHSA-N bakuchinol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)C=CC1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N bakuchiol Chemical compound CC(C)=CCC[C@@](C)(C=C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 LFYJSSARVMHQJB-QIXNEVBVSA-N 0.000 description 1
- 229940117895 bakuchiol Drugs 0.000 description 1
- KXXXNMZPAJTCQY-UHFFFAOYSA-N bakuchiol Natural products CC(C)CCCC(C)(C=C)C=Cc1ccc(O)cc1 KXXXNMZPAJTCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004101 bemotrizinol Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000007691 collagen metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000004734 cutaneous carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001930 cyclobutanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 108700004389 elastin microfibril interface located Proteins 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 description 1
- 108060002895 fibrillin Proteins 0.000 description 1
- 102000013370 fibrillin Human genes 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 108091005996 glycated proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 108010028869 lysyl-threonyl-threonyl-lysyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960001983 magnesium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [H+].[H+].[Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960002638 padimate o Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000176 photostabilization Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 230000037070 skin defense Effects 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 230000036559 skin health Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000000498 stratum granulosum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000006354 stress signaling Effects 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 230000008833 sun damage Effects 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- -1 vitamin C derivative ascorbyl palmitate Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/001—Preparations for care of the lips
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 피부의 생활 연령 노화 및 질환에 의해 야기되는 손상 또는 만성-또는 UV-유도된 광 손상으로 인한 피부 손상을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 선택 아릴 알카논은 UV-유도된 손상에 대하여 피부의 방어를 상승시키고, 세포외 매트릭스 (ECM) 및 진피-표피 접합부(DEJ)에서 피부 광-손상 및 연령에 의한 손상을 역전시키고, 조직 억제성 금속단백질분해효소를 사향-조절하고, 산화 스트레스를 감소시키고, 매트릭스 금속단백질분해효소의 활성을 억제하고, 그리고 DNA를 보호함으로써, 피부 및 피부 과정에서 다수의 유익한 효과를 유도/생산한다는 것을 알았다.
Description
관련 출원
본 출원은 "아릴 알카논을 이용하여 국소 적용을 위한 조성물 및 방법"의 제목으로 2016년 10월 31일자로 제출된 미국 가특허출원 일련번호 62/415,493의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 전문에 본 참고자료에 편입된다.
발명의 분야
포유 동물의 피부에서 유전자, 단백질, 유전적 네트워크 및 세포 경로의 발현의 재측정을 통하여, 그리고 상류 산화 경로의 감소 및 하류 산화 경로의 청소를 통하여, 피부의 기능 및 온전성(integrity)을 구축하고 방어함으로써 피부의 외양을 개선하는 조성물 및 방법을 기술한다. 구체적으로, 선택 아릴 알카논은 UV-및 대기 오염-에 의해 유도된 손상에 대한 피부 방어를 증가시키고, 조직 억제성 금속단백질분해효소를 상향-조절함으로써; 산화 스트레스를 감소시키고, 매트릭스 금속단백질분해효소의 활성을 억제함으로써; DNA를 보호함으로써 선택 유전자/단백질, 특히 세포외 매트릭스(ECM)와 진피-표피 접합부 (DEJ)와 연관된 또는 이에 영향을 주는 것들의 상향-조절/자극을 통해 피부의 광-및/또는 연령으로 인한 손상을 역전시킴으로써, 피부에 유익한 효과를 유도/생성시키는 것으로 밝혀졌다.
발명의 배경
피부 노화는 신진 대사와 생리적 변화를 수반하는 복잡한 과정으로써, 질병에 대한 감수성이 증가하고, 궁극적으로 사망에 이르게 된다. 피부 및 생리학적 과정 및 기능에 미치는 생활 연령 노화(chronological aging) 및 이의 영향외에도, 여러 가지 환경 요인 및 노출은 피부 노화, 또는 피부 노화와 연관된 또는 이로부터 발생된 결과적 피부 외양 및 현시(manifestation)에 상당한 영향을 준다. 아마도 다양한 환경적 요인이나 노출은 햇볕에 탐 (염증), 피부암 (흑색종)의 유도, 조기 피부 노화 및 피부 면역 세포 (면역 억제)의 변화을 포함하는 다양한 생물학적 효과를 유발하는 UV 방사선에 피부를 노출시키는 것보다 피부에 해로운데, 이들 모두는 피부 세포의 영구적인 손상을 포함한 손상으로 이어진다. 불행하게도, UV 방사선에 의한 피부 세포 손상은 UV-유도된 면역 억제, UV-유도된 DNA 손상 및 DNA 손상된 산물의 축적과 같은 여러 메커니즘에 의해 유발되는데, 일광 차단제를 바르거나, 보습제의 도포, 태양광 화상후 처리 및 이와 유사한 것들에 의한 피부를 보호하려는 노력은 일부 측면에서 효과적이지만, 다른 것들에서는 효과적이지 못하다. 오히려 조기 피부 노화, 햇볕-알레르기, 면역-억제 및 피부암에 대한 포괄적인 광-보호를 위하여, 피부에서 UV-유도된 생화학적 변화를 역전시키거나 감소시키는 것이 필요하다고 본다.
그러나, 피부에서 UV-유발된 생화학적 변화를 역전시키거나 감소시키기 위한 노력을 수행하기 위해, 해결해야 할 다양한 UV-유발된 변화 및 손상을 이해하고, 이러한 생화학적 변화가 피부와 그 생리적 과정에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 것이 선행되어야 한다.
DNA 손상 및 CPDs
젊은이들의 DNA는 질병과 공격으로부터 몸을 보호할 수 있도록 인간의 시스템이 적절하게 기능하고 적절한 시기에 올바른 유전자를 발현하도록 조절된다. 그러나, 해를 거듭 지나면서, DNA의 조절은 점진적으로 중단되는데: 조절 불능화된 DNA가 상이한 형태의 암 및 기타 질병의 위험을 증가시킴으로써, 노령화시 나타나는 요인이다. 구체적으로, "젊은" DNA의 보호가 줄어들었다. 분명히, 건강은 우리 DNA의 조절 이상으로 더 많이 의존하지만, 그러나 DNA의 조절이상은 상이한 질환의 위험을 증가시키는 근본적인 과정이라는 것이 분명하다(RC Slieker et al., Age-related accrual of methylomic variability is linked to fundamental aging mechanisms, Genome Biology, 2016; 17 (1) DOI: 10.1186/s13059-016-1053-6).
자외선 (UV)을 흡수하는 많은 분자가 피부에 존재하지만 ; 그러나, 특히 세포 DNA는 UV 방사선, 특히 더 짧은 파장의 태양 자외선을 강하게 흡수한다. UV 방사선 뿐만 아니라 전리 방사선(ionizing radiation)에 만성적으로 노출되면 DNA 손상이 유발된다는 것은 잘 알려진 사실이다. 이 과정은 태양에 장시간 노출 관련된 피부의 변화, 즉 그중에서도 주름, 피부의 이완(laxity), 홍반 및 색소 침착을 포괄하는 용어로 광 피부 노화(photo-aging)를 강조한다. 더 중요한 것은, 임상적 관점에서, 돌연변이 유발 및 종양 발달에서 주요 자극 유발 사건으로 DNA 손상의 역할이 잘 기록되어 있다는 것이다. 실제로, 자외선 방사선 (UVR)에 의해 유도된 DNA 손상은 피부 암의 시작에 직접적인 역할을 하는 것으로 간주된다.
자외선에 의한 다양한 종류의 DNA 손상이 피부에 존재하지만, 디피리미딘 병변, 가장 특히 시클로부탄 피리미딘 이량체 (CPB) 및 6-4 피리미딘-피리미돈 광생성물(photoproducts)이 가장 두드러진다. CPDs는 6-4 피리미딘-피리미돈 광생성물 및 산화적 DNA 손상과 관련하여, 피부암 돌연변이에서 중요한 역할을 한다. 종합적으로, 이 데이터는 CPDs를 햇빛에 의해 유도된 인간 암에 가장 많이 관여하는 DNA 병변으로 간주한다[GP Pfeifer and A Besaratinia, UV wavelength-dependent DNA damage and human non-melanoma and melanoma skin cancer, Photochem Photobiol Sci, 11:90-97, 2012]. CPDs의 형성은 또한 태양-모의된 자외선 방사선-유도된 인간의 기억 내성 억제의 촉발 분자다. 이 메커니즘은 아직 조사중이지만, 그러나, CPDs가 수지상 세포의 손실 및 대식세포에 의한 침윤을 유발한다는 것이 밝혀졌다[JM Kuchel et al., Cyclobutane pyrimidine dimer formation is a molecular trigger for solar-simulated ultraviolet radiation-induced suppression of memory immunity in humans Photochem Photobiol Sci, 4(8):577-582, 2005]. CPDs는 UV 방사선 노출에 의해 유발되거나 또는 형성되는 전체 병변의 약 80 %를 차지하며, 복제, 전사 및 DNA 복구와 같은 많은 세포 기능에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
최근 연구에 따르면, UVA는 CPDs의 주요 유도제로 지적되었지만, 6-4 광생성물은 아니며 (A Tiwari et al., UVA1 induces cyclobutane pyrimidine dimers but not 6-4 photoproducts in human skin in-vivo, J Invest Dermatol, 132:394-400, 2012); 한편, UVB는 CPDs와 6-4 광생성물 모두를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, UVA-유도된 CPDs의 수준은 표피 깊이에 따라 증가하는 반면, UVA에 의해 유도된 CPDs의 감소는 UVB에서 관찰되었으며, 이는 UVA가 이전에 생각한 것보다 발암성이 클 수 있음을 암시한다.
또한, Brash 등은 UV 노출이 종결된 후에도 멜라닌 유도체의 화학적 여기(chemiexcitation)가 DNA 광생성물을 유도한다는 것을 보여주었다 [S Premi, D Brash et al, Chemiexcitation of melanin derivatives induces DNA photoproducts long after UV exposure, Science, 347(6224):842-847, 2015]. 이 저자들은 멜라닌, iNOS (유도성 산화 질소 합성효소) 및 NOX (NADPH 산화효소)의 존재 및 삼중항 상태(triplet state)가 짙은 CPDs 형성에 필요하다는 것을 추가로 증명했다. 따라서, UV 노출이 중단되면 손상은 중지된다고 생각할 수도 있지만, 이러한 결과는 그렇지 않다는 것을 나타낸다.
대부분은 아니지만, UV 방사선 유도된 많은 병변이 피부에서 효율적으로 치료되더라도, DNA 병변 및 손상된 기저부를 제거하는 내인성 복구 메커니즘은 100 % 효율적이지 않다. 따라서, CPDs 형성은 다양한 급성 효과 (홍반, 염증 반응), 일시적인 효과 (면역 기능 억제) 및 만성적 영향 (돌연변이 유발 및 피부암)을 여전히 초래한다. 인식을 제고하고, 태양 회피, 전체 스펙트럼 썬스크린의 도포 및 항산화 크림의 사용과 같은 예방 조치를 가르치는 노력에도 불구하고, 흑색종 피부암과 비-흑색종 피부암의 발생률은 매년 증가하고 있으며, 다른 모든 암을 합한 것의 합계와 필적되는 것으로 추정된다. 이러한 통계를 토대로, 현재의 피부암 방지 대책은 명백히 불충분하다. 사실 자외선 썬스크린 또는 국소적 산화 방지제는 자외선의 영향을 효과적으로 차단하지 못한다. 본질적으로, 산화방지제의 효능은 제한적이며, 대부분의 피부 크림에 함유된 항산화 물질의 수준이 너무 낮아 자유 라디칼 손상에 큰 영향을 미치지는 않는다. 유사하게, 썬스크린은 효과가 제한적이다. 썬스크린은 UV 방사선의 일부만 흡수하고, 대부분은 광안정성이 없고, 대개 태양에 노출된 후 단지 몇 분후부터 파괴되거나 또는 분해된다[H Gonzalez, N Tarras-Wahlberg, B Stromdahl, A Juzeniene, J Moan, O Larko, A Rosen, AM Wennberg, Photostability of commercial sunscreens upon sun exposure and irradiation by ultraviolet lamps, BMC Dermatology, 7:1 (2007) www.biomedicalcentral.com/1471-5945/7/1]. 또한, 관측 연구에서 썬스크린 사용이 피부 흑색종과 기저 세포 피부암 관련 위험도가 더 높다는 것이 반복적으로 발견되었다. 이 상관 관계는 썬스크린이 일광 화상의 출현을 지연시키고, 햇볕 광선 노출을 더 길게 하도록 조장함으로써, 피부암 위험을 증가시킬 수 있다는 가정된다[Yasmeen Kabir, Rachel Seidel, Braden McKnight, Ronald Moy, DNA Repair Enzymes: An Important Role in Skin Cancer Prevention and Reversal of Photodamage-A Review of the Literature, J Drugs Dermatol. 14(3):297-301, 2015].
일산화질소 (NO) 및 iNOS 활성화
일산화질소 (NO)는 인간 생리와 병리 생리학에서 중추적인 역할을 한다(Oplander and Suschek, The Role of Photolabile Dermal Nitric Oxide Derivates in Ultraviolet Radiation (UVR)-Induced Cell Death, Int J Mol Sci, 14(1):191-204,2013). 일산화질소는 포유류 세포의 알려진 가장 작은 생활성 산물이며, 고도의 확산성 및 반응성을 가지며, 대부분의 세포 유형에서 생산될 수 있다. 인체에서 NO는 3 개의 NO 합성 효소에 의해 내생적으로 형성된다. 각질형성세포(keratinocytes)는 NO 합성효소 (nNOS)의 신경세포 아이소폼(isoform)을 발현하고, 반면 섬유아세포와 피부의 다른 세포 유형은 내피 아이소폼 (eNOS)을 발현시킨다. 세 번째 NO 합성효소인, NO 합성효소의 유도성 아이소폼(iNOS)은 피부에서 항상 발현되는 것은 아니며; 그러나 특정 조건 하에서는 실질적으로 모든 피부 세포가 iNOS를 발현할 수 있다. 예를 들면, UVB 및/또는 UVA 방사선에 의한 피부의 조사는 IL-1, IL-10,TGF-b1 및 TNF-α와 같은 염증성 전달물질의 방출을 유도하여, iNOS가 높은 NO 농도를 생성하도록 유도한다. iNOS는 전-염증성 사이토킨의 부재 하에 UVA에 의해 또한 유도될 수 있다 (Suschek et al., Ultraviolet A1 radiation induces nitric oxide synthase-2 expression in human skin endothelial cells in the absence of proinflammatory cytokines, J Invest Dermatol, 117:1200-1205, 2001). 다음에서 최근의 연구들에서 UV 홍반 반응에 기여하는 역할을 하는 일산화질소 (NO)의 역할을 확인했다 [Rhodes LE, Belgi G, Parslew R, et al. Ultraviolet-B-induced erythema is mediated by nitric oxide and prostaglandin E2 in combination. J Invest Dermatol, 117(4):880-885, 2001]. 유도성 NO 합성효소 (iNOS) 유전자의 유도에 따른 많은 양의 일산화 질소 (NO) 생산은 다양한 염증성 질환의 발병 기전에 또한 연루되어왔다. 따라서, 높은 수준의 NO는 종종 홍반, 부종 및 멜라닌 생성의 자극 뿐만 아니라 염증성 피부 상태와 관련된다는 것이 일반적인 수용 의견이다.
NO 합성효소에 의해 피부에서 생산된 NO는 초과산화물(superoxide)과 결합하여 퍼옥시니트릴이 형성되는데, 이는 지질 과산화반응 자체를 손상시키고, 지질 용해성 항산화물질을 산화시키는 것으로 알려진 고-반응성 산화제이며, 조직 손상의 고 중재자이다 (Hogg and Kalyanaraman, Nitric oxide and lipid peroxidation, Biochim Biophys Acta, 1411:378-384, 1999). 실제로, 이러한 퍼옥시니트릴 라디칼은 티올, 단백질, 지질 및 DNA를 비롯한 몇 가지 중요한 세포 표적과 직접적으로 반응하는 것으로 밝혀졌다(Current Pharmaceutical Design, 17(35):3905-3932, 2011). 생체내 특정 구획에서 생체 내 퍼옥시니트리트(peroxynitrite) 생산 속도는 분당 50-100 μM 정도의 높은 속도로 추정되었다. 다중 표적 분자 반응에 비추어, 퍼옥시니트리트에 대한 정상 상태(steady-state) 농도는 나노 몰 농도 범위로 추정되며, 오랜 기간 동안 지속될 수 있다. 따라서 특정 조건 하에서, 퍼옥시니트리트에 노출은 노출 수준과 지속 기간 모두로 인해 중요할 수 있다. 더욱이, 생체 pH (~ 10 ms)에서 퍼옥시니트리트의 상대적으로 짧은 반감기에도 불구하고, 세포막을 가로 지르는 이의 능력은 세포 원천으로부터 생성된 퍼옥시니트리트가 하나 또는 두 개의 세포 직경 이내에서 주변 표적 세포에 영향을 미칠 수 있음을 의미한다. 퍼옥시니트리트에 노출된 생물학적 시스템이 세포 생존 능력 및 기능에 있어서 부작용을 포함한, 다양한 생물학적 효과를 경험하거나 현시됨을 고려할 때, 잠재적 피해의 정도는 가중된다(Szabo et al., Peroxynitrite; biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics, Nature Reviews, 6:662-680, 2007).
반응성 산소 종 (ROS)
피부의 UV 손상 메커니즘이 많이 있지만, 활성 산소 종 (ROS) (자유 라디칼이라고도 함)의 작용으로 인한 손상보다 더 심각한 것은 없다. ROS는 나이가 들면서 생성되는 양이 증가되며, 일반적으로 DNA, 더 구체적으로, 미토콘드리아 DNA 뿐만 아니라 세포 및 조직을 손상시키는 것으로 알려져 있다. 추가로 더 연구되어야 하겠지만, ROS 형성의 상류에 있는 분자 메커니즘중 일부는 피부에서 ROS 형성과 초기 광자 흡수를 연결하는 메커니즘으로 나타난 내인성 피부 발색단에 의한 광민감성(photosensitization)으로 최근 확인되었다(GT Wondarak et al, Identification of Quenchers of Photoexcited States as Novel Agents for Skin Photoprotection, J Pharmacol and Experimental Therapeutics, 312(2):482-491, 2005; & 본원에서 언급된 참고자료). 유로카닌산, 리보플라빈, B6 비타민, 멜라닌 전구물질, 및 포르피린을 포함하는 많은 피부 발색단이 내인성 광민감제로 의심된다. 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 세포외 매트릭스 단백질은 피부에 대량으로 존재하며, 최종 당화 산물(advanced glycation end products: AGEs) 및 다른 가교-결합 형광물질에 풍부하여, 광산화 스트레스의 강력한 UVA 증감제(sensitizer)로 확인되었다(GT Wondrak et al., Photosensitization of DNA damage by glycated proteins. Photochem Photobiol Sci 1:355-363, 2002). 초기 광자 흡수 후, 여기된 단일 항 상태는 광 방출 (형광)과 함께, 또는 없이 기저 상태로 이완되거나, 또는 높은 반응성의 이중라디컬 삼중항 상태의 형성과 함께 시스템간 교차 (ISC)를 겪을 수 있다. 광여기 상태는 DNA 염기 (유형 I 광민감화) 및 분자 산소 (유형 II 광민감화)를 포함하는 기질 분자와 직접적으로 반응하여, ROS 형성이 유도됨으로써, 피부 광손상을 일으킨다. 전기적으로 여기된, 산소 분자의 높은 반응성의 형태인 일중항 산소(1O2)는 감광제의 삼중항 광여기 상태와 기저 상태 삼중항 산소 사이의 에너지 이동 후에 형성된다. 1O2는 UVA-유도된 돌연변이 유발, 스트레스 신호생성, 세포 자가사멸 및 피부의 광-노화 및 발암생성 동안 세포외 매트릭스 성분의 재구성에 관련된 피부 광-손상의 여기 상태 매개체의 광범위하게 수용되는 예시다(LO Klotz, KD Kroncke, and H Sies, Singlet oxygen-induced signaling effects in mammalian cells, Photochem Photobiol Sci 2: 88-94,2003).
역설적이지만, 일부 썬스크린은 강력한 삼중항 UV 감광제로 작용하여, 빛에 의해 유도되는 ROS의 형성 및 피부 세포의 광 손상을 강화시킨다 (M Gulston and J Knowland, Illumination of human keratinocytes in the presence of the sunscreen ingredient padimate-O and through an SPF-15 sunscreen reduces direct photodamage to DNA but increases strand breaks, Mutat Res 444: 49-60, 1999). 보통의 피부 광-보호는 항산화제를 동물 및 인간의 피부에 국소 도포를 통하여 많은 실험에서 증명되었지만(L Packer L and G Valacchi G, Antioxidants and the response of skin to oxidative stress: vitamin E as a key indicator. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 15: 282-290, 2002), 항산화제의 피부 투여의 치료 효과는 희생적 체액 감소(sacrificial depletion), 이들의 자발적인 산화 환원 화학 및 고도로 조절된 피부 항산화 네트워크와의 부정적인 간섭에 의해 제한된다 (A Meves A, SN Stock, A Beyerle, MR Pittelkow, and D Peus, Vitamin C derivative ascorbyl palmitate promotes ultraviolet-B-induced lipid peroxidation and cytotoxicity in keratinocytes. J Investig Dermatol 119: 1103-1108, 2002). 최근의 보고서에 의하면, 항산화제의 반응이 상형-조절된 유전자변형 마우스에서 항산화제가 발암을 강화시킬 수 있는 가능성이 높다는 지적으로 인하여, 인체 피부에서 화학적 항산화와 필수 산화 환원 신호생성의 유해한 상호 작용이 예상될 수 있다 (YP Lu, YR Lou, P Yen, HL Newmark, OI Mirochnitchenko, M Inouye, and MT Huang, Enhanced skin carcinogenesis in transgenic mice with high expression of glutathione peroxidase or both glutathione peroxidase and superoxide dismutase. Cancer Res 57: 1468-1474, 1997).
앞서 언급한 관점에서, 피부 광-손상 및 발암에서 광여기(photoexcited) 상태의 역할은 광-여기 상태 (QPES) 화합물의 물리적 퀀처 (Quencher)에 의한 광산화성 스트레스의 직접적인 분자적 길항 작용이 피부 광발암 및 광-노화를 감소시킬 잠재력을 가지고 있음을 시사한다. 감작된 피부 광-손상에서 UVA 방사선의 중요성이 인정됨에 따라, QPES는 UVA 방사선으로 인한 광-손상에 대하여 가장 효과적일 것으로 예측되고, 따라서 기존의 피부 광보호제, 특히 항산화제 및 UV 썬스크린와의 조합 용도로 사용된다. 따라서, QPES는 기존의 썬스크린 제형에서 기능적으로 상승 작용하는 첨가제일 수 있고, 썬스크린의 광안정성 향상과 같은 다른 유익한 효과를 제공할 수 있다 (E Chatelain and B Gabard, Photostabilization of butyl methoxydibenzoylmethane (Avobenzone) and ethylhexyl methoxycinnamate by bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine (Tinosorb S), a new UV broadband filter, Photochem Photobiol 74: 401-406, 2001).
미토콘드리아 DNA
미토콘드리아는 세포 내부의 작은 구조이며, 아데노신 3-인산염 (ATP)의 형태로 에너지의 주요 생성원이다. 미토콘드리아에는 모든 기능을 결정하는 DNA가 있다. 미토콘드리아 DNA (mtDNA)는 16569 개의 염기쌍으로 구성되어 완전히 손상되지 않은 상태에서 신체에 에너지를 공급하지만; 그러나, 미토콘드리아 DNA의 미묘한 변화, 특히 산화적 손상으로 인한 미토콘드리아의 변화는 미토콘드리아 기능과 에너지 생성 및 수명에 심각한 악영향을 미친다. 다음에서, 노화에 대한 미토콘드리아 시계 이론은 이 산화적 손상, 특히 반응성 산소종 (ROS)으로부터 야기되는 손상의 점진적 축적에 기초한다.
지난 10 년 동안 연구자들은 다양한 형태의 내인성 및 환경 적 미토콘드리아 DNA (mtDNA) 손상을 확인하고, 측정했으며 mtDNA 복구 경로를 밝혀냈다. 흥미롭게도, 미토콘드리아는 핵에서 작동하는 DNA 복구 메카니즘의 전체 범위를 보유하지 않는 것 같다: mtDNA에는 각 핵 DNA 복구 경로의 표적과 동일한 종류의 손상이 포함되어 있다. 감소된 수복 능력은 부분적으로 미토콘드리아 염색체의 높은 돌연변이 빈도를 설명할 수 있다 [SD Cline, Mitochondrial DNA Damage and its Consequences for Mitochondrial Gene Expression, Biochim Biophys Acta, 1819(9-10): 979-991, 2012].
더 최근에, 전 세계적 연구에서 노화 및 UV 노출에 반응하여 발생하는 것으로 알려진 미토콘드리아 DNA에서 특이적인 결실 (또는 제거)을 확인했다 [SD Cline, Mitochondrial DNA Damage and its Consequences for Mitochondrial Gene Expression, Biochim Biophys Acta, 1819(9-10): 979-991, 2012; 본원에 인용된 문헌 ]. 이러한 결실은 일반적인 노화 결실 또는 4977 염기쌍 결실이라고 하는데; 그러나, 520 염기쌍 결실 등과 같은 노화에 반응하여 발생하는 많은 다른 mtDNA 결실이 있음을 이해해야 한다. 사실, 이러한 소량의 결실로도 심지어 에너지 생산 및 세포 기능을 심각하게 변화시키는 것으로 밝혀졌다.
분명히, mtDNA는 내인성 및 환경적 손상을 받기 쉽고 인체의 다른 DNA와는 달리, 핵 DNA 복구 메커니즘의 전체 코호트가 부족하다. 결과적으로, 지속적인 mtDNA 손상은 미토콘드리아 유전자, 특히 미토콘드리아 중합 효소 (mitochondrial polymerase)의 발현에 위협이 되며, 이 효소의 붕괴는 대부분은 아니지만, 피부 손상의 근간이 되며, 결과적으로 많은 인간 질병의 원인이될 수 있다.
UV 노출 및 NADPH 산화효소를 통한 초과산화물의 형성
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 산화효소 (NADPH)는 산화 스트레스 캐스캐이드의 첫 단계이자 이를 제어한다. 강력한 증거들은 NADPH 산화효소 또는 NOX 효소가 병리학적 조건에서 산화적 손상에 주요한 기여자임을 시사한다(V Jaquet et al, Small-Molecule NOX Inhibitors: ROS-Generating NADPH Oxidases as Therapeutic Targets, Antioxidants & Redox Signaling, 11(10): 2535-2552, 2009 - Review). 다음에, 각질형성세포와 섬유아세포가 자외선에 반응하여 ROS를 생성한다는 것이 확인되었다(SM Beak et al, Biochimie, 86: 425-429, 2004). 이러한 ROS 반응은 NADPH 산 효소 억제제에 의해 차단되어, 자외선에 반응하여 ROS 생성이 단순한 물리화학적 과정이 아니라 NOX 효소가 관련될 가능성을 높다. 더욱이, NOX-유래된 ROS가 매트릭스 금속단백질분해효소의 발현 및/또는 활성화 조절에 관여한다는 것이 확인되었다 (K Bedard & KH Krause, Physiol and Pathophysiol, Physiol Rev 87: 245-313, 2007). 정상 세포에서는 NOX2가 발생하지만, NOX2와 NOX4는 모두 흑색종 세포에서 발현된다. 안티센스 실험에 기초하여, NOX4는 흑색종 세포의 세포 성장을 촉진시키는 것으로 제안되었다(SS Brar et al, Am J Physiol Cell Physiol, 282: c1212-c1224, 2002). 따라서, NOX 효소의 바람직하지 않은 작용을 차단하는 것은 산화성 스트레스-관련 병리학, 특히 광-손상으로부터 발생하는 병리학 치료를 위한 치료 전략일 수 있다.
추가 인자들
물론 UV 방사선은 피부의 여러 가지 생체 분자 과정에 큰 악영향을 미친다; 그러나, 다른 요인들과 영향들 중에서도 대기 오염은 심각한 악영향을 또한 미친다(P Puri et al., Effects of air pollution on the skin: A review, Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2017 83(4):415-423, 2017). 추가적으로, 이러한 피부 손상은 전술한 생체 분자 과정에 국한되지 않음을 이해해야 한다. 예를 들면, 자외선 (UV) 광은 사람의 피부에서 MMP (매트릭스 금속단백질분해효소)의 생체 내 합성을 향상시키고, MMP-매개된 콜라겐 파괴는 광-노화에서 발생한다. UV-광 및 대기 오염 물질은 산화성 스트레스 및 염증-유발된 피부 손상의 원인이 되는 전사 인자 및 케모카인과 같은 전-염증성 매개체를 또한 유도한다. 따라서 UV 및 대기 오염 노출로 인한 피부 노화의 영향에 대처하기 위한 전략이 효과적이기 위해서는 이들 전략은 다각적이고 다-방향성이어야 한다. 따라서, (1) 세포, 단백질 및 DNA에 대한 직접적인 산화 손상을 제한하기 위해 항산화제 보호를 달성하거나 확립하기 위하여, (2) 산화효소 효소의 활성을 감소시키기 위하여, (3) 염증-유발된 노화를 최소화시키기 위하여 염증 및 염증 반응을 조절 또는 완화시키기 위하여, (4) 매트릭스 금속단백질분해효소(MMPs)를 억제함으로써 세포외 매트릭스 단백질의 분해를 방지하기 위하여, 그리고 (5) 그 중에서도 광자-및 효소-유발된 피부 손상을 방지하기 위하여, 노화 과정을 늦추려는 노력이 있어야 한다.
피부 구조
앞서 말한 바에 따르면, UV 방사선은 DNA 손상에서 부터 ROS 형성에 이르기까지 피부 세포의 분자 수준에 현저한 해로운 영향을 미치고 있으며, 손상 경로가 매우 광범위하다는 것을 알 수 있다. 더욱이, UV 방사선 노출로 인한 손상은 분자 수준에 국한되지 않고, 피부에 악영향을 미치는 다른 구조 및 과정에 영향을 미친다. 그러나, 이러한 부작용은 UV 방사선 노출에만 국한되지 않는다. 사실, 생활 연령 노화와 질병은 직접적으로나 간접적으로 피부의 광범위한 생물학적 과정 뿐만 아니라, 수많은 피부 구조 및 효능 및/또는 수술 또는 기능의 보전성에 뚜렷한 악영향을 미친다.
아마도 노화된 피부의 핵심적인 기저 생리학적 변화는 피부의 얇아지고 전반적인 퇴화일 것이며, 가장 주목할만한 것은 젊은 피부의 생리학적 특성을 유지하는데 필요한 다양한 세포 및/또는 화학 성분의 분해 및/또는 손실이다. 구체적으로, 피부가 자연적으로 노화됨에 따라, 피부 세포의 분열 속도가 느려지게 되어, 피부의 영양분 및 기타 필요한 빌딩 블록을 공급하는 세포 및 혈관의 수가 전반적으로 감소되고, 이는 표피의 두께를 현저하게 감소시키는 결과를 초래한다. 동시에, 피부가 늙어감에 따라, 단백질, 특히 표면 층의 스캐폴딩을 제공하는 피부의 기저층에 있는 콜라겐 및 엘라스틴 섬유는 약화되기 시작하고, 상호-연계 기능이 악화되거나 및/또는 악화 현시가 나타나서 피부의 탄성을 상실하고, 뿐만 아니라 특히 피부 표피 접합부에서 강도 및 유연성을 포함한 기계적 성질의 파괴 및 병용 손실을 초래하지만, 이에 국한되지는 않는다(Neerken S, Lucassen G W, Bischop M A, Lenderink E, Nuijs T A, J Biomed Opt. 2004 March-April; 9(2):274-81 and Oikarinen, "The Aging of Skin: Chronoaging Versus Photoaging," Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., vol. 7, pp. 3-4, 1990, 이둘은 전문에 본원에 참고자료에 통함됨).
진피-표피 접합부 (DEJ)는 피부의 중요한 구성 요소이며, 표피의 기저 각질형성세포와 진피 사이를 단단히 연결하는 구조 단백질 네트워크로 구성된다. 이 구조적 네트워크는 (1) 헤미데스모솜(hemidesmosome)-앵커링 필라멘트 복합체; (2) 투명판(lamina lucida)과 치밀판(lamin densa)의 두개 층을 포함하는 기저막(기초ment membrane), 그리고 (3) 고정 원섬유로 구성된다. 상기 투명판은 얇은 층이며, 기초 각질형성세포의 표피층 바로 아래에 놓여 있다. 더 두꺼운 치밀판 층은 아래의 진피와 직접 접촉한다. 상기 기저 각질형성세포는 헤미데스모솜-앵커링 복합체를 통해 기저막에 연결되고, 기저막은 다시 고정 원섬유를 통해 진피에 연결된다. DEJ의 이러한 각 구성 요소는 특정 성분, 특히 라미닌, 인테그린 테나신, 그리고 모든 콜라겐, 특히 콜라겐 IV을 가지고, 매우 정확한 역할을 가지고 있다 (Allen J., Br. J. Dermatol. 1997 December; 137 (6): 907-15), (M. Aumailley, Kidney Internat., Vol 47, Suppl. 49 (1995), pp S-4-S-7). 동시에, 이러한 구조는 수포성 천포창과 수포성 표피박리증에서 면역학적 손상의 표적이 된다.
콜라겐 섬유는 진피와 콜라겐의 주요 성분이며, 인체에서 가장 풍부한 단백질이고; 진피만의 경우 건조 중량으로 약 75 % 콜라겐 단백질로 구성된다. 지금까지, 28 가지의 콜라겐 종이 확인되었다. 이 중에서, 피부는 유형 1, 3, 4, 7, 13, 14 콜라겐을 포함하고 있으며, 진피의 주요 콜라겐은 유형 1 콜라겐이다. 유형 1 콜라겐과 관련된 콜라겐은 FACIT 콜라겐으로 분류되며, 조직에 추가적인 기계적 성질을 제공할 수 있다. 콜라겐은 글리신-X-Y 반복 서열을 특징으로 하며, 세포외 공간으로 분비된 후, 광범위하게 변형되는 3 중-나선 구조를 형성한다. 상처 치유 및 섬유증에서 발견되는 미성숙 조직에서 유형 3 콜라겐이 발현되지만; 그러나, 아직 성숙한 결합 조직을 지탱할 정도로 강하지는 않다. 상처가 성숙함에 따라, 유형 1 형 콜라겐이 지배적이게 된다. 이종성(Heterotypic) 유형 1 및 유형 3 콜라겐 원섬유가 진피에 존재한다. 유형 4 콜라겐은 개별적으로 미세원섬유로 불리는 독특한 잔섬유(filament)를 형성한다 (T Nemoto et al., Viscoelastic Properties of the Human Dermis and Other Connective Tissues and Its Relevance to Tissue Aging and Aging-Related Disease, Intech, Chapter 7, DOI: 10.5772/50146 and refs cited therein).
탄성 섬유는 엘라스틴과 미세원섬유(microfibrils)로 구성된다. 진피는 신체 부위의 움직임에 적응하기 위해 늘어나야 하므로 신축성은 진피의 결정적인 요소이다. 엘라스틴은 신축성있는 수축 분자로써, 프로토엘라스틴 (성숙한 엘라스틴의 가용성 전구체)으로 분비되고, 이후 세포외 공간에서 처리 및 가교 결합된다. 리실 산화 효소와 데스모신 형성에 의한 에 의한 가교-결합은 조직 내 엘라스틴의 안정화를 위한 중요한 단계다. 탄성 섬유의 또 다른 요소는 피브릴린-미세원섬유다. 미세원섬유는 폭이 10 nm이고, 주로 피브릴린으로 구성된 섬유 요소다. 피브릴린(fibrillin)은 시스테인 잔기가 풍부하고, 잘 조절된 방식으로 미세원섬유로 동종형으로 조립되는 큰 당 단백질이다. 피브릴린은 세포외 미세원섬유 내에서 엇갈리는 방식(staggered fashion)으로 머리에서 꼬리까지 평행하게 정렬된다. 미세원섬유-연합된 당단백질(MAGPs), 잠복성 TGF-베타 결합 단백질(LTBPs), 콜라겐 유형 16, 에밀린(emilin), 및 베르시칸(versican)을 포함하는, 다른 세포외 매트릭스(ECM) 분자는 피브릴린과의 결합 친화력을 통하여 미세원섬유와 연합될 수 있다. 피뷰린(Fibulins)은 또 다른 탄성 섬유 성분으로써, 이것은 엘라스틴과 미세원섬유를 결합 성질로 연결시킬 수 있다.
진피는 나이에 따라 현저하게 변화하는데, 예를 들어, 진피의 두께가 얇아지고 주름이 나타난다. 콜라겐 섬유의 생화학적 콜라겐 함량과 조직 밀도가 감소한다. 베르시칸은 진피의 점탄성의 핵심 분자다(T Nemoto et al., Viscoelastic Properties of the Human Dermis and Other Connective Tissues and Its Relevance to Tissue Aging and Aging- Related Disease, Intech, Chapter 7, DOI: 10.5772/50146; & 본원에서 언급된 참고자료). 베르시칸의 손실 또는 감소는 진피의 점탄성 손상을 초래한다. 베르시칸은 광-노화된 피부의 특징이 되는 일광탄력섬유증에 상당히 축적되어 있는데, 여기에서 탄력있는 섬유 탄력 성분 (엘라스틴 및 피브릴린-1 포함)이 축적되어 있다(EF Bernstein et al., Differential Expression of the Versican and Decorin Genes in Photoaged and Sun-Protected Skin. Comparison by Immunohistochemical and Northern Analyses. Lab Invest. 72662669, 1995). 임상적으로 광-노화된 피부는 점탄성이 없으며, 깊은 주름을 나타낸다.
피뷰린은 척추 동물의 기저막과 탄성 섬유와 관련된 칼슘-결합 세포외 당 단백질의 계열이다. 피뷰린은 많은 다른 ECM 단백질과 달리, 큰 동형(homotypic) 응집체를 형성하지 않자만, 그러나 기저-네트워크, 탄성 섬유, 여러 종류의 미세원섬유 및 프로테오글리칸 응집체와 같은 다양한 초분자 구조에 합류할 수 있는 능력이 있다. 피뷰린-1은 모세 혈관벽을 감싸는 내피 세포의 형태와 작은 혈관의 완전성에 필수적인 피부의 중요한 구성 요소다[WS Argraves et al., Fibulins: physiological and disease perspectives. EMBO Rep, 4:1127 - 1131, 2003; R Timpl et al., Fibulins: A versatile family of extracellular matrix proteins, Mol Cell Biol, 4:479-489, 2003 in Viscoelasticity - From Theory to Biological Applications, book edited by Juan de Vicente , ISBN 978-953-51-0841-2, Published: November 7, 2012].
진피-표피 접합부을 개선하기 위한 많은 시도들이 있었고, 일부는 어느 정도는 성공적이었다. 예를 들면, Marionnet et. al. 등은 정상적으로 젊어보이는 인간의 피부의 DEJ 구조에 더 가깝도록 시험관내애서 재구성된 인간 피부 모델에서 DEJ 형성을 개선시키는데 비타민 C의 유용성을 보였다(Marionnet C, Vioux-Chagnoleau C, Pierrard C, Sok J, Asselineau D, Bernerd F, Meeting abstracts, 34.sup.th Annual European Society for dermatological Research Meeting, September 2004, Vinenna, Austria). 유사하게, Fisher et. al.등은 레티노이드로부터 발생하는 DEJ 형성 및 세포외 매트릭스 단백질의 개선을 나타냈다 (Fischer G J and Voorhees J, J. Molecular mechanisms of retinoid actions in skin. FASEB J. 10, 1002-1013 (1996).
분명히 DEJ에 많은 노력이 있었지만, DEJ가 유일한 중점 분야는 아니다. 사실, 많은 연구자들은 피부 외양 뿐만 아니라 다양한 조직학적 매개변수, 이를 테면, 과립층(stratum granulosum)을 포함한 표피의 농밀화(thickening), DEJ의 표피 융기 및 레테(retes) 높이의 증가, 그리고 피부유두(dermal papillae) 수의 증가, 콜라겐 및 펩티도아미노글리칸에 의한 피부 엘라스틴의 노화-관련된 침착물의 점진적 변위 및 멜라닌세포 기능의 정상화 및 피부 섬유아세포 수의 증가와 같은, 매개변수에 있어서 레티노이드의 국소 도포의 유익한 영향을 보여왔다. 예를 들면, Kligman, U.S. 특허 4,603,146 및 4,877,805; Zelickson, A. S., J. Cutaneous Aging Cosmet. Dermatol., 1:4147 (1988); Weiss, J. S., JAMA, 259:527-532 (1988); J. Bhawan, Arch. Dermatol., 127:666-672 (1991); 그리고 Kligman, L. H., Connect. Tissue Res., 12:139-150 (1984) 참고. 유사하게, Varani et. al.는 비타민 A가 감소된 세포 성장을 길항하고, 콜라겐-분해되는 매트릭스 금속단백질분해효소를 상승시시면서, 자연적으로 노화된 인간 피부에서 콜라겐 축적을 동시에 촉진시킨다는 것을 보여주었다(Varani J, et. al., J Investigative Dermatology, 114:480-486, 2000). Dyer et. al. (U.S.특허 7,351,745)는 활성 성분의 생리학적 효과량을 적용시키는 방법을 교시하는데, 이때 전술한 활성 물질은 다음으로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 유전자의 발현 수준을 증가시키고, 피부의 외양 및 상태 개선하는데 충분한 양으로, 피부학적으로 약제학적으로 또는 생리학적으로 수용가능한 비이클 안에 S-메틸-L-시스테인 및 S-페닐-L-시스테인이다: 베타-카테닌, 콜라겐 4, 콜라겐 7, Frizzled 10, 에스트로겐 수용체 알파, 히알루론산 합성효소. Bernerd (US 특허 출원: 2004/0005342)는 DEJ에서 응집(cohesion)을 재보강하기 위하여 테나신 및/또는 콜라겐 VII 합성을 증가시키기 위하여 약제학적으로 또는 미용적으로 수용가능한 매질내 아스코르브산 또는 이의 유사체의 사용을 교시한다. Dal Farra et. al. (U.S. 특허 7,211,269)는 (Gly-Pro-Gln)n-NH2, (이때 n은 1 내지 3임) 순열의 펩티드의 충분한 양의 미용 또는 피부 조성물을 준비하는 방법을 교시하는데, 이때 아미노산은 L, D 또는 DL 형태일 수 있으며: 이들 조성물은 피부 세포 간의 흡착을 촉진시키고, 세포 흡착을 강화시키고, 노화 피부 증상(생리학적으로 또는 태양 기원의)의 치료 및/또는 예방적 처치를 제공하고, 그리고 피부 외양을 개선시키도록 기획된다. 바람직한 구체예에서, 상기 펩티드는 다음의 순열이다 (Gly-Pro-Gln)2-NH2. Bonte et. al. (U.S. 특허 6,641,848)는 사포닌 또는 사포게놀, 특히 콩 또는 Medicago와 같은 식물로부터 추출된 것들을 피부-진피 접합부에서 콜라겐 IV의 양을 증가시키기 위하여 피부 치료용 약제학적 조성물의 제조 및 미용에 사용을 교시한다. Paufique (U.S. 특허 6,531,132)는 피부의 표면 상태를 개선하기 위해 진피-표피 접합부의 분해를 지연시키기 위하여 효모로부터 활성 성분을 추출하는 방법을 기술하고 있다. Dumas et. al. (U.S. 특허 6,495,147)는 이를 필요로 하는 인간의 각질형성세포에 의한 프로테오글리칸 및/또는 글리코사미노글리칸의 합성 및/또는 분비를 촉진시키기 위하여 D-크실로즈, 이의 에스테르 또는 D-크실로즈를 함유하는 올리고사카라이드의 용도를 기술하고 있다. Bonte et. al. (U.S. 특허 6,471,972)는 진피-표피 접합부, 특히 전술한 접합의 콜라겐 IV, 이를 테면, 구체적으로 이가 금속염 또는 복합체, 바람직하게는 마그네슘 아스파르테이트 또는 염화마그네슘과 임의선택적으로 콜라겐 IV 합성의 자극제 및/또는 콜라겐 VII 합성의 자극자와 연합에 대하여 표피 기저층의 각질형성세포의 부착을 촉진시키기 위하여 적어도 하나의 제제의 적용을 포함하는, 피부 노화 효과에 대항하여 싸우는 화장품 처리 방법을 교시하고 있다. LeSquer et. al. (WO 2002/015869)는 콜라겐 IV를 포함하는 DEJ의 화합물의 신합성을 상승적으로 증가시키거나/자극하는 특이적인 팔미토일 펜타펩티드 Lys-Thr-Thr-Lys-Ser와 우르솔릭산 및/또는 올레아놀산의 조합을 포함한다.
진피-표피 접합부을 개선하기 위한 효과적인 조성물을 제형화하기 위해 수행된 모든 노력에도 불구하고, 현재의 제품은 완전히 효과적이지 않다. 비타민 C 및 그 유도체의 일부는 광화학적으로 또는 가수분해적으로 안정하지 못하다. 특정 환경, 특히 철과 과산화수소가 있는 환경에서 비타민 C는 전-산화제로 작용할 수 있다. 레티노이드는 매우 효과적이지만, 안정성 문제로 고통받고 있다. 또한, 레티노이드는 피부 자극, 민감성을 유발할 수 있으며 기형을 일으킬 수 있다. 식물 추출물은 주요 활성 성분에 대해 표준화되지 않은 경우 종종 효과가 없다. 펩티드는 효과적이지만, 아직 완전히 특성화되지는 않았다. 예를 들면, 단기간의 사용에서는 나타나지 않지만, 일부 펩티드 불순물은 장기간 사용에 악영향을 미칠 수 있다. 결과적으로, 사용자는 종종 피부의 자극, 민감화, 타는듯한 감각, 홍반 등의 결과 또는 바람직하지 않은 결과 없이 스스로 알아챈다.
노화된 피부의 상태 또는 외양을 개선하기 위한 대안적인 접근법이 점차 주목을 받는데, 세포외 매트릭스 단백질 및 매트릭스 분해 효소 및 전사 인자의 조절이 관련된다. 이 분야의 대표적인 내용은 다음과 같다: Mancini A, Di Battista J A, "Transcriptional regulation of matrix metalloprotease gene expression in health and disease", Front Biosci, 11:423-446, 2006. S Reitamo, A Remitz, K Tamai, and J Uitto, "Interleukin-10 modulates type I collagen and matrix metalloprotease gene expression in cultured human skin fibroblasts", Cin Invest, 1994, 94(6):2489-2492, 1994 von Marcschall Z, Riecken E O, Rosewicz S, "Induction of matrix metalloprotease-1 gene expression by retinoic acid in the human pancreatic tumor cell line Dan-G", Br J Cancer, 80(7):935-939, 1999. Bair E L, Massey C P, Tran N L, Borchers A H, Heimark R L, Cress A E, Bowden G T, "Integrin-and cadherin-mediated induction of the matrix metalloprotease matrilysin in co-cultures of malignant oral squamous cell carcinoma cells and dermal fibroblasts", Exp Cell Res, 270(2):259-267, 2001. Nagahara S, Matsuda T, "Cell-substrate and cell-cell interactions differently regulate cytoskeletal and extracellular matrix protein gene expression", J Biomed Mater Res, 32(4):677-86, 1996 Smits P, Poumay Y, Karperien M, Tylzanowski P, Wauters J, Huylebroeck D, Ponec M and Merregaert J, "Differentiation-Dependent Alternative Splicing and Expression of the Extracellular Matrix Protein 1 Gene in Human Keratinocytes", J Invest Dermatol, 114:718-724, 2000. Reunamen N, Westermarck J, Hakkinen L, Holmstrom, Elo I, Eriksson J E, Kahari V M, "Enhancement of fibroblast collagenase (matrix metalloproteinase-1) gene expression by ceramide is mediated by extracellular signal-regulated and stress-activated protein kinase pathways", J Biol Chem, 273(9):5137-45, 1998. McKay I A, Winyard P, Leigh I M, Bustin S A, "Nuclear transcription factors: potential targets for new modes of intervention in skin disease", Br J Dermatol, 131(5):591-597, 1994.
전술한 논의로부터 명백한 바와 같이, 피부 노화는 내인성 또는 내인성 및 외인성 또는 외인성 인자의 조합에 의해 영향을 받는 복잡한 생물학적 과정이다. 피부 건강과 미용은 인간의 전반적인 "안녕"과 "건강"에 대한 인식을 나타내는 주요 요인 중 하나로 간주된다는 사실 때문에, 노화 방지 전략의 개발은 오랫동안 건강과 미용 분야에서 연구 개발 노력의 주요 초점이었다[R Ganceviciene et al., Skin anti-aging strategies, Dermatoendocrinol. 4(3): 308-319, 2012 및 본원에서 언급된 참고자료]. 피부의 만성 광-손상은 외적인 피부 노화(광노화)로 자체적으로 현시되며, 이때 DNA 광-손상 및 UV-생성 반응성 산소 종 (ROS)은 피부의 만성 광-손상의 전형적인 조직 학적 및 임상적 징후로 이어지는 초기 분자 현상이다. 주름 및 색소 변화는 조숙한 광-노화와 직접 관련이 있으며, 가장 중요한 피부 현시로 간주된다. 지금까지 연구 및 개발 노력은 항-노화 방지제로서 사용하기 위한 화합물의 2 가지 주요 그룹인 항산화제 및 세포 조절제에 초점을 맞추었다. 비타민, 폴리페놀 및 플라보노이드와 같은 항산화제는 조직의 유리 라디칼 농도를 낮춤으로써 콜라겐 분해를 감소시킨다. 레티놀, 펩티드 및 성장 인자 (GF)와 같은 세포 조절제는 콜라겐 대사에 직접적인 영향을 미치고, 콜라겐 생성에 영향을 준다. 불행하게도, 이러한 노력은 제한적이었으며, 위에서 묘사된 바와 같이, 그들의 작용의 특수성 및 관련 메커니즘 및 프로세스의 무수함으로 인해 제한적 결과를 제공했다.
따라서, 피부 손상을 방지하고, 동시에 광-노화 및/또는 생활 연령 노화를 역전시키고, 이로 인하여 노화의 개시를 방지하거나 및/또는 경감시키거나 및/또는 지연시킬 수 있는 효과적인 방법 및 조성물에 대한 긴박하고, 거대한 미충족된 필요가 있다.
구체적으로, DNA 뿐만 아니라 다른 UV-유도된 생체 표지 물질의 감소를 통한 수준까지 포함하여, 분자 상에 만성 UV-및 공기 오염 물질에 의해 유도된 피부 손상을 최소화 및/또는 예방하는데, 특히 역전함에 있어서 유의적이고 현저한 효능을 갖는 방법 및 조성물을 제공할 필요가 있다.
발명의 요약
놀랍게도, 특정 아릴 알카논의 적용, 특히 국소 적용은 피부 노화, 특히 만성적인 UV-유발 광-손상과 공기 오염 물질의 산화 손상으로 인한 피부 노화의 분자적-, 미시적-및 거시적-현시의 최소화 및/또는 예방, 더욱 구체적으로 역전시키는데 유의적이고, 현저한 효과를 제공한다. 이러한 아릴 알카논은 항산화제와 세포 조절제의 특성을 나타내며, 피부의 생리학적 과정 뿐만 아니라, 다양한 분자 생물학적 과정에 걸쳐 광범위한 효과를 나타낸다. 구체적으로, 선택 아릴 알카논은 광여기된 상태의 직접적인 급냉, 라디칼의 직접 소거 및/또는 NADPH 산화효소와 같은 산화효소의 억제에 의해 라디칼의 농도를 감소 및/또는 제거 할 수 있고, 또한 세포외 매드릭스 및 표피-진피 유전자/단백질의 합성을 증가시키는 세포 조절제로서 작용한다.
본 발명에 따르면, 피부 노화의 현시를 완화, 예방 및/또는 역전시키기 위해 피부를 치료하는 방법이 제공되는데, 전술한 방법은 일반 구조 1에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아릴 알카논을 피부에 도포하는 것을 포함한다:
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 상기 아릴 알카논은 운반체 또는 스킨 케어 및/또는 화장 조성물의 성분으로서 국소 도포된다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면, 일반 구조 1의 화합물에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아릴 알카논의 피부 강화 효과량을 피부학적으로 수용가능한 운반체 안에 포함하는 국소 조성물이 제공된다
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 국소 조성물은 조성물의 전체 중량에 근거하여 전형적으로 0.01 내지 20, 바람직하게는, 0.1 내지 10 중량%의 상기 아릴 알카논을 포함한다.
본 발명의 제 3 양태에 따르면, 치료요법적으로 스킨 케어 조성물을 포함하는 개선된 미용 및 스킨 케어 조성물을 제공하는데, 이때 상기 개선은 이러한 조성물에서 피부 강화 효과량, 바람직하게는 이 조성물의 총 중량에 근거하여 0.01 내지 20, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 일반 구조 1에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아릴 알카논을 포함하는 것에 있다.
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 화장품 및 스킨 케어 조성물은 메이크업, 파운데이션, 아이 섀도우, 립스틱, 루즈, 보습 조성물, 썬 크림 조성물, 립밤, 활력을 주는 크림 등을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 다음의 용어는 제시된 의미를 갖는다:
"피부학적으로 수용가능한 비이클"이란 명시된 활성제, 특히 아릴 알카논(들)에 대한 희석제, 분산제 또는 담체로서 작용하는 물질을 의미하며, 피부 접촉에서 사용, 바람직하게는 장기간 사용에 적합하고 적용가능한 것으로 업계에서 인정되며, 정부 또는 정부 기관의 규제 기관에 의해 승인되었거나 승인될 수 있으며, 또는 인체 사용에 있어서 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정된 약전에 열거되어 있다.
용어 "개선하다" 또는 "개선된"이란 본 발명이 그것이 제공되거나, 적용되거나 또는 투여되는 조직의 특성 및/또는 물리적 속성을 변화시키고 및/또는 생체 분자 활성 및/또는 피부에서 UV-노출, 공기 오염 물질 노출 및/또는 피부 노화의 유해한 영향을 직접 또는 간접적으로 방해하는 방식으로 생체 활성에 영향을 준다는 의미로 사용된다.
"억제"라는 용어는 일반적으로 주어진 사건, 과정, 행동 또는 반응, 또는 증상 또는 증상의 발현을 예방하거나 지연시킬 수있는 능력을 의미한다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후술하는 대상, 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 또는 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 명세서에는 사건이 일어난 경우, 그리고 일어나지 않는 경우, 및/또는 대상이 존재할 때와 존재하지 않을 때를 포함한다.
용어 "효과량" 및 "피부 강화 효과량"이란 용어는 특정 화합물 또는 조성물이 피부에 적용될 때, 분자 수준에서 원하는 효과에 영향을 줄 수 있는 명시된 화합물 또는 조성물의 양을 의미하고, 이는 표적 물질의 농도 또는 수준의 거시적 수준에서의 변화 및/또는 이로 인하여 조직의 시각적 또는 미세적 변화에 의해 입증된다. 피부 강화란 손상을 방지, 예방 및/또는 방지할 수 있는 능력과 기존의 손상을 역전시킬 수 있는 능력을 모두 의미한다.
주의의 측면에서 오류가 발생하거나 간과하거나 의도하지 않게 특정 설명 사안을 생략하거나, 특히 보완적이고 보충적인 설명 사안을 생략하지 않으려고 노력하면서, 본 명세서에서 언급된 기술 출판물 및 특허 및 특허 출원 공보는 모두 본 명세서에서 그 전체가 본원에 편입된다. 또한, 예를 들면, 현재의 명세서는 피부 과학적으로 허용가능한 적합한 비이클의 설명 페이지 다음에, 아릴 알카논이 혼입될 수 있는 보충 또는 보조 성분, 및 공동-활성 뿐만 아니라 다양한 화장품 및 스킨 케어 조성물의 페이지를 제시할 수 있고, 당해 기술 분야의 숙련자들에 의해 잘 알려져 있고 잘 인지되는 것들은 기술되지 않으며, 본 출원의 출원에 후속되는 것들은 또한 적합한지를 적절하게 평가할 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 피부 노화의 현시를 완화, 예방 및/또는 역전시키기 위해 피부를 치료하는 방법이 제공되는데, 전술한 방법은 일반 구조 1에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아릴 알카논을 피부에 도포하는 것을 포함한다:
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 가장 바람직하게는, 상기 아릴 알카논은 운반체 또는 스킨 케어 및/또는 화장 조성물의 성분으로서 국소 도포된다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면, 일반 구조 1의 화합물에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아릴 알카논의 피부 강화 효과량을 피부학적으로 수용가능한 운반체 안에 포함하는 국소 조성물이 제공된다:
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 =COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 국소 조성물은 조성물의 전체 중량에 근거하여 전형적으로 0.01 내지 20, 바람직하게는, 0.1 내지 10 중량%의 상기 아릴 알카논을 포함한다.
본 발명의 제 3 양태에 따르면, 치료요법적으로 스킨 케어 조성물을 포함하는 개선된 미용 및 스킨 케어 조성물을 제공하는데, 이때 상기 개선은 이러한 조성물에서 피부 강화 효과량, 바람직하게는 이 조성물의 총 중량에 근거하여 0.01 내지 20, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 일반 구조 1에 상응하는 하나 또는 그 이상의 아릴 알카논을 포함하는 것에 있다.
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 화장품 및 스킨 케어 조성물은 메이크업, 파운데이션, 루즈, 보습 조성물, 썬 크림 조성물, 립밤, 활력을 주는 크림 등을 포함한다.
본 교시의 핵심적이고 중요한 측면은 선택된 아릴 알 카논이다. 언급된 바와 같이, 본 발명에 따라 사용되는 아릴 알카논은 구조식 I
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형이며, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖고; 그리고 R6는 COCH3 또는 CO2R7이며, 이때 R7은 선형 또는 분기형 알킬로써, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
구조식 1에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다, 이때
화합물 A. R1, R2, 및 R5는 H이고, 그리고 R4는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 또는 알콕시 기, 가장 바람직하게는 OCH3이며, 그리고 R6은 COCH3 또는 CO2C2H5이며;
화합물 B. R1 및 R5는 H이고, R2 및 R4는 OCH3이고, R3은 OH이고, 및 R6는 COCH3 또는 CO2C2H5이며;
화합물 C. R1, R2, 및 R5는 H이고, R4는 OCH3이고, R3은 OH이고, 및 R6은 COCH3 또는 CO2C2H5이고; 그리고
화합물 D. R1, R2, 및 R5는 H이고, R4 및 R3은 동일하거나 또는 상이한 알콕시이며, 그리고 R6은 COCH3 또는 CO2C2H5이다.
가장 바람직한 화합물은 다음과 같이, 구조 2의 화합물이다:
예시적인 바람직한 화합물들은 다음을 포함한다:
화합물 1 (아세틸 진저론): R2은 H이고; R3은 OH이고; R4은 OCH3이고; 그리고 R6은 COCH3이고;
화합물 2: R2은 H이고; R3은 OH이고; R4은 OCH3이고; 그리고 R6은 CO2C2H5이고;
화합물 3: R2 및 R4는 H이고; R3은 OH이고; 그리고 R6은 COCH3이고;
화합물 4: R2 및 R4는 H이고; R3은 OH이고; 그리고 R6은 CO2C2H5이고;
화합물 5: R2 및 R4는 OCH3; R3은 OH이고; 그리고 R6은 COCH3이고;
화합물 6: R2 및 R4는 OCH3이고; R3은 OH이고; 그리고 R6은 CO2C2H5이고;
화합물 7: R2, R3 및 R4는 OCH3이고; 그리고 R6은 COCH3이고;
화합물 8: R2, R3 및 R4는 OCH3이고; 그리고 R6은 CO2C2H5이고;
화합물 9: R2 및 R4는 H이고; R3은 OCH3이고; 그리고 R6은 CO2C2H5이고; 그리고
화합물 10: R2 및 R4는 H이고; R3은 OCH3이고; 그리고 R6은 COCH3이다.
상기 아릴 알카논은 피부에 직접 적용될 수 있지만, 일반적으로 조성물의 성분으로 사용된다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 피부학적으로 수용가능한 운반체 또는 부형제 안에 상기 아릴 알카논을 포함하고 및/또는 스킨 케어 및/또는 미용 조성물의 성분으로써 및/또는 국소적으로 적용되는 약학 조성물의 성분으로써 포함한다.
일반적으로 말하면, 상기 아릴 알카논은 스킨 케어/치료 조성물에 이용되는 임의의 공지의 운반체 또는 기초 조성물에 복합되거나/통합될 수 있는데; 구체적으로 특히 민감성 또는 자극 또는 염증을 나타내지 않고, 피부에 장기간 및 반복적으로 적용하기에 적합한 운반체 및 부형제에 복합되거나/통합될 수 있다. 적합한 운반체 및 부형제는 목적하는 피부 케어 조성물의 특정 형태를 만드는데 필요한 임의의 공지된 국소 부형제 및 유사 제제를 포함한다. 예시적인 부형제는 가령, 활성제가 예를 들어 용해되거나, 분산되거나, 유화될 수 있는 미네랄 오일, 실리콘 오일 및 유화제 뿐만 아니라, 물, 알코올 또는 물/알코올 조합, 또는 다른 용매 (들) 또는 용매계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 교시에 따른 조성물은 실질적으로 안정한 균질 조성물을 생성하고 및/또는 조성물에 몸체를 제공하고, 향상된 분배 계수 및 아릴 알카논이 일단 도포되면 피부에서 흘러 내리지 않도록 하기 위한 점도를 제공할 수 있는 부형제 및 유사한 것등을 포함할 것이다. 적합한 운반체 및 운반체 조성물은 예를 들면, Gonzalez et. al.-US 7,186,404; Aust et. al.-US 7,175,834; Roseaver et. al.- US 7,172,754; Simoulidis et. al.-US 7,175,835; Mongiat et. al.-US 7,101,536; Maniscalco - US 7,078,022; Forestier et. al. US 5,175,340, US 5,567,418, US 5,538,716, 및 US 5,951,968; Deflandre et. al. - US 5,670,140; Chaudhuri-US 6,831,191, US 6,602,515, US 7,166,273, US 6,936,735, and US 6,699,463; Chaudhuri et. al.-US 6,165,450 and US 7,150,876; Bonda et. al. US 6,962,692; Rodan et. al. - US 9,144,434, Wang et. al. US 5,830,441 및 Auspitz et. al. - US 2007/0110685 A1에서 기술된다.
이들 조성물의 최종 형태 및 이들의 제조 방법은 부분적으로 투여 방식 뿐만 아니라 조성물에 혼입되는 다른 성분에 따라 달라진다. 따라서, 상기 아릴 알카논을 함유하는 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 캡슐, 액체, 분말, 크림, 로션, 겔, 서방형 제제, 유제, 에어로졸, 스프레이, 현탁액 등을 함유하는 캡슐의 형태일 수 있다. 하기에서, 상기 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제작, 분쇄화(levigating), 유화, 현탁, 캡슐화 등에 의해 제조될 수 있다. 이러한 옵션 및 방법 모두는 당업계에서 통상적인 것이다.
상기 아릴 알카논은 효과량으로 도포 또는 투여된다. 가장 전형적으로, 상기에서 기술된 바와 같이, 상기 아릴 알카논은 피부학적으로 수용가능한 운반체 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 공동-구성물질과 함께 상기 아릴 알카논을 포함하는 조성물의 성분으로 도포 또는 투여되는데, 이때 공동-구성물질은 상기 아릴 알카논의 활성을 보충하거나 및/또는 피부에 또다른 장점을 제공하는 활성 구성성분이거나, 및/또는 건선, 아토피성 피부염 및 이와 유사한 것의 치료에 이용되는 것과 같이, 국소 약학 조성물의 일부분이거나, 썬스크린 조성물, 미용 조성물, 보습제 등과 같이 통상적인 국소 조성물의 일부가될 수 있다.
아릴 알카논이 조성물의 일부인 경우, 조성물은 지침 또는 통상적인 실시에 따라 조성물을 적용할 때 원하는 효과를 달성하기에 충분한 양으로 전형적으로 조성물 중에 존재한다. 전형적으로, 이들 조성물에 존재하는 아릴 알카논의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %일 것이다.
명시된 바와 같이, 상기 아릴 알카논은 바람직하게는 운반체 또는 다른 조성물에 통합되거나, 또는 이들과 복합된다. 이러한 조성물은 그의 주요 목적으로써 아릴 알카논 또는 아릴 알카논의 용도가 보충 성분 또는 공동-활성 성분일 수 있다. 예를 들면, 조성물은 하나 또는 그 이상의 피부 보호제 및/또는 치료 성분, 이를 테면, 항산화제, 썬스크린 활성물질, 비타민, 항염증제, 셀프-태닝제, 보습제, 피부연화제, 습윤제, 피부 진정제, 항-여드름 성분, 양립가능한 용질 및 이와 유사한 것들 그리고 이의 혼합물이 통상적인 양으로 임의선택적으로 포함된다. 대안으로, 또는 이에 추가적으로, 이들 조성물은 또한 의도된 최종 용도 또는 이들 조성물의 치료 측면의 적용에 아무런 또는 거의 영향을 미치지 않지만, 제조 및/또는 수명을 지원하는 다른 성분을 포함할 수 있으며, 가용화제, 계면활성제, 안정화제, 증점제, 방부제, 완충제 등 및/또는 이들의 미적 품질, 예컨대 염료, 향료, 향기, 불투명화제, 착색제 등이 포함된다. 더욱이, 앞서 언급한 바와 같이, 아릴 알카논은 화장품, 일반 스킨 케어 제품 및 기타 제약 제품을 포함하는 기존의 스킨 케어 제품에 혼입되거나 첨가될 수 있다.
아릴 알카논 및/또는 아릴 알칸과 복합될 수 있는 모든 성분, 또는 상기 아릴 알카논이 혼입될 수 있는 모든 조성물을 모든 성분을 나열하려고 시도하는 것은 비현실적이다. 그러나, 당업자라면 이런 것들은 용이하게 알 수 있을 것이다.
적용될 아릴 알카논, 특히 아릴 알카논 조성물의 양은 일반적으로 조성물의 박막이 처치된 피부에 제공하기에 충분한 양이다. 전형적으로, 상기 조성물의 소량, 예를 들어 0.1 내지 5 ml를 적합한 용기 또는 도포기로부터 피부에 도포하고, 손 또는 손가락 또는 적절한 도구를 사용하여 피부 위에 펼치거나 문지른다. 바람직하게는, 상기 아릴 알카논 조성물은 피부 상태, 본 발명의 방법에 사용된 활성 성분의 농도, 사용된 조성물의 양 및 적용되는 빈도에 따라, 피부 외관이 개선될 때까지, 전형적으로는 7 일에서 6 개월까지 적어도 일일 1 회 이상 도포한다. 가장 바람직하게는, 피부의 자연적 노화의 영향, 보다 중요하게는 태양의 노출 및 대기 오염의 악영향을 지속적으로 억제하기 위하여, 상기 아릴 알카논 조성물은 매일 의례적으로 지속적으로 적용된다. 이와 관련하여, 사용자는 피부 노화 및/또는 태양 손상의 이미 현존하는 증상을 해결하기 위해, 아릴 알카논이 핵심 또는 핵심 활성 성분인 아릴 알카논 조성물을 일상적으로 적용할 수 있으며, 이러한 문제가 해결된 후 아릴 알카논이 또한 포함된 일상적인 보습제, 썬스크린 및/또는 화장 조성물을 예방 및 치료학적 처리로 사용한다.
본 발명의 방법 및 조성물을 일반적으로 기술하였으므로, 피부 노화 및 태양 및 대기 오염 물질 노출 손상과 가장 관련되는 공정 및 부위를 표적화하고 억제하는 아릴 알카논의 놀라운 성능을 입증하는 다음의 실시예 및 연구에 주목한다. 하기 실시 예에서, 상기 구조 2에 따른 선택 화합물의 용도가 언급된다.
실시예
산화 스트레스 및 피부
상기 배경에서 언급한 바와 같이, UV 광은 산화 스트레스 및 전-염증성 전사 인자, 사이토킨, 케모카인 및 염증-유발된 피부 손상을 유발하는 효소를 유도한다. UV 광 노출로부터 자신을 격리시키지 않고, 세포, 단백질 및 DNA에 직접적인 산화 손상을 제한하기 위하여, 다른 요인들중에서도 항산화 보호를 가져오는 것이 필수적인 것이 된다. Food Chemistry, 59(8):3754-3762, 2011)의 방법을 이용하여, 화합물 1 (상기 아세틸 젠글리논) 및 화합물 7의 항산화력은 잘 알려진 산화 방지제인 천연 토코페롤과 비교하여, 라디컬 및 비-라디칼 종을 제거하는 각각의 능력을 평가하였다.
결과는 표 1에 요약되어 있으며, 놀랍게도 화합물 1은 라디칼 및 비-라디칼 모두의 광역의 소거제이며, 일반적으로 사용되는 항산화제인 토코페롤보다 훨씬 우수하다는 것을 보여준다. 또한, 일중항 산소와 관련하여, 유리 페놀 OH 또는 이중 결합을 갖지 않는 화합물 7의 항산화력에 대하여 나타낸 현저한 결과는 아릴 알카논이 통상적인 항산화제의 경우와 같이, 소거(scavenging) 기전보다는 오히려 켄칭(quenching) 기전에 의해 주로 작용한다는 것을 명확하게 증명한다.
UV 노출 및 NADPH 산화효소를 통한 초과산화물의 형성
위의 배경 부분에서 언급한 것처럼, NOX 효소로도 알려진 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 산화효소 (NADPH)는 병리학적 조건에서 산화적 손상에 주요한 원인이 된다는 강력한 증거가 있다 (V Jaquet et al, Small-Molecule NOX Inhibitors: ROS-Generating NADPH Oxidases as Therapeutic Targets, Antioxidants & Redox Signaling, 11(10): 2535-2552, 2009 - Review). 따라서, UV 손상을 해결하기 위한 메커니즘은 NOX 효소의 바람직하지 않은 작용을 차단함으로써 이루어진다. 본 발명의 아릴 알카논이 NOX를 차단하는 역할을 할 수 있는지를 평가하기 위해, 화합물 1 및 화합물 8의 NOX 저해 활성의 연구는 Valencia 및 IE Kochevar에 의해 기술된 방법에 의해 실행되었다 (Valencia & Kochevar, Nox1-Based NADPH Oxidase Is the Major Source of UVA-Induced Reactive Oxygen Species in Human Keratinocytes. J Invest Dermatol, 128:214, 2008). GKT 137831 (2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노) 페닐]-5-메틸-1H-피라조로 [4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온)은 특이적 이중 NADPH 산화효소 Nox1/Nox4 억제제 (T Aoyama et al., Hepatology, 56(6):2316-2327, 2012)이며, 양성 대조로 이용되었다. 이 연구 결과는 표 2에 요약되어 있다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 8 모두 UVB 및 UVA에 의해 유도된 NOX 활성을 현저하게 감소시켰다. 2 가지 상이한 수준에서 화합물 1을 사용하여 시험을 확장한 결과, 농도 의존적으로 높은 통계적 유의성을 보였다.
UV 노출 및 일산화질소 합성효소를 통한 일산화질소 형성
상기에서 기술된 바와 같이, 유도성 NO 합성 효소 (iNOS) 유전자의 유도에 따른 많은 양의 산화 질소 (NO) 생산이 다양한 염증성 질환의 발병 기전과 관련되어 있다. NO 합성효소에 의해 피부에서 생산된 NO는 초과산화물(superoxide)과 결합하여 퍼옥시니트릴이 형성되는데, 이는 지질 과산화반응 자체를 손상시키고, 지질 용해성 항산화물질을 산화시키고, DNA 손상을 야기한다. 따라서, iNOS 활성을 저해하고, 따라서 NO 생산을 억제하는 약제는 자외선 노출의 역효과를 상쇄시키는데 유익할 것이다.
따라서, NO 생성을 저해하는데 있어서 구조적으로 밀접하게 관련되어 있는 화합물과 비교하여, 본 발명에 따른 화합물의 효능을 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 구체적으로, 화합물 1은 하기 구조를 보유한 진저론과 비교되었다:
이때 R3은 OH이고, R4은 OCH3이다. 화합물 1이 진저론(Zingerone)보다 iNOS 활성을 감소시키는데 2.5 배 더 효과적이라는 결과가 표 3에 제시되어있다.
UV 노출 & CPDs의 형성:
상기에서 기술된 바와 같이, 다양한 형태의 UV 방사선에 의한 DNA 손상 중에서 가장 두드러진 것은 디피리미딘 병변, 특히 피부 암 변이에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 시클로부탄 피리미딘 이량체(CPB)의 형성이다.
피부 노화 및 손상에서의 CPD의 중요성을 고려하여, 본 발명의 화합물이 CPD 억제에 의해 입증된 바와 같이, UV 광의 돌연변이 유발 효과로부터 피부 세포의 게놈을 직접 보호할 수 있는지 여부를 결정하는 연구가 수행되었다. 이 연구는 Mitchell et. al. [Mitchell, DL, The relative cytotoxicity of (6-4) photoproducts and cyclobutane dimers in mammalian cells. Photochem Photobiol, 48(1):51-57, 1988)]이 기술한 방법에 따라, UVA-및 UVB-유도된 즉각적인 CPDs (iCPDs)의 형성이 결정되었다. 이 조사의 결과는 표 4에 요약되어 있다.
두 번째 연구는 첫 번째와 비슷하지만, 이번에는 UVA로 유발된 지연된 CPDs (dCPDs) 생성을 줄이는데 있어서 현재 아릴 알카논의 효능에 대한 평가가 있었다는 점을 제외하고는 이번 연구와 유사했다. 이 조사의 결과는 표 5에 요약되어 있다.
QPES 및 광산화 스트레스
본 발명의 아릴 알카논이 Wondarak 등의 방법을 사용하여 UV 광 하에서 광-여기 상태의 물리적 퀸서 (Quencher of Photo-excited states) (QPES) 메카니즘에 의해 광산화성 스트레스를 감소시키는 능력을 갖는지 여부를 결정하기 위한 연구가 수행되었다. (J Invest Dermatol, 119:489, 2002). 간단히 말해서, ΦX-174 RF 박테리오파지 수퍼코일드 DNA 100ng (실험 1) 또는 200ng (실험 2)을 25ng의 여과된 당화된 소의 혈청 알부민(20mg/ml BSA를 37℃에서 180mg/ml 포도당과 3 주간 반응시킨 것)을 100μl의 최종 부피로 첨가하였다. 조사(irradiation)는 UVA 램프 (6.4mW/cm2의 Ultra-lum UVA-28T)를 사용하여 뚜껑이 없는 96 웰 플레이트에서 2 시간 동안 수행되어 46J의 총 에너지를 전달한다. 조사(irradiation) 후, 반응 혼합물 10 μl를 1 % 아가로즈 겔 (90V에서 20 분간)에서 해리시키고, 에티듐 브로마이드 (0.5ng/ml)로 염색한 2μl의 로딩 완충액과 섞었다. 손상되지 않은 (수퍼코일드) 하부 (빠른-이동) 밴드와 UVA-손상된 (코일이 풀린(uncoiled)) 상부 (느리게-이동하는) 밴드는 Hoefer 투과조명기(transilluminator)를 사용하여 시각화되었다. 젤의 사진을 NIH ImageJ를 사용하여 처리하고, 풀린(unwound) (손상됨)에 대하여 수퍼코일드 (고유한) 밴드의 비율을 산출함으로써, 시험 재료의 보호 활성을 평가하는 데 사용했다. 결과는 표 6에서 제시된다.
표 6에서 알 수 있듯이, 화합물 1과 화합물 7은 모두 DNA 손상을 유의적으로 감소시켰다. 더욱이, 상기 결과는 화합물 7이 페놀성 OH를 갖지 않기 때문에 항산화 기전이 아닌 QPES 작용 메커니즘을 확인한다.
이와 별도로, 화합물 1 및 화합물 7의 일중항 산소 켄칭 능력에 대한 연구를 수행하였다. 결과는 표 7에서 제시된다.
표 7에서 알 수 있듯이, 화합물 1과 화합물 7은 모두 통계적 확실성이 우수하고 유의한 비교 가능한 켄칭 능력을 보였다 (±10% 오차). 다시, 이러한 결과는 아릴 알카논, 특히 화합물 1 및 화합물 7 (유리 페놀 OH 또는 비-방향족 이중 결합을 함유하지 않음)이 항산화제의 경우와 같이 일군의 산소 소거제(scavenger)로서 작용하지 않고, 켄처(quenchers)로 작용함음을 확인한다.
UV 노출 및 미토콘드리아 손상:
배경에서 언급했듯이, 미토콘드리아 DNA (mtDNA)는 내인성 및 환경적 손상에 취약하지만, 핵 DNA 복구 기전의 전체 코호트(cohort)가 부족하여 미토콘드리아 활동을 위협한다. mtDNA 손상에 의한 미토콘드리아 중합 효소의 파괴는 피부 손상과, 결과적으로 많은 인간 질병을 분명히 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물이 미토콘드리아 및 미토콘드리아 세포벽을 직접적으로 보호하는 능력을 갖는 지를 확인하기 위한 연구가 수행되었다.
연구는 Berridge et al의 프로토콜(MV Berridge & AS Tan, Characterization of the cellular reduction of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT): subcellular localization, substrate dependence, and involvement of mitochondrial electron transport in MTT reduction, Arch. Biochem. Biophys, 303:474-482, 1993) 및 Voigt (W Voigt, Sulforhodamine B assay and chemosensitivity, Methods Mol Med, 110:39-48, 2005)의 프로토콜에 따라 수행되었다. 미토콘드리아의 호흡 전자 전달 사슬에 관여하는 숙신산 탈수소 효소와 같은 미토콘드리아 탈수소 효소의 활성을 측정하기 위한 MTT 분석을 사용하여 세포 신진 대사를 측정한다[MV Berridge & Tan Biochem Biophys, 303:474-482, 1993]. 추가적으로, 샘플은 미토콘드리아 ToxGlo 검증을 받았고 (Promega Technical Mannual, G8000 and G8001), 이것은 순차적-추가, 복합화된 화학을 사용하여 생체외물성(xenobiotic) 노출의 결과로 잠재적인 미토콘드리아 기능 장애를 정량화하기 위하여 개발된 세포 기반 분석법이다. 이 연구 결과는 표 8-10에 요약되어 있다.
표 8은 UVA 방사선은 조사(irradiation) 3 시간 후, 세포 대사에 미치는 영향에 대한 결과를 나타낸다. 표시된 바와 같이, 화합물 1은 매우 낮은 농도에서의 사용시에도 세포 대사를 개선시킨다. 표 9는 인간 피부 섬유아세포에서 ATP 생산에 의해 측정된 UVA-유도된 미토콘드리아 손상에 대한 24 시간 예비-항온처리의 영향을 나타낸다. 이러한 결과는 화합물 1이 ATP-손상을 거의 완전히 역전시켰음을 보여주며, 매우 낮은 사용 농도에서도 마찬가지다. 최종적으로, 표 10은 인간 피부 섬유아세포의 UVA-유도 플라즈마 막 파괴에 대한 24 시간 예비-항온처리의 효과를 나타낸다. 표시된 바와 같이, 화합물 1은 매우 낮은 농도에서도 거의 완전하게 원형질막 파괴를 역전시켰다. 이 연구는 아릴 알카논이 UV 방사선에 의해 유발된 mtDNA 손상을 예방 및/또는 역전시키는데 있어서 현저하고 유의적인 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
세포외 매트릭스 & 진피-표피 유전자/단백질
배경에서 언급했듯이 UV 노출은 피부 손상과 조기 피부 노화의 주요 원인이지만, 피부 노화는 특정 유전자 발현의 불리한 변화으로부터 또는 이와 관련되거나, 또는 비효율의 증가로 인해 발생하는 자연스러운 진행이며, 이는 일련의 피부 발달 과정 및 구조에 많은 악영향을 미친다. 이것은 특히 세포외 매트릭스 및 진피-표피 접합부와 관련하여 그러하다. 사실, 이러한 분야는 특히 유전자 조작과 조절을 통해 피부 노화를 해결하기 위한 오랜 노력의 핵심 주안점이었다.
UV 노출에 의해 손상된 많은 분자/생체 분자 과정을 처리할 때 아릴 알카논의 효능에 비추어 볼 때, 이 화합물들이 생활 연령 노화 뿐만 아니라 피부 과정에 악영향을 미치는 질환을 포함하여 비-UV 유발된 피부 노화와 관련된 증상을 치료하는데 효과적인지를 평가하기 위한 연구가 또한 수행되었다. 수행된 연구는 DNA 마이크로어레이, PCR 어레이, 세포 배양, 효소 저해 활성을 포함한다.
놀랍게도, 표 11에 나타낸 바와 같이, 본 교시에 따른 선택 아릴 알카논은 세포외 매트릭스 및 진피-표피 접합부(dermal-epidermal junction)을 포함하는 다수의 피부 프로세스 및 기능과 관련된 유전자 발현에 현저하고 유익한 영향을 갖는 것으로 밝혀졌다. 사실, 결과는 광역의 많은 유전자/단백질 발현에 유익한 영향을 미쳤으며, 이는 이러한 화합물이 피부 노화 방지를 위한 이상적인 첨가제일 수 있음을 시사한다.
화합물 1의 콜라겐 1, 3 및 4 부스팅 속성(Boosting Property)
전술한 바에 따라, 콜라겐 및 본 아릴 알카논의 콜라겐 생성 및 완전성을 조작하는 능력에 초점을 둔 연구가 수행되었다. 이 점에서, 피부 노화는 콜라겐 유형 1의 양의 감소, 특히 이것의 생산 속도, 이의 분해 증가 및 콜라겐 섬유의 분열을 야기하는 분해 및 당화의 증가를 특징으로 한다는 것을 상기해야 한다. 콜라겐 유형 1 자극은 피부 조직의 기계적 완전성을 위한 중요한 활동으로 간주된다.
이 연구에서, 상기 아릴 알카논 중 임의의 것이 콜라겐 1, 3 및 4 단백질의 생산을 증가시키는 능력과 관련하여 조사가 수행되었다. 이 연구는 J Dobak et al.의 방법에 따라 인간 섬유아세포를 사용하여 수행되었다 (J Dobak, J Grzybowski, FT Liu, B Landon, M Dobke, 1, 25-Dihydroxyvitamin D3 increases collagen production in dermal fibroblasts, J Dermatol Sci 1994; 8:18-24, 1994). 이 연구에서, 사용된 세포는 인간 진피 섬유아세포 (HDF), 계대 12 (Cell Applications, San Diego, CA)로써, 6일간의 항온처리를 겪었다.
표 12에 제시된 결과는 대사 활성 및 세포 증식에 동시에 자극하지 않으면서, 화합물 1에 의한 콜라겐 유형 1, 3 및 4의 통계적으로 유의적인 자극을 나타낸다. 구체적으로, 전체적인 세포 대사 및 세포 수에 대하여 표준화한다면, 화합물 1은 콜라겐 유형 1, 3 및 4의 생산을 자극하는 것처럼 보이지만, 시험된 농도 범위에서 섬유아세포의 전반적인 신진대사와 증식을 자극하지는 못했다. MAP는 양성 대조군으로 사용된다: MAP은 시험된 수준에서 세포 증식을 유발하는데 효과적이다.
MMP-1, MMP-3 및 MMP-12 (엘라스타제) 억제
MMPs는 주요 매트릭스 단백질의 분해를 담당하는데, 예를 들면, MMP-1 효소는 콜라겐 I, II, III, VII, VIII, X 및 젤라틴을 분해하고; MMP-3 효소는 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐 III, IV, IX, 및 X, 그리고 연골 프로테오글리칸을 분해하고, 그리고 MMP-12 효소는 엘라스틴, 피브로넥틴, 콜라겐 IV을 분해하는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서, MMPs는 유전자 조작 연구의 또 다른 표적이 되었는데, 그 이유는 엘라스타제 효소 억제제는 피부 탄력의 손실을 방지하고, 따라서 나이에 따라 피부의 처짐을 방지하는데 유용할 것이기 때문이다.
화합물 1의 엘라스틴 및 MMP 활성을 평가하는 또 다른 연구가 수행되었다. MMP-1 및 MMP-3 활성의 연구 방법은 다음과 같다:
0.1 g의 화합물 1 샘플을 1 ml DMSO에 용해시키고, 그 다음 트리스 완충액 (50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 5μ ZnSO4, 0.01% Brij-35)으로 100x 희석시켜, 스톡(stock) 용액을 만들었다. 분석을 위해, IC50을 결정하기 위해 여러 농도의 화합물 1을 사용했다. 샘플과 100 ng/ml MMP-1 효소 (Anaspec) 또는 MMP-3 효소 (Anaspec)는 37℃에서 10분 동안 항온처리되었고, 그 다음 2.25 μM PEPDAB008 기질 (Biozyme)이 추가되었다. 형광 신호는 485 nm의 여기(excitation) 및 530 nm의 방출(emission)에서 모니터되었다.
MMP-12 활성의 연구 방법은 다음과 같다:
0.1 g의 화합물 1 샘플을 1 ml DMSO에 용해시키고, 1.4% 무작위로 메틸화된 사이클로덱스트린/트리스 완충액(50 mM Tris pH 7.5, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 5μ ZnSO4, 0.01% Brij-35)으로 100x 희석시켜, 스톡(stock) 용액을 만들었다. 분석을 위해, IC50을 결정하기 위해 여러 농도의 화합물 1을 사용했다. 웰 안에 0.2 mM 기질, 0.25 μg/ml 효소, 및 샘플을 혼합시키고, 기준에 따라 판독되었다 (TSA Thring et al., BMC Complementary and Alternate Medicine, 9, 27, 2009; https://doi.org/10.1186/1472-6882-9-27)
결과는 표 13에서 제시된다. 나타낸 바와 같이, 상기 아릴 알카논, 화합물 1은 MMP-1, MMP-3 및 MMP-12의 유의적인 억제가 있었고 -다시, 놀랍고 광역의 노화 방지, 피부 회생 및 화합물 1의 유익한 활성을 입증한다. 표 13에 비록 나타내지는 않았지만, 이 연구는 또한 화합물 1이 엘라스틴 유전자를 상향조절한다는 것을 발견했다: 따라서, 파괴를 억제하는 것 뿐만 아니라 피부의 완전성을 향상시키는 것이다.
피부 보호의 임상적 확인-홍반
홍반은 UV 방사선 노출의 가장 명백한 임상 증상이며, UV 방사선 노출의 6 시간 이내에 쉽게 나타나며 약 24 시간 시점에 최대가 된다 [LL Hruza and AP Pentland, Mechanisms of UV-induced inflammation, J Invest Dermatol 1993;100(1):35S-41S]. COX-의존성 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 UVR-유도된 홍반의 중재자 중 하나라고 간주된다. 피부의 홍반을 유발하기에 충분한 UV 용량에 노출되었을 때만 오직 합성되는 포스포리파아제 A2 (PLA2)는 류코트리엔 및 프로스타글란딘의 생성 속도를 감소시키는 단계로 간주된다. 따라서 홍반과 그 영향에 있어서, 이들 둘은 서로 얽혀있다. 배경에서 언급했듯이, 산화 질소 (NO)는 UV 홍반 반응에 기여한다는 것이 정립되었다. 상기 결과에 비추어, 특히 iNOS 활성에 비추어, 홍반에 대한 화합물 1의 피부 보호 특성을 평가하기 위한 임상 연구가 수행되었다. CPDs의 형성은 또한 홍반을 유발하는 것으로 밝혀졌다.
본 연구의 목적을 위해, 3 가지의 자외선 차단제 조성물: 낮은 (0.5 중량 %) 수준의 화합물 1 그리고 높은 (2.0 중량 %) 수준의 화합물 1을 포함하는 조성물과 화합물 1을 함유하지 않은 대조군을 제조 하였다. 화합물 1을 함유하는 2 개의 국소 조성물의 제형을 표 14에 나타내었다 : 대조군은 단지 화합물 1 대신에 약간 더 많은 물을 사용하였다. 시험 조성물은 Phase A1의 성분을 배합한 다음, 교반 및 75℃로 가열하면서 Phase A2의 성분을 Phase A1에서 하나씩 분산시킴으로써 제조하였다. Phase B의 성분을 복합하고 75℃로 가열 한 후, Phase B를 잘 혼합하면서 Phase A에 첨가하였다. 혼합물을 적당한 속도로 3 내지 5 분 동안 균질화시킨다. 그런 다음 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 프로펠러를 사용하여 반되면서 혼합물을 40℃로 냉각시킨다. 그 후, 연속적으로 혼합하면서 Phase C를 혼합물에 첨가한다.
14 명의 인간 지원자가 본 연구에 참가하여, 각 제제의 얇은 외피를 7 일 동안 하루에 두 번 자원자의 등의 별개 부위에 도포하였다. 처리된 부위를 UV 광 (저 및 고 선량)에 노출시켜, 홍반을 유발시켰다. 7-일 제품 적용 후, 2xMED (최소 홍반 선량)를 적용했다. 낮은 투여량은 피부 붉어짐을 거의 나타내지 않으며, 높은 투여량은 낮은 투여량보다 25 % 높은 UV 노출을 적용하여 명확하게 보이는 피부 붉어짐을 얻었다. 효과를 정량화하기 위해, 조사/UV 노출 전 테스트 부위 ( "Pre-Irr") 및 조사/UV 노출 후 테스트 부위 ("Post-Irr")에 대해 평균 L-, a-및 ITA(개별 유형 각) 값을 결정하였다.
표 15는 이 임상 연구에서 얻은 결과를 나타낸다. 결과로부터 명백한 바와 같이, 화합물 1은 저농도에서도 홍반의 증상이 현저하게 감소함을 보여주었는데, 이는 대조 영역과 비교하여, 화합물 1을 함유하는 로션이 도포된 영역에서의 델타의 의유적인 차이, 또는 * 및 ITAo 값의 변화 또는 차이에 의해 입증되었다.
실용적인 소비자 제형(Practical consumer formulations)
기재된 바와 같이, 아릴 알카논은 아릴 알카논을 도포하기 위한 운반체로 또는 주기적인, 특히 매일 사용하기 위한 다른 국소 조성물 및 제품으로 제형화될 수 있다. 표 16은 적어도 50의 SPF를 갖는 광역의 썬스크린 스프레이 조성물의 제형을 나타낸다. 이 선 스크린 조성물은 혼합물이 완전히 고형물을 함유하지 않을 때까지, Phase B 프리-믹스를 준비하고 이를 75℃로 가열함으로써 제조된다. 동시에, Phase A 및 Phase C 성분의 프리-믹스가 준비된다. 그 후, Phase A 및 Phase C을 50oC에서 Phase B 상에 지속적으로 혼합하면서 첨가한다.
표 17은 적어도 30의 SPF를 갖는 수화성 광역 썬스크린 오일 조성물의 제형을 나타낸다. 이 수화성 썬스크린 조성물은 혼합물이 완전히 고형물을 함유하지 않을 때까지, Phase B 프리-믹스를 준비하고 이를 75℃로 가열함으로써 제조된다. 동시에, Phase A 및 Phase C 성분의 프리-믹스가 준비된다. 그 후, 균일한 혼합물이 얻어질 때까지 Phase A 및 Phase C를 Phase B에 첨가한다.
표 18은 적어도 45의 SPF를 갖는 광역 썬스크린 로션 조성물의 제형을 나타낸다. 이 썬스크린 성분은 Phase A1의 성분을 복합하고; 이어서 A2를 A1에 분산시키고 혼합물을 교반하면서 75℃로 가열하여 준비한다. 별도로, Phase B 성분을 혼합하고 75℃로 가열한다. 이어서, Phase B를 혼합된 Phase A1/A2에 양호하게 혼합하여 첨가한다. 그 후, 혼합물을 Phase C (pH를 5.5-6.0으로 조정)를 첨가하면서 3-5 분 동안 적당한 속도로 균질화시킨다. 혼합물이 균일할 때까지 프로펠러를 교반시키면서 배치(batch)를 40℃로 냉각시킨다. 이어서, 이 혼합물을 계속 혼합하면서 Phase D에 첨가한다.
표 19는 매일 사용하기 위한 항-노화 제형을 제시한다. 아릴 알카논, 화합물 1의 존재 이외에, 이 제형은 또한 피부 노화의 효과 및 발현을 지연 및/또는 역전시키는 공동 작용제/상승제인 바크치올(bakuchiol)을 포함한다. 이 조성물은 Phase A1의 성분을 배합한 다음, 상온에서 Phase A2 의 성분을 차례로 교반하면서 75℃로 가열하여 제조한다. 별도로, Phase B 성분을 혼합하고, 75℃로 가열한 후, Phase B 을 복합 Phase A1/A2에 잘 혼합하면서 첨가한다. 그 후 혼합물을 3-5 분 동안 적당한 속도로 균질화시키고, Phase C를 첨가하고, 필요에 따라 pH를 5.5-6.0으로 조정한다. 이어서, 혼합물을 Phase D를 첨가하면서 냉각시킨다. 일단 혼합물이 40℃로 냉각되면, Phase E 및 F를 첨가하고 혼합물이 프로펠러 교반에 의해 혼합되어 혼합물이 균질해질 때까지 혼합한다.
표 20은 매일 사용하기 위해 대기 오염으로부터 피부를 보호하기 위한 제제를 나타낸다. 아릴 알카논 (화합물 1)의 존재에 추가하여, 이 제형은 장벽 보호제, 즉 대기 오염 물질에 대한 맹공격으로부터 피부를 보호하는 공동-활성제/상승제로서의 이소소르비드 디카프릴레이트 및 이소소르비드 해바라기 씨앗을 포함한다. 이 조성물은 phase 1을 합친 다음 phase A1에 phase A2를 분산시키고, phase A를 교반하면서 75℃로 가열함으로써 제조된다. phase B 성분을 합하여 75℃로 가열한다. Phase B를 혼합된 Phase A에 양호하게 혼합하여 첨가한다. 혼합물을 고속으로 5 분간 균질화시킨다. 배치를 40℃로 냉각시킨 후, 혼합물이 균질해질 때까지 완만하게 교반하면서 phase C 및 D 상을 천천히 첨가하였다.
추가의 상세한 설명없이, 상기 설명을 사용하여 당업자는 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 더욱이, 본 발명은 전술 한 특정 구체예 및 실시예를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 개념을 이용하는 다른 실시예, 변경 및 수정이 가능하고, 이들은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자의 기술 범위 내에 있을 것이다. 따라서, 다음의 바람직한 구체예들은 오직 설명을 위한 것으로 간주되며, 임의의 방식으로 내용의 나머지 부분에 제한되는 것은 아니다.
Claims (24)
- 유효량의 하기 구조를 갖는 하나 이상의 아릴 알카논의 국소 투여를 포함하는, 피부 손상을 치료 또는 예방 또는 역전시키는 방법:
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형의 1 내지 8개의 탄소 원자을 보유하고; 그리고 R6은 COCH3 또는 CO2R7이고, 이때 R7은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형 알킬기이다. - 청구항 1에 있어서, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 다음의 구조를 갖는, 방법:
.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 피부학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 국소 조성물의 일부분으로 적용되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 조성물에 존재하는 아릴 알카논의 양은 상기 조성물 중량 기준 0.01 내지 20 중량%인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 조성물에 존재하는 아릴 알카논의 양은 상기 조성물 중량 기준 0.1 내지 10 중량%인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 아세틸 진저론(acetyl zingerone)인, 방법.
- 피부학적으로 수용가능한 운반체 안에 다음 구조를 갖는 최소한 하나의 아릴 알카논의 효과량을 포함하는 국소 피부 치료 조성물:
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 선형 또는 분기형의 1 내지 8개의 탄소 원자을 보유하고; 그리고 R6은 COCH3 또는 CO2R7이고, 이때 R7은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형 알킬기이다. - 청구항 9에 있어서, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 다음의 구조를 갖는, 조성물:
.
- 청구항 9에 있어서, 이때 상기 조성물에 존재하는 아릴 알카논의 양은 상기 조성물 중량 기준 0.1 내지 10 중량%인, 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 아세틸 진저론(acetyl zingerone)인, 조성물.
- UV 방사선 노출 및/또는 생활 연령 노화(chronological aging)로 인한 피부 손상을 억제, 방지 또는 역전시키기 위한 개선된 미용 또는 스킨 케어 조성물에 있어서,
이때 상기 개선은 다음의 구조를 갖는 아릴 알카논의 효과량을 조성물의 포함에 의한 것인, 조성물:
이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형이며, 및 R6은 COCH3 또는 CO2R7이고, 이때 R7은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형 알킬이다. - 청구항 15에 있어서, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형인, 개선된 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 독립적으로 H, OH, 알킬 또는 알콕시이며, 이때 상기 알킬 또는 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기형인, 개선된 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 다음의 구조를 갖는, 조성물:
.
- 청구항 15에 있어서, 이때 상기 조성물에 존재하는 아릴 알카논의 양은 상기 조성물 중량 기준 0.1 내지 10 중량%인, 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 이때 상기 아릴 알카논은 아세틸 진저론(acetyl zingerone)인, 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 조성물은 메이크업, 파운데이션, 아이섀도, 립스틱 및 루즈 중에서 선택된 화장품 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 조성물은 보습 조성물, 썬스크린 조성물, 립밤 및 피부 활력을 주는 크림 중에서 선택된 스킨 케어 조성물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 조성물은 태양에 노출되기 전, 동안 및 후에 피부에 국소 도포되는 피부 관리/보호 조성물.
- 청구항 23에 있어서, 하나 또는 그 이상의 썬스크린, 항산화제, 피부 수화제, 배리어 빌더(barrier builders), 노화 방지 및/또는 피부 미백 성분을 추가로 함유하는, 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662415493P | 2016-10-31 | 2016-10-31 | |
| US62/415,493 | 2016-10-31 | ||
| PCT/US2017/059212 WO2018081779A1 (en) | 2016-10-31 | 2017-10-31 | Skin enhancing compositions and methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190082254A true KR20190082254A (ko) | 2019-07-09 |
| KR102668944B1 KR102668944B1 (ko) | 2024-05-23 |
Family
ID=60515797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197015410A KR102668944B1 (ko) | 2016-10-31 | 2017-10-31 | 피부 향상 조성물 및 방법 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10568819B2 (ko) |
| EP (2) | EP3532019B1 (ko) |
| KR (1) | KR102668944B1 (ko) |
| ES (1) | ES2972007T3 (ko) |
| WO (1) | WO2018081779A1 (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106661543A (zh) | 2014-06-17 | 2017-05-10 | Xycrobe治疗公司 | 经遗传修饰的细菌和用于细菌的遗传修饰的方法 |
| WO2017147507A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Xycrobe Therapeutics, Inc. | Skin probiotic formulation |
| US10828241B2 (en) * | 2018-06-15 | 2020-11-10 | Sytheon Limited | Skin lightening compositions and methods |
| CA3113085A1 (en) * | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Baek Clinical Inc. | High-potency vitamin c topical formulations |
| US20200237626A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-07-30 | Jamrm, Llc | Anti-Aging Corrective and Protective Formulation and Methods |
| CN111035583A (zh) * | 2019-12-23 | 2020-04-21 | 广州市拉凯尔干细胞研究所 | 一种改善真表皮连接层的护肤品组合物 |
| AU2021256054A1 (en) | 2020-04-16 | 2022-11-24 | Baek Clinical Inc. | High-potency vitamin C and sugar alcohol topical formulations |
| AR122420A1 (es) * | 2020-04-16 | 2022-09-07 | Baek Clinical Inc | Formulaciones tópicas no acuosas |
| CN115697903A (zh) * | 2020-04-16 | 2023-02-03 | 贝克临床公司 | 非水性局部用制剂 |
| CA3183350A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Thomas M. Hitchcock | Probiotic skin formulations |
| JP7500380B2 (ja) | 2020-10-05 | 2024-06-17 | 株式会社ナリス化粧品 | 皮膚光老化予防改善剤のスクリーニング方法 |
| US11759434B2 (en) | 2022-02-03 | 2023-09-19 | Sytheon Limited | Methods and compositions for treating melanoma and non-melanoma skin cancers |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3708540A (en) * | 1969-07-21 | 1973-01-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pentanedione derivatives |
| US4493823A (en) * | 1980-12-13 | 1985-01-15 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Topical cosmetic preparations for the treatment of oily hair and seborrheic skin |
| KR100446341B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2004-11-03 | 가부시키가이샤 테크노블 | 노화방지용화장품조성물 |
| US20120141395A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-07 | Sytheon Limited | Compositions and methods for stabilizing ingredients using 2,4-pentanedione compounds |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603146A (en) | 1984-05-16 | 1986-07-29 | Kligman Albert M | Methods for retarding the effects of aging of the skin |
| US4877805A (en) | 1985-07-26 | 1989-10-31 | Kligman Albert M | Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids |
| US5624663A (en) | 1987-08-28 | 1997-04-29 | L'oreal | Photostable cosmetic filter composition cotaining a UV-A filter and a substituted dialkylbenzalmalonate, the use of substituted dialkylbenzalmalonates in cosmetics as broad-band solar filters and novel substituted dialkyl malonates |
| LU87271A1 (fr) | 1988-07-08 | 1990-02-07 | Oreal | Nouveaux derives insatures liposolubles des benzalmalonates et leur utilisation en tant qu'absorbeurs du rayonnement ultra-violet en cosmetique |
| FR2680105B1 (fr) | 1991-08-07 | 1994-01-07 | Oreal | Composition cosmetique filtrante photostable contenant un filtre uv-a et un 4-methoxy benzylidene cyanoacetate. |
| US6471972B1 (en) | 1996-11-07 | 2002-10-29 | Lvmh Recherche | Cosmetic treatment method for fighting against skin ageing effects |
| FR2760464B1 (fr) | 1997-03-07 | 2005-07-01 | Oreal | Procede pour ameliorer la photostabilite d'un derive de dibenzoylmethane par un silane, benzalmalonate, procede de preparation de silanes benzalmalonates |
| FR2770776B1 (fr) | 1997-11-07 | 2000-03-17 | Lvmh Rech | Utilisations du d-xylose et de ses esters pour ameliorer la fonctionnalite des cellules de l'epiderme |
| US5830441A (en) | 1998-01-20 | 1998-11-03 | Isp Investments Inc. | Photostable UV absorbent containing A-cyano cinnamyl moiety |
| US6602516B1 (en) | 1998-05-05 | 2003-08-05 | Howard Martin | Antibiotic/medicated gutta percha point |
| FR2779058B1 (fr) | 1998-05-29 | 2003-02-21 | Dior Christian Parfums | Utilisation d'au moins une saponine ou un sapogenol cosmetiquement acceptable, comme agent cosmetique destine a augmenter la quantite de collagene iv dans la jonction dermo-epidermique |
| US6165450A (en) | 1999-05-03 | 2000-12-26 | Em Industries, Inc. | Sprayable sunscreen compositions |
| FR2797186B1 (fr) | 1999-08-02 | 2003-07-04 | Silab Sa | Procede d'extraction d'un principe actif a partir de levures, notamment pour le traitement des rides, principe actif obtenu, compositions cosmetiques et traitement adaptes |
| US20030228267A1 (en) | 2001-07-09 | 2003-12-11 | Aust Duncan T. | Suncreen composition wit enhanced spf and water resistant properties |
| FR2813018B1 (fr) | 2000-08-21 | 2004-02-06 | Boots Co Plc | Compositions cosmetiques renfermant au moins un compose stimulant la neosynthese des laminines, et/ou de l'integrine alpha-2 beta-1 et/ou du collagene iv de la jonction dermo- epidermique |
| FR2827170B1 (fr) | 2001-07-13 | 2004-07-16 | Soc Extraction Principes Actif | Utilisation de peptides pour augmenter l'adhesion cellulaire |
| US6831191B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-12-14 | Em Industries | Photo stable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom |
| US6602515B2 (en) | 2001-07-16 | 2003-08-05 | Em Industries | Photo stable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom |
| US6440402B1 (en) | 2001-12-14 | 2002-08-27 | Avon Products, Inc. | Photostable sunscreen compositions and methods of stabilizing |
| US20040005342A1 (en) | 2002-02-07 | 2004-01-08 | Societe L'oreal S.A. | Topical administration of ascorbic acid to reinforce the cohesion of the dermo-epidermal junction |
| US6699463B2 (en) | 2002-04-10 | 2004-03-02 | Em Industries | Photostable cationic organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom |
| WO2003099241A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Tony Maniscalco | Sunscreen compositions and methods of use thereof |
| EP1371355B1 (en) | 2002-06-03 | 2006-08-02 | Ciba SC Holding AG | UV-protection formulations |
| US6936735B2 (en) | 2002-08-27 | 2005-08-30 | Emd Chemicals, Inc. | Photostable cationic organic sunscreen compounds and compositions obtained therefrom |
| US6800274B2 (en) | 2002-09-17 | 2004-10-05 | The C.P. Hall Company | Photostabilizers, UV absorbers, and methods of photostabilizing a sunscreen composition |
| US7166273B2 (en) | 2003-06-03 | 2007-01-23 | Emd Chemicals, Inc. | Photo stable organic sunscreen compositions |
| EP1591099A3 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-09 | MERCK PATENT GmbH | Methods for stabilizing ingredients within cosmetics, personal care and household products |
| US7351745B2 (en) | 2004-12-22 | 2008-04-01 | Avon Products, Inc | Compositions and methods of their use for improving the condition and appearance of skin |
| TW200711649A (en) | 2005-06-17 | 2007-04-01 | Combinatorx Inc | Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| US7175835B1 (en) | 2005-12-23 | 2007-02-13 | Conopco, Inc. | Cosmetic emulsions with inorganic sunscreens stabilized with conjugated linoleic acid |
| US7172754B1 (en) | 2005-12-23 | 2007-02-06 | Conopco, Inc. | Cosmetic emulsions with sunscreens and conjugated linoleic acid |
| FR2951079B1 (fr) | 2009-10-08 | 2012-04-20 | Oreal | Composition photoprotectrice a base d'un compose 2-alcoxy-4-alkylcetone phenol ; utilisation dudit compose pour augmenter le facteur de protection solaire |
| US9144434B1 (en) | 2010-09-29 | 2015-09-29 | Rodan & Fields, Llc | Methods and compositions for treating skin |
| FR2973230B1 (fr) | 2011-04-01 | 2013-11-01 | Oreal | Utilisation de gingerone ou de ses derives pour diminuer ou retarder les signes du vieillissement de la peau |
| ES2941479T3 (es) | 2012-06-15 | 2023-05-23 | Symrise Ag | Composiciones que comprenden agentes que promueven la biosíntesis de hialuronano |
| US9457366B2 (en) * | 2012-07-13 | 2016-10-04 | General Electric Technology Gmbh | Spray lance arrangement |
| KR20170122815A (ko) | 2015-03-05 | 2017-11-06 | 아본 프로덕츠, 인코포레이티드 | 피부 처리 방법 |
-
2017
- 2017-10-31 US US15/798,804 patent/US10568819B2/en active Active
- 2017-10-31 EP EP17807959.6A patent/EP3532019B1/en active Active
- 2017-10-31 ES ES17807959T patent/ES2972007T3/es active Active
- 2017-10-31 KR KR1020197015410A patent/KR102668944B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-31 EP EP23201701.2A patent/EP4299077A3/en active Pending
- 2017-10-31 WO PCT/US2017/059212 patent/WO2018081779A1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3708540A (en) * | 1969-07-21 | 1973-01-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pentanedione derivatives |
| US4493823A (en) * | 1980-12-13 | 1985-01-15 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Topical cosmetic preparations for the treatment of oily hair and seborrheic skin |
| KR100446341B1 (ko) * | 1996-03-27 | 2004-11-03 | 가부시키가이샤 테크노블 | 노화방지용화장품조성물 |
| US20120141395A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-07 | Sytheon Limited | Compositions and methods for stabilizing ingredients using 2,4-pentanedione compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3532019B1 (en) | 2023-12-06 |
| EP4299077A2 (en) | 2024-01-03 |
| US20180116927A1 (en) | 2018-05-03 |
| KR102668944B1 (ko) | 2024-05-23 |
| US10568819B2 (en) | 2020-02-25 |
| EP3532019A1 (en) | 2019-09-04 |
| ES2972007T3 (es) | 2024-06-10 |
| WO2018081779A1 (en) | 2018-05-03 |
| EP4299077A3 (en) | 2024-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102668944B1 (ko) | 피부 향상 조성물 및 방법 | |
| JP5346339B2 (ja) | しわ改善及び保湿剤組成物、および化粧品 | |
| EP2498772A2 (en) | Composition and methods for improving skin appearance | |
| LT4515B (lt) | Būdas apsaugoti odą nuo senėjimo veikiant šviesai | |
| TW201501726A (zh) | 咖啡酸醯胺衍生物之應用 | |
| AU759261B2 (en) | Compositions and methods for prevention of photoaging | |
| KR101919616B1 (ko) | 피부미백용조성물 | |
| KR20160028930A (ko) | 피부미백용조성물 | |
| KR101462692B1 (ko) | 피부미백용조성물 | |
| KR20100061978A (ko) | 피부미백용조성물 | |
| KR100894581B1 (ko) | 태양 복사로 야기되는 손상으로부터 피부를 보호하기위한약제와 화장품 조성물 | |
| Sorg et al. | Topical Cosmeceutical Retinoids | |
| KR20160020212A (ko) | 라우레이린 b을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20020027919A (ko) | 스핑고리피드 또는 그 대사산물을 함유하는 미백 화장료조성물 | |
| Burke et al. | Topical Vitamins E, C, and Ferulic Acid and Topical L-Selenomethionine | |
| KR20160019806A (ko) | 시티신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20160020256A (ko) | 페이미신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20160020240A (ko) | 그라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20160020254A (ko) | 모모딘 ic 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20160020244A (ko) | 세네제닌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20010103057A (ko) | 미코나졸 함유 피부 미백용 외용제 조성물 | |
| KR20160020220A (ko) | 7-에틸캄프토테신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백, 탄력, 주름개선, 보습 또는 항염증용 화장료 또는 약학 조성물 | |
| KR20110051476A (ko) | 피부미백용조성물 | |
| KR20110010360A (ko) | 카다모닌을 함유하는 피부미백용 화장료 조성물 | |
| JPH04217627A (ja) | チロシナーゼ活性阻害及びメラニン生成抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |