CN115697903A - 非水性局部用制剂 - Google Patents

Abstract

本公开描述了各种非水性局部用制剂，其可以适于以多种形式(例如，浓缩物、血清、化学去皮溶液、洗去型面膜、乳膏、乳液等)用于美容用途、用于施用以处理皮肤病症，和/或用于减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现。本公开的所述非水性局部用制剂包括：1)稳定维生素C制剂、2)维生素C化学去皮制剂、3)维生素C和糖醇制剂、4)无水尿素乳液，以及5)无水壬二酸制剂，其在下文更详细地描述。这些局部用制剂可以适于以多种形式(例如，浓缩物、血清、化学去皮溶液、洗去型面膜、乳膏、乳液等)用于美容用途、用于施用以处理皮肤病症，和/或用于减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现。

Description

非水性局部用制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时申请号：2020年4月16日提交的第63/010,878号、2020年4月16日提交的第63/010,881号、2020年4月16日提交的第63/010,884号、2020年4月16日提交的第63/010,888号和2020年4月16日提交的第63/010,889号的权益，其公开内容在此以全文引用的方式并入。

技术领域

本公开涉及用于治疗、预防或改善皮肤美容病症的稳定组合物和方法，包括减少皮肤老化的出现。本公开还涉及用于加速和增强伤口愈合的稳定组合物和方法。

背景技术

抗坏血酸(通常也称为维生素C)是有效的抗氧化剂，并且广泛用于局部用组合物中以治疗或预防一系列美容和/或皮肤病症，以及减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现，如面部细纹和皱纹、皮肤变色/不均匀色素沉着和眼睛下方的黑眼圈)。此外，维生素C可以帮助中和自由基的破坏作用，并且在刺激胶原蛋白的生长和聚束方面发挥作用，这对维持皮肤弹性很重要。

酪氨酸酶是含铜酶，其通过氧化催化酪氨酸产生黑色素和其它色素。据报道，抗坏血酸的抗氧化活性可介导，并且从而降低(抑制)黑素原生成的速率。YK Choi等人,《国际皮肤病学杂志(Int J Dermatol.)》第49卷，218–26页(2010)。

美容皮肤病学中用于美白/增白的“黄金标准”是对苯二酚(HQ)。然而，HQ可能具有副作用，包括轻度灼热、刺痛、红斑(发红)和皮肤干燥。维生素C还用于淡化皮肤外观-例如，包括眼睛下方的黑眼圈-但具有更有利的安全特性(即，较少的副作用)。参见，例如，LEEspinal-Perez等人,《国际皮肤病学杂志》第43卷，604–7页(2004)(与使用5％的维生素C改善62.5％相比，使用4％的HQ改善93％；但与维生素C的副作用为6.2％相比，HQ的副作用为68.7％。

科学和专利文献将维生素C局部用产品，尤其是含水制剂描述为“不稳定”。寻求更稳定局部用维生素C制剂的研究和开发活动集中于产生酯化衍生物(例如，抗坏血酸磷酸镁(“MAP”)和抗坏血酸-6-棕榈酸酯)、使用无水载体系统、向维生素C制剂中加入抗氧化剂或其它成分，以及将维生素C制剂缓冲至低pH。下面讨论代表性的现有技术方法及其缺点。

需要含有较高浓度维生素C的稳定制剂和生产此类制剂的方法。

在局部用组合物中，尿素(和取代的尿素)的使用是已知的，包括用于保湿(作为湿润剂)、用于角质层分离活性，以及用于对其本身和其它活性成分的渗透增强。在低于约10％的浓度下，尿素充当保湿剂。在从约10％至40％的较高浓度下，尿素可以用于治疗干燥/粗糙的皮肤病症，包括鱼鳞癣和牛皮癣。

本领域还已知在水性局部用组合物中包括有效浓度的尿素会带来配制挑战。尿素经历稳定的水解，产生氨和其它胺类，即不仅具有令人不快的气味而且易于增加pH的化合物。此外，水性组合物中尿素的水解可以导致产品变色或其它分解，包括相分离。

尿素(通常也称为脲)是有效的湿润剂、润肤剂和角质层分离剂，并且广泛用于局部用组合物中以治疗或预防与干燥和鳞状皮肤相关联的一系列美容和/或皮肤病症，如皮炎、牛皮癣、干燥病、鱼鳞癣、湿疹、角化病和毛发角化病。M Pan等人,《皮肤病学在线期刊(Dermatology Online Journal)》第19卷(2013)。

研究表明，局部尿素的角质层分离和水合作用是由于角质层中氢键的断裂，使表皮角蛋白松弛和增加水结合位点。M Gloor等人,《皮肤药理学与皮肤应用生理学(SkinPharmacol.Appl.Skin Physiol.)》第15卷(2002)。在局部用组合物中，尿素(和取代的尿素)的使用是公知的，包括用于保湿(作为湿润剂)、用于角质层分离活性，以及用于对其本身和其它活性成分的渗透增强。在低于约10％的浓度下，尿素充当保湿剂。在从约10％至40％的较高浓度下，尿素可以用于治疗干燥/粗糙的皮肤病症，包括鱼鳞癣和牛皮癣。

壬二酸(通常也称为杜鹃花酸)是天然存在于许多全谷物中的二羧酸，并且广泛用于局部用组合物中以治疗或预防一系列美容和/或皮肤病症(如下所列)以及减少变色/不均匀色素沉着的出现。可以通过局部施用本发明的组合物改善的皮肤美容病症的此类病症的非限制性实例包括：黑斑病、炎性皮肤病(包括痤疮、红斑痤疮、黑斑病、牛皮癣)。

此外，科学和专利文献描述了壬二酸是难以溶解的。参见，例如，美国专利号5,925,679。尽管壬二酸在一定程度上溶于水、化妆品用油和醇，但这些溶剂中的每一种都有严重的局限性。水仅少量地溶解壬二酸，使得水和壬二酸溶液将含有最多约0.24重量％(w/w)壬二酸，可能不足以有效。壬二酸在化妆品用油中具有很小的溶解度或没有溶解度。醇是良好的溶剂，但不令人满意，因为局部用组合物中大量的醇，例如，异丙醇，具有干燥皮肤和降低组合物中壬二酸稳定性的不希望的副作用。实际上，一些醇例如，乙醇，使壬二酸在常温下不稳定，导致组合物完全无效。韩国专利KR100861978B1证实了溶解临床有效量的壬二酸的挑战。

已经存在并且仍然需要非油性/非油脂的局部用制剂，其含有并且维持高浓度的如维生素C等组分，和/或有效量的尿素和/或壬二酸而不降解，并且伴随生物活性降低。本公开的浓缩物满足了这些需要。

发明内容

本公开描述了各种非水性局部用制剂，其可以适于以多种形式(例如，浓缩物、血清、化学去皮溶液、洗去型面膜、乳膏、乳液等)用于美容用途、用于施用以处理皮肤病症，和/或用于减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现。

在本公开的一个方面，提供了溶解于尿素试剂和非水性皮肤相容性溶剂的组合中的L-抗坏血酸的局部用制剂。该制剂在延长的时间段内储存稳定，而组合物中的L-抗坏血酸没有显著降解，具有所希望的物理特性。局部用制剂可以包括高浓度的L-抗坏血酸。局部用制剂可以包括肉桂酸或其衍生物作为抗坏血酸的渗透促进剂和稳定组分。本公开的局部用组合物可用于治疗或预防各种美容和/或皮肤病症以及减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现。

在本公开的另一方面，提供了由尿素化合物、非水性皮肤相容性溶剂和硅氧烷化合物构成的无水乳液的局部用制剂。该制剂在非水性溶液中在延长的时间段内储存稳定，而组合物中的尿素没有显著降解，并且具有所希望的物理特性。局部用制剂可以包括1重量％至30重量％的尿素浓度。本公开的局部用组合物可用于治疗或预防各种美容和/或皮肤病症。

在本公开的另一方面，提供了溶解于尿素试剂和非水性皮肤相容性溶剂的组合中的L-抗坏血酸的局部用制剂。该制剂在延长的时间段内储存稳定，而组合物中的L-抗坏血酸没有显著降解，具有所希望的物理特性。局部用制剂可以包括化学去角质剂并且用作化学去皮溶液。本公开提供了局部用组合物，其包括溶解于非水性溶剂中的抗坏血酸、尿素试剂和化学去角质剂的组合。本公开的组合物对于抗坏血酸组分和尿素组分都是稳定的液体组合物。局部用制剂可以包括10重量％至28重量％的高浓度L-抗坏血酸。本公开的局部用组合物可用于治疗或预防各种美容和/或皮肤病症以及减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现。在一些实施例中，局部用组合物可用作化学去皮溶液，例如，用于促进局部施用后皮肤细胞的顶层脱落。

在本公开的另一方面，提供了溶解于尿素试剂和非水性皮肤相容性溶剂的组合中的壬二酸的局部用制剂。局部用制剂可以包括高浓度的1重量％至20重量％的壬二酸。本公开的局部用组合物可用于治疗或预防各种美容和/或皮肤病症。

本公开的发明人发现可以将特定量的壬二酸和尿素组合物添加到非水性溶剂中以提供各种所希望的浓度水平的溶解的壬二酸和尿素。溶解的壬二酸不太可能刺激皮肤，因为溶解状态的壬二酸比分散体中发现的未溶解状态的壬二酸更容易被皮肤吸收。更好的吸收意味着制剂中需要存在更少的壬二酸才能有效，从而降低刺激皮肤的风险。

本公开的发明人发现，可以将低浓度和高于2％至5％的浓度的壬二酸添加到非水性溶剂中以提供溶解的壬二酸，其消除局部施用时的灼烧感、瘙痒感和/或麻木感。

具体实施方式

本公开描述了各种非水性局部用制剂，包括：1)稳定维生素C制剂、2)维生素C化学去皮制剂、3)维生素C和糖醇制剂、4)无水尿素乳液以及5)无水壬二酸制剂，其在下文更详细地描述。这些局部用制剂可以适于以多种形式(例如，浓缩物、血清、化学去皮溶液、洗去型面膜、乳膏、乳液等)用于美容用途、用于施用以处理皮肤病症，和/或用于减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现。

在以下描述中，首先提供各种非水性局部用制剂的进一步细节，然后描述制剂的各种组分或成分，并且最后描述各类非水性局部用制剂的示范性编号方面。

本公开提供了溶解于尿素试剂和非水性皮肤相容性溶剂的组合中的L-抗坏血酸的局部用制剂。该制剂在延长的时间段内储存稳定，而组合物中的L-抗坏血酸没有不希望的变色或显著降解。本公开提供了特定的局部用制剂，其已被开发和优化以提供皮肤相容性和所希望的物理特性。

本公开的局部用组合物可用于治疗或预防各种美容和/或皮肤病症，以及减少年龄和/或环境引起的皮肤老化的出现，如面部细纹和皱纹、皮肤变色或不均匀色素沉着和眼睛下方的黑眼圈。可以通过局部施用本公开的组合物改善的皮肤美容病症的非限制性实例包括：角化病、黑斑病、雀斑样痣、肝斑、炎性皮肤病(包括湿疹、痤疮、牛皮癣)和干燥病(在本领域中也称为干燥皮肤或瘙痒症)。局部施用可以通过使用可以以贴剂的形式提供的生物相容性凝胶，或通过使用乳膏、泡沫等来实现。适于施用于伤口的几种凝胶、贴剂、乳膏、泡沫等。

在一些实施例中，本公开的制剂包括以下成分：(i)5重量％至28重量％的抗坏血酸；和(ii)尿素试剂；(iii)肉桂酸，以及(iv)一种或多种任选的附加组分，其溶解于(v)非水性皮肤相容性溶剂中。

在一些实施例中，本公开的制剂包括成分(i)(i)1重量％至20重量％的壬二酸；(ii)1重量％至20重量％的尿素试剂、(iii)一种或多种任选的附加组分，其溶解于(iv)非水性皮肤相容性溶剂中。

本公开的发明人发现可以将特定量的壬二酸和尿素组合物添加到非水性溶剂中以提供各种所希望的浓度水平的溶解的壬二酸和尿素。溶解的壬二酸不太可能刺激皮肤，因为溶解状态的壬二酸比分散体中发现的未溶解状态的壬二酸更容易被皮肤吸收。更好的吸收意味着制剂中需要存在更少的壬二酸才能有效，从而降低刺激皮肤的风险。

本公开的发明人发现，可以将低浓度和高于2％至5％的浓度的壬二酸添加到非水性溶剂中以提供溶解的壬二酸，其消除局部施用时的灼烧感、瘙痒感和/或麻木感。

在一些实施例中，本公开的制剂包括成分(i)5％至28％的抗坏血酸、(ii)1重量％至20重量％的糖醇试剂、(iii)一种或多种任选的附加组分，其溶解于(iv)非水性皮肤相容性溶剂中。

在一些实施例中，本公开的制剂包括成分(i)5％至28％的抗坏血酸、(ii)5重量％至20重量％的尿素试剂、(iii)2重量％至20重量％的化学去角质剂、(iv)一种或多种任选的附加组分，其溶解于(v)非水性皮肤相容性溶剂中。

本发明人已经发现，本公开的抗坏血酸制剂为增强和加速局部伤口愈合提供了基础。因此，本发明人发现该制剂可以局部施用以促进伤口愈合。

本发明人已经发现，溶解于非水性溶剂中的尿素试剂提供了非水性溶剂中的抗坏血酸的增强的溶解度和渗透性。

本发明人已经发现，在非水性溶剂中，除了抗坏血酸和尿素之外，肉桂酸或其衍生物，如阿魏酸，在本公开的制剂中提供了增强的稳定效果。因此，肉桂酸和衍生物的掺入是渗透促进剂，其提供了非水性制剂中抗坏血酸和尿素试剂的增强的稳定性。

在一些实施例中，本公开的制剂包括成分(i)1重量％至30重量％的尿素试剂；(ii)一种或多种任选的附加组分，其溶解于(iii)非水性皮肤相容性溶剂中。本公开提供了溶解于非水性皮肤相容性溶剂中的尿素的局部用制剂，其与作为乳化试剂的硅氧烷试剂组合。该制剂在非水性溶液中在延长的时间段内储存稳定，而组合物中的尿素没有不希望的气味改变或显著降解。本公开提供了特定的局部用制剂，其已被开发和优化以提供皮肤相容性和所希望的物理特性。在一些实施例中，本公开的制剂包括以下成分：(i)1重量％至30重量％尿素试剂；溶解于(ii)非水性皮肤相容性溶剂中；与(iii)硅氧烷试剂组合以形成乳液。

水性组合物中尿素的水解可以导致产品变色或其它分解，包括相分离。本公开的发明人发现，通过掺入含有尿素和非水性溶剂的基本上无水的第一相(例如，内相)，所得第一相(例如，内相)通过避免水解而使尿素溶解。

本公开的发明人发现，通过将尿素的均匀非水性溶液掺入乳液中，所得组合物提供水分排除，防止尿素降解。尿素经历稳定的水解，产生氨和其它胺类，即不仅具有令人不快的气味而且易于增加pH的化合物。本发明人发现，含有尿素的均匀非水性溶液的乳液防止由尿素降解引起的变色和令人不快的气味；并且稳定组合物的pH。

本公开的发明人发现，可以将特定量的尿素试剂添加到非水性溶剂中以提供各种所希望的浓度水平的尿素的稳定溶液。

本公开的发明人发现，通过将尿素的均匀非水性溶液掺入乳液中，所得组合物减少皮肤刺激。

本公开的发明人发现，通过将尿素的均匀非水性溶液掺入乳液中，所得组合物在非水性溶液中储存稳定。

本公开的局部用组合物可用于治疗或预防各种美容和/或皮肤病症。可以通过局部施用本公开的组合物改善的皮肤美容病症的非限制性实例包括：炎性皮肤病(包括湿疹、痤疮、牛皮癣)和干燥病(在本领域中也称为干燥皮肤或瘙痒症)。

抗坏血酸

在一些方面，本公开提供了包括在非水性皮肤相容性溶剂中特定量的尿素试剂的组合的制剂，其一起可以提供特定量的抗坏血酸的溶解并且产生其中抗坏血酸对分解基本上稳定的皮肤相容性液体组合物。在一些实施例中，稳定溶解在组合物中的抗坏血酸的量大于在没有由本公开提供的成分的特定组合的情况下可能的量。

术语“抗坏血酸”、“L-抗坏血酸”和“维生素C”在本文中可互换使用，并且是指CAS登记号为50-81-7的天然存在的维生素。在本主题的制剂中可以使用任何方便形式的抗坏血酸。在一些实施例中，用于本公开的高效维生素C浓缩物的抗坏血酸是粉末。

在某些实施例中，用于制备主题组合物的抗坏血酸物质由粒状颗粒构成。此类颗粒粉末具有粒度(例如，平均粒度)为小于约25微米，如小于约20微米，以及更优选地小于约12.5微米，例如，如通过Hagman量规测量的。在一些实施例中，用于制备主题组合物的所有抗坏血酸粉末能够通过100号美国标准筛，该标准筛是美国药典使用的标准测试程序。在一些实施例中，用于制备主题组合物的抗坏血酸粉末的80％或更多(如90％或更多，或100％)能够通过325号美国标准筛。例如，满足上述标准的一种粉末是来自新泽西州帕西波尼的帝斯曼营养产品有限公司(DSM Nutritional Products LLC,Parsippany,NJ)的抗坏血酸超细粉末。以前，该产品作为产品代码第6045653号可购自罗氏维生素和精细化学品公司(Roche Vitamins and Fine Chemicals)。

在一些实施例中，主题组合物中抗坏血酸的量为至少约5重量％，如至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的抗坏血酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中抗坏血酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中抗坏血酸的量为约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％或约25重量％。

在具体的实施例中，主题组合物中抗坏血酸的量在约10重量％至约20重量％之间(例如，约10％、约15％或约20％)，其中抗坏血酸与尿素试剂的比率(重量％比率)为1.8至2.2，如比率为2(即2:1)。

在具体的实施例中，主题组合物中抗坏血酸的量在约25重量％与约28重量％之间(例如，约25％、约26％，约27％或约28％)，其中抗坏血酸与尿素试剂的比率(重量％比率)为1.0至1.3，如比率为1.25(即1.25:1)或比率为1.0(即1:1)。

通常，组合物中抗坏血酸的量相对于基于非水性溶剂的溶液相计算。参见表3的制剂1、3、4、6和7。然而，抗坏血酸和其它成分相对于乳液组合物整体的量可以轻易地由本领域技术人员计算。表3的制剂2和5示出了示范性乳液组合物，其中所示的重量％值是相对于总乳液组合物的。应理解，在一些情况下，具有特定量抗坏血酸的这些浓缩溶液可以与不混溶成分(例如，油组分)和乳化试剂组合以产生乳液组合物(例如，如下所描述的)。

尿素试剂

本公开的制剂包括尿素试剂，其量足以增强抗坏血酸在非水性皮肤相容性溶剂中的溶解度并且提供稳定溶液。本发明人发现可以将特定量的尿素试剂添加到非水性溶剂中以提供各种所希望的浓度水平的抗坏血酸的稳定溶液。这些尿素试剂的量是基于关于可以稳定地溶解在特定非水性溶剂中的抗坏血酸的最大量和应包括以提供稳定抗坏血酸溶液的尿素试剂的最小量的观察结果来选择的。

感兴趣的尿素试剂包括但不限于尿素和取代的尿素，如烷基取代的尿素，更特别地单取代或二取代的烷基尿素(例如，羟烷基尿素)。在一些实施例中，尿素试剂是羟烷基尿素，如羟乙基尿素。本主题制剂中使用的尿素试剂成分可以是尿素和/或取代的尿素的组合。例如，尿素试剂可以是尿素和羟乙基尿素的组合。在某些实施例中，尿素试剂是尿素。在某些实施例中，尿素试剂是羟乙基尿素。

在一些实施例中，本公开的高效维生素C组合物中尿素的量被定义为L-抗坏血酸(“AA”)浓度的函数。对于在纯非水性溶剂中超过抗坏血酸的最大溶解度(Z％)的AA浓度，作为第一步，从浓缩溶液中所希望的AA的量中减去Z。作为第二步，将第一步的差乘以1.25。包括在基于非水性溶剂的组合物中的尿素试剂的最小量(重量％)可以通过下式计算：{AA的浓度-Z}*1.25。

在一些实施例中，对于基于1,3-丙二醇作为溶剂的组合物，观察到抗坏血酸(AA)在纯1,3-丙二醇中的最大溶解度为12重量％。因此，对于AA浓度超过12％，作为第一步，从浓缩物中所希望的AA的量中减去12。作为第二步，将第一步的差乘以1.25。包括在基于1,3-丙二醇的组合物中的尿素试剂的最小量(重量％)可以通过下式计算：{AA的浓度-12}*1.25。参见表1。

例如，对于包括15重量％抗坏血酸的组合物，至少约4％的尿素包括在1,3-丙二醇溶剂中。对于包括20重量％抗坏血酸的组合物，至少约10％的尿素包括在1,3-丙二醇溶剂中。对于包括25重量％抗坏血酸的组合物，至少约16％的尿素包括在1,3-丙二醇溶剂中。在一些实施例中，可以包括尿素试剂的附加量高达20重量％的最大量，以提供所希望的物理特性，与附加的任选的次要成分组合。

在一些实施例中，主题组合物包括约13重量％至19重量％的抗坏血酸、约2重量％至约9重量％的尿素试剂和1,3-丙二醇。在一些实施例中，主题组合物包括约15重量％的抗坏血酸、约2重量％至约9重量％的尿素试剂(例如，约4％、约5％、约6％、约7％或约8％)和1,3-丙二醇。在某些实施例中，主题组合物包括约15重量％的抗坏血酸、约8重量％的尿素试剂和1,3-丙二醇。

在一些实施例中，主题组合物包括约20重量％至24重量％的抗坏血酸、约10重量％至约15重量％的尿素试剂和1,3-丙二醇。在一些实施例中，主题组合物包括约20重量％的抗坏血酸、约10重量％至约15重量％的尿素试剂(例如，约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％)和1,3-丙二醇。在某些实施例中，主题组合物包括约20重量％的抗坏血酸、约10重量％的尿素试剂和1,3-丙二醇。

在一些实施例中，主题组合物包括约25重量％至28重量％的抗坏血酸、约16重量％至约20重量％的尿素试剂和1,3-丙二醇。在一些实施例中，主题组合物包括约25重量％的抗坏血酸、约16重量％至约20重量％的尿素试剂(例如，约16％、约17％、约18％、约19％或约20％)和1,3-丙二醇。在某些实施例中，主题组合物包括约25重量％的抗坏血酸、约20重量％的尿素试剂和1,3-丙二醇。

感兴趣的尿素试剂包括但不限于尿素和取代的尿素，如烷基取代的尿素，更特别地单取代或二取代的烷基尿素(例如，羟烷基尿素)。在一些实施例中，尿素试剂是羟烷基尿素，如羟乙基尿素。本主题制剂中使用的尿素试剂成分可以是尿素和/或取代的尿素的组合。例如，尿素试剂可以是尿素和羟乙基尿素的组合。在某些实施例中，尿素试剂是尿素。在某些实施例中，尿素试剂是羟乙基尿素。

在某些实施例中，用于制备主题组合物的尿素试剂在溶解于溶剂中之前为结晶形式。在一些实施例中，尿素的结晶形式具有粒度(例如，平均粒度)为100微米或更大、125微米或更大、150微米或更大、175微米或更大、200微米或更大、225微米或更大、250微米或更大、275微米或更大或300微米或更大。

在一些实施例中，尿素试剂在主题组合物中的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的尿素试剂，如约25重量％或更少。

在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中尿素试剂的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中尿素试剂的量为约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％或约25重量％。

通常，组合物中尿素试剂的量相对于基于非水性溶剂的溶液相计算。然而，尿素试剂和其它成分相对于乳液组合物整体的量可以轻易地由本领域技术人员计算。应理解，在一些情况下，具有特定量尿素试剂的这些浓缩溶液可以与不混溶成分(例如，油组分)和乳化试剂组合以产生乳液组合物(例如，如下所描述的)。

例如，对于包括15重量％尿素试剂的组合物，至少约4％的尿素包括在1,3-丙二醇溶剂中。对于包括20重量％尿素试剂的组合物，至少约10％的尿素包括在1,3-丙二醇溶剂中。对于包括25重量％尿素试剂的组合物，至少约16％的尿素包括在1,3-丙二醇溶剂中。

在一些实施例中，主题组合物包括约1重量％至30重量％的尿素试剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)和非水性溶剂。在一些实施例中，主题组合物包括在5重量％至10重量％，约10重量％至15重量％或约15重量％至20重量％之间的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约5重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约15重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约20重量％的尿素试剂和非水性溶剂。

在一些实施例中，主题组合物包括约5重量％至7重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在一些实施例中，主题组合物包括约7重量％至9重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约9重量％至11重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约11重量％至13重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约13重量％至15重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约15重量％至17重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约17重量％至19重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约19重量％至21重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约21重量％至23重量％的尿素试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约23重量％至25重量％的尿素试剂和非水性溶剂。

在一些实施例中，主题组合物的第一相(例如，内相)包括约5重量％至50重量％的尿素试剂。在一些实施例中，主题组合物的第一相(例如，内相)包含第一相(例如，内相)，该第一相包含约5重量％或更多、约6重量％或更多、约7重量％或更多、约8重量％或更多、约9重量％或更多、约10重量％或更多、约11重量％或更多、约12重量％或更多、约13重量％或更多、约14重量％或更多、约15重量％或更多、约16重量％或更多、约17重量％或更多、约18重量％或更多、约19重量％或更多、约20重量％或更多、约21重量％或更多、约22重量％或更多、约23重量％或更多、约24重量％或更多、约25重量％或更多、约26重量％或更多、约27重量％或更多、约28重量％或更多、约29重量％或更多、约30重量％或更多、约31重量％或更多、约32重量％或更多、约33重量％或更多、约34重量％或更多、约35重量％或更多、约36重量％或更多、约37重量％或更多、约38重量％或更多、约39重量％或更多、约40重量％或更多、约41重量％或更多、约42重量％或更多、约43重量％或更多、约44重量％或更多、约45重量％或更多、约46重量％或更多、约47重量％或更多、约48重量％或更多、约49重量％或更多，或约50重量％或更多的尿素试剂。

肉桂酸及其衍生物

在一些方面，本公开的制剂还包括肉桂酸及其来源，已知其与抗坏血酸协同作用以向皮肤提供附加的抗氧化保护。感兴趣的肉桂酸及其来源包括但不限于阿魏酸、咖啡酸和香豆酸。在一些实施例中，肉桂酸是阿魏酸。用于本主题制剂的肉桂酸成分可以是阿魏酸和/或取代的肉桂酸的组合。例如，肉桂酸可以是阿魏酸和咖啡酸的组合。

在一些实施例中，主题组合物包括约0.1重量％至2重量％的肉桂酸(例如，约0.1％、约0.5％、约1％、约1.5％或约2％)。

本公开的制剂包括肉桂酸及其衍生物(例如，阿魏酸、咖啡酸、香豆酸、芥子酸和其它酚肉桂酸)、其顺式和反式异构体、其盐、其等价物。

在一些实施例中，本公开的组合物包括0.1重量％或更多的肉桂酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括0.1重量％至5.0重量％的肉桂酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括0.2重量％或更多、0.3重量％或更多、0.4重量％或更多、0.5重量％或更多、0.6重量％或更多、0.7重量％或更多、0.8重量％或更多、0.9重量％或更多、1.0重量％或更多、1.1重量％或更多、1.2重量％或更多、1.3重量％或更多、1.4重量％或更多、1.5重量％或更多、1.6重量％或更多、1.7重量％或更多、1.8重量％或更多、1.9重量％或更多，或2.0重量％或更多的肉桂酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括约0.1重量％至5.0重量％的肉桂酸或其衍生物(例如，0.1重量％至0.5重量％、0.5重量％至1.0重量％、1.0重量％至1.5重量％、1.5重量％至2.0重量％、2.0重量％至2.5重量％、2.5重量％至3.0重量％、3.0重量％至3.5重量％、3.5重量％至4.0重量％、4.0重量％至4.5重量％，或4.5重量％至5.0重量％的肉桂酸或其衍生物)。

可以用于本公开的组合物中的合适的肉桂酸或其衍生物可以在美国专利号US6596761中找到，其在此以全文引用的方式并入。

术语“咖啡酸、香豆酸、阿魏酸的衍生物”应理解为意指其美容上或药理学上可接受的酯、盐和碱加合物，特别是如以上关于肉桂酸衍生物所描述的那些。

阿魏酸及其衍生物

在一些实施例中，肉桂酸衍生物是阿魏酸。阿魏酸是增加AA对皮肤的光保护作用的抗氧化剂。本发明人发现阿魏酸可以在非水性体系中稳定和溶解AA。在一些实施例中，本公开的组合物包括阿魏酸或其衍生物。在一些实施例中，阿魏酸是E-阿魏酸。在一些实施例中，阿魏酸是Z-阿魏酸。在一些实施例中，阿魏酸是E-阿魏酸和Z-阿魏酸的混合物。

当与维生素C和/或维生素A组合时，阿魏酸可以保护维生素A和维生素C，从而改善这些维生素的光保护作用。与维生素C组合，阿魏酸可以提供两倍至四倍的抗紫外线辐射的光保护，从而有助于使由紫外线辐射引起的有害作用(例如，红斑或晒伤细胞的形成)最小化。阿魏酸还可以改善维生素C和/或维生素E的化学稳定性以增强协同作用和更持久的光保护作用。

在一些实施例中，阿魏酸易溶于非水性溶剂。在一些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基异山梨醇中的一种或多种。在一些实施例中，异山梨醇可以通过增强皮肤渗透来增加阿魏酸的有效性。

在一些实施例中，本公开的组合物包括0.1重量％或更多的阿魏酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括0.2重量％或更多、0.3重量％或更多、0.4重量％或更多、0.5重量％或更多、0.6重量％或更多、0.7重量％或更多、0.8重量％或更多、0.9重量％或更多、1.0重量％或更多、1.1重量％或更多、1.2重量％或更多、1.3重量％或更多、1.4重量％或更多、1.5重量％或更多、1.6重量％或更多、1.7重量％或更多、1.8重量％或更多、1.9重量％或更多，或2.0重量％或更多的阿魏酸或其衍生物。在一些实施例中，组合物包括约0.1重量％至5.0重量％的阿魏酸或其衍生物(例如，0.1重量％至0.5重量％、0.5重量％至1.0重量％、1.0重量％至1.5重量％、1.5重量％至2.0重量％、2.0重量％至2.5重量％、2.5重量％至3.0重量％、3.0重量％至3.5重量％、3.5重量％至4.0重量％、4.0重量％至4.5重量％，或4.5重量％至5.0重量％的阿魏酸或其衍生物)。

在某些实施例中，组合物包括2重量％或更少的阿魏酸，如1.5重量％或更少、1.0重量％或更少(例如，约1重量％)，或0.5重量％或更少(例如，约0.5重量％)的阿魏酸。

在一些实施例中，阿魏酸(例如，4-羟基-3-甲氧基-肉桂酸、咖啡酸3-甲基醚)的特征在于具有以下结构式：

咖啡酸及其衍生物

在一些实施例中，肉桂酸衍生物是咖啡酸。咖啡酸是增加AA对皮肤的光保护作用的抗氧化剂。它还可以稳定水性体系中的AA。在一些实施例中，本公开的组合物包括咖啡酸或其衍生物。

在一些实施例中，咖啡酸易溶于非水性溶剂。在一些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基异山梨醇中的一种或多种。在一些实施例中，异山梨醇可以通过增强皮肤渗透来增加咖啡酸的有效性。

在一些实施例中，本公开的组合物包括0.1重量％或更多的

咖啡酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括0.2重量％或更多、0.3重量％或更多、0.4重量％或更多、0.5重量％或更多、0.6重量％或更多、0.7重量％或更多、0.8重量％或更多、0.9重量％或更多、1.0重量％或更多、1.1重量％或更多、1.2重量％或更多、1.3重量％或更多、1.4重量％或更多、1.5重量％或更多、1.6重量％或更多、1.7重量％或更多、1.8重量％或更多、1.9重量％或更多，或2.0重量％或更多的咖啡酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括约0.1重量％至5.0重量％的咖啡酸或其衍生物(例如，0.1重量％至0.5重量％、0.5重量％至1.0重量％、1.0重量％至1.5重量％、1.5重量％至2.0重量％、2.0重量％至2.5重量％、2.5重量％至3.0重量％、3.0重量％至3.5重量％、3.5重量％至4.0重量％、4.0重量％至4.5重量％，或4.5重量％至5.0重量％的咖啡酸或其衍生物)。

在一些实施例中，咖啡酸包含以下结构：

在一些实施例中，肉桂酸衍生物是阿魏酸和咖啡酸的组合。在一些实施例中，肉桂酸衍生物是反式阿魏酸和咖啡酸。

香豆酸及其衍生物

在一些实施例中，肉桂酸衍生物是香豆酸。香豆酸是增加AA对皮肤的光保护作用的抗氧化剂。它还可以稳定水性体系中的AA。在一些实施例中，本公开的组合物包括香豆酸或其衍生物。在一些实施例中，香豆酸包含对香豆酸。

在一些实施例中，香豆酸易溶于非水性溶剂。在一些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基异山梨醇中的一种或多种。在一些实施例中，异山梨醇可以通过增强皮肤渗透来增加香豆酸的有效性。

在一些实施例中，本公开的组合物包括0.1重量％或更多的香豆酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括0.2重量％或更多、0.3重量％或更多、0.4重量％或更多、0.5重量％或更多、0.6重量％或更多、0.7重量％或更多、0.8重量％或更多、0.9重量％或更多、1.0重量％或更多、1.1重量％或更多、1.2重量％或更多、1.3重量％或更多、1.4重量％或更多、1.5重量％或更多、1.6重量％或更多、1.7重量％或更多、1.8重量％或更多、1.9重量％或更多，或2.0重量％或更多的香豆酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括约0.1重量％至5.0重量％的香豆酸或其衍生物(例如，0.1重量％至0.5重量％、0.5重量％至1.0重量％、1.0重量％至1.5重量％、1.5重量％至2.0重量％、2.0重量％至2.5重量％、2.5重量％至3.0重量％、3.0重量％至3.5重量％、3.5重量％至4.0重量％，4.0重量％至4.5重量％，或4.5重量％至5.0重量％的香豆酸或其衍生物)。

芥子酸(例如羟基肉桂酸)及其衍生物

在一些实施例中，肉桂酸衍生物是芥子酸或其衍生物。芥子酸是增加AA对皮肤的光保护作用的抗氧化剂。它还可以稳定水性体系中的AA。在一些实施例中，本公开的组合物包括芥子酸或其衍生物。

在一些实施例中，芥子酸或其衍生物易溶于非水性溶剂。在一些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基异山梨醇中的一种或多种。在一些实施例中，异山梨醇可以通过增强皮肤渗透来增加芥子酸或其衍生物的有效性。

在一些实施例中，本公开的组合物包括0.1重量％或更多的芥子酸或其衍生物。在一些实施例中，该组合物包括0.2重量％或更多、0.3重量％或更多、0.4重量％或更多、0.5重量％或更多、0.6重量％或更多、0.7重量％或更多、0.8重量％或更多、0.9重量％或更多、1.0重量％或更多、1.1重量％或更多、1.2重量％或更多、1.3重量％或更多、1.4重量％或更多、1.5重量％或更多、1.6重量％或更多、1.7重量％或更多、1.8重量％或更多、1.9重量％或更多，或2.0重量％或更多的芥子酸或其衍生物。在一些实施例中，组合物包括约0.1重量％至5.0重量％的芥子酸或其衍生物(例如，0.1重量％至0.5重量％、0.5重量％至1.0重量％、1.0重量％至1.5重量％、1.5重量％至2.0重量％、2.0重量％至2.5重量％、2.5重量％至3.0重量％、3.0重量％至3.5重量％、3.5重量％至4.0重量％，4.0重量％至4.5重量％，或4.5重量％至5.0重量％的芥子酸或其衍生物)。

在一些实施例中，芥子酸包括以下通式：

和/或活性量的肉桂酸衍生物的下式：

其中基团X、Y和R可以彼此独立地选自由H和可以使用具有1个至18个C原子，例如1个至6个C原子的支链和非支链烷基组成的组。

化学去角质剂

在一些方面，本公开的制剂包括化学去角质剂。化学去角质剂是能够促进皮肤细胞顶层脱落的试剂。化学去角质剂可以是包括羧酸基团和羟基基团的小有机分子。本公开提供了局部用组合物，其包括溶解于非水性溶剂中的抗坏血酸、尿素试剂和化学去角质剂的组合。本公开的组合物对于抗坏血酸组分和尿素组分都是稳定的液体组合物。

在一些实施例中，化学去角质剂是α羟基酸或β羟基酸。酸可以是烷基羧酸或苯甲酸(例如，羟基取代的苯甲酸)。羟基基团可以是苯酚或烷基醇。在某些实施例中，化学去角质剂是α-羟基羧酸。在某些实施例中，化学去角质剂含有2个至12个碳原子，如2个至6个或2个至4个碳。感兴趣的化学去角质剂包括但不限于乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。在一些实施例中，化学去角质剂是水杨酸。

在一些实施例中，主题组合物中化学去角质剂的量范围为2重量％至50重量％的化学去角质剂，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的化学去角质剂。在一些实施例中，主题组合物中化学去角质剂的量范围为2重量％至30重量％。

在一些实施例中，主题组合物中化学去角质剂的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的化学去角质剂，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中化学去角质剂的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中化学去角质剂的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是乙醇酸。在一些实施例中，本主题组合物中乙醇酸的量范围为2重量％至50重量％的乙醇酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的乙醇酸。

在一些实施例中，主题组合物中乙醇酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的乙醇酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中乙醇酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中乙醇酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是乳酸。在一些实施例中，主题组合物中乳酸的量范围为2重量％至50重量％的乳酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的乳酸。

在一些实施例中，主题组合物中乳酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的乳酸，例如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中乳酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中乳酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是扁桃酸。在一些实施例中，主题组合物中扁桃酸的量范围为2重量％至50重量％的扁桃酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的扁桃酸。

在一些实施例中，主题组合物中扁桃酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的扁桃酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中扁桃酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中扁桃酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是水杨酸。在一些实施例中，主题组合物中水杨酸的量范围为2重量％至50重量％的水杨酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的水杨酸。

在一些实施例中，主题组合物中水杨酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的水杨酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中水杨酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中水杨酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是辛酰水杨酸。在一些实施例中，主题组合物中辛酰水杨酸的量范围为2重量％至50重量％的辛酰水杨酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的辛酰水杨酸。

在一些实施例中，主题组合物中辛酰水杨酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的辛酰水杨酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中辛酰水杨酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中辛酰水杨酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是水杨酰植物鞘氨醇。在一些实施例中，主题组合物中水杨酰植物鞘氨醇的量范围为2重量％至50重量％的水杨酰植物鞘氨醇，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的水杨酰植物鞘氨醇。

在一些实施例中，主题组合物中水杨酰植物鞘氨醇的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的水杨酰植物鞘氨醇，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中水杨酰植物鞘氨醇的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中水杨酰植物鞘氨醇的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是苯酚。在一些实施例中，主题组合物中苯酚的量范围为2重量％至50重量％的苯酚，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的苯酚。

在一些实施例中，主题组合物中苯酚的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的苯酚，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中苯酚的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中苯酚的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是葡糖酸内酯。在一些实施例中，主题组合物中葡糖酸内酯的量范围为2重量％至50重量％的葡糖酸内酯，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的葡糖酸内酯。

在一些实施例中，主题组合物中葡糖酸内酯的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的葡糖酸内酯，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中葡糖酸内酯的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中葡糖酸内酯的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是乳糖酸。在一些实施例中，主题组合物中乳糖酸的量范围为2重量％至50重量％的乳糖酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的乳糖酸。

在一些实施例中，主题组合物中乳糖酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的乳糖酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中乳糖酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中乳糖酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是麦芽糖酸。在一些实施例中，主题组合物中麦芽糖酸的量范围为2重量％至50重量％的麦芽糖酸，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的麦芽糖酸。

在一些实施例中，主题组合物中的麦芽糖酸的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的麦芽糖酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中麦芽糖酸的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中麦芽糖酸的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

在一些实施例中，化学去角质剂是乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种的组合。在一些实施例中，主题组合物中乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种的量范围为2重量％至50重量％的乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种，如2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％、5重量％至10重量％、5重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％或45重量％至50重量％的乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种。

在一些实施例中，组合物中乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种的量为至少约2重量％，如至少约3重量％、至少约4重量％、至少约5重量％、至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％、至少约25重量％、至少约30重量％、至少约35重量％、至少约40重量％、至少约45重量％，或至少约50重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约2重量％或更少的乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸和麦芽糖酸中的两种或更多种的量为约2重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％。

壬二酸

本公开提供了包括在非水性皮肤相容性溶剂中特定量的尿素试剂的组合的制剂，其一起可以提供特定量的壬二酸的溶解并且产生其中壬二酸对分解基本上稳定的皮肤相容性液体组合物。在一些实施例中，稳定溶解在组合物中的壬二酸的量大于在没有由本公开提供的成分的特定组合的情况下可能的量。

术语“壬二酸”和“杜鹃花酸”是指CAS登记号为123-99-9的天然存在的二羧酸。本主题制剂中可以使用任何方便形式的壬二酸。在一些实施例中，用于本公开的制剂的壬二酸是粉末。

在某些实施例中，用于制备主题组合物的壬二酸物质由粒状颗粒构成。此类颗粒粉末具有粒度(例如，平均粒度)为小于约25微米，如小于约20微米，以及更优选地小于约12.5微米，例如，如通过Hagman量规测量的。在一些实施例中，用于制备主题组合物的所有壬二酸粉末能够通过100号美国标准筛，该标准筛是美国药典使用的标准测试程序。在一些实施例中，用于制备主题组合物的壬二酸粉末的80％或更多(如90％或更多，或100％)能够通过325号美国标准筛。

在一些实施例中，主题组合物中壬二酸的量为至少1重量％、至少2重量％、至少4重量％或约5重量％，如至少约10重量％、至少约12重量％、至少约15重量％、至少约20重量％或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的壬二酸，如约25重量％或更少。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在具体的实施例中，主题组合物中壬二酸的量在约1重量％至约12重量％之间，或在约4重量％至8重量％之间，或在约8重量％至约12重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中壬二酸的量为约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％或约25重量％。

在具体的实施例中，主题组合物中壬二酸的量在约1重量％至约20重量％之间(例如，约1％、约5％、约10％、约15％或约20％)，其中壬二酸与尿素试剂的比率(重量％比率)为0.8至9，如比率为2(即2:1)。在一些实施例中，壬二酸与尿素试剂的比率(重量％比率)为0.5至9.5，如0.5至4.5、0.8至1.2、1.2至1.6、1.4至2.0、2.0至2.4、2.4至2.8、2.8至3.2、3.2至3.6、3.6至4.0、4.0至4.4、4.4至4.8、4.8至5.2、5.2至5.6、5.6至6.0、6.0至6.4、6.4至6.8、6.8至7.2、7.2至7.6、7.6至8.0、8.0至8.4、8.4至8.8、8.8至9.2，或9.2至9.5。

在具体的实施例中，主题组合物中壬二酸的量为约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％，其中壬二酸与尿素试剂(重量％比率)的比率(重量％比率)为1.0(即1:1)或更大、1.25或更大、1.50或更大、1.75或更大、2.0或更大、2.5或更大、3.0或更大、3.25或更大、3.50或更大、3.75或更大、4.0或更大、4.25或更大、4.50或更大、4.75或更大、5或更大、6或更大、7或更大、8或更大，或9或更大。

通常，组合物中壬二酸的量相对于基于非水性溶剂的溶液相计算。参见表11至16的制剂。然而，壬二酸和其它成分相对于乳液组合物整体的量可以轻易地由本领域技术人员计算。表11至16的制剂示出了示范性乳液组合物，其中所示的重量％值是相对于总乳液组合物的。应理解，在一些情况下，具有特定量壬二酸的这些浓缩溶液可以与不混溶成分(例如，油组分)和乳化试剂组合以产生乳液组合物(例如，如下所描述的)。

在一些实施例中，主题组合物中壬二酸的量为至少约1重量％、约2重量％、约3重量％，或约4重量％，如至少约6重量％、至少约8重量％、至少约10重量％、至少约12重量％。在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。

应理解，在一些情况下，具有特定量壬二酸的这些浓缩溶液可以与不混溶成分(例如，油组分)和乳化试剂组合以产生乳液组合物(例如，如本文所描述的)。

糖醇试剂

在一些方面，本公开的制剂包括糖醇试剂，其量足以增强抗坏血酸在非水性皮肤相容性溶剂中的溶解度并且提供稳定溶液。本发明人发现可以将特定量的糖醇试剂添加到非水性溶剂中以增加可以溶解而不重结晶的抗坏血酸的最大量。另外，这些制剂提供各种所希望的浓度水平的抗坏血酸的稳定溶液。

糖醇试剂是指糖醇或糖醇衍生物，即，包括经由其醇基团中的一个连接(例如，经由醚键)至糖的糖醇的试剂。在一些实施例中，糖醇为例如式HOCH₂(CHOH)_nCH₂OH的无环C4-C6多元醇化合物，其中n为2至4。在一些实施例中，糖醇试剂包括C4-C6糖醇，例如，C5-C6糖醇。在一些实施例中，糖醇试剂是C4-C6糖醇，例如，C5-C6糖醇。

糖醇衍生物是指包括与第二部分连接的糖醇的化合物。在一些实施例中，糖醇衍生物包括经由其醇基团中的一个连接(例如，经由醚键)至糖(例如，单糖或二糖)的糖醇。感兴趣的糖醇衍生物包括但不限于木糖醇葡糖苷、脱水木糖醇、乳糖醇等。

感兴趣的糖醇试剂包括但不限于木糖醇和木糖醇衍生物，如木糖醇葡糖苷和脱水木糖醇；山梨醇；乳糖醇；麦芽糖醇；赤藓糖醇；以及甘露醇。在某些实施例中，糖醇试剂是木糖醇。本主题制剂中使用的糖醇试剂成分可以是糖醇的组合。例如，糖醇试剂可以是木糖醇和赤藓糖醇的组合。木糖醇，在非护肤工业中，可以用于减少或消除细菌生长，如葡萄球菌。例如，木糖醇已示出预防牙齿和骨骼的脱矿质、中耳炎感染、呼吸道感染、炎症和癌症进展。

影响皮肤上微生物组生长的罪魁祸首包括pH、水分、毛孔和促进细菌生长的营养物，如皮肤中的汗液。本发明人发现木糖醇可以用于本公开的局部用组合物中以控制皮肤-微生物区系平衡，这是由于其选择性作用和抑制在皮肤上发现的病原菌，如金黄色葡萄球 菌(Staphylococcusaureus)，同时维持健康皮肤微生物区系如提供针对病原菌生长的保护的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(SE)的完整性。另外，抗坏血酸和木糖醇的组合控制pH并且增加皮肤的水合，从而减少皮肤表面上存在的有害病原微生物的量。

在一些实施例中，本公开的组合物中糖醇试剂的重量百分比量是足以使抗坏血酸溶解于非水性溶剂中的量。在一些实施例中，本公开的组合物中糖醇试剂的量被定义为抗坏血酸([AA])的浓度的函数。对于在单独的纯非水性溶剂中超过抗坏血酸的最大溶解度([Xs])的AA浓度，作为第一步，从浓缩溶液中所希望的AA浓度中减去[Xs]。因此，([Xs])是可以溶解于纯非水性溶剂中的抗坏血酸的最大浓度。作为第二步，将第一步的差乘以(Y)。包括在基于非水性溶剂的组合物中的糖醇试剂(S)的最小量(重量％)可以通过下式计算：

([AA]–[Xs])*(Y)。

在一些实施例中，(Y)为0.5±0.2。在一些实施例中，(Y)为1.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为1.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为2.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为2.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为3.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为4.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为4.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为5.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为5.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为5.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为6.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为6.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为7±0.5。在一些实施例中，(Y)为7.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为8.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为8.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为9.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为9.5±0.5。在一些实施例中，(Y)为10.0±0.5。在一些实施例中，(Y)为1.0或更大，如1.5或更大、2.0或更大、2.5或更大、3.0或更大、3.5或更大、4.0或更大、4.5或更大、5.0或更大、5.5或更大、6.0或更大、6.5或更大、7.0或更大、7.5或更大、8.0或更大、8.5或更大、9.0或更大、9.5或更大，或10.0或更大。

在一些实施例中，糖醇试剂以至少([AA]-[Xs])*(1.25)或更大的浓度溶解，其中[AA]是抗坏血酸的浓度(重量％)并且[Xs]是抗坏血酸在纯非水性溶剂中的最大溶解度(重量％)。

在一些实施例中，糖醇试剂以至少([AA]-[Xs])*(1.50)或更大的浓度溶解，其中[AA]是抗坏血酸的浓度(重量％)并且[Xs]是抗坏血酸在纯非水性溶剂中的最大溶解度(重量％)。

在一些实施例中，主题组合物中糖醇试剂的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的糖醇试剂，如约25重量％或更少。

在某些实施例中，非水性溶剂是1,3-丙二醇。在特定的实施例中，主题组合物中糖醇试剂的量在约10重量％至约20重量％之间，或在约12重量％至约28重量％之间，如在约15重量％至约28重量％之间，或在约20重量％至约28重量％之间。在一些实施例中，主题组合物中糖醇试剂的量为约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％或约25重量％。

在一些实施例中，主题组合物包括约1重量％至30重量％的糖醇试剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)和非水性溶剂。在一些实施例中，主题组合物包括在5重量％至10重量％，约10重量％至15重量％或约15重量％至20重量％之间的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约5重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约15重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约20重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。

在一些实施例中，主题组合物包括约5重量％至7重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在一些实施例中，主题组合物包括约7重量％至9重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约9重量％至11重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约11重量％至13重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约13重量％至15重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约15重量％至17重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约17重量％至19重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约19重量％至21重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约21重量％至23重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。在某些实施例中，主题组合物包括约23重量％至25重量％的糖醇试剂和非水性溶剂。

在一些实施例中，糖醇是木糖醇葡糖苷。在一些实施例中，主题组合物中木糖醇葡糖苷的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的木糖醇葡糖苷，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是脱水木糖醇。在一些实施例中，主题组合物中脱水木糖醇的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的脱水木糖醇，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是山梨醇。在一些实施例中，主题组合物中山梨醇的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的山梨醇，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是乳糖醇。在一些实施例中，主题组合物中乳糖醇的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的乳糖醇，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是麦芽糖醇。在一些实施例中，主题组合物中麦芽糖醇的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的麦芽糖醇，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是赤藓糖醇。在一些实施例中，主题组合物中赤藓糖醇的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的赤藓糖醇，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是甘露醇。在一些实施例中，主题组合物中甘露醇的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的甘露醇，如约25重量％或更少。

在一些实施例中，糖醇是木糖醇和赤藓糖醇的组合。在一些实施例中，主题组合物中木糖醇和赤藓糖醇的组合的量为至少约5重量％，如至少约6重量％、至少约7重量％、至少约8重量％、至少约9重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约14重量％、至少约15重量％、至少约16重量％、至少约17重量％、至少约18重量％、至少约19重量％、至少约20重量％、至少约21重量％、至少约22重量％、至少约23重量％、至少约24重量％，或至少约25重量％。在一些实施例中，主题组合物在非水性溶剂溶液中包括约28重量％或更少的木糖醇和赤藓糖醇的组合，如约25重量％或更少。

非水性皮肤相容性溶剂

除了尿素试剂和肉桂酸(例如，如本文所描述的)之外，本公开的高效维生素C制剂含有至少一种非水性皮肤相容性溶剂作为必要成分。皮肤相容性溶剂是当局部施用于皮肤时不引起刺激或敏感的溶剂。感兴趣的非水性皮肤相容性溶剂包括多元醇、C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚及其组合。

在一些实施例中，溶剂是皮肤相容性多元醇。多元醇是具有两个或更多个羟基基团的有机醇溶剂。在一些实施例中，多元醇溶剂是C(3-6)多元醇。在一些实施例中，多元醇溶剂是聚醚多元醇。在一些实施例中，多元醇溶剂是聚酯多元醇。感兴趣的皮肤相容性多元醇包括但不限于甘油(1,2,3-丙三醇)；双甘油；丙二醇(1,2-丙二醇)；二丙二醇；1,3-丙二醇；丁二醇(1,3-丁二醇)；1,2-丁二醇；戊二醇(1,2-戊二醇)；1,5-戊二醇；1,2-己二醇；1,6-己二醇；1,2,3-己三醇、1,2,6-己三醇；乙氧基二甘醇；和二甲基异山梨醇。在一些实施例中，溶剂是乙二醇醚、二甲醚或其组合。优选的皮肤相容性是1,3-丙二醇，其可以商品名

商购自杜邦泰莱尔生物制品有限公司(DuPont Tate&Lyle BioProducts LLC)。在一些实施例中，溶剂是1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物。

在一些实施例中，溶剂是皮肤相容性多元醇。多元醇是具有两个或更多个羟基基团的有机醇溶剂。在一些实施例中，多元醇溶剂是C(3-612)多元醇，如C(3-6)多元醇。在一些实施例中，多元醇溶剂是C(2-6)链烷二醇。在一些实施例中，多元醇溶剂是聚醚多元醇。在一些实施例中，多元醇溶剂是聚酯多元醇。感兴趣的皮肤相容性多元醇包括但不限于甘油(1,2,3-丙三醇)；双甘油；丙二醇(1,2-丙二醇)；二丙二醇；1,3-丙二醇；丁二醇(1,3-丁二醇)；1,2-丁二醇；戊二醇(1,2-戊二醇)；1,5-戊二醇；1,2-己二醇；1,6-己二醇；1,2,3-己三醇、1,2,6-己三醇；乙氧基二甘醇；和二甲基异山梨醇。在一些实施例中，溶剂是乙二醇醚、二甲醚或其组合。优选的皮肤相容性是1,3-丙二醇，其可以商品名

商购自杜邦泰莱尔生物制品有限公司(DuPont Tate&Lyle BioProducts LLC)。在一些实施例中，溶剂是1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物。在一些实施例中，主题组合物包括约1重量％至20重量％的尿素试剂、约1重量％至20重量％的壬二酸和1,3-丙二醇。

在一些实施例中，主题组合物包括约10重量％至80重量％(例如，约10％或更多、约15％或更多、约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多，或约80％或更多)的非水性皮肤相容性溶剂。在一些实施例中，主题组合物包括约1重量％至25重量％的壬二酸(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)；约1重量％至25重量％的尿素试剂(约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％，或约25％)；和/或约1重量％至28重量％的抗坏血酸剂(约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％或约28％)；以及10重量％至80重量％的多元醇。在一些实施例中，主题组合物包括在5重量％至10重量％、约10重量％至15重量％，约15重量％至20重量％、约20重量％至25重量％或约25重量％至30重量％之间的壬二酸(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)；在约1重量％至5重量％、约5重量％至10重量％、约10重量％至15重量％或约15重量％至20重量％之间的尿素试剂(例如，约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)；和/或约1重量％至28重量％的抗坏血酸剂(约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％或约28％)；以及多元醇。在某些实施例中，主题组合物包括约5重量％的尿素试剂和10重量％至80重量％的多元醇。

在一些实施例中，主题组合物包括约5重量％至30重量％的壬二酸(例如，约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)；约5重量％至30重量％的尿素试剂(例如，约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)；和/或约5重量％至30重量％的抗坏血酸(例如约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％)；以及选自以下组成的组的非水性溶剂：C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合。在一些实施例中，皮肤相容性非水性溶剂是丙二醇和二甲醚的组合。在一些实施例中，皮肤相容性非水性溶剂是丙二醇和己二醇的组合。

在一些实施例中，液体组合物中壬二酸与尿素的比率为1.5至3.0。在一些实施例中，液体组合物中壬二酸与尿素的比率为2.0至3.0。在一些实施例中，液体组合物中壬二酸与尿素的比率为2.0至2.5。在一些实施例中，液体组合物中壬二酸与尿素的比率为2.0至2.5，其中壬二酸的重量百分比为8％或更大，如10％或更大(例如，10％至15％，或10％至12％壬二酸)，其溶解于由一种或多种C(2-6)链烷二醇构成的溶剂组分中。在一些实施例中，溶剂组分由1,3-丙二醇，或1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物构成。在一些实施例中，液体组合物中壬二酸与尿素的比率为2.0。

在一些实施例中，液体组合物中抗坏血酸与尿素的比率为1.5至3.0。在一些实施例中，液体组合物中抗坏血酸与尿素的比例为2.0至3.0。在一些实施例中，液体组合物中抗坏血酸与尿素的比例为2.0至2.5。在一些实施例中，液体组合物中抗坏血酸与尿素的比例为2.0至2.5，其中抗坏血酸的重量百分比为8％或更大，如10％或更大(例如，10％至15％，或10％至12％壬二酸)，其溶解于由一种或多种C(2-6)链烷二醇构成的溶剂组分中。在一些实施例中，溶剂组分由1,3-丙二醇，或1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物构成。在一些实施例中，液体组合物中壬二酸与尿素的比率为2.0。

附加组分

制剂可以含有一种或多种(任选的)附加成分。本领域技术人员已知的提供美容/美学益处的任何方便的成分可以用于主题制剂中。此类美容/美学益处包括但不限于减少细纹/皱纹的出现、改善皮肤屏障功能(通过减少经表皮水分损失的速率/程度)、使皮肤感觉更光滑/更柔软/更柔和、产生更均匀的肤色外观(减少皮肤变色)和/或“红晕”/发光(在本领域中也描述为“亮度”)。

在一些实施例中，组合物进一步包括一种或多种任选的附加组分(例如，如本文所描述的)。在一些实施例中，一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、泛醇、海岸松(pinus pinaster)树皮提取物、乳化试剂、透明质酸复合物、羟基积雪草苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚和双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

在一些实施例中，任选的附加组分是水杨酸。在一些实施例中，主题组合物中水杨酸的量范围为0.1重量％至5重量％的水杨酸，如0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％至3重量％、3重量％至4重量％、4重量％至5重量％、2重量％至5重量％的水杨酸。

每种任选的附加组分(例如，如本文所描述的)可以以组合物的10重量％或更少的量存在，如9重量％或更少、8重量％或更少、7重量％或更少、6重量％或更少、5重量％或更少、4重量％或更少、3重量％或更少、2重量％或更少、1重量％或更少。在一些实施例中，组合物中的一种或多种任选的附加组分(例如，如本文所描述的)的总量为10重量％或更少，如9重量％或更少、8重量％或更少，7重量％或更少、6重量％或更少、5重量％或更少、4重量％或更少、3重量％或更少、2重量％或更少、1重量％或更少。

在一些实施例中，组合物进一步包括总计10重量％或更少的一种或多种任选的附加组分，该附加组分选自抗氧化剂、皮肤美白剂和保湿剂。

生育酚或生育三烯酚剂

在一些实施例中，组合物进一步包括任选的附加组分，其为生育酚或生育三烯酚剂。在一些实施例中，生育酚或生育三烯酚剂是选自α、β、δ和γ生育酚和α、β、δ和γ生育三烯酚及其组合的维生素E的形式。在一些实施例中，生育酚或生育三烯酚是α-生育酚。

在一些实施例中，生育酚或生育三烯酚剂以2重量％或更少，如1.5重量％或更少、1重量％或更少，或0.5重量％或更少的量存在于组合物中。

在本文所描述的任一种制剂的一些实施例中，该制剂不包括生育酚或生育三烯酚剂，例如，或其具有维生素E活性的前体。在本文所描述的任一种制剂的某些实施例中，该制剂不包括维生素E乙酸酯。

抗氧化剂

在一些实施例中，一种或多种附加组分是抗氧化剂。

在某些实施例中，制剂含有辅助抗氧化剂(即，除了任选的添加剂维生素C或任选的添加剂生育酚或生育三烯酚剂之外)或主抗氧化剂(即，没有任选的维生素C或任选的添加剂生育酚或生育三烯酚剂)。

优选的辅助抗氧化剂包括肉桂酸衍生物(例如，阿魏酸、咖啡酸或香豆酸)、萜类抗氧化剂和苯甲酸衍生物(例如，对羟基苯甲酸、没食子酸或原儿茶酸)。海岸松树皮/芽提取物(以商品名

购自大昌华嘉北美有限公司(DKSH North America,Inc.)，或以商品名

Skin360购自Res Pharma Industriale)含有这些肉桂酸衍生物和苯甲酸衍生物，并且因此是优选的主抗氧化剂或辅助抗氧化剂。

在一些实施例中，辅助抗氧化剂是姜油酮或乙酰姜油酮。在一些实施例中，辅助抗氧化剂是补骨脂酚(10309-37-2)，其为天然萜类抗氧化剂。在一些实施例中，辅助抗氧化剂是双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯(HDBM)。

当包括辅助抗氧化剂时，其优选地以范围为组合物的0.1重量％至3重量％，更优选地0.1重量％至2重量％，如0.1重量％至1重量％，0.1重量％至0.5重量％，例如约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％或约0.5重量％的量存在。在一些实施例中，辅助抗氧化剂是乙酰姜油酮。

在一些实施例中，主抗氧化剂或辅助抗氧化剂是姜油酮或乙酰姜油酮。在一些实施例中，主抗氧化剂或辅助抗氧化剂是补骨脂酚(10309-37-2)，其为天然萜类抗氧化剂。在一些实施例中，辅助抗氧化剂是双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯(HDBM)。

在一些实施例中，主抗氧化剂或辅助抗氧化剂是包含欧洲葡萄(Vitis Vinifera)(葡萄)籽提取物、茶树叶(Camellia Sinensis Leaf)提取物、栎木(Quercus Robur Wood)提取物、海岸松树皮提取物的抗氧化剂共混物。

当包括辅助抗氧化剂时，其优选地以范围为组合物的0.1重量％至3重量％，更优选地0.1重量％至2重量％，如0.1重量％至1重量％，0.1重量％至0.5重量％，例如约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％或约0.5重量％的量存在。在一些实施例中，主抗氧化剂或辅助抗氧化剂是乙酰姜油酮。

当包括主抗氧化剂或辅助抗氧化剂时，其优选地以范围为组合物的0.1重量％至5重量％、0.1重量％至3重量％，更优选地0.1重量％至2重量％，如0.1重量％至1重量％，0.1重量％至0.5重量％，例如约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％或约0.5重量％的量存在。

在一些实施例中，抗氧化剂适合于增强来自UVA辐射的光保护。抗氧化剂的其它非限制性实例包括虎杖甙、根皮素、白藜芦醇、阿魏酸及其混合物。在一些实施例中，抗氧化剂可以与一种或多种UV滤光剂，例如有机UV滤光剂在美容可接受的载体中组合。UV滤光剂可以是UVB滤光剂、UVA滤光剂(UVA1和/或UVA2滤光剂)和/或无机UV滤光剂(UVA和/或UVB滤光剂)。

皮肤美白剂

在某些实施例中，制剂含有辅助皮肤美白剂(例如，如本文所定义的)(即，除维生素C外)。可以包括在本公开的组合物中的皮肤美白剂包括但不限于：氢醌及其衍生物，包括例如其单甲醚和单苄醚；甘草根(光果甘草(Glycyrrhiza glabra))提取物；壬二酸；曲酸；熊果苷；类视黄醇(包括全反式视黄酸、阿达帕林和他扎罗汀)；α羟基酸，特别是柠檬酸、乳酸和乙醇酸；鞣花酸；葡糖酸；龙胆酸(2,5-二氢苯甲酸)；4-羟基苯甲酸；上述酸的盐和酯，包括乳酸铵和乳酸钠；N-乙酰葡糖胺；芦荟苦素，分离自芦荟的羟甲基色酮；维生素B3化合物或其衍生物–烟酸、尼克酸、烟酰胺。表没食子儿茶素3-O-没食子酸酯(EGCG)，和茶提取物，特别是绿茶的其它儿茶素成分；大豆油(野生大豆(Glycine soja))的提取物，包括异黄酮；羟基芪；丁基羟基茴香醚；以及丁基羟基甲苯也可以用作皮肤美白剂。在一些实施例中，附加皮肤美白剂是壬二酸或熊果苷。

当包括皮肤美白剂时，其优选地以范围为组合物的0.1重量％至10重量％，更优选地0.2重量％至5重量％，如0.2重量％至4重量％、0.2重量％至3重量％或0.2重量％至2重量％的量存在。在某些实施例中，辅助皮肤美白剂是可溶的并且可以直接添加到本发明的高维生素C(>15％)浓缩物中。第二皮肤美白剂也可以使用本领域普通技术人员已知的技术包封。

羟基酸

在一些实施例中，制剂含有羟基酸，例如，包括羧酸和羟基基团的小分子化合物。酸可以是烷基羧酸或苯甲酸。羟基基团可以是苯酚或烷基醇。在某些实施例中，羟基酸是α-羟基羧酸。在某些实施例中，羟基酸含有2个至12个碳原子，如2个至6个或2个至4个碳。感兴趣的羟基酸包括但不限于乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

抗炎

在一些实施例中，制剂含有抗炎剂作为附加成分。在一些实施例中，抗炎剂是羟基积雪草苷或羟基积雪草酸。当包括抗炎剂时，其优选地以范围为组合物的0.1重量％至2重量％，更优选地0.1重量％至1重量％，如0.1重量％至0.5重量％或0.1重量％至0.2重量％的量存在。在一些实施例中，包括范围为0.1重量％至0.5重量％，如约0.1重量％或约0.2重量％的羟基积雪草苷。

示范性局部用制剂

在一些实施例中，局部用组合物包括：a)5重量％至28重量％抗坏血酸；和b)5重量％至20重量％的尿素试剂，其中抗坏血酸与尿素试剂的比率在约1.0与约3.5之间；溶解于选自多元醇、C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中。通常，抗坏血酸以高于其在单独的溶剂中的最大浓度(X)的浓度(AA)溶解，并且尿素以至少约(AA-X)*1.25的浓度溶解。在一些实施例中，尿素以约(AA-X)*1.25的浓度溶解。在一些实施例中，尿素以(AA-X)*1.25±1重量％，如(AA-X)*1.25±0.5重量％的浓度溶解。

在一些实施例中，组合物中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.8至2.2。在一些实施例中，局部用组合物包括约15重量％的抗坏血酸；约8重量％的尿素试剂；包括1,3-丙二醇和/或1,2-己二醇的溶剂；以及一种或多种任选的附加组分。在某些实施例中，一种或多种任选的附加组分包括乙酰姜油酮。在某些实施例中，一种或多种任选的附加组分是生育酚或生育三烯酚(例如，如本文所描述的)。

在一些实施例中，组合物中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.8至2.2。在一些实施例中，局部用组合物包括约20重量％的抗坏血酸；约10重量％的尿素试剂；溶剂，其为1,3-丙二醇；以及一种或多种任选的附加组分。

在一些实施例中，组合物中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.8至2.2。在一些实施例中，局部用组合物包括约10重量％的抗坏血酸；约5重量％的尿素试剂；溶剂，其为1,3-丙二醇；以及一种或多种任选的附加组分。在某些实施例中，一种或多种任选的附加组分包括海岸松树皮提取物。在一些实施例中，组合物包括2重量％或更少的海岸松树皮提取物，如1.5重量％或更少、1重量％或更少，或0.5重量％或更少(例如，约0.5重量％)的海岸松树皮提取物。

在一些实施例中，组合物中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.0至1.3，如1.25。在一些实施例中，该局部用组合物包括约25重量％的抗坏血酸；约20重量％的尿素试剂；溶剂，其为1,3-丙二醇；以及一种或多种任选的附加组分。在某些实施例中，一种或多种任选的附加组分包括羟基酸，如乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸或其组合。在一些实施例中，羟基酸是水杨酸。在一些实施例中，组合物包括3重量％或更少的羟基酸，如2重量％或更少，或1重量％或更少(例如约2重量％)的羟基酸。

在一些实施例中，组合物中抗坏血酸与尿素试剂的比率为约1(例如，1:1)。在一些实施例中，局部用组合物包括约5重量％的抗坏血酸；约5重量％的尿素试剂；溶剂，其为1,3-丙二醇；以及一种或多种任选的附加组分。在某些实施例中，一种或多种任选的附加组分包括泛醇。在一些实施例中，组合物包括10重量％或更少的泛醇，如5重量％或更少、4重量％或更少、3重量％或更少、2重量％或更少，或1重量％或更少(例如，约4重量％)的泛醇。在一些实施例中，组合物包括约1重量％至约6重量％的泛醇，如约6重量％、约5重量％、约4重量％、约3重量％、约2重量％或约1重量％的泛醇。在某些实施例中，一种或多种任选的附加组分包括透明质酸复合物。在一些实施例中，组合物包括2重量％或更少的透明质酸复合物，如1.5重量％或更少、1重量％或更少，或0.5重量％或更少(例如，约1重量％)的透明质酸复合物。

在一些实施例中，本公开的制剂是浓缩物，其通常是：不含硅氧烷，并且“基本上不含”水。“基本上不含”水意指(i)水不是有意添加到浓缩物中，并且(ii)浓缩物中水的量小于浓缩物的约2重量％，优选地小于1重量％，更优选地小于约0.5％，以及还更优选地小于约0.1％。在某些实施例中，浓缩物也不含油或脂质。

乳液组合物

应理解，具有特定量抗坏血酸(例如，如本文所描述的)的任何非水性液体组合物可以与不混溶相或成分(例如，油组分)组合以产生乳液组合物。在一些实施例中，构成乳液组合物的第一相的非水性液体组合物被称为浓缩物。液体浓缩物可以与一种或多种附加组分(例如，不混溶的油相或组分和任选的乳化试剂)混合以产生乳液。用于制备乳液的各种方法和成分是可用的，并且可以用于主题乳液组合物中。

在一些实施例中，本公开的乳液组合物被称为凝胶。

任何方便的油和脂质可以用于本主题乳液的油组分中。油组分或油相是指与非水性液体组合物不混溶的任何相。在一些实施例中，油组分是基于硅氧烷的，例如包括硅氧烷聚合物。在一些实施例中，油组分包括硅油或硅氧烷弹性体，如聚有机硅氧烷。在一些实施例中，硅氧烷聚合物具有双重特性，并且可以用作乳化剂和/或充当乳液组合物的连续/分散相。

感兴趣的油和脂质包括但不限于硅油、亚麻籽油、椿油(tsubaki oil)、澳洲坚果油(macadamia nut oil)、玉米油、貂油、橄榄油、鳄梨油、山茶花油(sasanqua oil)、蓖麻油、红花油、杏油、肉桂油、霍霍巴油(jojoba oil)、葡萄油、向日葵油、杏仁油、油菜籽油、芝麻油、小麦胚芽油、米胚芽油、米糠油、棉籽油、大豆油、花生油、茶油、月见草油(eveningprimrose oil)、蛋黄油(eggyoke oil)、牛脚油(neetsfoot oil)、肝油、三甘油、三辛酸甘油酯、四辛酸季戊四醇酯、三异棕榈酸甘油酯(glycerine triisopalmitate)、胆固醇、游离脂肪酸及其组合。

任何方便的乳化试剂(emulsifying agent)或乳化剂(emulsifier)可以用于制备主题乳液以稳定组合物并且防止油组分与溶剂溶液(例如，非水性液体组合物)分离。示范性乳化试剂包括但不限于聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4、十六烷基硫酸钾，以及基于硅氧烷和硅氧烷-弹性体的乳化剂和乳化共混物。在一些实施例中，向其中添加少量的表面活性剂，如甘油单酯、脱水山梨醇脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸醚，并且进一步改善稳定性。

任何方便的乳化试剂或乳化剂可以用于制备主题乳液以稳定组合物并且防止油组分与溶剂溶液(例如，第一相(例如，内相)溶液的非水性液体组合物)分离。

在一些实施例中，本公开的制剂含有约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％或约25重量％的乳化试剂。在一些实施例中，本公开的制剂含有范围为约4重量％至约6重量％、约6重量％至约8重量％、约8重量％至约10重量％、约10重量％至约12重量％、约14重量％、约14重量％至约16重量％、约16重量％至约18重量％、约18重量％至约20重量％、约20重量％至约22重量％、约22重量％至约24重量％、约24重量％至约26重量％、约26重量％至约28重量％，或约28重量％至约30重量％的乳化试剂。

在一些实施例中，乳化试剂是硅氧烷相容试剂。

在一些实施例中，乳化试剂包括但不限于聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4、十六烷基硫酸钾，以及基于硅氧烷和硅氧烷-弹性体的乳化剂和乳化共混物。在一些实施例中，向其中添加少量的表面活性剂，如甘油单酯、脱水山梨醇脂肪酸酯或聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸醚或其组合，并且进一步改善稳定性。在一些实施例中，乳化试剂以改善制剂稳定性的有效量添加到制剂中。

在一些实施例中，乳化试剂包括但不限于：脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯；甘油二十二烷酸酯、甘油癸酸酯、甘油辛酸酯、甘油辛酸酯/癸酸酯、甘油椰油酸酯、甘油芥酸酯、甘油羟基硬脂酸酯、甘油异硬脂酸酯、甘油羊毛脂酸酯、甘油月桂酸酯、甘油亚油酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油油酸酯、甘油棕榈酸酯乳酸酯、甘油倍半油酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯柠檬酸酯、甘油硬脂酸酯乳酸酯；聚甘油-4异硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、聚甘油基-2倍半油酸酯、三甘油二异硬脂酸酯、双甘油单油酸酯、四甘油单油酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇羟基硬脂酸酯、乙二醇油酸酯、乙二醇蓖麻醇酸酯、乙二醇硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、丙二醇硬脂酸酯；蔗糖椰油酸酯、蔗糖月桂酸酯；甲基葡糖倍半硬脂酸酯、甲基葡糖二油酸酯；PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯；或其混合物。

硅氧烷试剂

在一些实施例中，本公开的制剂的乳化试剂含有一种或多种硅氧烷乳化剂(例如硅氧烷试剂)。在一些实施例中，将含有尿素试剂和非水性溶剂(例如非水性液体组合物)的第一相(例如，内相)溶液与含有一种或多种硅氧烷乳化试剂的第二相(例如，外相)溶液混合以形成乳液制剂。在一些实施例中，乳液防止尿素试剂降解。在一些实施例中，乳液防止尿素试剂沉淀。在一些实施例中，乳液防止氧气或空气降解乳液内的尿素试剂。在一些实施例中，乳液防止水分降解乳液内的尿素试剂。在一些实施例中，乳液防止水的吸收降解乳液内的尿素试剂。

在一些实施例中，乳液增加了含有尿素试剂的乳液的贮存期限。在一些实施例中，乳液的贮存期限范围为6周至8周、2个月至4个月、4个月至6个月、6个月至1年、1年至1.5年、1.5年至2年、2年至2.5年、2.5年至3年、3年至3.5年或3.5年至4年。在一些实施例中，贮存期限为约1个月或更长、约2个月或更长、约3个月或更长、约4个月或更长、约5个月或更长、约6个月或更长、约1年或更长、约1.5年或更长、约2年或更长，或约2.5年或更长。

感兴趣的硅氧烷试剂包括但不限于聚二甲基硅氧烷、adimethicone、环戊硅氧烷、聚二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷、PEG-3聚二甲基硅氧烷、PEG-10聚二甲基硅氧烷、PEG-9甲基醚聚二甲基硅氧烷、聚甘油-3聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷、PEG-15/月桂基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、PEG-15/月桂基聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/聚甘油-3交联聚合物和聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物。

在一些实施例中，本公开的制剂含有约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％或约30重量％的一种或多种硅氧烷试剂。在一些实施例中，本公开的制剂含有范围为约1重量％至5重量％、5重量％至10重量％、10重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％或25重量％至30重量％的量的一种或多种硅氧烷试剂。

在一些实施例中，本公开的组合物包括包含硅氧烷试剂的第二相(例如，外相)。在一些实施例中，第二相(例如，外相)含有约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％或约30重量％的一种或多种硅氧烷试剂。在一些实施例中，第二相(例如，外相)含有范围为约1重量％至10重量％、10重量％至20重量％、20重量％至30重量％、30重量％至40重量％、40重量％至50重量％、50重量％至60重量％、60重量％至70重量％、70重量％至80重量％、80重量％至90重量％，或90重量％至100重量％的量的一种或多种硅氧烷试剂。在一些实施例中，第二相(例如，外相)含有范围为约1重量％至5重量％、5重量％至10重量％、10重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％、45重量％至50重量％、50重量％至55重量％、55重量％至60重量％、60重量％至65重量％、65重量％至70重量％、70重量％至75重量％、75重量％至80重量％、80重量％至85重量％、85重量％至90重量％、90重量％至95重量％，或95重量％至100重量％的量的一种或多种硅氧烷试剂。

在一些实施例中，除了一种或多种硅氧烷试剂之外，第二相(例如，外相)包含非硅氧烷油试剂。在一些实施例中，除了一种或多种硅氧烷试剂之外，第二相(例如，外相)包含0.5重量％至1重量％、1重量％至1.5重量％、1.5重量％至2重量％、2重量％至2.5重量％、2.5重量％至3重量％、3重量％至3.5重量％、3.5重量％至4重量％、4重量％至4.5重量％、4.5重量％至5重量％、5重量％至5.5重量％、6重量％至6.5重量％、6.5重量％至7重量％、7重量％至7.5重量％、8重量％至8.5重量％、8.5重量％至9重量％、9重量％至9.5重量％或9.5重量％至10重量％的非硅氧烷油试剂。在一些实施例中，第二相(例如，外相)含有范围为约1重量％至5重量％、5重量％至10重量％、10重量％至15重量％、15重量％至20重量％、20重量％至25重量％、25重量％至30重量％、30重量％至35重量％、35重量％至40重量％、40重量％至45重量％、45重量％至50重量％、50重量％至55重量％、55重量％至60重量％、60重量％至65重量％、65重量％至70重量％、70重量％至75重量％、75重量％至80重量％、80重量％至85重量％、85重量％至90重量％、90重量％至95重量％，或95重量％至100重量％的量的一种或多种硅氧烷试剂；以及0.5重量％至1重量％、1重量％至1.5重量％、1.5重量％至2重量％、2重量％至2.5重量％、2.5重量％至3重量％、3重量％至3.5重量％、3.5重量％至4重量％、4重量％至4.5重量％、4.5重量％至5重量％、5重量％至5.5重量％、6重量％至6.5重量％、6.5重量％至7重量％、7重量％至7.5重量％、8重量％至8.5重量％、8.5重量％至9重量％、9重量％至9.5重量％或9.5重量％至10重量％的非硅氧烷油试剂。

在一些实施例中，硅氧烷试剂是聚二甲基硅氧烷。在一些实施例中，硅氧烷试剂含有与聚二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物组合的聚二甲基硅氧烷。在一些实施例中，硅氧烷试剂含有与聚二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物和月桂基PEG-9聚二甲基硅氧乙基

聚二甲基硅氧烷组合的聚二甲基硅氧烷。在一些实施例中，硅氧烷试剂含有约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％、约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％或约30重量％的单独的聚二甲基硅氧烷或与聚二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物和/或月桂基PEG-9聚二甲基硅氧乙基组合的聚二甲基硅氧烷。在一些实施例中，硅氧烷试剂含有约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％的聚二甲基硅氧烷；约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％的聚二甲基硅氧烷/PEG-10/15交联聚合物；和/或约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％或约30％的月桂基PEG-9聚二甲基硅氧乙基。

在一些实施例中，主题组合物包括第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率。在某些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率范围为1至5，如比率为1.0(即1:1)、1.25、1.50、1.75、2.0(即2:1)、2.25、2.50、2.75、3.0、3.25、3.50、3.75、4.0、4.25、4.50、4.75、5。在某些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率范围为1至20，如比率为1(即1:1)、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在某些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率为1.8至2.2，如比率为2。在某些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率为1.0至1.3，如比率为1.25或比率为1.0。在一些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率为至多19(例如19:1)。在一些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率范围为1至19。在一些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率为9(即9:1)。在一些实施例中，第一相(例如，内相)与第二相(例如，外相)的比率为19(即19:1)。

在一些实施例中，第一相为内相并且第二相为外相。在一些实施例中，外相(例如，硅氧烷相)内含有内相(例如，溶剂相)的液滴。

储存稳定性

当浓缩物在室温下储存12个月或更长时，本公开的高效维生素C制剂能够维持起始抗坏血酸含量的至少90％。

组合物中抗坏血酸含量的量可以使用宽范围的技术确定，包括但不限于：滴定法、分光光度法、电化学法、荧光法、酶法和色谱法。测定局部用制剂中抗坏血酸含量的方法可能由于赋形剂或其它抗氧化剂(例如用于稳定维生素C的试剂)以及降解产物的存在而复杂化/混淆。在以上列出的方法中，优选高效液相色谱法。参见AM Maia等人,“半固体药物/美容配制剂中维生素C的HPLC稳定性指示法的验证……(Validation of HPLC stability-indicating method for Vitamin C in semisolid pharmaceutical/cosmeticpreparations…)”《塔兰塔(Talanta)》第71卷，第639页至第643页(2007)。

在一些实施例中，本公开的储存稳定的组合物在40℃±2℃下在密封容器中储存6周或更长(例如，8周或更长、10周或更长、12周或更长、18周或更长、24周或更长，或甚至更长)后展现出小于10mol％的抗坏血酸降解，如小于9mol％、小于8mol％、小于7mol％、小于6mol％、小于5mol％、小于4mol％、小于3mol％、小于2mol％的储存前组合物中最初存在的抗坏血酸降解。

在一些实施例中，本公开的储存稳定的组合物在45℃±2℃下在密封容器中储存4周或更长(例如，6周或更长、8周或更长、10周或更长、12周或更长、18周或更长、24周或更长，或甚至更长)后展现出小于10mol％的抗坏血酸降解，如小于9mol％、小于8mol％、小于7mol％、小于6mol％、小于5mol％、小于4mol％、小于3mol％、小于2mol％的储存前组合物中最初存在的抗坏血酸降解。

在一些实施例中，本公开的储存稳定的组合物在25℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存6个月或更长(例如，8个月或更长、10个月或更长、12个月或更长、18个月或更长，或甚至更长)后展现出小于10mol％的抗坏血酸降解，如小于9mol％、小于8mol％、小于7mol％、小于6mol％、小于5mol％、小于4mol％、小于3mol％、小于2mol％的储存前组合物中最初存在的抗坏血酸降解。在某些实施例中，组合物储存在密封容器中。在某些实施例中，组合物储存在多用途容器中。

在一些实施例中，本公开的储存稳定的组合物在25℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存12个月或更长(例如，18个月或更长、24个月或更长，或甚至更长)后展现出小于20mol％的抗坏血酸降解，如小于15mol％、小于12mol％、小于10mol％、小于8mol％、小于6mol％、小于6mol％、小于4mol％、小于3mol％、小于2mol％的储存前组合物中最初存在的抗坏血酸降解。在某些实施例中，组合物储存在密封容器中。在某些实施例中，组合物储存在多用途容器中。

当浓缩物在非水性溶液中在室温下储存12个月或更长时，本公开的制剂能够维持至少90％的起始尿素含量。

组合物中尿素含量的量可以使用宽范围的已知技术确定，包括但不限于：酶法、比色测定和二乙酰一肟(DAM)技术。

在一些实施例中，本公开的储存稳定的组合物在40℃±2℃下在密封容器中储存6周或更长(例如，8周或更长、10周或更长、12周或更长、18周或更长、24周或更长，或甚至更长)后展现出小于10mol％的尿素降解，如小于9mol％、小于8mol％、小于7mol％、小于6mol％、小于5mol％、小于4mol％、小于3mol％、小于2mol％的储存前组合物中最初存在的尿素降解。

在一些实施例中，本公开的储存稳定的组合物在25℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存12个月或更长(例如，18个月或更长、24个月或更长，或甚至更长)后展现出小于20mol％的尿素降解，如小于15mol％、小于12mol％、小于10mol％、小于8mol％、小于6mol％、小于6mol％、小于4mol％、小于3mol％、小于2mol％的储存前组合物中最初存在的尿素降解。在某些实施例中，组合物储存在密封容器中。在某些实施例中，组合物储存在多用途容器中。

容器

在一些实施例中，本公开的高效维生素C浓缩物与第二非水性制剂(即，油、酯和/或硅氧烷载体)一起施用。可以将两种组合物预填充到“双室”容器中-泵容器，其中两种制剂在分配前分开储存-在第一室中具有本发明的高效维生素C浓缩物，并且在第二室中具有非水性制剂。一些双室容器具有两个单独的致动器/泵，每个致动器/泵具有用于分配两种制剂中的一种的孔口。其它双室容器含有两个泵和一个致动器，两种制剂从两个泵和一个致动器中分配-并排(例如，通过两个孔口)分配或从单个共用孔口分配。美国专利号6,462,025中描述了双腔容器的非限制性实例。

适用于储存和/或分配本主题制剂的任何容器均可以适用。容器可以提供用于容纳组合物和与大气分离的密封环境。该容器可以防止在储存过程中不希望的降解，例如，来自大气或周围环境的光和/或水分的吸收。提供了在多用途容器中的即用型抗坏血酸局部用配制剂，该容器预先填充有储存稳定的局部用组合物(例如，如本文所描述的)。

可以包括用于容器的附加包装。在一些情况下，包装提供防止从大气或周围环境吸收光和/或水分的另一屏障。

在一些实施例中，例如，对于尿素乳液，容器将包括尿素的递送系统，其将溶解(例如，用于更好地递送至皮肤)与将使潜在刺激最小化的“定时释放”媒介物组合。例如，溶解的含尿素的多元醇相分散在连续的硅氧烷/油外相内的小液滴中，该连续的硅氧烷/油外相可以有效地但不是同时地递送尿素。

制备方法

本公开还提供了稳定用于储存的抗坏血酸的工艺，其包括制备主题制剂(例如，如本文所描述的)中的任何一种，例如，通过将抗坏血酸溶解在具有尿素试剂和一种或多种任选的附加组分的非水性溶剂中以提供能够储存稳定性的稳定液体组合物。

在一些实施例中，该工艺包括组合：

1.1重量％至20重量％的尿素试剂，该尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；

2.10重量％至94重量％的非水性皮肤相容性溶剂，其包含C_(3-6)多元醇、乙氧基二甘醇、二甲醚或其组合；

3.5重量％或更少(例如0.1至5％)的肉桂酸或其衍生物；和

4.任选地一种或多种附加试剂；以及

5.5重量％至28重量％的抗坏血酸；

由此溶解抗坏血酸以产生抗坏血酸的储存稳定的非水性单相透明液体组合物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.5％至2％的海岸松树皮提取物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：3重量％至10重量％的壬二酸。

在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的维生素E和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的脂质组分和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。

在该工艺的一些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.5重量％至2重量％的羟基酸。在某些实施例中，羟基酸选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

本公开还提供了用于溶解壬二酸的工艺，其包括制备主题制剂(例如，如本文所描述的)中的任何一种，例如，通过将壬二酸溶解在具有尿素试剂和一种或多种任选的附加组分的非水性溶剂中以提供完全溶解的液体组合物。

在一些实施例中，该工艺包括组合：

1.1重量％至20重量％的尿素试剂，该尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；

2.10重量％至94重量％的非水性皮肤相容性溶剂，其包含C(3-6)多元醇、乙氧基二甘醇、二甲醚或其组合；和

3.任选地一种或多种附加试剂；以及

4.4重量％至20重量％的壬二酸；

由此溶解壬二酸以产生壬二酸的非水性单相透明液体组合物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.1％至2％羟基积雪草苷、0.1％至2％的积雪草苷；以及0.5％至2％的海岸松树皮提取物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：3重量％至10重量％的壬二酸。

在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的维生素E和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与壬二酸的液体组合物组合以产生乳液。在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的脂质组分和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与壬二酸的液体组合物组合以产生乳液。

在该工艺的一些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.5重量％至2重量％的羟基酸。在某些实施例中，羟基酸选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

在一些实施例中，该工艺包括组合：

1.1重量％至20重量％的选自木糖醇和木糖醇衍生物，如木糖醇葡糖苷和脱水木糖醇的糖醇试剂；山梨醇；乳糖醇；麦芽糖醇；赤藓糖醇；甘露醇，及其组合；

2.10重量％至94重量％的非水性皮肤相容性溶剂，其包含C(3-6)多元醇、乙氧基二甘醇、二甲醚或其组合；和

3.任选地一种或多种附加试剂；以及

4.5重量％至28重量％的抗坏血酸；

由此溶解抗坏血酸以产生抗坏血酸的储存稳定的非水性单相透明液体组合物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.5％至2％的阿魏酸；以及0.5％至2％的海岸松树皮提取物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：3重量％至10重量％的壬二酸。

在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的维生素E和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的脂质组分和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。

在该工艺的一些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.5重量％至2重量％的羟基酸。在某些实施例中，羟基酸选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。在该工艺的一些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.1重量％至5重量％的羟基酸。在某些实施例中，羟基酸选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

本公开还提供了为了储存用于稳定尿素的方法，其包括制备主题制剂(例如，如本文所描述的)中的任何一种，例如，通过将尿素溶解在具有一种或多种任选的附加组分的非水性溶剂中，与硅氧烷组分组合以提供能够储存稳定性的稳定乳液组合物。

在一些实施例中，该工艺包括组合：

1.1重量％至30重量％的尿素试剂，该尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；

2.20重量％至70重量％的非水性皮肤相容性溶剂，其包含C(3-6)多元醇、乙氧基二甘醇、二甲醚或其组合；和

3.4％至35％的硅氧烷试剂；以及

4.任选地一种或多种附加试剂。

在一些实施例中，尿素试剂和非水性皮肤相容性溶剂首先组合以形成第一相(例如，内相)溶液(例如，溶解在第一相(例如，内相)溶液中的尿素)，参见例如，表1至6的“多元醇”相。在一些实施例中，将第一相(例如，内相)溶液与硅氧烷/油相(例如，外相)溶液(参见例如表1至6的“硅氧烷/油相/外相”)组合以产生储存稳定的非水性尿素乳液组合物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂在外相之前在第二内相中组合。在一些实施例中，一种或多种附加组分并且包括：5％至20％的抗坏血酸；0.5％至2％的阿魏酸；0.5％至2％的维生素E；0.1％至1％的双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

在一些实施例中，该工艺的一种或多种附加组分进一步包括：2％至7％的壬二酸；0.1％至0.5％的羟基积雪草苷；0.1％至1％的甘草次酸；0.5％至1％的海岸松树皮提取物；1％至5％的胆固醇酯；0.5％至1％的补骨脂酚；0.1％至1％的视黄醇。

在一些实施例中，一种或多种附加组分包括5％的壬二酸、0.1％的羟基积雪草苷积雪草皂苷(Madecassoside Asiaticoside)、0.5％的阿魏酸、5％的抗坏血酸，以及二甘油和海岸松树皮提取物。

还提供了通过根据本文所描述的实施例中的任何一个的工艺生产的产品储存稳定的制剂。在一些实施例中，该工艺包括将内相组分分散在丙二醇中。在一些实施例中，该工艺进一步包含混合/搅拌内相组分和丙二醇直至溶解并且溶液是透明的。

在添加内相成分后，该工艺包括将外相成分组合到密闭容器中并且混合直至组合。例如，该工艺包括在高剪切搅拌下将内相的混合物缓慢添加到外相中并且混合直至形成均匀的粘性乳液。

在一些实施例中，最终乳液是浅黄色、半透明和高粘性的，具有轻微的软膏状外观。

本公开还提供了稳定用于储存的抗坏血酸的工艺，其包括制备主题制剂(例如，如本文所描述的)中的任何一种，例如，通过将抗坏血酸溶解在具有尿素试剂和化学去角质剂组分的非水性溶剂中以提供能够储存稳定性的稳定液体组合物。

在一些实施例中，该工艺包括组合：

1.1重量％至20重量％的尿素试剂，该尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；

2.10重量％至94重量％的非水性皮肤相容性溶剂，其包含C(3-6)多元醇、乙氧基二甘醇、二甲醚或其组合；

3.2％至50％的化学去角质剂；和

4.任选地一种或多种附加试剂；以及

5.5重量％至28重量％的抗坏血酸；

由此溶解抗坏血酸以产生抗坏血酸的储存稳定的非水性单相透明液体组合物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：0.5％至2％的阿魏酸；以及0.5％至2％的海岸松树皮提取物。在某些实施例中，一种或多种附加试剂被组合并且包括：3重量％至10重量％的壬二酸。

在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的维生素E和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。在一些实施例中，该工艺进一步包括：将0.5重量％至2重量％的脂质组分和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及将第二液体组合物与抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。

还提供了通过根据本文所描述的实施例中的任何一个的工艺生产的产品储存稳定的制剂。

定义

阐述以下定义以说明和定义说明书中使用的术语的含义和范围。

必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。例如，术语“引物”是指一种或多种引物，即，单一引物和多种引物。进一步应注意，权利要求可以起草为排除任何任选的元件。因此，本陈述旨在作为使用如“单独地”、“仅”等与权利要求要素的叙述有关的排他性术语或使用“否定”限制的前提依据。

“至少一种”意指一种或多种，并且还包括单独的组分以及混合物/组合。

用于描述成分的量和/或反应条件的数字应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。除非另有指示，百分比和比率应理解为按浓缩物的总重量计。

数值范围意在包括所列举的范围内的数字以及给定范围之间的子范围的组合。例如，1至5的范围包括1、2、3、4和5，以及子范围如2至5、3至5、2至3、2至4、1至4等。

术语“制剂”和“组合物”在本文中可互换使用。

术语“非水性”是指基本上无水的组合物。基本上无水的组合物的非限制性实例包括例如，主题组合物中1重量％或更少的水，如0.5重量％或更少、0.4重量％或更少、0.3重量％或更少、0.2重量％或更少，或0.1重量％或更少的水。

应当理解，本公开的教导不限于所描述的特定实施例，并且因此当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且不旨在是限制性的，因为本教导的范围将仅由所附权利要求限制。

本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不应解释为以任何方式限制所描述的主题。尽管结合各种实施例描述了本教导，但是本教导并不旨在限于此类实施例。相反，本教导涵盖各种替代方案、修改和等同物，如本领域技术人员所理解的。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文所描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于实践或测试本教导，但本文描述了一些示范性方法和材料。

任何出版物的引用是为了其在申请日之前的公开，并且不应被解释为承认本权利要求由于在先发明而无权先于此类出版物。此外，所提供的出版日期可以不同于可以独立确认的实际出版日期。本文提及的所有专利和出版物明确地以引用方式并入。

附加实施例

在以下方面中描述本公开的附加实施例。

现在根据制剂和组合物的各种类别更详细地描述本公开的附加实施例，例如，1)稳定维生素C制剂、2)维生素C化学去皮制剂、3)维生素C和糖醇制剂、4)无水尿素乳液，和5)无水壬二酸制剂。

具有肉桂酸或其衍生物的稳定维生素C局部用制剂

方面1.一种储存稳定的局部用组合物，其包含：

(a)5重量％至28重量％的抗坏血酸；

(b)5重量％至20重量％的尿素试剂；

(c)0.1重量％至5重量％的肉桂酸或其衍生物；以及

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

溶解于包含多元醇、C(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中；其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度(X)的浓度(AA)溶解，并且所述尿素以至少(AA-X)*1.25的浓度溶解。

方面2.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器中储存6周后展现出小于10mol％的所述抗坏血酸降解。

方面3.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在多用途容器中储存8个月后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面4.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在多用途容器中储存16个月后展现出小于10mol％的所述抗坏血酸降解。

方面5.根据方面1至4中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂是尿素。

方面6.根据方面1至4中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂是羟乙基尿素。

方面7.根据方面1至4中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂包含尿素和羟乙基尿素的混合物。

方面8.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇、1,5戊二醇、1,2己二醇、1,6己二醇、1,2己二醇、甘油、双甘油、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇及其组合。

方面9.根据方面8所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇。

方面10.根据方面8所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇和1,2己二醇的混合物。

方面11.根据方面1至10中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、泛醇、海岸松树皮提取物、乳化试剂、透明质酸复合物、羟基积雪草苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚和双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

方面12.根据方面1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％的抗坏血酸。

方面13.根据方面1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约10重量％至约20重量％的抗坏血酸。

方面14.根据方面13所述的组合物，其中所述组合物包含约10重量％的抗坏血酸。

方面15.根据方面13所述的组合物，其中所述组合物包含约15重量％的抗坏血酸。

方面16.根据方面13所述的组合物，其中所述组合物包含约20重量％的抗坏血酸。

方面17.根据方面1至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约25重量％的抗坏血酸。

方面18.根据方面13至16中任一项所述的组合物，其中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.8至2.2。

方面19.根据方面18所述的组合物，其中所述抗坏血酸与尿素试剂的比率为2至1。

方面20.根据方面18至19中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含乙酰姜油酮。

方面21.根据方面20所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的所述乙酰姜油酮。

方面22.根据方面21所述的组合物，其中组合物包含约0.5重量％的所述乙酰姜油酮。

方面23.根据方面1至19中任一项所述的组合物，其中肉桂酸衍生物选自阿魏酸、咖啡酸、香豆酸、芥子酸及其衍生物。

方面24.根据方面15和18至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约15重量％的抗坏血酸；

约8重量％的尿素试剂；以及

约1重量％的阿魏酸；

溶解在包含1,3-丙二醇的溶剂中。

方面25.根据方面23所述的组合物，其中所述组合物包含0.1重量％至2重量％的所述阿魏酸。

方面26.根据方面23所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％或更少的所述阿魏酸。

方面27.根据方面26所述的组合物，其中所述组合物包含约0.5重量％的所述阿魏酸。

方面28.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物包含60重量％的包含丙二醇的所述溶剂。

方面29.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％的尿素。

方面30.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物包含0.5重量％的二甘油和海岸松树皮提取物。

方面31.根据方面16和23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

20重量％的抗坏血酸；

10重量％的尿素试剂

0.5重量％的阿魏酸；

60重量％的丙二醇；以及

0.5重量％的二甘油和海岸松树皮提取物。

方面32.根据方面16和23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

20重量％的抗坏血酸；

10重量％的尿素试剂；以及

0.5重量％的阿魏酸；

溶解在溶剂中，所述溶剂是1,3-丙二醇。

方面33.根据方面15和23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

15重量％的抗坏血酸；

8重量％的尿素试剂；以及

0.5重量％的阿魏酸；

溶解在溶剂中，所述溶剂是1,3-丙二醇。

方面34.根据方面13至14中任一项所述的组合物，其中所述抗坏血酸与尿素试剂的比率是在3与3.5之间。

方面35.根据方面1至29中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含壬二酸。

方面36.根据方面31所述的组合物，其中所述组合物包含3重量％至10重量％的所述壬二酸。

方面37.根据方面31所述的组合物，其中所述组合物包含约7.5重量％的所述壬二酸。

方面38.根据方面14、23和31中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约10重量％的抗坏血酸；

约3重量％的尿素试剂；以及

约0.5重量％至2重量％的阿魏酸；

溶解在溶剂中，所述溶剂是1,3-丙二醇。

方面39.根据方面1至38中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含海岸松树皮提取物。

方面40.根据方面39所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的所述海岸松树皮提取物。

方面41.根据方面39所述的组合物，其中所述组合物包含约0.5重量％的所述海岸松树皮提取物。

方面42.根据方面1至41中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含羟基积雪草苷(例如，羟基积雪草苷积雪草皂苷)。

方面43.根据方面1至13中任一项所述的组合物，其中所述抗坏血酸与尿素试剂的比率是从1.0至1.3的比率。

方面44.根据方面1至13中任一项所述的组合物，其中所述抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.25至1。

方面45.根据方面1至44中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含羟基酸。

方面46.根据方面45所述的组合物，其中所述羟基酸选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

方面47.根据方面45所述的组合物，其中所述羟基酸是水杨酸。

方面48.根据方面45所述的组合物，其中所述组合物包含3重量％或更少的所述羟基酸。

方面49.根据方面45所述的组合物，其中所述组合物包含约2重量％的所述羟基酸。

方面50.根据方面17所述的组合物，其中所述组合物包含：

约25重量％的抗坏血酸；

约20重量％的尿素试剂；以及

约0.5重量％至2重量％的阿魏酸；

溶解在溶剂中，所述溶剂是1,3-丙二醇。

方面51.根据方面1所述的组合物，其中所述抗坏血酸与尿素试剂的比率为1至1。

方面52.根据方面1至23中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含泛醇。

方面53.根据方面52所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％或更少的所述泛醇。

方面54.根据方面52所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％的所述泛醇。

方面55.根据方面12和51中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约5重量％的抗坏血酸；

约5重量％的尿素试剂；以及

约0.1重量％至2重量％的阿魏酸；

溶解在溶剂中，所述溶剂是1,3-丙二醇。

方面56.根据方面51至54中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含羟基积雪草苷(例如，羟基积雪草苷积雪草皂苷)。

方面57.根据方面42所述的组合物，其中所述组合物包含约1重量％或更少的所述羟基积雪草苷。

方面58.一种乳液组合物，其包含：

根据方面1至57中任一项所述的组合物；

油组分；以及

任选的乳化试剂。

方面59.根据方面58所述的乳液组合物，其中所述油组分是基于硅氧烷的。

方面60.根据方面58或59所述的乳液组合物，其中所述乳液组合物包含乳化试剂。

方面61.根据方面58至59中任一项所述的乳液组合物，其中所述乳化试剂选自聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4、十六烷基硫酸钾以及基于硅氧烷和硅氧烷-弹性体的乳化剂和乳化共混物。

方面62.一种多用途容器中的抗坏血酸的即用型局部用配制剂，所述多用途容器预填充有根据方面1至57中任一项所述的储存稳定的局部用组合物，其中所述多用途容器包含用于分配单次剂量的所述储存稳定的局部用组合物的装置。

方面63.根据方面62所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存6周后展现出小于10mol％的所述抗坏血酸降解。

方面64.根据方面62所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在25℃±2℃下在所述容器中储存6个月后展现出小于10mol％的所述抗坏血酸降解。

方面65.根据方面58至60中任一项所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物密封在所述容器中。

方面66.根据方面58至61中任一项所述的配制剂，其中所述容器置于包装中。

方面67.一种稳定用于储存的抗坏血酸的工艺，所述工艺包含：

组合：

1重量％至20重量％的尿素试剂，所述尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；

10重量％至94重量％的非水性皮肤相容性溶剂，其包含C(3-6)多元醇、乙氧基二甘醇、二甲醚或其组合；

0.1％至5％或更少的肉桂酸或其衍生物；和

任选地一种或多种附加试剂；以及

5重量％至28重量％的抗坏血酸；

由此溶解所述抗坏血酸以产生抗坏血酸的储存稳定的非水性单相透明液体组合物。

方面68.根据方面67所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂被组合并且包含：

0.5％至2％的海岸松树皮提取物。

方面69.根据方面67所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂被组合并且包含：

3重量％至10重量％的壬二酸。

方面70.根据方面67所述的工艺，其进一步包含：

将0.5重量％至2重量％的乙酰姜油酮和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及

将所述第二液体组合物与所述抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。

方面71.根据方面67所述的工艺，其进一步包含：

将0.5重量％至2重量％的脂质组分和1.5重量％至5重量％的乳化试剂组合以产生第二液体组合物；以及

将所述第二液体组合物与所述抗坏血酸的液体组合物组合以产生乳液。

方面72.根据方面71所述的工艺，其中所述脂质组分选自胆固醇、神经酰胺、游离脂肪酸及其组合。

方面73.根据方面67所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂被组合并且包含：

0.5重量％至2重量％的羟基酸。

方面74.根据方面73所述的工艺，其中所述羟基酸选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

方面75.一种通过根据方面67至74中任一项所述的工艺生产的产品。

方面76.根据方面75所述的产品，其中所述产品用于伤口愈合

方面77.根据方面75所述的产品，其中所述产品是血清。

高效维生素C化学去皮溶液

方面1.一种储存稳定的局部用组合物，其包含：

5重量％至28重量％的抗坏血酸；

5重量％至20重量％的尿素试剂；

2重量％至30重量％的化学去角质剂；和

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

溶解于包含多元醇、C(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚、乙醇、异丙醇或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中，其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度[X]的浓度[AA]溶解，并且所述尿素以至少([AA]-[X])*1.25的浓度溶解。

方面2.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器中储存6周后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面3.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在多用途容器中储存6个月后展现出小于2mol％的所述抗坏血酸降解。

方面4.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在多用途容器中储存12个月后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面5.根据方面1所述的组合物，其中所述尿素试剂是尿素。

方面6.根据方面1所述的组合物，其中所述尿素试剂是羟乙基尿素。

方面7.根据方面1所述的组合物，其中所述尿素试剂包含尿素和羟乙基尿素的混合物。

方面8.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5％至20％的所述尿素试剂。

方面9.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5％至15％的所述尿素试剂。

方面10.根据方面5至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5％至10％的所述尿素试剂。

方面11.根据方面1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5％至25％的抗坏血酸。

方面12.根据方面1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5％至25％的抗坏血酸。

方面13.根据方面1至10所述的组合物，其中所述组合物包含20％至25％的抗坏血酸。

方面14.根据方面1至13中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇、1,5戊二醇、1,2己二醇、1,6己二醇、甘油、双甘油、乙氧基二甘醇、乙醇、异丙醇以及二甲基异山梨醇。

方面15.根据方面14所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇。

方面16.根据方面14所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇和1,2己二醇的混合物。

方面17.根据方面1至16中任一项所述的组合物，其中所述化学去角质剂是α羟基酸或苯甲酸。

方面18.根据方面1至17中任一项所述的组合物，其中所述化学去角质剂选自乙醇酸、乳酸、扁桃酸、水杨酸、辛酰水杨酸、水杨酰植物鞘氨醇、苯酚、葡糖酸内酯、乳糖酸、麦芽糖酸及其组合。

方面19.根据方面17或18所述的组合物，其中所述化学去角质剂是水杨酸。

方面20.根据方面19所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％至20重量％的水杨酸。

方面21.根据方面20所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％的水杨酸。

方面22.根据方面20所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至15重量％的水杨酸。

方面23.根据方面22所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％的水杨酸。

方面24.根据方面1至23中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、壬二酸、肉桂酸或肉桂酸衍生物、泛醇、海岸松树皮提取物、乳化试剂、透明质酸复合物、羟基积雪草苷、羟基积雪草苷积雪草皂苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚、二甘油、双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯，以及二甲基异山梨醇。

方面25.根据方面1至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

25重量％的抗坏血酸；

20重量％的所述尿素试剂；以及

2重量％的水杨酸；

溶解于53重量％的1,3丙二醇中。

方面26.根据方面1至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

20重量％的抗坏血酸；

17重量％的所述尿素试剂；

10重量％的水杨酸；以及

53重量％的1,3丙二醇。

方面27.根据方面1至24中任一项所述的组合物，其中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.0至2.2。

方面28.根据方面1至24中任一项所述的组合物，其中所述抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.10至1.25。

方面29.根据方面24所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含乙酰姜油酮。

方面30.根据方面29所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的所述乙酰姜油酮。

方面31.根据方面30所述的组合物，其中所述组合物包含约0.5重量％的乙酰姜油酮。

方面32.根据方面24所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含肉桂酸或肉桂酸衍生物。

方面33.根据方面32所述的组合物，其中所述肉桂酸衍生物选自阿魏酸、咖啡酸、香豆酸、芥子酸及其衍生物。

方面34.根据方面33所述的组合物，其中所述组合物包含0.1重量％至2重量％的所述阿魏酸。

方面35.根据方面33所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％或更少的所述阿魏酸。

方面36.根据方面33所述的组合物，其中所述组合物包含约0.5重量％的所述阿魏酸。

方面37.根据方面1至36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含40重量％至60重量％的包含丙二醇的所述溶剂。

方面38.根据方面1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含53重量％的包含丙二醇的所述溶剂。

方面39.根据方面1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含43重量％的包含丙二醇的所述溶剂。

方面40.根据方面1至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含43重量％的包含丙二醇的所述溶剂和10％的二甲基异山梨醇。

方面41.根据方面24所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含0.5重量％的二甘油和海岸松树皮提取物。

方面42.根据方面1至23中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含壬二酸。

方面43.根据方面42所述的组合物，其中所述组合物包含3重量％至10重量％的所述壬二酸。

方面44.根据方面42所述的组合物，其中所述组合物包含约7.5重量％的所述壬二酸。

方面45.根据方面1至23中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含羟基积雪草苷。

方面46.一种乳液组合物，其包含：

根据方面1至45中任一项所述的组合物；

油组分；以及

任选的乳化试剂。

方面47.根据方面46所述的乳液组合物，其中所述油组分是基于硅氧烷的。

方面48.根据方面46或47所述的乳液组合物，其中所述乳液组合物包含乳化试剂。

方面49.根据方面48所述的乳液组合物，其中所述乳化试剂选自聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4、十六烷基硫酸钾以及基于硅氧烷和硅氧烷-弹性体的乳化剂和乳化共混物。

方面50.一种多用途容器中的储存稳定的组合物的即用型局部用配制剂，所述多用途容器预先填充有根据方面1至45中任一项所述的储存稳定的局部用组合物，其中所述多用途容器包含用于分配单次剂量的所述储存稳定的局部用组合物的装置。

方面51.根据方面50所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存6周后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面52.根据方面50所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存6个月后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面53.根据方面50至52中任一项所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物密封在所述容器中。

方面54.根据方面50至53中任一项所述的配制剂，其中所述容器置于包装中。

方面55.一种制备稳定的局部用组合物的工艺，所述工艺包含：

组合：

5重量％至28重量％的抗坏血酸

5重量％至20重量％的尿素试剂；

2重量％至30重量％的化学去角质剂；和

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；以及

非水性皮肤相容性溶剂，其包含多元醇、C(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚、乙醇、异丙醇或其组合，

其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度[X]的浓度[AA]溶解，并且所述尿素以至少([AA]-[X])*1.25的浓度溶解。

方面56.一种通过根据方面55所述的工艺生产的产品。

方面57.根据方面56所述的产品，其中所述产品是化学去皮制剂。

高效维生素C和糖醇局部用制剂

方面1.一种储存稳定的局部用液体组合物，其包含：

(a)5重量％至28重量％的抗坏血酸；

(b)5重量％至20重量％的糖醇试剂；以及

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

溶解于包含多元醇、C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中。

方面2.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器中储存8周后展现出小于3mol％的所述抗坏血酸降解。

方面3.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在多用途容器中储存8个月后展现出小于3mol％的所述抗坏血酸降解。

方面4.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在多用途容器中储存16个月后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面5.根据方面1至4中任一项所述的组合物，其中所述糖醇试剂选自木糖醇和木糖醇衍生物。

方面6.根据方面1至5中任一项所述的组合物，其中所述糖醇试剂选自木糖醇葡糖苷、脱水木糖醇、山梨醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、甘露醇，及其组合。

方面7.根据方面1至4中任一项所述的组合物，其中所述糖醇试剂是C5-C6糖醇。

方面8.根据方面7所述的组合物，其中所述糖醇试剂是木糖醇。

方面9.根据方面8所述的组合物，其中所述组合物包含7重量％至20重量％的木糖醇。

方面10.根据方面9所述的组合物，其中所述组合物包含7重量％至15重量％的木糖醇。

方面11.根据方面10所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％至15重量％的木糖醇。

方面12.根据方面10所述的组合物，其中所述组合物包含7重量％至10重量％的木糖醇。

方面13.根据方面8至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％至20重量％的抗坏血酸。

方面14.根据方面8至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含15重量％至20重量％的抗坏血酸。

方面15.根据方面8至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含15重量％的抗坏血酸。

方面16.根据方面1至15中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇、1,5戊二醇、1,2己二醇、1,6己二醇、甘油、双甘油、乙氧基二甘醇以及二甲基异山梨醇。

方面17.根据方面1至16中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇。

方面18.根据方面1至16中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇和1,2己二醇的混合物。

方面19.根据方面1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种附加组分。

方面20.根据方面19所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分包含化学去角质剂(例如，在所述组合物中为0.1％至2％)。

方面21.根据方面20所述的组合物，其中所述化学去角质剂是水杨酸。

方面22.根据方面19至21中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分包含保湿剂(例如，在所述组合物中为1％至5％)。

方面23.根据方面22所述的组合物，其中所述保湿剂是尿素试剂或甘油。

方面24.根据方面19所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、尿素试剂、泛醇、海岸松树皮提取物、阿魏酸、甘油、乳化试剂、透明质酸复合物、羟基积雪草苷、羟基积雪草苷积雪草皂苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚，以及双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

方面25.根据方面19所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分选自以下的一种或多种：水杨酸、阿魏酸、海岸松树皮提取物、尿素试剂以及甘油。

方面26.根据方面19至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含0.5％的水杨酸。

方面27.方面19至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含0.5％的阿魏酸。

方面28.根据方面27所述的组合物，其中所述组合物包含0.5％的水杨酸和0.5％的阿魏酸。

方面29.方面19至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含1.5％的阿魏酸。

方面30.根据方面19至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含0.5％的海岸松树皮提取物。

方面31.根据方面19至30中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分包含尿素试剂。

方面32.根据方面31所述的组合物，其中所述尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素，或尿素和羟乙基尿素的组合。

方面33.根据方面32所述的组合物，其中所述组合物包含2.5％的尿素。

方面34.根据方面33所述的组合物，其中所述组合物包含2.5％的尿素、0.5％的水杨酸和0.5％的阿魏酸。

方面35.根据方面1至34中任一项所述的组合物，其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度的浓度溶解。

方面36.根据方面1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

15重量％至20重量％的抗坏血酸；

7重量％至10重量％的木糖醇；以及

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分，所述一种或多种任选的附加组分选自尿素、水杨酸和阿魏酸；

溶解于1,3丙二醇或1,2丙二醇中。

方面37.根据方面36所述的组合物，其中所述组合物包含15重量％的抗坏血酸。

方面38.根据方面36至37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含7.5重量％的木糖醇。

方面39.根据方面36至38中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含2.5％的尿素。

方面40.根据方面36至39中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含0.5％的水杨酸。

方面41.根据方面36至40中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含0.5％的阿魏酸。

方面42.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物为表8的组合物。

方面43.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物为表9的组合物。

方面44.根据方面1至43中任一项所述的组合物，其中含木糖醇的组合物当施用于皮肤时减少或消除致病性葡萄球菌突变体，同时维持表皮葡萄球菌的完整性。

方面45.一种多用途容器中的即用型局部用配制剂，所述多用途容器预填充有根据方面1至43中任一项所述的储存稳定的局部用组合物，其中所述多用途容器包含用于分配单次剂量的所述储存稳定的局部用组合物的装置。

方面46.根据方面45所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存4周后展现出小于3mol％的所述抗坏血酸降解。

方面47.根据方面45所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存8个月后展现出小于3mol％的所述抗坏血酸降解。

方面48.根据方面45所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存16个月后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

方面49.根据方面45至48中任一项所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物密封在所述容器中与大气隔离。

方面50.根据方面45至49中任一项所述的配制剂，其中所述容器置于包装中。

非水性尿素乳液组合物

方面1.一种储存稳定的局部用乳液组合物，其包含：

(a)内相，所述内相为均匀溶液，其包含：

1重量％至30重量％的尿素试剂，

溶解于10重量％或更多的非水性皮肤相容性溶剂中，所述非水性皮肤相容性溶剂选自多元醇、C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚及其组合；以及

(b)外相，所述外相包含占组合物的10重量％或更多的硅氧烷试剂，所述硅氧烷试剂选自环状硅氧烷、直链硅氧烷和支链硅氧烷、硅氧烷交联聚合物及其组合，

其中所述内相与所述外相不混溶并且包含在所述外相内。

方面2.根据方面1所述的组合物，其中所述外相是所述硅氧烷试剂于油相中的溶液。

方面3.根据方面1或2所述的组合物，其中所述硅氧烷试剂选自聚二甲基硅氧烷、PEG-10/15交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/聚乙二醇(PEG)-10/15交联聚合物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷及其组合。

方面4.根据方面1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至20重量％的所述硅氧烷试剂。

方面5.根据方面1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃±2℃或40℃±2℃下在密封容器中储存6周是稳定的(例如，在所述非水性皮肤相容性溶剂中展现出小于10mol％的所述尿素试剂降解)。

方面6.根据方面1至4中任一项的组合物，其中组合物在25℃±2℃或40℃±2℃下在多用途容器中储存6个月是稳定的(例如，在所述非水性皮肤相容性溶剂中展现出小于10mol％的所述尿素试剂降解)。

方面7.根据方面1至4中任一项的组合物，其中组合物在25℃±2℃或40℃±2℃下在多用途容器中储存12个月是稳定的(例如，在所述非水性皮肤相容性溶剂中展现出小于10mol％的所述尿素试剂降解)。

方面8.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂是尿素。

方面9.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂是羟乙基尿素。

方面10.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂包含尿素和羟乙基尿素的混合物。

方面11.根据方面1至10中任一项所述的组合物，其中所述非水性溶剂选自1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇、1,5戊二醇、1,2己二醇、1,6己二醇、甘油、双甘油、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇及其组合。

方面12.根据方面11所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇。

方面13.根据方面1至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物表现出的尿素降解速率小于在不存在所述外相乳液的情况下均匀内相溶液的所述尿素降解速率。

方面14.根据方面1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含20重量％至80重量％的所述外相的所述硅氧烷试剂。

方面15.根据方面1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至20重量％的所述尿素试剂。

方面16.根据方面1至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述内相与所述外相的重量百分比为19或更小。

方面17.根据方面1至16中任一项所述的组合物，其进一步包含总计10重量％或更少的溶解于第一相和/或外相中的一种或多种任选的附加组分。

方面18.根据方面17所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、阿魏酸、抗坏血酸、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、泛醇、海岸松树皮提取物、透明质酸复合物、胆固醇酯、胆固醇、神经酰胺、亚油酸、亚麻酸、羟基积雪草苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚、双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯、氧化锌和二氧化钛。

方面19.根据方面1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％至约20重量％的尿素。

方面20.根据方面1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％的尿素。

方面21.根据方面19所述的组合物，其中所述组合物包含约10重量％的尿素。

方面22.根据方面17至21所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含抗坏血酸。

方面23.根据方面22所述的组合物，其中所述组合物包含20重量％或更少的溶解于所述内相或所述外相中的抗坏血酸。

方面24.根据方面23所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％至10重量％的溶解于所述内相或所述外相中的抗坏血酸。

方面25.根据方面17至24中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含阿魏酸。

方面26.根据方面25所述的组合物，其中所述组合物包含0.1重量％至2重量％的阿魏酸。

方面27.根据方面17至26中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含维生素E。

方面28.根据方面27所述的组合物，其中所述维生素E选自α、β、δ和γ生育酚和α、β、δ和γ生育三烯酚及其组合。

方面29.根据方面27所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的维生素E。

方面30.根据方面17至29所述的组合物，其中所述任选的附加组分约是双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

方面31.根据方面30所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

方面32.根据方面17至31中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含视黄醇。

方面33.根据方面32所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％或更少的视黄醇。

方面34.根据方面17至33中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含壬二酸。

方面35.根据方面34所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％至10重量％的壬二酸。

方面36.根据方面34所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％的壬二酸。

方面37.根据方面17至36中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含补骨脂酚。

方面38.根据方面37所述的组合物，其中所述组合物包含2％或更少的补骨脂酚。

方面39.根据方面17至38中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含C10-C30胆固醇/羊毛甾醇酯。

方面40.根据方面39所述的组合物，其中所述组合物包含5％或更少的C10-C30胆固醇/羊毛甾醇酯。

方面41.根据方面17至40中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含羟基积雪草苷积雪草皂苷。

方面42.根据方面41所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％或更少的羟基积雪草苷积雪草皂苷。

方面43.根据方面41所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含甘草次酸。

方面44.根据方面43所述的组合物，其中所述组合物包含1％或更少的甘草次酸。

方面45.根据方面17至43中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含海岸松树皮提取物。

方面46.根据方面45所述的组合物，其中所述组合物包含0.5重量％至2重量％的海岸松树皮提取物。

方面47.根据方面17至46中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含神经酰胺。

方面48.根据方面47所述的组合物，其中所述神经酰胺选自神经酰胺EOP、神经酰胺AP、神经酰胺NG、神经酰胺NP、神经酰胺NS、神经酰胺EOS、神经酰胺S、神经酰胺AS及其组合。

方面49.根据方面47所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的神经酰胺。

方面50.根据方面17至47中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含胆固醇。

方面51.根据方面50所述的组合物，其中所述组合物包含小于2重量％的胆固醇。

方面52.根据方面52所述的组合物，其中所述任选的附加组分包含游离脂肪酸。

方面53.根据方面52所述的组合物，其中所述游离脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、α-亚油酸、油酸及其组合。

方面54.根据方面53所述的组合物，其中所述组合物包含小于1％的游离脂肪酸。

方面55.根据方面1至54中任一项所述的组合物，其中所述内相的液滴包含在所述外相内。

方面56.一种多用途容器中的即用型局部用配制剂，所述多用途容器预填充有根据方面1至55中任一项所述的储存稳定的局部用组合物，其中所述多用途容器包含用于分配单次剂量的所述储存稳定的局部用组合物的装置。

方面57.根据方面56所述的配制剂，其中所述多用途容器是在一段时间内持续递送尿素的定时释放容器。

方面58.根据方面57所述的配制剂，其中所述定时释放容器不同时释放尿素。

方面59.根据方面56所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在25℃±2℃或40℃±2℃下在所述容器中储存6周后展现出小于10mol％的所述尿素降解。

方面60.根据方面56所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在25℃±2℃或40℃±2℃下在所述容器中储存6个月后展现出小于10mol％的所述尿素降解。

方面61.根据方面56至60中任一项所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物密封在所述容器中。

方面62.根据方面56至62中任一项所述的配制剂，其中所述容器置于包装中。

方面63.一种生产用于局部施用的储存稳定的乳液组合物的工艺，所述工艺包含：

组合：

1重量％至30重量％的尿素试剂，所述尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；

10重量％至80重量％的非水性皮肤相容性溶剂，所述非水性皮肤相容性溶剂选自多元醇、1-6链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚及其组合；以及

任选地一种或多种附加试剂；

由此将所述尿素试剂和一种或多种附加试剂溶解于所述非水性溶剂中以产生为均匀溶液的内相；以及

将外相悬浮在所述内相中，所述外相包含10重量％或更多的溶解于油相溶液中的硅氧烷化合物；

以产生贮存稳定的乳液组合物。

方面64.根据方面61所述的工艺，其中所述硅氧烷化合物选自环状硅氧烷、直链硅氧烷和支链硅氧烷、硅氧烷交联聚合物及其组合。

方面65.根据方面61或62所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含抗坏血酸。

方面66.根据方面61所述的工艺，其中所述内相包含20重量％或更少的抗坏血酸。

方面67.根据方面64所述的工艺，其中所述内相包含约5重量％至约10重量％的抗坏血酸。

方面68.根据方面61至65中任一项所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含阿魏酸。

方面69.根据方面66所述的工艺，其中所述组合物包含2重量％或更少的阿魏酸。

方面70.根据方面61所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含：

0.5％至2％的阿魏酸；以及

0.5％至2％的海岸松树皮提取物。

方面71.根据方面61所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含约3重量％至约10重量％的壬二酸。

方面72.根据方面61至69中任一项所述的工艺，其中所述外相进一步包含脂质组分。

方面73.根据方面70所述的工艺，其中所述脂质组分选自胆固醇、神经酰胺、游离脂肪酸及其组合。

方面74.根据方面61至71中任一项所述的工艺，其中所述外相防止或减少尿素从所述乳液组合物中的沉淀。

方面75.根据方面61至72中任一项所述的工艺，其中所述尿素试剂在溶解于所述非水性溶剂中之前为具有粒度为约100μm或更大的所述尿素试剂的结晶形式。

方面76.根据方面70所述的工艺，其中将所述内相悬浮在所述外相中防止或减少尿素从所述内相中重结晶。

方面77.根据方面74所述的工艺，其中所述悬浮包含将所述内相的液滴悬浮在所述外相内。

方面78.一种通过根据方面61至77中任一项所述的工艺生产的产品。

方面79.根据方面78所述的产品，其中所述产品是血清。

非水性壬二酸局部用制剂

方面1.一种储存稳定的局部用组合物，其包含：

(a)1重量％至20重量％的壬二酸；以及

(b)1重量％至20重量％的尿素试剂

溶解于包含多元醇、C(3-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中。

方面2.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物基本上不含水。

方面3.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物包含小于1重量％的水。

方面4.根据方面1所述的组合物，其中所述组合物是无水的。

方面5.根据方面1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含挥发性醇。

方面6.根据方面1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含一元醇。

方面7.根据方面6所述的方法，其中所述一元醇选自以下的一种或多种：乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、戊醇和鲸蜡醇。

方面8.根据方面1至7中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂是尿素。

方面9.根据方面1至8中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂是羟乙基尿素。

方面10.根据方面1至9中任一项所述的组合物，其中所述尿素试剂包含尿素和羟乙基尿素的混合物。

方面11.根据方面1至10中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇。

方面12.根据方面1至11中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物。

方面13.根据方面1至12中任一项所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器中储存6周是稳定的(例如，展现出小于10mol％的所述尿素试剂和壬二酸的降解)。

方面14.方面1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃±2℃下在多用途容器中储存6个月是稳定的(例如，展现出小于10mol％的所述尿素试剂和壬二酸降解)。

方面15.根据方面1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25℃±2℃下在多用途容器中储存12个月是稳定的(例如，展现出小于10mol％所述尿素试剂和壬二酸降解)。

方面16.根据方面1至15中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含30重量％至95重量％的所述非水性溶剂。

方面17.根据方面1至16中任一项所述的组合物，其中所述非水性溶剂选自1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇、1,5戊二醇、1,2己二醇、1,6己二醇、甘油、双甘油、乙氧基二甘醇、二甲基异山梨醇及其组合。

方面18.根据方面17所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇。

方面19.根据方面1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物表现出的壬二酸降解速率小于在不存在所述尿素试剂的情况下的所述壬二酸降解速率。

方面20.根据方面1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至20重量％的壬二酸。

方面21.根据方面1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％至20重量％的壬二酸。

方面22.根据方面1至21中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％至15重量％(例如10重量％至12重量％)的所述壬二酸。

方面23.根据方面20所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至12重量％的所述壬二酸。

方面24.根据方面20所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至10重量％的所述壬二酸。

方面25.根据方面1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％的壬二酸。

方面26.根据方面1至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约10重量％的壬二酸。

方面27.根据方面1至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％至10重量％的所述尿素试剂。

方面28.根据方面1至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含3重量％至10重量％的所述尿素试剂。

方面29.根据方面1至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至10重量％的所述尿素试剂。

方面30.根据方面1至29中任一项所述的组合物，其中所述壬二酸与尿素试剂的重量百分比比率为2.0至2.5。

方面31.根据方面1至30中任一项所述的组合物，其进一步包含总计10重量％或更少的一种或多种任选的附加组分。

方面32.根据方面31所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、阿魏酸、抗坏血酸、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、泛醇、海岸松树皮提取物、透明质酸复合物、胆固醇酯、胆固醇、神经酰胺、亚油酸、亚麻酸、羟基积雪草苷、羟基积雪草苷积雪草皂苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚、双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯、氧化锌和二氧化钛。

方面33.根据方面32所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分包含一种或多种抗氧化剂，所述抗氧化剂选自欧洲葡萄(葡萄)籽提取物、茶树叶提取物、栎木提取物，以及海岸松树皮提取物

方面34.根据方面33所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分包含欧洲葡萄(葡萄)籽提取物、茶树叶提取物、栎木提取物，以及海岸松树皮提取物。

方面35.根据方面31至34中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种附加组分包含抗坏血酸。

方面36.根据方面35所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％或更少的抗坏血酸。

方面37.根据方面36所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至10重量％的抗坏血酸。

方面38.根据方面31至37中任一项所述的组合物，其中所述任选的附加组分组合物进一步包含阿魏酸。

方面39.根据方面38所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的阿魏酸。

方面40.根据方面31至39中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含维生素E。

方面41.根据方面40所述的组合物，其中所述维生素E选自α、β、δ和γ生育酚和α、β、δ和γ生育三烯酚及其组合。

方面42.根据方面40所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的维生素E。

方面43.根据方面31至42中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

方面44.根据方面43所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯。

方面45.根据方面31至44中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分是视黄醇。

方面46.根据方面45所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％或更少的视黄醇。

方面47.根据方面31至46中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含补骨脂酚。

方面48.根据方面47所述的组合物，其中所述组合物包含1％或更少的补骨脂酚。

方面49.根据方面31至48中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含C10-C30胆固醇/羊毛甾醇酯。

方面50.根据方面49所述的组合物，其中所述组合物包含5％或更少的C10-C30胆固醇/羊毛甾醇酯。

方面51.根据方面31至50中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含羟基积雪草苷。

方面52.根据方面51所述的组合物，其中所述组合物包含1重量％或更少的羟基积雪草苷。

方面53.根据方面31至52中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含甘草次酸。

方面54.根据方面53所述的组合物，其中所述组合物包含1％或更少的甘草次酸。

方面55.根据方面31至54中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含海岸松树皮提取物。

方面56.根据方面55所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的海岸松树皮提取物。

方面57.根据方面31至56中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含神经酰胺。

方面58.根据方面57所述的组合物，其中所述神经酰胺选自神经酰胺EOP、神经酰胺AP、神经酰胺NG、神经酰胺NP、神经酰胺NS、神经酰胺EOS、神经酰胺S、神经酰胺AS及其组合。

方面59.根据方面57或58所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％或更少的神经酰胺。

方面60.根据方面31至59中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含胆固醇。

方面61.根据方面60所述的组合物，其中所述组合物包含小于2重量％的胆固醇。

方面62.根据方面31至61中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分包含游离脂肪酸。

方面63.根据方面62所述的组合物，其中所述游离脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、α-亚油酸、油酸及其组合。

方面64.根据方面62或63所述的组合物，其中所述组合物包含小于1％的游离脂肪酸。

方面65.根据方面30至64中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

10重量％至15重量％的壬二酸；以及

5重量％至10重量％的尿素试剂

溶解于包含一种或多种C(3-6)链烷二醇的溶剂中。

方面66.根据方面65所述的组合物，其中所述组合物包含12重量％的壬二酸。

方面67.根据方面65所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％的壬二酸。

方面68.根据方面65至67中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％的尿素。

方面69.根据方面65至68中任一项所述的组合物，其中所述溶剂由1,3-丙二醇构成。

方面70.根据方面65至68中任一项所述的组合物，其中所述溶剂由1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物(例如，以至少10:1，如至少15:1或至少20:1的比率)构成。

方面71.根据方面65所述的组合物，其中所述组合物为表1或2的组合物。

方面72.根据方面1至71中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含在乳液中，所述乳液进一步包含外相，所述外相包含10重量％或更多的硅氧烷试剂。

方面73.一种多用途容器中的即用型局部用配制剂，所述多用途容器预填充有根据方面1至72中任一项所述的储存稳定的局部用组合物，其中所述多用途容器包含用于分配单次剂量的所述储存稳定的局部用组合物的装置。

方面74.根据方面73所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在40℃±2℃下在所述容器中储存6周后展现出小于10mol％的所述尿素降解。

方面75.根据方面73所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物在25℃±2℃下在所述容器中储存6个月后展现出小于10mol％的所述壬二酸降解。

方面76.根据方面73至75中任一项所述的配制剂，其中所述储存稳定的局部用组合物被密封在所述容器中。

方面77.根据方面73至76中任一项所述的配制剂，其中所述容器置于包装中。

方面78.一种生产储存稳定的局部用组合物的工艺，所述工艺包含：

组合：

1重量％至20重量％的壬二酸；

1重量％至20重量％的尿素试剂，所述尿素试剂选自尿素、羟乙基尿素及其组合；以及

30重量％至95重量％的非水性皮肤相容性溶剂，所述非水性皮肤相容性溶剂选自多元醇、C(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚及其组合；以及

任选地一种或多种附加试剂；

由此将所述尿素试剂和所述壬二酸溶解于所述非水性溶剂中以产生储存稳定的均匀溶液。

方面79.根据方面78所述的工艺，其进一步包含将包含10重量％或更多的硅氧烷化合物的乳化溶液悬浮在所述均匀溶液中以产生储存稳定的乳液组合物。

方面80.根据方面79所述的工艺，其中所述硅氧烷化合物选自环状硅氧烷、直链硅氧烷和支链硅氧烷、硅氧烷交联聚合物及其组合。

方面81.根据方面78所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含抗坏血酸。

方面82.根据方面78所述的工艺，其中所述均匀溶液包含20重量％或更少的抗坏血酸。

方面83.根据方面82所述的工艺，其中所述均匀溶液包含约5重量％至约10重量％的抗坏血酸。

方面84.根据方面78至83中任一项所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含阿魏酸。

方面85.根据方面84所述的工艺，其中所述均匀溶液包含2重量％或更少的阿魏酸。

方面86.根据方面78所述的工艺，其中所述一种或多种附加试剂包含：

0.5重量％至2重量％的阿魏酸；以及

0.5重量％至2重量％的海岸松树皮提取物。

方面87.根据方面79所述的工艺，其中所述乳液组合物进一步包含脂质组分。

方面88.根据方面87所述的工艺，其中所述脂质组分选自胆固醇、神经酰胺、游离脂肪酸及其组合。

方面89.根据方面79所述的工艺，其中所述乳液组合物防止或减少尿素从所述乳液组合物中沉淀。

方面90.根据方面79所述的工艺，其中所述均匀溶液的液滴包含在所述乳化溶液的所述外相内。

方面91.一种通过根据方面78至90中任一项所述的工艺生产的产品。

本领域技术人员在阅读本公开后将明白，本文所描述和绘示的各个实施例中的每一个具有离散的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与其它若干实施例中的任一个的特征分离或组合，而不脱离本教导的范围或精神。任何列举的方法可以以列举的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其它顺序来执行。

通过参考以下实例进一步限定本发明。这些实例是代表性的，并且不应解释为限制本发明的范围。

实例

实例1至5涉及本公开的几种制剂，包括本公开的稳定维生素C局部用制剂，例如，至少含有：

5重量％至28重量％的抗坏血酸；

5重量％至20重量％的尿素试剂；

任选地0.1重量％至5重量％的肉桂酸或其衍生物；以及

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

溶解于包含多元醇、C(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中；其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度(X)的浓度(AA)溶解，并且所述尿素以至少(AA-X)*1.25的浓度溶解。

实例6涉及本公开的维生素C化学去皮溶液制剂，例如，至少含有：

5重量％至28重量％的抗坏血酸；

5重量％至20重量％的尿素试剂；

2重量％至30重量％的化学去角质剂；和

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

溶解于包含多元醇、C(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚、乙醇、异丙醇或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中，其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度[X]的浓度[AA]溶解，并且所述尿素以至少([AA]-[X])*1.25的浓度溶解。

实例7至9涉及本公开的维生素C和糖醇制剂，例如，至少含有：

(a)5重量％至28重量％的抗坏血酸；

(b)5重量％至20重量％的糖醇试剂；以及

总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

溶解于包含多元醇、C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中。

实例10至11涉及本公开的无水尿素乳液制剂，例如，至少含有：(a)1重量％至30重量％的尿素试剂，其溶解于10重量％或更多的选自多元醇、C(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚及其组合的非水性皮肤相容性溶剂中；以及(b)外相，所述外相包含占组合物的10重量％或更多的硅氧烷试剂，所述硅氧烷试剂选自环状硅氧烷、直链硅氧烷和支链硅氧烷、硅氧烷交联聚合物及其组合，其中所述内相与所述外相不混溶并且包含在所述外相内。

实例12至13涉及本公开的非水性壬二酸制剂。

实例1：稳定维生素C局部用制剂中组分的评估

进行一系列实验以评估和优化主题制剂的组分。AA是指L-抗坏血酸。U是指尿素。％值是重量％。

实验总结：

抗坏血酸对比尿素

-在重结晶之前溶解在1,3-丙二醇中的AA的最大量约为12％。对于丙二醇(1,2丙二醇)也观察到该溶解度极限。

-第一：在1,3丙二醇中，完全溶解的AA/U为20％的AA和15％的U。

-U含量降低至10％，并且仍然没有重结晶。

-U含量降至5％，并且出现重结晶。

-测试8％的U含量并且发生重结晶。

-因此，10％的U含量似乎接近溶解20％的AA所需的最小量U。

-U与15％的AA含量的组合：

-5％的U防止重结晶

-3.75％的U防止重结晶

-2.5％的U导致重结晶

-最大饱和度实验

-30％的AA、20％的U在1,3丙二醇中导致重结晶

-28％的AA、20％的U导致完全溶解的AA，没有重结晶

-这种组合物的局限性是U在1,3丙二醇中的溶解度在U的重结晶变得明显之前可以达到约27.8％的饱和度。

-使用这些数字就可以得到以下公式，以确定U的量，并且从而确定高浓度抗坏血酸制剂中AA与U的比率：

-(AA-X)*1.25＝U％，其中X＝AA在所选溶剂中的最大％溶解度。在这种情况下，X＝12％，如上所述。

该等式与包括5％的抗坏血酸的下限的组合物有关，因为包括提供非常低或几乎没有AA溶解度的其它多元醇，如二甲基异山梨醇(DMI)。因此，当使用丙二醇和DMI的混合物作为溶剂时，例如，X值可以为5％(AA的最大溶解度)，这取决于所用的丙二醇和DMI的比率。

溶剂

1,3丙二醇、1,2丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇被确定为优选的溶剂。1,3丙二醇(商品名：Zemea)固有地不同于并且优选于所描述的各种多元醇。以下是对各种多元醇和1,3丙二醇是独特的并且优选的原因的综述：

1,3-丙二醇在本领域中有时称为丙二醇，其独特之处在于其具有对皮肤温和(甚至以纯的形式施用，或以100％的浓度施用)、相对低的粘度(并且因此在皮肤上感觉到“光亮”)、环境友好(不是石油衍生的)、天然衍生的(玉米或甘蔗)、低气味，以及适中的溶解抗坏血酸的能力的组合。

1,2-丙二醇，在本领域中另外称为丙二醇，尽管具有低粘度并且具有适中的溶解抗坏血酸的能力，但众所周知会引起皮肤刺激和敏感。另外，它衍生自石油并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

1,3-丁二醇，在本领域中另外称为丁二醇，具有低粘度、具有适中的溶解抗坏血酸的能力，并且对皮肤相对温和。然而，像丙二醇一样，它衍生自石油(对环境不友好)并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

也可适用于二丙二醇。

1,5-戊二醇，在本领域中另外称为戊二醇，具有适中的溶解抗坏血酸的能力、低气味，并且某些形式不是衍生自石油而是衍生自甘蔗或玉米。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地。另外，其推荐的使用水平被限制在5％，限制了作为主要溶剂的使用。

1,2-己二醇具有适中的溶解抗坏血酸的能力。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地、具有令人不快的使人联想到丙酮的气味，并且衍生自石油。另外，其推荐的使用水平被限制在10％，限制了作为主要溶剂的使用。

甘油和二甘油具有适中的溶解抗坏血酸的能力、对皮肤相对温和、低气味，并且衍生自石油。然而，它们具有非常粘的性质，并且不仅对皮肤赋予不希望的“重的”质地，而且赋予过度粘的质地。

二甲基异山梨醇对皮肤相对温和并且不是衍生自石油，并且当施用于皮肤时赋予“轻的”，而不是不希望的质地。然而，它具有非常有限的溶解抗坏血酸的能力，并且具有轻微但明显的化学气味，使人联想到氯。

尿素试剂

尿素优于羟乙基尿素。存在许多原因：

当在免洗型应用中以足够低的浓度(10％至15％和更低)使用时，尿素具有所希望的湿润剂、屏障修复和非常温和的角质层分离特性，其组合在改善干燥和/或粗糙皮肤的感觉和外观方面非常有效。

尿素不仅天然地存在于人体中，而且特别地存在于皮肤中，其中它充当天然保湿因子(NMF)。

羟乙基尿素具有类似的保湿特性，但不具有与尿素相同水平的屏障修复和温和的角质层分离特性。

此外，羟乙基尿素可能含有微量的二乙醇胺，其由加利福尼亚州65号提案(California'sProposition 65)列为潜在的致癌物质，并且需要对销售给消费者的产品发出警告。由于这个原因，至少一个羟乙基尿素的生产商(阿克苏诺贝尔(AkzoNobel))已经表示其将停止该成分的生产。

任选的附加组分

根据它们与1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丁二醇的相容性(例如，在其中的混溶性)选择附加成分。关于可以适用于本公开的组合物中的每种任选的附加组分的附加注释和观察结果如下所示。

泛醇(前维生素B5)

这是示出对皮肤舒缓和保湿特性的湿润剂。两种对映体，D-泛醇和L-泛醇都是有效的湿润剂。然而，在皮肤中仅D-泛醇转化成泛酸，这赋予皮肤附加益处(例如，伤口愈合)。

研究示出了泛醇通过其它成分可以减少对皮肤的刺激。研究还示出了泛醇屏障修复能力(刺激生理性脂质合成)

DL-泛醇是两种对映体的外消旋混合物；其呈粉末状/结晶形式。D-泛醇是粘性液体。DL-泛醇易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丙二醇(至多50％)。D-泛醇也易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丙二醇中，在任何浓度下都没有重结晶的风险(因为它在室温下已经是液体)。

经表皮的水分损失的抑制在1％及以上的浓度下是明显的。

泛醇在本公开的示范性组合物中用作任选的添加剂。

透明质酸

透明质酸是示出在皮肤上形成粘弹性膜的能力，从而防止经表皮的水分损失的湿润剂。

它通常以其盐形式掺入水性溶液中，即透明质酸钠。

然而，存在基本上不含水的原料共混物，其中它被掺入甘油基聚甲基丙烯酸酯、丁二醇(1,3丁二醇)和纳豆胶(创新公司(The Innovation Company)的商品名Hydrafilm3MW)的媒介物中。这使得其与本公开的非水性制剂相容。

来自创新公司的文献示出该材料的用量最高达最终配方的9.1重量％。

化学组成如下：

75％至85％的甘油基聚甲基丙烯酸酯

15％至20％的丁二醇

0.5％至2％的纳豆胶

0.5％至2％的透明质酸

任选地将透明质酸添加到本公开的示范性组合物中。在一些情况下，使用0.5重量％至2.0重量％的透明质酸。

海岸松树皮提取物

海岸松种树皮提取物的组分示出回收维生素C的能力。

此外，有研究示出它们的一般抗氧化、抗炎和抗痤疮特性。

当需要海岸松树皮提取物时，可以使用碧萝芷(Pycnogenol)作为替代物。

来自Kinetik的称为Pantrofina Skin360(PS360)的材料共混物任选地用于主题制剂中。

与碧萝芷不同，PS360已经是液体形式，因为它使用二甘油作为溶剂，使得它非常容易掺入本公开的组合物中。

另外，Res Pharma Industriale提供体外和临床数据以示出在0.5重量％的PS360浓度下对自由基损伤、炎症和痤疮的有效性。

化学组成如下：

90％至95％的二甘油，

5％至10％的海岸松树皮提取物。

任选地将海岸松树皮提取物添加到本公开的示范性组合物中。

羟基积雪草苷

积雪草(Centella Asiatica)提取物因其舒缓特性而被经常使用。

羟基积雪草苷是高度纯化的积雪草糖基化三萜。其由原材料供应商赛比克公司(SEPPIC)销售，该供应商分享了示出其对皮肤的抗炎和其它作用的体外和临床数据。

这是非常昂贵的成分(每克6.10美元)，但是来自赛比克公司的临床数据示出在0.2％的浓度下有希望的减少红斑(皮肤发红)的能力。

在0.2％的浓度下，羟基积雪草苷可溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丁二醇。

在一些实施例中，羟基积雪草苷是羟基积雪草苷积雪草皂苷。

壬二酸

壬二酸(AzA)因其治疗痤疮、酒渣鼻和黑斑病的能力而被充分研究，由于该事实它被研究并且作为处方药销售。尽管理解不充分，但认为这些作用是AzA的抗菌、抗炎和角质层分离作用以及其在异常黑素细胞中导致细胞凋亡的独特能力的结果。

它在大多数溶剂中溶解性非常差。因此，目前市场上的所有产品，处方和化妆品，均作为不透明乳液出售，其中AzA不溶解，而是细磨成粉末并且悬浮在粘性媒介物中。

由于不能溶解AzA，一种用于将活性成分最大限度地递送到皮肤中的优选组分，处方产品壬二酸外用凝胶(Finacea)(目前被认为是黄金标准)背后的团队选择控制pH，因为他们反常识地发现AzA的盐形式(在pH高于AzA的pKa 4.15的水性环境中形成)在渗透皮肤方面稍好。

我发现AzA可以以相对高的浓度-高达10％溶解于1,3丙二醇中。

AzA在1,3丙二醇中的溶解度可以通过羟乙基尿素的存在而略微增加。

例如，可以用10％的AA、5％的U将7.5％的AzA溶解于1,3丙二醇基料中。

任选地将壬二酸添加到本公开的示范性组合物中。

阿魏酸

阿魏酸是增加AA对皮肤的光保护作用的抗氧化剂。它还可以在一定程度上稳定水性体系中的AA。

阿魏酸易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇和二甲基异山梨醇。

在一些情况下，异山梨醇可以通过增强皮肤渗透来增加阿魏酸的有效性。

任选地将阿魏酸添加到本公开的示范性组合物中。

乙酰姜油酮

乙酰姜油酮是可以防止脂质过氧化的广谱抗氧化剂。它被设计为更稳定、更有效的姜酮衍生物。

Sytheon提供了示出其抗氧化、光保护和抗老化特性的体外和临床数据。

乙酰姜油酮可以用作生育酚的替代物。

乙酰姜油酮以所希望的浓度(0.5％至1％)易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丁二醇中，消除了对生育酚所需乳化剂的需要。

任选地将乙酰姜油酮添加到本公开的示范性组合物中。

甘草酸

甘草酸，与来自甘草根(光果甘草、乌拉尔甘草(Glycyrrhiza Uralensis))的许多其它衍生物一样，示出了抗炎、抗氧化和皮肤美白特性。

与18B-甘草次酸不同，甘草酸显出了在1,3-丙二醇中的溶解度。

可以使用甘草根的其它衍生物，如甘草酸二钾、甘草酸单铵等。

甘草酸任选地添加到本公开的示范性组合物中。

实例2：示范性稳定维生素C局部用制剂

制备并且评估表2的示范性制剂。

实例3：示范性稳定维生素C局部用制剂

抗坏血酸与尿素的比率

为了确定用于本公开的组合物的抗坏血酸与尿素的所希望的比率，首先确定在给定的在冷却时没有沉淀的溶剂中通过热暴露(不超过80℃以防止抗坏血酸的降解)的抗坏血酸可以溶解的最大浓度。实验揭示了对于1,3丙二醇、丙二醇(1,2丙二醇)和丁二醇(1,3丁二醇)，该浓度为约10％至12％，而对于二甲基异山梨醇则显著更低。

接着，使用尿素作为助溶剂溶解超过上述最大浓度的抗坏血酸浓度。使用不同浓度和比例的尿素与抗坏血酸的这种性质的重复实验揭示了这两种物质(抗坏血酸和尿素)之间的以下关系，其可用于产生储存稳定的完全溶解的组合物：

(AA-X)*1.25＝U

AA＝抗坏血酸的浓度

X＝抗坏血酸在所选溶剂中的最大溶解点

U＝尿素浓度

具有抗坏血酸浓度低至5％的组合物可以在使用的多元醇溶剂提供非常低溶解度的情况下制备，如二甲基异山梨醇(DMI)。因此，丙二醇和DMI的混合物例如可以产生5％的X值(AA的最大溶解度)，这取决于丙二醇和DMI的比率。

通常，1,3丙二醇优于1,2丙二醇、丁二醇、戊二醇或己二醇。1,3丙二醇优于本领域中所描述的各种多元醇。以下是对各种多元醇和1,3丙二醇是独特的并且优选的原因的综述：

1,3丙二醇在本领域中另外称为丙二醇，其独特之处在于其具有对皮肤温和(甚至以纯的形式施用，或以100％的浓度施用)、相对低的粘度(并且因此在皮肤上感觉到“光亮”)、环境友好(不是石油衍生的)、天然衍生的(玉米或甘蔗)、低气味，以及适中的溶解抗坏血酸的能力的组合。

1,2丙二醇，在本领域中另外称为丙二醇，尽管具有低粘度并且具有适中的溶解抗坏血酸的能力，但是会引起皮肤刺激和敏感。另外，它衍生自石油并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

1,3丁二醇，在本领域中另外称为丁二醇，具有低粘度、具有适中的溶解抗坏血酸的能力，并且对皮肤相对温和。然而，像丙二醇一样，它衍生自石油(对环境不友好)并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

注意，这些特性也适用于二丙二醇。

1,5戊二醇，在本领域中另外称为戊二醇，具有适中的溶解抗坏血酸的能力、低气味，并且某些形式不是衍生自石油而是衍生自甘蔗或玉米。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地。另外，其推荐的使用水平通常被限制在5％，限制了作为主要溶剂的使用。

1,2己二醇具有适中的溶解抗坏血酸的能力。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地、具有令人不快的使人联想到丙酮的气味，并且衍生自石油。另外，其推荐的使用水平被限制在10％，限制了作为主要溶剂的使用。

甘油和二甘油具有适中的溶解抗坏血酸的能力、对皮肤相对温和、低气味，并且衍生自石油。然而，它们是高粘性的，并且不仅对皮肤赋予不希望的“重的”质地，而且赋予过度粘的质地。

二甲基异山梨醇对皮肤相对温和并且不是衍生自石油，并且当施用于皮肤时赋予“轻的”，而不是不希望的质地。然而，它具有非常有限的溶解抗坏血酸的能力，并且具有轻微但明显的化学气味，使人联想到氯。

尿素优于羟乙基尿素。存在许多原因，如下所总结的：

当在免洗型应用中以足够低的浓度(10％至15％和更低)使用时，尿素具有所希望的湿润剂、屏障修复和非常温和的角质层分离特性，其组合在改善干燥和/或粗糙皮肤的感觉和外观方面非常有效。尿素不仅天然地存在于人体中，而且特别地存在于皮肤中，其中它充当天然保湿因子(NMF)。

羟乙基尿素具有类似的保湿特性，但不具有尿素的屏障修复和温和的角质层分离特性。另外，羟乙基尿素可以含有微量二乙醇胺，一种潜在的致癌物质。

可以包括与感兴趣的抗坏血酸/溶剂/尿素组合相容的附加成分。

制备表3的示范性制剂并且评估为具有希望的特性，包括储存稳定性。

其它变化：二甲基异山梨醇、辛酰基二醇或癸烯二醇可以用作表2或表3的组合物中的替代或附加溶剂。

实例4：稳定维生素C局部用制剂的储存稳定性

稳定性方法

将样品储存在密封容器中，与大气隔离，在40摄氏度下储存长达12周。0至8周时的结果示出在表4中。通常，在这些条件下储存8周，预期相当于在室温下储存16个月。在每个时间点对容器中的组合物取样，并且使用HPLC分析评估维生素C的降解水平。

组合物

制备含有约20％维生素C的示范性组合物(表3中提及的制剂6)。

将这些组合物的储存稳定性与对照组合物进行比较，该对照组合物包括临床上相当量的溶解于水中的维生素C(15％)，并添加0.5％浓度的阿魏酸、1％浓度的生育酚，以及附加组分乙二醇醚、链烷二醇、月桂醇聚醚-23、泛醇、三乙醇胺、苯氧乙醇和透明质酸钠。结果示出在表4中。示范性血清(约15％的维生素C)组合物在测试的第8周(或相当于室温下16个月)后仍在规格内，而对照组合物在测试的第2周(或相当于室温下4个月)超出了规格(OOS)。

*指示根据不合规格(OOS)标准将样品评估为OOS：90％或更低的维生素C稳定性。

实例5：稳定维生素C局部用制剂的比较研究

美国专利号6,020,367(专利'367)试图示出维生素C在多元醇中的“过饱和溶液”的可行性。根据该公开制备了专利'367的几种组合物，然而，专利'367的许多维生素C的“过饱和溶液”实际上在室温下不随时间保持溶解。相反，溶液导致维生素C晶体的形成，其首先产生浑浊的外观，并且然后向下沉降。此类组合物不均匀并且不适合用作最终产品。

甘油溶剂

制备25％的抗坏血酸和75％的甘油的混合物。在95℃下加热溶解抗坏血酸以产生透明溶液。冷却至室温后，在储存的前24小时内结晶变得明显。

丁二醇溶剂

根据专利'367，丁二醇具有较低的溶解抗坏血酸的能力。

制备25％的抗坏血酸和75％的丁二醇的混合物。即使在95℃的最高温度下加热(在搅拌下)，丁二醇也不能溶解抗坏血酸内容物，在停止搅拌后留下“浑浊”外观和沉降。

丙二醇溶剂

根据专利'367，丙二醇具有这些溶剂溶解抗坏血酸的最低能力。制备25％的抗坏血酸和75％的丙二醇的混合物。在95℃下加热溶解抗坏血酸以产生透明溶液。冷却至室温后，在储存的前24小时内结晶变得明显。

重要的是注意到抗坏血酸的易碎性质使其不仅对水和空气的存在敏感，而且对热也敏感。当加热至80℃以上时，即使在无水媒介物，如多元醇中，也存在抗坏血酸降解的风险。当加热至85℃至95℃的所描述的范围时，根据专利'367的方向制备的上述溶液示出了降解的迹象。

美国公开号2007/0077261(公开号'261)公开了包括宽范围的抗坏血酸和尿素的组合物，但未能确定“下限”(溶解一定量的抗坏血酸所需的尿素的最小量)和“上限”(可以通过该方法溶解的抗坏血酸的最大量)。

公开'261的实例3公开了一种组合物，其包括：50％的丙二醇、22％的尿素和28％的抗坏血酸，在搅拌下加热至75℃直至透明，然后冷却至室温。再现该实例。溶液在24小时内开始沉淀，表明不能理解和阐明所需的尿素与抗坏血酸的比率。

使用以上阐述的本公开的等式，将28％的抗坏血酸溶解于丙二醇中的尿素的正确浓度将是20％(适当的“下限”)。实际上，制备28％的抗坏血酸和20％的尿素于丙二醇中的溶液，并且甚至在室温下储存30天后仍保持完全溶解。此外，实验揭示抗坏血酸(28％)和尿素(20％)的这些浓度也代表在尿素本身开始在溶液中沉淀之前可溶于丙二醇、丁二醇和丙二醇中的最大浓度(“上限”)。

实验示出了在5％至40％范围内的尿素浓度不能将40％的抗坏血酸溶解于多元醇基料中。

40％的抗坏血酸、5％的尿素、55％的丙二醇

40％的抗坏血酸、10％的尿素、50％的丙二醇

40％的抗坏血酸、20％的尿素、40％的丙二醇

40％的抗坏血酸、40％的尿素、20％的丙二醇

将所有混合物加热至85℃。然而，即使在85℃的最高温度下搅拌之后也没有溶解。此外，公开'261的几个实例中公开的尿素含量不仅不必要地高(可能是由于不能识别“下限”)，而且还使得该组合物不能用作免洗型面部产品，并且导致皮肤刺激如灼伤和刺激等。这些组合物当施用于面部时，产生强烈的灼伤和刺痛感，这是立刻明显的。这可能是由于尿素的角质层分离特性。另外，公开'261的几个实例中公开的尿素含量从制剂中沉淀出来。在用于面部的免洗型产品中，最大尿素含量通常为10％至15％。留在产品中的尿素浓度高于所需的浓度可能导致皮肤灼烧感。

替代地，本公开的表3的制剂5和表2的制剂2被标识为洗去型产品。

实例6：示范性稳定维生素C化学去皮溶液

实例1至4的某些方面可以应用于本公开的化学去皮溶液的制备，例如，如本文所描述的。

制备表5的示范性制剂并且评估为具有作为化学去皮溶液的希望特性，包括储存稳定性。

实例6：维生素C化学去皮溶液的储存稳定性

稳定性方法

将样品储存在40摄氏度的密封容器中长达12周。6周时的初步结果示出在表6中。通常，在这些条件下储存6周预期相当于在室温下储存1年。每周对容器中的组合物取样，并且使用HPLC分析评估维生素C的降解水平。

组合物

制备含有约20％的维生素C(表2中提及的制剂2至3)或约25％的维生素C(表5中提及的制剂1)的示范性组合物。

将这些组合物的储存稳定性与对照组合物进行比较，该对照组合物包括溶解于水中的相同量的维生素C而没有附加成分。结果示出在表6中。示范性面膜(约25％的维生素C)组合物在6周后仍在规格内，而对照组合物在测试的第3周(或相当于室温下6个月)超出了规格(OOS)。

*指示根据不合规格(OOS)标准将样品评估为OOS：血清(20％的维生素C)18.00重量％或更少(+2.00误差界限)；和面膜(25％的维生素C)22.50重量％或更少(+2.50的误差界限)。

实例7：维生素C和糖醇制剂的评估

进行一系列实验以评估和优化主题制剂的组分。AA是指L-抗坏血酸。S是指糖醇试剂。％值是重量％。

实验总结：

抗坏血酸(AA)和糖醇(S)溶解于非水性溶剂中

在重结晶之前溶解在1,3-丙二醇中的AA的最大量约为12％。对于丙二醇(1,2丙二醇)也观察到该溶解度极限。我们发现抗坏血酸和糖醇如木糖醇的混合物可以溶解于非水性溶剂如1,3-丙二醇中以提供稳定溶液。抗坏血酸和木糖醇的组合的使用也提供了具有高浓度AA的稳定溶液，例如，浓度高于在单独的溶剂中可以达到的浓度。

溶剂

1,3丙二醇、1,2丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇被确定为优选的溶剂。1,3丙二醇(商品名：Zemea)固有地不同于并且优选于所描述的各种多元醇。以下是对各种多元醇和1,3丙二醇是独特的并且优选的原因的综述：

-1,3-丙二醇在本领域中有时称为丙二醇，其独特之处在于其具有对皮肤温和(甚至以纯的形式施用，或以100％的浓度施用)、相对低的粘度(并且因此在皮肤上感觉到“光亮”)、环境友好(不是石油衍生的)、天然衍生的(玉米或甘蔗)、低气味，以及适中的溶解抗坏血酸的能力的组合。

-1,2-丙二醇，在本领域中另外称为丙二醇，尽管具有低粘度并且具有适中的溶解抗坏血酸的能力，但众所周知会引起皮肤刺激和敏感。另外，它衍生自石油并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

-1,3-丁二醇，在本领域中另外称为丁二醇，具有低粘度、具有适中的溶解抗坏血酸的能力，并且对皮肤相对温和。然而，像丙二醇一样，它衍生自石油(对环境不友好)并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

-也可适用于二丙二醇

-1,5-戊二醇，在本领域中另外称为戊二醇，具有适中的溶解抗坏血酸的能力、低气味，并且某些形式不是衍生自石油而是衍生自甘蔗或玉米。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地。另外，其推荐的使用水平被限制在5％，限制了作为主要溶剂的使用。

-1,2-己二醇具有适中的溶解抗坏血酸的能力。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地、具有令人不快的使人联想到丙酮的气味，并且衍生自石油。另外，其推荐的使用水平被限制在10％，限制了作为主要溶剂的使用。

-甘油和二甘油具有适中的溶解抗坏血酸的能力、对皮肤相对温和、低气味，并且衍生自石油。然而，它们具有非常粘的性质，并且不仅对皮肤赋予不希望的“重的”质地，而且赋予过度粘的质地。

-二甲基异山梨醇对皮肤相对温和并且不是衍生自石油，并且当施用于皮肤时赋予“轻的”，而不是不希望的质地。然而，它具有非常有限的溶解抗坏血酸的能力，并且具有轻微但明显的化学气味，使人联想到氯。

任选的附加组分

根据它们与1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丁二醇的相容性(例如，在其中的混溶性)选择附加成分。每种任选的附加组分的附加注释和观察结果如下所示。

泛醇(前维生素B5)

这是示出对皮肤舒缓和保湿特性的湿润剂。两种对映体，D-泛醇和L-泛醇都是有效的湿润剂。然而，在皮肤中仅D-泛醇转化成泛酸，这赋予皮肤附加益处(例如，伤口愈合)。

研究示出了它可以通过其它成分减少对皮肤的刺激

研究还示出了屏障修复能力(刺激生理性脂质合成)

DL-泛醇是两种对映体的外消旋混合物；其呈粉末状/结晶形式。

D-泛醇是粘性液体。

DL-泛醇易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丙二醇(至多50％)

D-泛醇也易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丙二醇中，在任何浓度下都没有重结晶的风险(因为它在室温下已经是液体)。

经表皮的水分损失的抑制在1％及以上的浓度下是明显的。

透明质酸

透明质酸是示出在皮肤上形成粘弹性膜的能力，从而防止经表皮的水分损失的湿润剂。

它通常以其盐形式掺入水性溶液中，即透明质酸钠。

然而，存在基本上不含水的原料共混物，其中它被掺入甘油基聚甲基丙烯酸酯、丁二醇(1,3丁二醇)和纳豆胶(创新公司(The Innovation Company)的商品名Hydrafilm3MW)的媒介物中。这使得其与本公开的非水性制剂相容。

来自创新公司的文献示出该材料的用量最高达最终配方的9.1重量％。

化学组成如下：

75％至85％的甘油基聚甲基丙烯酸酯

15％至20％的丁二醇

0.5％至2％的纳豆胶

0.5％至2％的透明质酸

海岸松树皮提取物

海岸松种树皮提取物的组分示出回收维生素C的能力。

此外，有研究示出它们的一般抗氧化、抗炎和抗痤疮特性。

当需要海岸松树皮提取物时，可以使用碧萝芷作为替代物，

将来自Kinetik的称为Pantrofina Skin360(PS360)的材料共混物用于主题制剂中。

与碧萝芷不同，PS360已经是液体形式，因为它使用二甘油作为溶剂，使得它非常容易掺入。

另外，Res Pharma Industriale提供体外和临床数据以示出在0.5重量％的PS360浓度下对自由基损伤、炎症和痤疮的有效性。

化学组成如下：

-90％至95％的二甘油

-5％至10％的海岸松树皮提取物

羟基积雪草苷

积雪草(Centella Asiatica)提取物因其舒缓特性而被经常使用。

羟基积雪草苷是高度纯化的积雪草糖基化三萜。其由原材料供应商赛比克公司(SEPPIC)销售，该供应商分享了示出其对皮肤的抗炎和其它作用的体外和临床数据。

这是非常昂贵的成分(每克6.10美元)，但是来自赛比克公司的临床数据示出在0.2％的浓度下有希望的减少红斑(皮肤发红)的能力。

在0.2％的浓度下，羟基积雪草苷可溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丁二醇。

在一些实施例中，羟基积雪草苷是羟基积雪草苷积雪草皂苷。

壬二酸

壬二酸(AzA)因其治疗痤疮、酒渣鼻和黑斑病的能力而被充分研究，由于该事实它被研究并且作为处方药销售。尽管理解不充分，但认为这些作用是AzA的抗菌、抗炎和角质层分离作用以及其在异常黑素细胞中导致细胞凋亡的独特能力的结果。

它在大多数溶剂中溶解性非常差。因此，目前市场上的所有产品，处方和化妆品，均作为不透明乳液出售，其中AzA不溶解，而是细磨成粉末并且悬浮在粘性媒介物中。

由于不能溶解AzA，一种用于将活性成分最大限度地递送到皮肤中的优选组分，处方产品壬二酸外用凝胶(Finacea)(目前被认为是黄金标准)背后的团队选择控制pH，因为他们反常识地发现AzA的盐形式(在pH高于AzA的pKa 4.15的水性环境中形成)在渗透皮肤方面稍好。

我发现AzA可以以相对高的浓度-高达10％溶解于1,3丙二醇中。

AzA在1,3丙二醇中的溶解度可以通过羟乙基尿素的存在而略微增加。

例如，可以用10％的AA、5％的U将7.5％的AzA溶解于1,3丙二醇基料中。

乙酰姜油酮

乙酰姜油酮是可以防止脂质过氧化的广谱抗氧化剂。它被设计为更稳定、更有效的姜酮衍生物。

Sytheon提供了示出其抗氧化、光保护和抗老化特性的体外和临床数据

乙酰姜油酮可以用作生育酚的替代物。

乙酰姜油酮以所希望的浓度(0.5％至1％)易溶于1,3丙二醇、1,2丙二醇和1,3丁二醇中，消除了对生育酚所需乳化剂的需要

甘草酸

甘草酸，与来自甘草根(光果甘草、乌拉尔甘草(Glycyrrhiza Uralensis))的许多其它衍生物一样，示出了抗炎、抗氧化和皮肤美白特性。

与18B-甘草次酸不同，甘草酸显出了在1,3-丙二醇中的溶解度。

可以使用甘草根的其它衍生物，如甘草酸二钾、甘草酸单铵等。

实例8：示范性维生素C和糖醇制剂

制备并且评估表7至9的示范性制剂。

制备如表7至9中所描述的组合物的工艺描述如下。

1.制备组合物的工艺包括将木糖醇和尿素(当存在时)分散到Zemea(丙二醇)中。然后加热溶液，然后混合直到溶解，并且溶液是透明的。

2.该工艺然后包括分散水杨酸和阿魏酸。然后将溶液混合直至溶解并且溶液是透明的。

4.接着，该工艺包括分散抗坏血酸，混合直到溶解，并且溶液是透明的。

实例9：维生素C和糖醇制剂的储存稳定性

稳定性方法

将样品储存在密封容器中，与大气隔离，在40摄氏度下储存长达16周。0至12周时的结果示出在表10中。通常，在这些条件下储存8周，预期相当于在室温下储存16个月。在每个时间点对容器中的组合物取样，并且使用HPLC分析评估维生素C的降解水平。

组合物

如表7至9所示，制备了含有不同百分比抗坏血酸的示范性组合物。

将这些组合物的储存稳定性与对照组合物进行比较，该对照组合物包括相同量的溶解于水中的维生素C，并添加0.5％浓度的阿魏酸、1％浓度的生育酚，以及附加组分乙二醇醚、链烷二醇、月桂醇聚醚-23、泛醇、三乙醇胺、苯氧乙醇和透明质酸钠。结果示出在表10中。示范性血清(约15％的维生素C)组合物在测试的第8周(或相当于室温下16周)后仍在规格内，而对照组合物在测试的第2周(或相当于室温下4个月)超出了规格(OOS)。

*指示根据不合规格(OOS)标准将样品评估为OOS：90％或更低的维生素C稳定性。

制备具有约15％维生素C的表7至9的示范性制剂并且评估为具有希望的特性，包括储存稳定性。

虽然已经具体描述了本发明的说明性实施例，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，各种其它修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可以轻易地进行。因此，所附权利要求的范围不限于上文所阐述的实例和描述，而是应将权利要求解释为涵盖本发明中可取得专利的新颖性的所有特征，包括将被配制局部施用的个人护理和皮肤产品领域的普通技术人员视为等同物的所有特征。

实例10：非水性(例如，无水)尿素乳液制剂的储存稳定性

制备表11至16的示范性制剂并且评估为具有希望的特性，包括储存稳定性。

关键
	多元醇相
<u>硅氧烷/油相</u>

用表11至16中任一种组分制造无水尿素乳液包括在搅拌下将内相组分与丙二醇组合，随后在搅拌下将内相组分的混合物添加到外相组分中直至形成乳液。

实例11：储存稳定性

组合物

制备含有约10％的尿素(例如表11或表12中提及的制剂1、表12的制剂2或4、表13至16中具有10％的尿素的制剂)或约5％的尿素(例如表11中提及的制剂2或4或表12中提及的制剂5，表13至16中具有5％的尿素的制剂)的示范性组合物。

稳定性可以通过氨释放的量和/或氨的气味来测量，氨的气味是尿素降解量的指示。溶解度可以通过乳液的砂砾感来测量，这是由于没有充分溶解的尿素沉淀的结果。因此，没有氨的释放和/或氨气味是强稳定性的指示；而没有砂砾感是强溶解度的结果。另外，表11至16中所描述的组合物中没有一种，即使在室温下储存1年或更长时间时，也从未发出氨气味，指示该组合物是储存稳定的。

实例12：非水性壬二酸制剂

组分评估

本公开的示范性非水性液体组合物已被证明对尿素降解是稳定的，并且对组分的沉淀是稳定的。本发明人发现，包括壬二酸和尿素的组合的组合物提供了此类稳定性，并且另外当局部施用于皮肤时(例如，如本文所描述的)具有希望的物理特性。

为了确定用于本公开的某些组合物的壬二酸与尿素的所希望的比率，首先确定在给定的在冷却时没有沉淀的溶剂中通过热暴露的壬二酸可以溶解的最大浓度。实验揭示了对于1,3丙二醇、丙二醇(1,2丙二醇)和丁二醇(1,3丁二醇)，该浓度为约10％至12％，而对于二甲基异山梨醇则显著更低。

具有壬二酸浓度低至1重量％至5重量％的组合物可以在使用的多元醇溶剂提供非常低溶解度的情况下制备，如二甲基异山梨醇(DMI)。因此，丙二醇和DMI的混合物例如可以产生10重量％至12重量％的重量百分比值(例如AzA的最大溶解度)，这取决于丙二醇与DMI的比率。

当壬二酸的重量百分比为溶解于溶剂组分中的10％至12％时，液体组合物中壬二酸与尿素的比率可以为2.0至2.5(例如，2.0)，该溶剂组分由一种或多种C(2-6)链烷二醇，如1,3-丙二醇，或1,3-丙二醇与1,2-己二醇的混合物构成。参见例如表1和2的组合物。

通常，1,3丙二醇优于1,2丙二醇、丁二醇、戊二醇或己二醇。1,3丙二醇优于本领域中所描述的各种多元醇。以下是对各种多元醇和1,3丙二醇是独特的并且优选的原因的综述：

1,3丙二醇在本领域中另外称为丙二醇，其独特之处在于其具有对皮肤温和(甚至以纯的形式施用，或以100％的浓度施用)、相对低的粘度(并且因此在皮肤上感觉到“光亮”)、环境友好(不是石油衍生的)、天然衍生的(玉米或甘蔗)、低气味，以及适中的溶解壬二酸的能力的组合。

1,2丙二醇，在本领域中另外称为丙二醇，尽管具有低粘度并且具有适中的溶解壬二酸的能力，但是会引起皮肤刺激和敏感。另外，它衍生自石油并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

1,3丁二醇，在本领域中另外称为丁二醇，具有低粘度、具有适中的溶解壬二酸的能力，并且对皮肤相对温和。然而，像丙二醇一样，它衍生自石油(对环境不友好)并且具有令人不快的气味，使人联想到丙酮。

注意，这些特性也适用于二丙二醇。

1,5戊二醇，在本领域中另外称为戊二醇，具有适中的溶解壬二酸的能力、低气味，并且某些形式不是衍生自石油而是衍生自甘蔗或玉米。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地。另外，其推荐的使用水平通常被限制在5％，限制了作为主要溶剂的使用。

1,2己二醇具有适中的溶解壬二酸的能力。然而，当施用于皮肤时，其对皮肤赋予“更重的”、不希望的质地、具有令人不快的使人联想到丙酮的气味，并且衍生自石油。另外，其推荐的使用水平被限制在10％，限制了作为主要溶剂的使用。

甘油和双甘油具有低的溶解壬二酸的能力，对皮肤相对温和、低气味，并且衍生自石油。它们是高粘性的，并且不仅对皮肤赋予不希望的“重的”质地，而且赋予过度粘的质地。

二甲基异山梨醇对皮肤相对温和并且不是衍生自石油，并且当施用于皮肤时赋予“轻的”，而不是不希望的质地。然而，它具有非常有限的溶解壬二酸的能力，并且具有轻微但明显的化学气味，使人联想到氯。

尿素优于羟乙基尿素。存在许多原因，如下所总结的：

当在免洗型应用中以足够低的浓度(10％至15％和更低)使用时，尿素具有所希望的湿润剂、屏障修复和非常温和的角质层分离特性，其组合在改善干燥和/或粗糙皮肤的感觉和外观方面非常有效。尿素不仅天然地存在于人体中，而且特别地存在于皮肤中，其中它充当天然保湿因子(NMF)。

羟乙基尿素具有类似的保湿特性，但不具有尿素的屏障修复和温和的角质层分离特性。另外，羟乙基尿素可以含有微量二乙醇胺，一种潜在的致癌物质。

可以包括与感兴趣的壬二酸/溶剂/尿素组合相容的附加成分。

制备表17的示范性制剂并且评估为具有希望的特性。

其它变化：二甲基异山梨醇、辛酰基二醇或癸烯二醇可以用作表17的组合物中的替代或附加溶剂。

制备表18的附加示范性制剂并且评估为具有希望的特性。

其它变化：二甲基异山梨醇、辛酰基二醇或癸烯二醇可以用作表18的组合物中的替代或附加溶剂。

实例13：储存稳定性

稳定性方法

评估示范性组合物的稳定性，例如组分(例如尿素或壬二酸)的化学稳定性和/或物理稳定性(例如，没有从液体组合物中沉淀或结晶)。例如，组合物随时间储存在容器中，并且在不同时间点取样，以及评估尿素的降解水平。尿素分解成氨的任何过程可以通过多种方法评估。尿素降解可以通过pH随时间的变化和/或通过经由气味或另一种定性测试检测氨来评估。

通过与包括乙醇或异丙醇的对照组合物比较来评估示范性组合物的稳定性。通过与包括大于2重量％的水的对照组合物比较来评估示范性组合物的稳定性。

Claims (50)

1.一种储存稳定的局部用组合物，其包含：

a.5重量％至28重量％的抗坏血酸；

b.5重量％至20重量％的尿素试剂；

c.0.1重量％至5重量％的肉桂酸或其衍生物；以及

d.总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

e.溶解于包含多元醇、C_(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中；其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度(X)的浓度(AA)溶解，并且所述尿素以至少(AA-X)*1.25的浓度溶解。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存6周后展现出小于10mol％的所述抗坏血酸降解。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约15重量％的抗坏血酸；

约8重量％的尿素试剂；

约1重量％的阿魏酸；以及

包含1,3-丙二醇的溶剂。

4.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约20重量％的抗坏血酸；

约10重量％的尿素试剂；

约0.5重量％的阿魏酸；以及

溶剂，所述溶剂为1,3-丙二醇。

5.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约15重量％的抗坏血酸；

约8重量％的尿素试剂；

约0.5重量％的阿魏酸；以及

溶剂，所述溶剂为1,3-丙二醇。

6.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约10重量％的抗坏血酸；

约3重量％的尿素试剂；

约0.5重量％至2重量％的阿魏酸；以及

溶剂，所述溶剂为1,3-丙二醇。

7.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

约5重量％的抗坏血酸；

约5重量％的尿素试剂；以及

约0.1重量％至2重量％的阿魏酸；

溶剂，所述溶剂为1,3-丙二醇。

8.一种乳液组合物，其包含：

根据权利要求1至7中任一项所述的组合物；

油组分；以及

任选的乳化试剂。

9.根据权利要求8所述的乳液组合物，其中所述油组分是基于硅氧烷的。

10.根据权利要求8至9中任一项所述的乳液组合物，其中所述乳化试剂选自聚山梨醇酯、月桂醇聚醚-4、十六烷基硫酸钾以及基于硅氧烷和硅氧烷-弹性体的乳化剂和乳化共混物。

11.一种储存稳定的局部用组合物，其包含：

a.5重量％至28重量％的抗坏血酸；

b.5重量％至20重量％的尿素试剂；

c.2重量％至30重量％的化学去角质剂；和

d.总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

e.溶解于包含多元醇、C_(2-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚、乙醇、异丙醇或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中，其中所述抗坏血酸以高于其在单独的所述溶剂中的最大浓度[X]的浓度[AA]溶解，并且所述尿素以至少([AA]-[X])*1.25的浓度溶解。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存6周后展现出小于5mol％的所述抗坏血酸降解。

13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述组合物包含2重量％的水杨酸。

14.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至15重量％的水杨酸。

15.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％的水杨酸。

16.根据权利要求11至15中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、壬二酸、肉桂酸或肉桂酸衍生物、泛醇、海岸松(pinus pinaster)树皮提取物、乳化试剂、透明质酸复合物、羟基积雪草苷、羟基积雪草苷积雪草皂苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚、二甘油、双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯，以及二甲基异山梨醇。

17.根据权利要求11至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

25重量％的抗坏血酸；

20重量％的所述尿素试剂；以及

2重量％的水杨酸；

溶解于53重量％的1,3丙二醇中。

18.根据权利要求11至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

20重量％的抗坏血酸；

17重量％的所述尿素试剂；以及

10重量％的水杨酸；

53重量％的1,3丙二醇。

19.根据权利要求11至16中任一项所述的组合物，其中抗坏血酸与尿素试剂的比率为1.0至2.2，或1.10至1.25。

20.一种乳液组合物，其包含：

根据权利要求11至19中任一项所述的组合物；

油组分；以及

任选的乳化试剂。

21.一种储存稳定的局部用液体组合物，其包含：

a.5重量％至28重量％的抗坏血酸；

b.5重量％至20重量％的糖醇试剂；以及

c.总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分；

d.溶解于包含多元醇、C_(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存8周后展现出小于3mol％的所述抗坏血酸降解。

23.根据权利要求21至22中任一项所述的组合物，其中所述糖醇试剂选自木糖醇葡糖苷、脱水木糖醇、山梨醇、乳糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、甘露醇，及其组合。

24.根据权利要求21至22中任一项所述的组合物，其中所述糖醇试剂是C5-C6糖醇，优选木糖醇。

25.根据权利要求21至24中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％至20重量％的抗坏血酸，或15重量％至20重量％的抗坏血酸，以及优选地15重量％的抗坏血酸。

26.根据权利要求21至25中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自1,3丙二醇、1,2丙二醇、1,3丁二醇、1,5戊二醇、1,2己二醇、1,6己二醇、甘油、双甘油、乙氧基二甘醇以及二甲基异山梨醇。

27.根据权利要求21至26中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是1,3丙二醇，或1,3丙二醇和1,2己二醇的混合物。

28.根据权利要求21至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含一种或多种附加组分。

29.根据权利要求21至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.15重量％至20重量％的抗坏血酸；

b.7重量％至10重量％的木糖醇；以及

c.总计小于10重量％的一种或多种任选的附加组分，所述一种或多种任选的附加组分选自尿素、水杨酸和阿魏酸；

d.溶解于1,3丙二醇或1,2丙二醇中。

30.根据权利要求21至29中任一项所述的组合物，其中含木糖醇的组合物当施用于皮肤时，减少或消除致病性葡萄球菌突变体，同时维持表皮葡萄球菌的完整性。

31.一种储存稳定的局部用乳液组合物，其包含：

a.内相，所述内相为均匀溶液，其包含：

1重量％至30重量％的尿素试剂，

溶解于10重量％或更多的非水性皮肤相容性溶剂中，所述非水性皮肤相容性溶剂选自多元醇、C_(1-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚及其组合；以及

b.外相，所述外相包含占组合物的10重量％或更多的硅氧烷试剂，所述硅氧烷试剂选自环状硅氧烷、直链硅氧烷和支链硅氧烷、硅氧烷交联聚合物及其组合，

其中所述内相与所述外相不混溶并且包含在所述外相内。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述外相是所述硅氧烷试剂于油相中的溶液。

33.根据权利要求31或32所述的组合物，其中所述硅氧烷试剂选自聚二甲基硅氧烷、PEG-10/15交联聚合物、聚二甲基硅氧烷/聚乙二醇(PEG)-10/15交联聚合物、月桂基PEG-9聚二甲基硅氧乙基聚二甲基硅氧烷及其组合。

34.根据权利要求31至33中任一项所述的组合物，其中：i)所述组合物在25℃±2℃或40℃±2℃下在密封容器中储存6周是稳定的(例如，在所述非水性皮肤相容性溶剂中展现出小于10mol％的所述尿素试剂降解)；和/或ii)所述组合物表现出的尿素降解速率小于在不存在外相乳液的情况下均匀内相溶液的所述尿素降解速率。

35.根据权利要求31至34中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含20重量％至80重量％的所述外相的所述硅氧烷试剂。

36.根据权利要求31至35中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至20重量％的所述尿素试剂。

37.根据权利要求31至36中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述内相与所述外相的重量百分比为19或更小。

38.根据权利要求31至37中任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含总计10重量％或更少的溶解于所述第一相和/或所述外相中的一种或多种任选的附加组分，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、阿魏酸、抗坏血酸、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、泛醇、海岸松树皮提取物、透明质酸复合物、胆固醇酯、胆固醇、神经酰胺、亚油酸、亚麻酸、羟基积雪草苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚、双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯、氧化锌和二氧化钛。

39.根据权利要求31至38中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含约5重量％至约20重量％的尿素，优选地约5重量％的尿素或约10重量％的尿素。

40.根据权利要求31至39中任一项所述的组合物，其中所述内相的液滴包含在所述外相内。

41.一种储存稳定的局部用组合物，其包含：

a.1重量％至20重量％的壬二酸；以及

b.1重量％至20重量％的尿素试剂

溶解于包含多元醇、C_(3-6)链烷二醇、乙二醇醚、二甲醚或其组合的非水性皮肤相容性溶剂中。

42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物基本上不含水，优选无水的。

43.根据权利要求41至42中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上不含挥发性醇，优选一元醇，更优选地选自以下中的一种或多种的一元醇：乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、戊醇，和鲸蜡醇。

44.根据权利要求41至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物在40℃±2℃下在密封容器或多用途容器中储存6周是稳定的(例如，展现出小于10mol％的所述尿素试剂和壬二酸降解)。

45.根据权利要求41至44中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至20重量％的壬二酸，优选地10重量％至20重量％的壬二酸，更优选地10重量％至15重量％(例如，10重量％至12重量％)的所述壬二酸。

46.根据权利要求41至45中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5重量％至10重量％的所述尿素试剂，并且所述壬二酸与尿素试剂的重量百分比比率为2.0至2.5。

47.根据权利要求41至46中任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含总计10重量％或更少的一种或多种任选的附加组分，其中所述一种或多种任选的附加组分选自生育酚、生育三烯酚(例如，α、β、δ和γ生育酚或α、β、δ和γ生育三烯酚)、阿魏酸、抗坏血酸、壬二酸、羟基酸(例如，水杨酸)、泛醇、海岸松树皮提取物、透明质酸复合物、胆固醇酯、胆固醇、神经酰胺、亚油酸、亚麻酸、羟基积雪草苷、乙酰姜油酮、补骨脂酚、双-乙基己基羟基二甲氧基苄基丙二酸酯、氧化锌和二氧化钛。

48.根据权利要求41至47中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.10重量％至15重量％的壬二酸；以及

b.5重量％至10重量％的尿素试剂

溶解于包含一种或多种C_(3-6)链烷二醇的溶剂中。

49.根据权利要求48所述的组合物，其中所述组合物包含10重量％或12重量％的壬二酸和5重量％的尿素。

50.根据权利要求41至49中任一项所述的组合物，其中所述溶剂由1,3-丙二醇，或1,3-丙二醇和1,2-己二醇的混合物(例如，以至少10:1，如至少15:1或至少20:1的比率)构成。