JP2023522328A - 非水性局所用製剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、化粧品用途、皮膚の状態に対処するための適用、並びに／又は経年的及び／若しくは環境に起因する皮膚の老化の外観の低減で使用するための、様々な形態（例えば、濃縮物、セラム、ケミカルピーリング溶液、リンスオフマスク、クリーム、乳液など）での使用に適合させることができる様々な非水性局所用製剤を記載する。本開示の非水性局所製剤には、以下で非常に詳細に説明される、１）安定化ビタミンＣ製剤、２）ビタミンＣケミカルピーリング製剤、３）ビタミンＣ及び糖アルコール製剤、４）無水尿素エマルジョン、並びに５）無水アゼライン酸製剤が含まれる。これらの局所用製剤は、化粧品用途、皮膚の状態に対処するための適用、並びに／又は経年的及び／若しくは環境に起因する皮膚の老化の外観の低減で使用するための、様々な形態（例えば、濃縮物、セラム、ケミカルピーリング溶液、リンスオフマスク、クリーム、乳液など）での使用に適合させることができる。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０２０年４月１６日に出願された米国仮出願第６３／０１０，８７８号、２０２０年４月１６日に出願された同第６３／０１０，８８１号、２０２０年４月１６日に出願された同第６３／０１０，８８４号、２０２０年４月１６日に出願された同第６３／０１０，８８８号、及び２０２０年４月１６日に出願された同第６３／０１０，８８９号の利益を主張するものであり、それらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、皮膚老化の外観を低減させることを含む、皮膚美容状態を治療、予防、又は改善するための安定な組成物及び方法に関する。本開示はまた、創傷治癒を加速及び増強するための安定な組成物及び方法に関する。

アスコルビン酸（一般にビタミンＣとしても知られている）は強力な抗酸化物質であり、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態を治療又は予防するため、並びに経年的及び／若しくは環境的に引き起こされた皮膚の老化の外観（顔の小じわ及びしわ、色素異常／色素沈着、目の下のくまなどの老化）を低減させるために、局所用組成物に広く使用されている。更に、ビタミンＣは、フリーラジカルの有害な影響を中和するのに役立ち得、皮膚の弾力性を維持するのに重要なコラーゲンの成長及び束ねを刺激する役割を果たす。

チロシナーゼは、酸化によるチロシンからのメラニン及び他の色素の産生を触媒する銅含有酵素である。アスコルビン酸の抗酸化活性は、メラニン形成の速度を媒介し、それによって減少（阻害）すると報告されている。ＹＫ Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．２１８－２６（２０１０）。

美白（ｓｋｉｎ ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）／肌を明るくする（ｓｋｉｎ ｂｒｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）のための美容皮膚科学の「ゴールドスタンダード」は、ヒドロキノン（ＨＱ）である。しかしながら、ＨＱには、軽度の灼熱感、ヒリヒリ感、紅斑（発赤）、及び皮膚の乾燥が含まれる副作用を起こす場合がある。ビタミンＣは、皮膚の外観－例えば、目の下のくまを明るくするためにも使用されているが、より好ましい安全性プロファイルを有するので（すなわち、副作用が少ないため）使用されている。例えば、ＬＥ Ｅｓｐｉｎａｌ－Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．６０４－７（２００４）を参照されたい（４％のＨＱの使用による９３％の改善に対して、５％のビタミンＣの使用による６２．５％の改善であるが、ＨＱによる６８．７％の副作用に対してビタミンＣによる６．２％の副作用である）。

科学文献及び特許文献では、ビタミンＣ局所用製品、特に含水製剤は「不安定」であると記載されている。より安定した局所用ビタミンＣ製剤を求める研究開発活動は、エステル化誘導体（例えば、アスコルビルリン酸マグネシウム（「ＭＡＰ」）及びアスコルビル－６－パルミテート）の産出、無水担体システムの使用、抗酸化剤又は他の成分のビタミンＣ製剤への添加、及びビタミンＣ製剤を低ｐＨに緩衝することに焦点を当ててきた。代表的な従来技術のアプローチ、及びそれらの欠点を以下に論じる。

高濃度のビタミンＣを含有する安定化された製剤、及びそのような製剤の製造方法が必要とされている。

局所用組成物では、水分保持のため（保水剤として）、角質溶解活性のため、並びに浸透促進のためなどの尿素（及び置換尿素）の、それ自体及び他の有効成分の両方についての使用が知られている。約１０％未満の濃度では、尿素は保湿剤として機能する。約１０％から最大４０％の高濃度では、尿素は、魚鱗癬及び乾癬が含まれる乾燥／荒れた肌の状態を治療するために使用することができる。

水性局所用組成物に有効濃度で尿素を含めることは、処方上の課題をもたらすことも当技術分野で知られている。尿素は安定した加水分解を受け、アンモニア及びその他のアミンを産生し、これらの化合物は、不快臭を有するだけではなく、ｐＨを上昇させる傾向がある。更に、水性組成物中の尿素の加水分解は、相分離を含む生成物の変色又は他の分解を引き起こす場合がある。

尿素（一般にカルバミドとも称される）は、強力な保水剤、皮膚軟化剤、及び角質溶解剤であり、皮膚炎、乾癬、乾燥症、魚鱗癬、湿疹、角化症、毛孔性苔癬などの乾燥した鱗状の皮膚に関連する様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態を治療又は予防するために、局所用組成物に広く使用されている。Ｍ Ｐａｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｏｎｌｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ．１９（２０１３）。

研究によると、局所尿素の角質溶解効果及び水和効果は、角質層の水素結合の切断、表皮ケラチンの弛緩、及び水結合部位の増加によるものであることが示唆されている。Ｍ Ｇｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｓｋｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．１５（２００２）。局所用組成物では、水分保持のため（保水剤として）、角質溶解活性のため、並びに浸透促進のためなどの尿素（及び置換尿素）の、それ自体及び他の有効成分の両方についての使用が良く知られている。約１０％未満の濃度では、尿素は保湿剤として機能する。約１０％から最大４０％の高濃度では、尿素は、魚鱗癬及び乾癬が含まれる乾燥／荒れた肌の状態を治療するために使用することができる。

アゼライン酸（ノナン二酸としても一般的に知られている）は、多くの全粒穀物に天然に存在するジカルボン酸であり、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態（以下に列挙された）を治療又は予防するため、並びに色素異常症／不均一な色素沈着外観を低減させるために、局所用組成物に広く使用されている。本発明の組成物の局所適用によって改善され得る皮膚美容的状態のそのような状態の非限定的な例としては、黒皮症、炎症性皮膚疾患（ニキビ、酒さ、黒皮症、乾癬を含む）が挙げられる。
更に、科学文献及び特許文献は、アゼライン酸を可溶化するのが難しいと記載している。例えば、米国特許第５，９２５，６７９号を参照されたい。アゼライン酸は水、化粧用油、アルコールにある程度可溶性であるが、これらの溶媒の各々は、重大な限界を有する。水はアゼライン酸をわずかしか溶解しないため、水とアゼライン酸との溶液は最大で約０．２４重量（ｗ／ｗ）％のアゼライン酸を含有し、有効であるとは考えにくい。アゼライン酸は、化粧用油にほとんど又はまったく溶解しない。アルコールは良好な溶媒であるが、局所用組成物中のイソプロピルアルコールなどの大量のアルコールは、皮膚を乾燥させ、組成物中のアゼライン酸の安定性を低下させるという望ましくない副作用があるため、不十分である。実際、一部のアルコール、例えばエチルアルコールは、アゼライン酸を常温で不安定にし、その結果、全く効果がない組成物をもたらす。韓国特許第ＫＲ１００８６１９７８Ｂ１号は、臨床的に有効な量のアゼライン酸を可溶化するという課題を確認している。
高濃度のビタミンＣなどの成分、及び／若しくは有効量の尿素並びに／又はアゼライン酸を分解せず、かつ付随する生物学的活性を低下させずに含有及び維持する、油っぽくない／べたつかない局所用製剤の必要性があり、依然として残っている。これらの必要性は、本開示の濃縮物によって満たされる。

米国特許第５，９２５，６７９号明細書 韓国登録特許第１０－０８６１９７８号公報

ＹＫ Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．４９，ｐｐ．２１８－２６（２０１０）。 ＬＥ Ｅｓｐｉｎａｌ－Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｖｏｌ．４３，ｐｐ．６０４－７（２００４） Ｍ Ｐａｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｏｎｌｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｖｏｌ．１９（２０１３） Ｍ Ｇｌｏｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｓｋｉｎ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．１５（２００２）

本開示は、化粧品用途、皮膚の状態に対処するための適用、並びに／又は経年的及び／若しくは環境に起因する皮膚の老化の外観の低減で使用するための、様々な形態（例えば、濃縮物、セラム、ケミカルピーリング溶液、リンスオフマスク、クリーム、乳液など）での使用に適合させることができる様々な非水性局所用製剤を記載する。

本開示の一態様では、尿素剤及び非水性皮膚適合性溶媒の組み合わせに溶解したＬ－アスコルビン酸の局所用製剤が提供される。製剤は、組成物中のＬ－アスコルビン酸の著しい分解なしに長期間貯蔵安定性があり、望ましい物理的性質を有する。局所用製剤は、高濃度のＬ－アスコルビン酸を含み得る。局所用製剤は、アスコルビン酸の浸透促進剤及び安定化成分として桂皮酸又はその誘導体を含み得る。本開示の局所用組成物は、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態の治療又は予防、並びに経時的及び／若しくは環境に起因する皮膚老化の外観を低減させる用途を見出す。

本開示の別の態様では、尿素化合物、非水性皮膚適合性溶媒、及びシリコーン化合物から構成される無水エマルジョンの局所用製剤が提供される。製剤は、組成物中の尿素の著しい分解なしに長期間にわたって非水性溶液中で貯蔵安定性であり、望ましい物理的性質を有する。局所製剤は、１～３０重量％の濃度の尿素を含み得る。本開示の局所用組成物は、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態の治療又は予防に使用される。

本開示の別の態様では、尿素剤及び非水性皮膚適合性溶媒の組み合わせに溶解したＬ－アスコルビン酸の局所用製剤が提供される。製剤は、組成物中のＬ－アスコルビン酸の著しい分解なしに長期間貯蔵安定性があり、望ましい物理的性質を有する。局所用製剤は、化学剥離剤を含むことができ、ケミカルピーリング溶液として使用することができる。本開示は、非水性溶媒に溶解したアスコルビン酸、尿素剤、及び化学剥離剤の組み合わせを含む局所用組成物を提供する。本開示の組成物は、アスコルビン酸成分及び尿素成分の両方に関して安定な液体組成物である。局所用製剤は、１０～２８重量％の高濃度のＬ－アスコルビン酸を含むことができる。本開示の局所用組成物は、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態の治療又は予防、並びに経時的及び／若しくは環境に起因する皮膚老化の外観を低減させる用途を見出す。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、例えば、局所投与後の皮膚細胞の最上層の剥離を促進するためのケミカルピーリング溶液として使用される。

本開示の別の態様では、尿素剤及び非水性皮膚適合性溶媒の組み合わせに溶解したアゼライン酸の局所用製剤が提供される。局所用製剤は、１重量％～２０重量％の高濃度のアゼライン酸を含むことができる。本開示の局所用組成物は、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態の治療又は予防に使用される。

本開示の発明者は、特定の量のアゼライン酸及び尿素組成物を非水性溶媒に添加して、様々な所望の濃度レベルで可溶化アゼライン酸及び尿素を提供できることを発見した。可溶化されたアゼライン酸は、分散液に見られる非溶解状態よりも溶解状態のアゼライン酸がはるかに容易に皮膚に吸収されるため、皮膚を刺激する可能性がはるかに低くなる。吸収が良いということは、効果を発揮するために製剤中に存在する必要があるアゼライン酸が少なくて済み、それによって皮膚への刺激のリスクが低下することを意味する。

本開示の発明者は、低濃度のアゼライン酸、及び２～５％を超える濃度のアゼライン酸を非水性溶媒に添加して、局所適用時に灼熱感、かゆみ、及び／又はしびれ感をなくす可溶化アゼライン酸を提供できることを発見した。

本開示は、以下で非常に詳細に説明される１）安定化ビタミンＣ製剤、２）ビタミンＣケミカルピーリング製剤、３）ビタミンＣ及び糖アルコール製剤、４）無水尿素エマルジョン、並びに５）無水アゼライン酸製剤が含まれる非水性局所用製剤の様々なカテゴリーを記載する。これらの局所用製剤は、化粧品用途、皮膚の状態に対処するための適用、並びに／又は経年的及び／若しくは環境に起因する皮膚の老化の外観の低減で使用するための、様々な形態（例えば、濃縮物、セラム、ケミカルピーリング溶液、リンスオフマスク、クリーム、乳液など）での使用に適合させることができる。

以下の説明では、最初に非水性局所製剤の様々なカテゴリーの更なる詳細が提供され、次に製剤の様々な成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）若しくは配合成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）が記載され、最後に非水性局所製剤の各カテゴリーの例示的な番号付き態様が記載される。

本開示は、尿素剤及び非水性皮膚適合性溶媒の組み合わせに溶解したＬ－アスコルビン酸の局所用製剤が提供される。製剤は、組成物中のＬ－アスコルビン酸の望ましくない変色又は著しい劣化なしに、長期間にわたって貯蔵安定性である。本開示は、皮膚適合性及び望ましい物理的特性を提供するために開発及び最適化された特定の局所用製剤を提供する。

この開示の局所用組成物は、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態を治療又は予防するため、並びに経年的及び／若しくは環境的に引き起こされた皮膚の老化の外観、例えば、顔の小じわ及びしわ、色素異常／色素沈着、目の下のくまを低減させるための用途を見出す。本開示の組成物の局所適用によって改善され得る皮膚美容的状態の非限定的な例としては、角化症、黒皮症、黒子、肝斑、炎症性皮膚疾患（湿疹、ニキビ、乾癬を含む）、及び乾燥症（乾燥皮膚又は掻痒として当技術分野において知られる）が挙げられる。局所適用は、パッチの形態で提供され得る生体適合性ゲルの使用によって、又はクリーム、フォームなどの使用によって達成され得る。いくつかのゲル、パッチ、クリーム、フォームなどは、創傷への適用に適している。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、次の配合成分：（ｉ）５～２８重量％のアスコルビン酸と、（ｉｉ）尿素剤と、（ｉｉｉ）桂皮酸と、（ｉｖ）１つ以上の任意選択の追加の成分とを、（ｖ）非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、次の配合成分（ｉ）（ｉ）１重量％～２０重量％のアゼライン酸と、（ｉｉ）１重量％～２０重量％の尿素剤と、（ｉｉｉ）１つ以上の任意選択の追加の成分とを、（ｉｖ）非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む。

本開示の発明者は、特定の量のアゼライン酸及び尿素組成物を非水溶媒に添加して、様々な所望の濃度レベルで可溶化アゼライン酸及び尿素を提供できることを発見した。可溶化されたアゼライン酸は、分散液に見られる非溶解状態よりも溶解状態のアゼライン酸がはるかに容易に皮膚に吸収されるため、皮膚を刺激する可能性がはるかに低くなる。吸収が良いということは、効果を発揮するために製剤中に存在する必要があるアゼライン酸が少なくて済み、それによって皮膚への刺激のリスクが低下することを意味する。

本開示の発明者は、低濃度のアゼライン酸、及び２～５％を超える濃度のアゼライン酸を非水性溶媒に添加して、局所適用時に灼熱感、かゆみ、及び／又はしびれ感をなくす可溶化アゼライン酸を提供できることを発見した。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、次の配合成分（ｉ）５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、（ｉｉ）１重量％～２０重量％の糖アルコール剤と、（ｉｉｉ）１つ以上の任意選択の追加の成分とを、（ｉｖ）非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、次の配合成分（ｉ）５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、（ｉｉ）５重量％～２０重量％の尿素剤と、（ｉｉｉ）２重量％～２０重量％の化学剥離剤と、（ｉｖ）１つ以上の任意選択の追加の成分とを、（ｖ）非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む。

本発明者は、本開示のアスコルビン酸製剤が、局所創傷治癒の増強及び加速に対する根拠を提供することを発見した。したがって、本発明者らは、本製剤を局所的に適用して創傷治癒を促進できることを見出した。

本発明者は、非水性溶媒に溶解した尿素剤が、非水性溶媒中のアスコルビン酸の溶解度及び浸透を高めることを発見した。

本発明者は、非水性溶媒中のアスコルビン酸及び尿素に加えて、フェルラ酸などの桂皮酸又はその誘導体が、本開示の製剤において増強された安定化効果を提供することを発見した。したがって、桂皮酸及び誘導体の組み込みは、非水性製剤中のアスコルビン酸及び尿素剤の安定性の向上をもたらす浸透増強剤である。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、次の配合成分（ｉ）１重量％～３０重量％の尿素剤と、（ｉｉ）１つ以上の任意選択の追加の成分とを、（ｉｉｉ）非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む。この開示は、乳化剤としてのシリコーン剤と組み合わされた非水性皮膚適合性溶媒に溶解された尿素の局所用製剤を提供する。製剤は、臭気の望ましくない変化又は組成物中の尿素の著しい劣化なしに、非水溶液中で長期間にわたって貯蔵安定性である。本開示は、皮膚適合性及び望ましい物理的特性を提供するために開発及び最適化された特定の局所用製剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、次の配合成分：（ｉ）１～３０重量％の尿素剤を、（ｉｉ）非水性皮膚適合性溶媒に溶解し手含み、（ｉｉｉ）シリコーン剤と組み合わせてエマルジョンを形成する。

水性組成物中の尿素の加水分解は、相分離を含む生成物の変色又は他の分解を引き起こす場合がある。本開示の発明者は、尿素及び非水性溶媒を含有する実質的に無水の第１の相（例えば、内相）を組み込むことによって、得られる第１の相（例えば、内相）が加水分解を回避することによって尿素を可溶化することを発見した。

本開示の発明者は、尿素の均一な非水性溶液をエマルジョンに組み込むことによって、得られる組成物が水分の排除を提供し、尿素の分解を防止することを発見した。尿素は安定した加水分解を受け、アンモニア及びその他のアミンを産生し、これらの化合物は、不快臭を有するだけではなく、ｐＨを上昇させる傾向がある。本発明者は、尿素の均一な非水溶液を含有するエマルジョンが、尿素の分解によって引き起こされる変色及び不快な臭気を防止し、組成物のｐＨを安定させることを発見した。

本開示の発明者は、特定の量の尿素剤を非水性溶媒に添加して、様々な所望の濃度レベルで可溶化アゼライン酸及び尿素を提供できることを発見した。

本開示の発明者は、尿素の均一な非水性溶液をエマルジョンに組み込むことによって、得られる組成物が皮膚刺激を低減することを発見した。

本開示の発明者は、尿素の均一な非水性溶液をエマルジョンに組み込むことによって、得られる組成物が非水性溶液中で貯蔵安定性であることを発見した。

本開示の局所用組成物は、様々な美容的及び／若しくは皮膚の状態の治療又は予防に使用される。本開示の組成物の局所適用によって改善され得る皮膚美容的状態の非限定的な例としては、炎症性皮膚疾患（湿疹、ニキビ、乾癬を含む）、及び乾燥症（乾燥皮膚又は掻痒として当技術分野において知られる）が挙げられる。

アスコルビン酸
いくつかの態様では、本開示は、一緒に特定量のアスコルビン酸の溶解を提供することができ、アスコルビン酸が分解に対して実質的に安定である皮膚適合性液体組成物を生成する、非水性皮膚適合性溶媒中の特定量の尿素剤の組み合わせを含む製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中に安定して溶解したアスコルビン酸の量は、本開示によって提供される配合成分の特定の組み合わせを含まない他の方法で可能であるものよりも多い。

「アスコルビン酸」、「Ｌ－アスコルビン酸」及び「ビタミンＣ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ＣＡＳ登録番号：５０－８１－７の天然ビタミンを指す。アスコルビン酸の任意の便利な形態を本製剤に利用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の高効力ビタミンＣ濃縮物に使用されるアスコルビン酸は粉末である。

ある特定の実施形態では、主題の組成物を調製する際に使用されるアスコルビン酸材料は、粒状粒子から構成される。そのような粒状粉末は、例えばハグマンゲージで測定して、約２５ミクロン未満、例えば約２０ミクロン未満、より好ましくは約１２．５ミクロン未満の粒径（例えば平均粒径）を有する。いくつかの実施形態では、主題の組成物の調製に使用されるアスコルビン酸粉末の全てが、米国薬局方によって使用される標準試験手順である米国標準ふるい番号１００を通過することができる。いくつかの実施形態では、主題の組成物の調製に使用されるアスコルビン酸粉末の８０％以上（９０％以上、又は１００％など）が、米国標準ふるい番号３２５を通過することができる。例えば、上記の基準を満たす１つの粉末は、ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＬＬＣ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪからのアスコルビン酸超微細粉末である。以前は、この製品は製品コード番号６０４５６５３としてＲｏｃｈｅ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できた。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のアスコルビン酸の量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のアスコルビン酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のアスコルビン酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のアスコルビン酸の量は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、又は約２５重量％である。

特定の実施形態では、主題の組成物中のアスコルビン酸の量は、約１０重量％～約２０重量％（例えば、約１０％、約１５％、又は約２０％）であり、アスコルビン酸対尿素剤の比率（重量％比）は、１．８～２．２、例えば２の比率（すなわち、２：１）である。

特定の実施形態では、主題の組成物中のアスコルビン酸の量は、約２５重量％～約２８重量％（例えば、約２５％、約２６％、約２７％、又は約２８％）であり、アスコルビン酸対尿素剤の比率（重量％比）は、１．０～１．３、例えば１．２５の比率（すなわち、１．２５：１）又は１．０の比率（すなわち、１：１）である。

一般に、組成物中のアスコルビン酸の量は、非水性溶媒に基づく溶液相に対して計算される。表３の製剤１、３、４、６、及び７を参照されたい。しかしながら、エマルジョン組成物全体に対するアスコルビン酸及び他の配合成分の量は、当業者によって容易に計算され得る。表３の製剤２及び５は、例示的なエマルジョン組成物を示しており、示された重量％の値は、全エマルジョン組成物に対するものである。場合によっては、特定量のアスコルビン酸を含むこれらの濃縮溶液を非混和性配合成分（例えば、油成分）及び乳化剤と組み合わせて、エマルジョン組成物（例えば、以下に記載）を生成できることが理解される。

尿素剤
本開示の製剤は、非水性皮膚適合性溶媒中のアスコルビン酸の溶解度を高め、安定した溶液を提供するのに十分な量の尿素剤を含む。本発明者は、特定の量の尿素剤を非水性溶媒に添加して、様々な所望の濃度レベルでアスコルビン酸の安定な溶液を提供できることを発見した。尿素剤のこれらの量は、特定の非水性溶媒に安定して溶解できるアスコルビン酸の最大量、及び安定なアスコルビン酸溶液を提供するために含まれるべき尿素剤の最小量に関する観察に基づいて選択される。

対象の尿素剤としては、尿素及びアルキル置換尿素などの置換尿素、より具体的には一置換又は二置換アルキル尿素（例えば、ヒドロキシアルキル尿素）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、尿素剤は、ヒドロキシエチル尿素などのヒドロキシアルキル尿素である。主題の製剤で使用される尿素剤配合成分は、尿素及び／又は置換尿素の組み合わせであり得る。例えば、尿素剤は、尿素とヒドロキシエチル尿素との組み合わせであり得る。ある特定の実施形態では、尿素剤は尿素である。ある特定の実施形態では、尿素剤はヒドロキシエチル尿素である。

いくつかの実施形態では、本開示の高効能ビタミンＣ組成物中の尿素の量は、Ｌ－アスコルビン酸（「ＡＡ」）の濃度の関数として定義される。未希釈非水性溶媒中のアスコルビン酸の最大溶解度（Ｚ％）を超えるＡＡ濃度については、最初のステップとして、濃縮溶液中のＡＡの所望の量からＺを差し引く。２番目のステップとして、最初のステップとの差に１．２５を掛ける。非水性溶媒ベースの組成物に含まれる尿素剤の最小量（重量％）は、式：｛ＡＡの濃度－Ｚ｝＊１．２５によって計算することができる。

いくつかの実施形態では、溶媒として１，３－プロパンジオールに基づく組成物について、未希釈の１，３－プロパンジオール中のアスコルビン酸（ＡＡ）の最大溶解度は、１２重量％であることが観察された。したがって、ＡＡ濃度が１２％を超える場合は、最初のステップとして、濃縮物中のＡＡの所望量から１２を差し引く。２番目のステップとして、最初のステップとの差に１．２５を掛ける。１，３－プロパンジオールベースの組成物に含まれる尿素剤の最小量（重量％）は、式：｛ＡＡの濃度－１２｝×１．２５によって計算することができる。表１を参照されたい。

例えば、１５重量％のアスコルビン酸を含む組成物では、少なくとも約４％の尿素が１，３－プロパンジオール溶媒に含まれる。２０重量％のアスコルビン酸を含む組成物では、少なくとも約１０％の尿素が１，３－プロパンジオール溶媒に含まれる。２５重量％のアスコルビン酸を含む組成物では、少なくとも約１６％の尿素が１，３－プロパンジオール溶媒に含まれる。いくつかの実施形態では、追加の任意の微量配合成分と組み合わせて、追加量の尿素剤を最大２０重量％まで含めて、所望の物理的特性を提供することができる。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１３～１９重量％のアスコルビン酸、約２～約９重量％の尿素剤、及び１，３－プロパンジオールを含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１５重量％のアスコルビン酸、約２～約９重量％の尿素剤（例えば、約４％、約５％、約６％、約７％又は約８％）、及び１，３－プロパンジオールを含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１５重量％のアスコルビン酸、約８重量％の尿素剤、及び１，３－プロパンジオールを含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約２０～２４重量％のアスコルビン酸、約１０～約１５重量％の尿素剤、及び１，３－プロパンジオールを含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約２０重量％のアスコルビン酸、約１０～約１５重量％の尿素剤（例えば、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％又は約１５％）、及び１，３－プロパンジオールを含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２０重量％のアスコルビン酸、約１０重量％の尿素剤、及び１，３－プロパンジオールを含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約２５～２８重量％のアスコルビン酸、約１６～約２０重量％の尿素剤、及び１，３－プロパンジオールを含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約２５重量％のアスコルビン酸、約１６～約２０重量％の尿素剤（例えば、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％）、及び１，３－プロパンジオールを含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２５重量％のアスコルビン酸、約２０重量％の尿素剤、及び１，３－プロパンジオールを含む。

対象の尿素剤としては、尿素及びアルキル置換尿素などの置換尿素、より具体的には一置換又は二置換アルキル尿素（例えば、ヒドロキシアルキル尿素）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、尿素剤は、ヒドロキシエチル尿素などのヒドロキシアルキル尿素である。主題の製剤で使用される尿素剤配合成分は、尿素及び／又は置換尿素の組み合わせであり得る。例えば、尿素剤は、尿素とヒドロキシエチル尿素との組み合わせであり得る。ある特定の実施形態では、尿素剤は尿素である。ある特定の実施形態では、尿素剤はヒドロキシエチル尿素である。

ある特定の実施形態では、主題の組成物の調製に使用される尿素剤は、溶媒に可溶化される前は結晶形態である。いくつかの実施形態では、尿素の結晶形態は、１００ミクロン以上、１２５ミクロン以上、１５０ミクロン以上、１７５ミクロン以上、２００ミクロン以上、２２５ミクロン以上、２５０ミクロン以上、２７５ミクロン以上、又は３００ミクロン以上の粒径（例えば、平均粒径）を有する。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中の尿素剤の量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下の尿素剤を含む。

ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中の尿素剤の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のア尿素剤の量は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、又は約２５重量％である。

一般に、組成物中の尿素剤の量は、非水性溶媒に基づく溶液相に対して計算される。しかしながら、エマルジョン組成物全体に対する尿素剤及び他の配合成分の量は、当業者によって容易に計算され得る。場合によっては、特定量の尿素剤を含むこれらの濃縮溶液を非混和性配合成分（例えば、油成分）及び乳化剤と組み合わせて、エマルジョン組成物（例えば、以下に記載）を生成できることが理解される。

例えば、１５重量％の尿素剤を含む組成物では、少なくとも約４％の尿素が１，３－プロパンジオール溶媒に含まれる。２０重量％の尿素剤を含む組成物では、少なくとも約１０％の尿素が１，３－プロパンジオール溶媒に含まれる。２５重量％の尿素剤を含む組成物では、少なくとも約１６％の尿素が１，３－プロパンジオール溶媒に含まれる。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１～３０重量％の尿素剤（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、及び非水性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、５～１０重量％、約１０～１５重量％、又は約１５～２０重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約５重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１５重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２０重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約５～７重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約７～９重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約９～１１重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１１～１３重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１３～１５重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１５～１７重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１７～１９重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１９～２１重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２１～２３重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２３～２５重量％の尿素剤、及び非水性溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物の第１の相（例えば、内相）は、約５～５０重量％の尿素剤を含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物の第１の相（例えば、内相）は、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上％、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、約３０％以上、約３１％以上、約３２％以上、約３３％以上、約３４％以上、約３５％以上、約３６％以上、約３７％以上、約３８％以上、約３９％以上、約４０％以上、約４１％以上、約４２％以上、約４３％以上、約４４％以上、約４５％以上、約４６％以上、約４７％以上、約４８％以上、約４９％以上、又は約５０重量％以上の尿素剤を含む第１の相（例えば、内相）を含む。

桂皮酸及びその誘導体
いくつかの態様では、本開示の製剤は、アスコルビン酸と相乗的に作用して皮膚に追加の抗酸化保護を提供することが知られている桂皮酸及びその供給源も含む。対象の桂皮酸及びその供給源としては、フェルラ酸、カフェイン酸、及びクマル酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、桂皮酸はフェルラ酸である。本製剤で使用される桂皮酸配合成分は、フェルラ酸及び／又は置換桂皮酸の組み合わせであり得る。例えば、桂皮酸は、フェルラ酸とカフェイン酸との組み合わせであり得る。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約０．１重量％～２重量％（例えば、約０．１％、約０．５％、約１％、約１．５％、又は約２％）の桂皮酸を含む。

本開示の製剤は、桂皮酸及びその誘導体（例えば、フェルラ酸、カフェイン酸、クマル酸、シナピン酸、及び他のフェノール桂皮酸）、そのシス及びトランス異性体、その塩、その等価物を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．１重量％以上の桂皮酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．１重量％～５．０重量％の桂皮酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．２％以上、０．３％以上、０．４％以上、０．５％以上、０．６％以上、０．７％以上、０．８％以上、０．９％以上、１．０％以上、１．１％以上、１．２％以上、１．３％以上、１．４％以上、１．５％以上、１．６％以上、１．７％以上、１．８％以上、１．９％以上、若しくは２．０重量％以上の桂皮酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１～５．０重量％の桂皮酸又はその誘導体（例えば、０．１％～０．５％、０．５％～１．０％、１．０％～１．５％、１．５％～２．０％、２．０％～２．５％、２．５％～３．０％、３．０％～３．５％、３．５～４．０％、４．０～４．５％、若しくは４．５％～５．０重量％の桂皮酸又はその誘導体）を含む。

本開示の組成物に使用できる好適な桂皮酸又はその誘導体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６５９６７６１号に見出される。

「カフェイン酸、クマル酸、フェルラ酸の誘導体」という用語は、それらの美容的又は薬理学的に許容されるエステル、塩及び塩基付加物、特に桂皮酸誘導体について上述したものなどを意味すると理解されるべきである。

フェルラ酸及びその誘導体
いくつかの実施形態では、桂皮酸誘導体はフェルラ酸である。フェルラ酸は、皮膚に対するＡＡ’の光保護効果を高める抗酸化物質である。本発明者らは、フェルラ酸が非水性系においてＡＡを安定化及び可溶化できることを見出した。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、フェルラ酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、フェルラ酸は、Ｅ－フェルラ酸である。いくつかの実施形態では、フェルラ酸は、Ｚ－フェルラ酸である。いくつかの実施形態では、フェルラ酸は、Ｅ－フェルラ酸とＺ－フェルラ酸との混合物である。

フェルラ酸は、ビタミンＣ及び／又はビタミンＡと組み合わせると、ビタミンＡ及びビタミンＣを保護し得、それによってこれらのビタミンの光保護作用を改善する。ビタミンＣと組み合わせて、フェルラ酸は紫外線に対して２～４倍の光保護を提供できるため、紫外線によって引き起こされる有害な影響（例えば、紅斑又は日焼け細胞の形成）を最小限に抑えるのに役立つ。フェルラ酸はまた、ビタミンＣ及び／又はビタミンＥの化学的安定性を改善して、相乗的でより持続的な光保護効果を高めることができる。

いくつかの実施形態では、フェルラ酸は非水性溶媒に容易に溶解する。いくつかの実施形態では、非水性溶媒は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、及びジメチルイソソルビドのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、イソソルビドは、皮膚への浸透を高めることによってフェルラ酸の有効性を高めることができる。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．１重量％以上のフェルラ酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．２％以上、０．３％以上、０．４％以上、０．５％以上、０．６％以上、０．７％以上、０．８％以上、０．９％以上、１．０％以上、１．１％以上、１．２％以上、１．３％以上、１．４％以上、１．５％以上、１．６％以上、１．７％以上、１．８％以上、１．９％以上、若しくは２．０重量％以上のフェルラ酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１～５．０重量％のフェルラ酸又はその誘導体（例えば、０．１％～０．５％、０．５％～１．０％、１．０％～１．５％、１．５％～２．０％、２．０％～２．５％、２．５％～３．０％、３．０％～３．５％、３．５～４．０％、４．０～４．５％、若しくは４．５％～５．０重量％のフェルラ酸又はその誘導体）を含む。

ある特定の実施形態では、組成物は、１．５％以下、１．０％以下（例えば、約１重量％）、又は０．５％以下（例えば、約０．５重量％）のフェルラ酸など、２重量％以下のフェルラ酸を含む。

いくつかの実施形態では、フェルラ酸（例えば、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－桂皮酸、カフェイン酸３－メチルエーテル）は、構造式

によって特徴付けられる。

カフェイン酸及びその誘導体
いくつかの実施形態では、桂皮酸誘導体はカフェイン酸である。カフェイン酸は、皮膚に対するＡＡ’の光保護効果を高める抗酸化物質である。それはまた、水性系でＡＡを安定させることもできる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、カフェイン酸又はその誘導体を含む。

いくつかの実施形態では、カフェイン酸は非水性溶媒に容易に溶解する。いくつかの実施形態では、非水性溶媒は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、及びジメチルイソソルビドのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、イソソルビドは、皮膚への浸透を高めることによってカフェイン酸の有効性を高めることができる。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．１％重量以上の

カフェイン酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．２％以上、０．３％以上、０．４％以上、０．５％以上、０．６％以上、０．７％以上、０．８％以上、０．９％以上、１．０％以上、１．１％以上、１．２％以上、１．３％以上、１．４％以上、１．５％以上、１．６％以上、１．７％以上、１．８％以上、１．９％以上、若しくは２．０重量％以上のカフェイン酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１～５．０重量％のカフェイン酸又はその誘導体（例えば、０．１％～０．５％、０．５％～１．０％、１．０％～１．５％、１．５％～２．０％、２．０％～２．５％、２．５％～３．０％、３．０％～３．５％、３．５～４．０％、４．０～４．５％、若しくは４．５％～５．０重量％のカフェイン酸又はその誘導体）を含む。

いくつかの実施形態では、カフェイン酸は以下の構造を含む：

いくつかの実施形態では、桂皮酸誘導体は、フェルラ酸とカフェイン酸との組み合わせである。いくつかの実施形態では、桂皮酸誘導体は、トランスフェルラ酸及びカフェイン酸である。

クマル酸及びその誘導体
いくつかの実施形態では、桂皮酸誘導体はクマル酸である。クマル酸は、皮膚に対するＡＡ’の光保護効果を高める抗酸化物質である。それはまた、水性系でＡＡを安定させることもできる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、クマル酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、クマル酸はｐ－クマル酸を含む。

いくつかの実施形態では、クマル酸は非水性溶媒に容易に溶解する。いくつかの実施形態では、非水性溶媒は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、及びジメチルイソソルビドのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、イソソルビドは、皮膚への浸透を高めることによってクマル酸の有効性を高めることができる

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．１重量％以上のクマル酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．２％以上、０．３％以上、０．４％以上、０．５％以上、０．６％以上、０．７％以上、０．８％以上、０．９％以上、１．０％以上、１．１％以上、１．２％以上、１．３％以上、１．４％以上、１．５％以上、１．６％以上、１．７％以上、１．８％以上、１．９％以上、若しくは２．０重量％以上のクマル酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１～５．０重量％のクマル酸又はその誘導体（例えば、０．１％～０．５％、０．５％～１．０％、１．０％～１．５％、１．５％～２．０％、２．０％～２．５％、２．５％～３．０％、３．０％～３．５％、３．５～４．０％、４．０～４．５％、若しくは４．５％～５．０重量％のクマル酸又はその誘導体）を含む。

シナピン酸（例、ヒドロキシ桂皮酸）及びその誘導体
いくつかの実施形態では、桂皮酸誘導体は、シナピン酸又はその誘導体である。シナピン酸は、皮膚に対するＡＡ’の光保護効果を高める抗酸化物質である。それはまた、水性系でＡＡを安定させることもできる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、シナピン酸又はその誘導体を含む。

いくつかの実施形態では、シナピン酸又はその誘導体は、非水性溶媒に容易に溶解する。いくつかの実施形態では、非水性溶媒は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、及びジメチルイソソルビドのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、イソソルビドは、皮膚への浸透を高めることによってシナピン酸又はその誘導体の有効性を高めることができる。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、０．１重量％以上のシナピン酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、０．２％以上、０．３％以上、０．４％以上、０．５％以上、０．６％以上、０．７％以上、０．８％以上、０．９％以上、１．０％以上、１．１％以上、１．２％以上、１．３％以上、１．４％以上、１．５％以上、１．６％以上、１．７％以上、１．８％以上、１．９％以上、若しくは２．０重量％以上のシナピン酸又はその誘導体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約０．１～５．０重量％のシナピン酸又はその誘導体（例えば、０．１％～０．５％、０．５％～１．０％、１．０％～１．５％、１．５％～２．０％、２．０％～２．５％、２．５％～３．０％、３．０％～３．５％、３．５～４．０％、４．０～４．５％、若しくは４．５％～５．０重量％のシナピン酸又はその誘導体）を含む。

いくつかの実施形態では、シナピン酸は、一般式：

及び／又は活性量の式：

ここで、基Ｘ、Ｙ及びＲは、互いに独立して、Ｈ及び１～１８個のＣ原子、例えば１～６個のＣ原子を有する分岐状及び非分岐状アルキルからなる群から選択することができる。

化学剥離剤
いくつかの態様では、本開示の製剤は、化学剥離剤を含む。化学剥離剤は、皮膚細胞の最上層の剥離を促進することができる薬剤である。化学剥離剤は、カルボン酸基及びヒドロキシ基を含む有機小分子であり得る。本開示は、非水性溶媒に溶解したアスコルビン酸、尿素剤、及び化学剥離剤の組み合わせを含む局所用組成物を提供する。本開示の組成物は、アスコルビン酸成分及び尿素成分の両方に関して安定な液体組成物である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤は、アルファヒドロキシ酸又はベータヒドロキシ酸である。この酸は、アルキルカルボン酸又は安息香酸（例えば、ヒドロキシ置換安息香酸）であり得る。ヒドロキシ基は、フェノール又はアルキルアルコールであり得る。ある特定の実施形態では、化学剥離剤は、アルファ－ヒドロキシカルボン酸である。ある特定の実施形態では、化学剥離剤は、２～６個又は２～４個の炭素など、２～１２個の炭素原子を含有する。対象となる化学剥離剤としては、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化学剥離剤はサリチル酸である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中の化学剥離剤の量は、２重量％～５０重量％の化学剥離剤、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％の化学剥離剤の範囲である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中の化学剥離剤の量は、２重量％～３０重量％の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中の化学剥離剤の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下の化学剥離剤を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中の化学剥離剤の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中の化学剥離剤の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はグリコール酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸の量は、２重量％～５０重量％のグリコール酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のグリコール酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のグリコール酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤は乳酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中の乳酸の量は、２重量％～５０重量％の乳酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％の乳酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中の乳酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下の乳酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中の乳酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はマンデル酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマンデル酸の量は、２重量％～５０重量％のマンデル酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のマンデル酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマンデル酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のマンデル酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のマンデル酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマンデル酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサリチル酸の量は、２重量％～５０重量％のサリチル酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のサリチル酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサルチル酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のサリチル酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のサリチル酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサリチル酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はカプリロイルサリチル酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のカプリロイルサルチル酸の量は、２％～５０重量％のカプリロイルサルチル酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のカプリロイルサルチル酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のカプリロイルサルチル酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のカプロイルサリチル酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のカプロイルサリチル酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のカプリロイルサルチル酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はサリチロイルフィトスフィンゴシンである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサリチロイルフィトスフィンゴシンの量は、２重量％～５０重量％のサリチロイルフィトスフィンゴシン、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のサリチロイルフィトスフィンゴシンの範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサリチロイルフィトスフィンゴシンの量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のサリチロイルフィトスフィンゴシンを含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のサリチロイルフィトスフィンゴシンの量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサリチロイルフィトスフィンゴシンの量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はフェノールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のフェノールの量は、２重量％～５０重量％のフェノール、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のフェノールの範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のフェノールの量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のフェノールを含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のフェノールの量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のフェノールの量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はグルコノラクトンである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグルコノラクトンの量は、２重量％～５０重量％のグルコノラクトン、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のグルコノラクトンの範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグルコノラクトンの量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のグルコノラクトンを含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のグルコノラクトンの量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグルコノラクトンの量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はラクトビオン酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のラクトビオン酸の量は、２重量％～５０重量％のラクトビオン酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のラクトビオン酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のラクトビオン酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のラクトビオン酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のラクトビオン酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のラクトビオン酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤はマルトビオン酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマルトビオン酸の量は、２重量％～５０重量％のマルトビオン酸、例えば、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％のマルトビオン酸の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマルトビオン酸の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２重量％以下のマルトビオン酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のマルトビオン酸の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマルトビオン酸の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

いくつかの実施形態では、化学剥離剤は、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上の量は、２％～５０重量％の、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上、例えば２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５％、５％～１０％、５％～１５％、１５％～２０％、２０％～２５％、２５％～３０％、３０％～３５％、３５％～４０％、４０％～４５％、又は４５％～５０重量％の、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上の範囲である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上の量は、少なくとも約２重量％、例えば、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、又は少なくとも約５０重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約２５重量％以下などの約２重量％以下の、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上を非水性溶媒溶液中に含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば、約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のグリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、及びマルトビオン酸のうちの２つ以上の量は、約２％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０重量％である。

アゼライン酸
本開示は、一緒に特定量のアゼライン酸の溶解を提供することができ、アゼライン酸が分解に対して実質的に安定である皮膚適合性液体組成物を生成する、非水性皮膚適合性溶媒中の特定量の尿素剤の組み合わせを含む製剤を提供する。いくつかの実施形態では、組成物中に安定して溶解したアゼライン酸の量は、本開示によって提供される配合成分の特定の組み合わせを含まない他の方法で可能であるものよりも多い。

「アゼライン酸」及び「ノナン二酸」という用語は、ＣＡＳ登録番号：１２３－９９－９の天然に存在するジカルボン酸を指す。アゼライン酸の任意の便利な形態を本製剤に利用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の製剤で使用されるアゼライン酸は粉末である。

ある特定の実施形態では、主題の組成物を調製する際に使用されるアゼライン酸材料は、粒状粒子から構成される。そのような粒状粉末は、例えばハグマンゲージで測定して、約２５ミクロン未満、例えば約２０ミクロン未満、より好ましくは約１２．５ミクロン未満の粒径（例えば平均粒径）を有する。いくつかの実施形態では、主題の組成物の調製に使用されるアゼライン酸粉末の全てが、米国薬局方によって使用される標準試験手順である米国標準ふるい番号１００を通過することができる。いくつかの実施形態では、主題の組成物の調製に使用されるアゼライン酸粉末の８０％以上（９０％以上、又は１００％など）が、米国標準ふるい番号３２５を通過することができる。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のアゼライン酸の量は、少なくとも１重量％、少なくとも２重量％、少なくとも４重量％、又は約５重量％、例えば、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のアゼライン酸を含む。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中のアゼライン酸の量は、約１重量％～約１２重量％、又は約４重量％～８重量％、又は約８重量％～約１２重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のアゼライン酸の量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％ 約２３％、約２４％、又は約２５重量％である。

特定の実施形態では、主題の組成物中のアゼライン酸の量は、約１重量％～約２０重量％（例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、又は約２０％）であり、アゼライン酸対尿素剤の比率（重量％比）は、０．８～９、例えば２の比率（すなわち、２：１）である。いくつかの実施形態では、アゼライン酸対尿素剤の比率（重量％比）は、０．５～９．５、例えば、０．５～４．５、０．８～１．２、１．２～１．６、１．４～２．０、２．０～２．４、２．４～２．８、２．８～３．２、３．２～３．６、３．６～４．０、４．０～４．４、４．４～４．８、４．８～５．２、５．２～５．６、５．６～６．０、６．０～６．４、６．４～６．８、６．８～７．２、７．２～７．６、７．６～８．０、８．０～８．４、８．４～８．８、８．８～９．２、又は９．２～９．５である。

特定の実施形態では、主題の組成物中のアゼライン酸の量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０重量％であり、アゼライン酸対尿素剤の比率（重量％比）は、１．０（すなわち、１：１）以上、１．２５以上、１．５０以上、１．７５以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．２５以上、３．５０以上、３．７５以上、４．０以上、４．２５以上、４．５０以上、４．７５以上、５以上、６以上、７以上、８以上、又は９以上である。

一般に、組成物中のアゼライン酸の量は、非水性溶媒に基づく溶液相に対して計算される。表１１～１６の製剤を参照されたい。しかしながら、エマルジョン組成物全体に対するアゼライン酸及び他の配合成分の量は、当業者によって容易に計算され得る。表１１～１６の製剤は、例示的なエマルジョン組成物を示しており、示された重量％の値は、全エマルジョン組成物に対するものである。場合によっては、特定量のアゼライン酸を含むこれらの濃縮溶液を非混和性配合成分（例えば、油成分）及び乳化剤と組み合わせて、エマルジョン組成物（例えば、以下に記載）を生成できることが理解される。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中のアゼライン酸の量は、少なくとも約１重量％、約２重量％、約３重量％、又は約４重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１２重量％である。ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。

場合によっては、特定量のアゼライン酸を含むこれらの濃縮溶液を非混和性配合成分（例えば、油成分）及び乳化剤と組み合わせて、エマルジョン組成物（例えば、本明細書に記載）を生成できることが理解される。

糖アルコール剤
いくつかの態様では、本開示の製剤は、非水性皮膚適合性溶媒中のアスコルビン酸の溶解度を高め、安定した溶液を提供するのに十分な量の糖アルコール剤を含む。本発明者は、特定の量の糖アルコール剤を非水性溶媒に添加して、再結晶なしで可溶化され得るアスコルビン酸最大量を増加させることができることを発見した。更に、これらの製剤は、様々な所望の濃度レベルでアスコルビン酸の安定した溶液を提供する。

糖アルコール剤は、糖アルコール又は糖アルコール誘導体、すなわち、そのアルコール基の１つを介して（例えば、エーテル結合を介して）糖類に連結された糖アルコールを含む薬剤を指す。いくつかの実施形態では、糖アルコールは、非環式Ｃ４～Ｃ６多価アルコール化合物、例えば、式ＨＯＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_ｎＣＨ_２ＯＨ（式中、ｎは２～４である）の化合物である。いくつかの実施形態では、糖アルコール剤には、Ｃ４～Ｃ６糖アルコール、例えばＣ５～Ｃ６糖アルコールが含まれる。いくつかの実施形態では、糖アルコール剤には、Ｃ４～Ｃ６糖アルコール、例えばＣ５～Ｃ６糖アルコールである。

糖アルコール誘導体は、第２の部分に連結された糖アルコールを含む化合物を指す。いくつかの実施形態では、糖アルコール誘導体は、そのアルコール基の１つを介して糖（例えば、単糖類又は二糖類）に（例えば、エーテル結合を介して）連結された糖アルコールを含む。着目した糖アルコール誘導体としては、キシリチルグルコシド、無水キシリトール、ラクチトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。

着目した糖アルコール剤としては、キシリトール及びキシリトール誘導体、例えばキシリチルグルコシド及び無水キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、及びマンニトールが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、糖アルコール剤はキシリトールである。主題の製剤で使用される糖アルコール剤配合成分は、糖アルコールの組み合わせであり得る。例えば、糖アルコール剤は、キシリトールとエリスリトールとの組み合わせであり得る。キシリトールは、スキンケア以外の業界では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓなどの細菌の増殖を低減又は排除するために使用され得る。例えば、キシリトールは、歯及び骨の脱灰、中耳炎感染症、気道感染症、炎症、及びがんの進行を防ぐことが示されている。

皮膚のマイクロバイオームの増殖に影響を与える原因には、細菌の増殖を促進する皮膚のｐＨ、水分、毛穴、汗などの栄養素が含まれる。本発明者らは、キシリトールが、病原性細菌の増殖に対する保護を提供するＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＳＥ）などの健康な皮膚の微生物叢の完全性を維持しながら、皮膚上に見られるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなどの病原性細菌の選択的効果及び阻害により、皮膚微生物叢バランスを制御するために、本開示の局所用組成物に使用できることを見出した。更に、アスコルビン酸とキシリトールとの組み合わせは、ｐＨを制御し、皮膚の水分補給を増加させ、それによって皮膚の表面に存在する有害な病原性微生物の量を低減する。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物中の糖アルコール剤の重量パーセント量は、アスコルビン酸を非水性溶媒に可溶化するのに十分な量である。いくつかの実施形態では、本開示の組成物中の糖アルコール剤の量は、アスコルビン酸（［ＡＡ］）の濃度の関数として定義される。未希釈非水性溶媒のみ中のアスコルビン酸の最大溶解度（［Ｘｓ］）を超えるＡＡ濃度については、最初のステップとして、濃縮溶液中のＡＡの所望の濃度から［Ｘｓ］を差し引く。したがって、（［Ｘｓ］）は未希釈非水性溶媒に溶解できるアスコルビン酸の最大濃度である。２番目のステップとして、最初のステップとの差に（Ｙ）を掛ける。非水性溶媒ベースの組成物に含まれる糖アルコール剤（Ｓ）の最小量（重量％）は、式：
（［ＡＡ］－［Ｘｓ］）＊（Ｙ）によって計算され得る。

いくつかの実施形態では、（Ｙ）は０．５±０．２である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は１．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は１．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は２．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は２．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は３．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は４．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は４．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は５．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は５．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は５．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は６．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は６．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は７±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は７．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は８．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は８．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は９．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は９．５±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は１０．０±０．５である。いくつかの実施形態では、（Ｙ）は、１．０以上、例えば、１．５以上、２．０以上、２．５以上、３．０以上、３．５以上、４．０以上、４．５以上、５．０以上。５．５以上、６．０以上、６．５以上、７．０以上、７．５以上、８．０以上、８．５以上、９．０以上、９．５以上、又は１０．０以上である。

いくつかの実施形態では、糖アルコール剤は、少なくとも（［ＡＡ］－［Ｘｓ］）＊（１．２５）以上である濃度で溶解され、式中、［ＡＡ］は、アスコルビン酸の濃度（重量％）であり、［Ｘｓ］は、未希釈非水性溶媒中のアスコルビン酸の最大溶解度（重量％）である。

いくつかの実施形態では、糖アルコール剤は、少なくとも（［ＡＡ］－［Ｘｓ］）＊（１．５０）以上である濃度で溶解され、式中、［ＡＡ］は、アスコルビン酸の濃度（重量％）であり、［Ｘｓ］は、未希釈非水性溶媒中のアスコルビン酸の最大溶解度（重量％）である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物中の糖アルコール剤の量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下の糖アルコール剤を含む。

ある特定の実施形態では、非水性溶媒は１，３－プロパンジオールである。特定の実施形態では、主題の組成物中の糖アルコール剤の量は、約１０重量％～約２０重量％、又は約１２重量％～約２８重量％、例えば約１５重量％～約２８重量％、又は約２０重量％～約２８重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中の糖アルコール剤の量は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、又は約２５重量％である。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１～３０重量％の糖アルコール剤（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、及び非水性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、５～１０重量％、約１０～１５重量％、又は約１５～２０重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約５重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１５重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２０重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約５～７重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約７～９重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約９～１１重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１１～１３重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１３～１５重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１５～１７重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１７～１９重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約１９～２１重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２１～２３重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約２３～２５重量％の糖アルコール剤、及び非水性溶媒を含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはキシリチルグルコシドである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のキシリチルグルコシドの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のキシリチルグルコシドを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールは無水キシリトールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中の無水キシリトールの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下の無水キシリトールを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはソルビトールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のソルビトールの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のソルビトールを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはラクチトールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のラクチトールの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のラクチトールを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはマルチトールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマルチトールの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のマルチトールを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはエリスリトールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のエリスリトールの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のエリスリトールを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはマンニトールである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のマンニトールの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のマンニトールを含む。

いくつかの実施形態では、糖アルコールはキシリトールとエリスリトールとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のキシリトールとエリスリトールとの組み合わせの量は、少なくとも約５重量％、例えば、少なくとも約６重量％、少なくとも約７重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約９重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１１重量％、少なくとも約１２重量％、少なくとも約１４重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約１６重量％、少なくとも約１７重量％、少なくとも約１８重量％、少なくとも約１９重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２１重量％、少なくとも約２２％重量で、少なくとも約２３重量％、少なくとも約２４重量％、又は少なくとも約２５重量％である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、非水性溶媒溶液中に、約２５重量％以下などの約２８重量％以下のキシリトールとエリスリトールとの組み合わせを含む。

非水性皮膚適合性溶剤
尿素剤及び桂皮酸（例えば、本明細書に記載）に加えて、本開示の高効能ビタミンＣ製剤は、必須配合成分として、少なくとも１つの非水性皮膚適合性溶媒を含有する。皮膚適合性溶剤とは、皮膚に局所的に適用しても刺激又は感作を引き起こさない溶剤である。着目した非水性皮膚適合性溶媒としては、ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、溶媒は皮膚適合性ポリオールである。ポリオールは、２つ以上のヒドロキシ基を有する有機アルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒はＣ（３～６）ポリオールである。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒はポリエーテルポリオールである。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒はポリエステルポリオールである。着目した皮膚適合性ポリオールとしては、グリセロール（１，２，３－プロパントリオール）、ジグリセロール、プロピレングリコール（１，２－プロパンジオール）、ジプロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、ブチレングリコール（１，３－ブタンジオール）、１，２－ブタンジオール、ペンチレングリコール（１，２－ペンタンジオール）、１，５－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，６－ヘキサンジオール、１，２，３－ヘキサントリオール、１，２，６－ヘキサントリオール、エトキシジグリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせである。好ましい皮膚適合性溶媒は、商品名ＺＥＭＥＡ（登録商標）でＤｕＰｏｎｔ Ｔａｔｅ ＆ Ｌｙｌｅ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＬＬＣから市販されている１，３－プロパンジオールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，３プロパンジオールと１，２ヘキサンジオールとの混合物である。

いくつかの実施形態では、溶媒は皮膚適合性ポリオールである。ポリオールは、２つ以上のヒドロキシ基を有する有機アルコール溶媒である。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒は、Ｃ（３～６）ポリオールなどのＣ（３～６１２）ポリオールである。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒はＣ（２～６）アルカンジオールである。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒はポリエーテルポリオールである。いくつかの実施形態では、ポリオール溶媒はポリエステルポリオールである。着目した皮膚適合性ポリオールとしては、グリセロール（１，２，３－プロパントリオール）、ジグリセロール、プロピレングリコール（１，２－プロパンジオール）、ジプロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、ブチレングリコール（１，３－ブタンジオール）、１，２－ブタンジオール、ペンチレングリコール（１，２－ペンタンジオール）、１，５－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，６－ヘキサンジオール、１，２，３－ヘキサントリオール、１，２，６－ヘキサントリオール、エトキシジグリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒は、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせである。好ましい皮膚適合性溶媒は、商品名ＺＥＭＥＡ（登録商標）でＤｕＰｏｎｔ Ｔａｔｅ ＆ Ｌｙｌｅ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＬＬＣから市販されている１，３－プロパンジオールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，３プロパンジオールと１，２ヘキサンジオールとの混合物である。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１～２０重量％の尿素剤、約１～２０重量％のアゼライン酸、及び１，３－プロパンジオールを含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１０～８０重量％（例えば、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、又は約８０％以上）の非水性皮膚適合性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約１～２５重量％のアゼライン酸（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、約１～２５％の尿素剤（約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、又は約２５％）、及び／又は約１～２８％のアスコルビン酸剤（約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、又は約２８％）、並びに１０～８０％のポリオールを含む。いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約５～１０％、約１０～１５％、約１５～２０％、約２０～２５％、又は約２５～３０重量％のアゼライン酸（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、約１～５％、約５～１０％、約１０～１５％、又は約１５～２０重量％の尿素剤（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、及び／又は約１～２８％のアスコルビン酸剤（約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、又は約２８％）、並びにポリオールを含む。ある特定の実施形態では、主題の組成物は、約５重量％の尿素剤及び１０％～８０重量％のポリオールを含む。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、約５～３０重量％のアゼライン酸（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、約５～３０重量％の尿素剤（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、及び／又は約５～３０重量％のアスコルビン酸剤（例えば、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０％）、並びにＣ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される非水性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、皮膚適合性非水性溶媒は、プロパンジオールとジメチルエーテルとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、皮膚適合性の非水性溶媒は、プロパンジオールとヘキサンジオールとの組み合わせである。

いくつかの実施形態では、液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、１．５～３．０である。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、２．０～３．０である。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、２．０～２．５である。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、２．０～２．５であり、アゼライン酸の重量パーセントは、１つ以上のＣ（２～６）アルカンジオールから構成される溶媒成分に溶解して、８％以上、例えば１０％以上（例えば、１０％～１５％、又は１０％～１２％のアゼライン酸）である。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、１，３－プロパンジオール、又は１，３－プロパンジオールと１，２－ヘキサンジオールとの混合物から構成される。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、２．０である。

いくつかの実施形態では、液体組成物中のアスコルビン酸対尿素の比率は、１．５～３．０である。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアスコルビン酸対尿素の比率は、２．０～３．０である。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアスコルビン酸対尿素の比率は、２．０～２．５である。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアスコルビン酸対尿素の比率は、２．０～２．５であり、アスコルビン酸の重量パーセントは、１つ以上のＣ（２～６）アルカンジオールから構成される溶媒成分に溶解して、８％以上、例えば１０％以上（例えば、１０％～１５％、又は１０％～１２％のアゼライン酸）である。いくつかの実施形態では、溶媒成分は、１，３－プロパンジオール、又は１，３－プロパンジオールと１，２－ヘキサンジオールとの混合物から構成される。いくつかの実施形態では、液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、２．０である。

追加の成分
製剤は、１つ以上の（任意選択の）追加の成分を含有し得る。美容的／審美的利益を提供することが当業者に知られている任意の便利な成分を、主題の製剤に利用することができる。このような美容的／審美的利点としては、小じわ／しわの出現の減少、皮膚バリア機能の改善（経皮水分損失の速度／程度を減少させることによる）、皮膚をより滑らか／より柔軟／より柔らかくすること、より均一な肌の色調（色素異常の減少）及び／又は「色つや」／輝き（当技術分野では「明るさ」とも呼ばれる）の外観を作り出すことが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、組成物は、１つ以上の任意選択の追加の成分（例えば、本明細書に記載のようなもの）を更に含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、乳化剤、ヒアルロン酸複合体、マデカソシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、及びマロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルから選択される。

いくつかの実施形態では、任意選択の追加の成分は、サリチル酸である。いくつかの実施形態では、主題の組成物中のサリチル酸の量は、０．１％～５重量％のサリチル酸、例えば、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％～３％、３％～４％、４％～５％、２％～５重量％のサリチル酸の範囲である。

各任意の追加の成分（例えば、本明細書に記載のようなもの）は、組成物の１０重量％以下、例えば９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１重量％以下の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、組成物中の１つ以上の任意選択の追加の成分（例えば、本明細書に記載のようなもの）の総量は、１０重量％以下、例えば９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１重量％以下のである。

いくつかの実施形態では、組成物は、合計で１０重量％以下の、抗酸化剤、美白剤、及び保湿剤から選択される１つ以上の任意選択の追加の成分を更に含む。

トコフェロール又はトコトリエノール剤
いくつかの実施形態では、組成物は、トコフェロール又はトコトリエノール剤である任意選択の追加の成分を更に含む。いくつかの実施形態では、トコフェロール又はトコトリエノール剤は、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール並びにアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール、並びにそれらの組み合わせから選択されるビタミンＥの形態である。いくつかの実施形態では、トコフェロール又はトコトリエノールは、アルファ－トコフェロールである。

いくつかの実施形態では、トコフェロール又はトコトリエノール剤は、組成物中に２重量％以下、例えば１．５％以下、１％以下、又は０．５重量％以下の量で存在する。

本明細書に記載の製剤のいずれか１つのいくつかの実施形態では、製剤は、トコフェロール又はトコトリエノール剤、例えば、ビタミンＥ活性を有するそれらの前駆体を除外する。本明細書に記載の製剤のいずれか１つのある特定の実施形態では、製剤はビタミンＥアセテートを除外する。

抗酸化剤
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の成分は、抗酸化剤である。

ある特定の実施形態では、製剤は、二次抗酸化剤（すなわち、任意選択の添加剤のビタミンＣ又は任意選択の添加剤のトコフェロール若しくはトコトリエノール剤に加えて）、又は一次抗酸化剤（すなわち、任意選択のビタミンＣ又は任意選択の添加剤のトコフェロール若しくはトコトリエノール剤なしで）を含有する。

好ましい二次抗酸化剤としては、桂皮酸誘導体（例えば、フェルラ酸、カフェイン酸、又はクマリン酸）、テルペノイド抗酸化剤、及び安息香酸誘導体（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、又はプロトカテク酸）が挙げられる。Ｐｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮／芽抽出物（Ｐｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ Ｂａｒｋ／Ｂｕｄ Ｅｘｔｒａｃｔ）（ＤＫＳＨ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．からＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標）の商品名で、又はＲｅｓ Ｐｈａｒｍａ ＩｎｄｕｓｔｒｉａｌｅからＰａｎｔｒｏｆｉｎａ（登録商標）Ｓｋｉｎ３６０の商品名で入手可能）は、これらの桂皮酸誘導体及び安息香酸誘導体を含有し、したがって、好ましい一次又は二次抗酸化剤である。

いくつかの実施形態では、二次抗酸化剤は、ジンゲロン又はアセチルジンゲロンである。いくつかの実施形態では、二次抗酸化剤は、天然のテルペノイド抗酸化剤であるバクチオール（１０３０９－３７－２）である。いくつかの実施形態では、二次酸化防止剤は、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル（ＨＤＢＭ）である。

含まれる場合、二次抗酸化剤は、好ましくは組成物の０．１～３％、より好ましくは０．１～２重量％、例えば０．１～１重量％、０．１～０．５重量％の範囲の量で存在し、例えば、約０．２％、約０．３％、約０．４％、又は約０．５重量％である。いくつかの実施形態では、二次抗酸化剤は、アセチルジンゲロンである。

いくつかの実施形態では、二次一次抗酸化剤又は二次抗酸化剤は、ジンゲロン又はアセチルジンゲロンである。いくつかの実施形態では、一次又は二次抗酸化剤は、天然のテルペノイド抗酸化剤であるバクチオール（１０３０９－３７－２）である。いくつかの実施形態では、二次酸化防止剤は、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル（ＨＤＢＭ）である。

いくつかの実施形態では、一次又は二次抗酸化剤は、Ｖｉｔｉｓ Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ Ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉抽出物、Ｑｕｅｒｃｕｓ Ｒｏｂｕｒ木材抽出物、Ｐｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む抗酸化剤ブレンドである。

含まれる場合、二次抗酸化剤は、好ましくは組成物の０．１～３％、より好ましくは０．１～２重量％、例えば０．１～１重量％、０．１～０．５重量％の範囲の量で存在し、例えば、約０．２％、約０．３％、約０．４％、又は約０．５重量％である。いくつかの実施形態では、一次又は二次抗酸化剤は、アセチルジンゲロンである。

含まれる場合、一次又は二次抗酸化剤は、好ましくは組成物の０．１～５％、０．１～３％、より好ましくは０．１～２重量％、例えば０．１～１重量％、０．１～０．５重量％の範囲の量で存在し、例えば、約０．２％、約０．３％、約０．４％、又は約０．５重量％である。

いくつかの実施形態では、抗酸化剤は、長波長紫外線からの光保護を高めるのに好適である。抗酸化剤の追加の非限定的な例としては、ポリダチン、フロレチン、レスベラトロール、フェルラ酸、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、酸化防止剤は、化粧品として許容される担体中で、１つ以上のＵＶフィルター、例えば有機ＵＶフィルターと組み合わせることができる。ＵＶフィルターは、ＵＶＢフィルター、ＵＶＡフィルター（ＵＶＡ１並びに／又はＵＶＡ２フィルター）、及び／若しくは無機ＵＶフィルター（ＵＶＡ並びに／又はＵＶＢフィルター）であり得る。

美白剤
ある特定の実施形態では、製剤は、（例えば、本明細書で定義されるもののような）二次皮膚美白剤（すなわち、ビタミンＣに加えて）を含有する。本開示の組成物に含めることができる皮膚美白剤としては、ヒドロキノン及びその誘導体、例えば、そのモネエチル並びにモネベンジルエーテルを含む；甘草（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇｌａｂｒａ）抽出物；アゼライン酸；コウジ酸；アルブチン；レチノイド（オールトランスレチノイン酸、アダパレン、及びタザロテンを含む）；アルファヒドロキシ酸、特にクエン酸、乳酸、及びグリコール酸；エラグ酸；グルコン酸；ゲンチジン酸（２，５－ジヒドロ安息香酸）；４－ヒドロキシ安息香酸；乳酸アンモニウム及び乳酸ナトリウムを含む、上記の酸の塩及びエステル、Ｎ－アセチルグルコサミン；アロエベラから分離されたヒドロキシメチルクロモンであるアロエシン；ビタミンＢ３化合物又はその誘導体－ナイアシン、ニコチン酸、ナイアシンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。エピガロカテキン３－Ｏ－ガレート（ＥＧＣＧ）、及び茶抽出物、特に緑茶の他のカテキン構成成分；イソフラボンを含む大豆油（Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ）の抽出物；ヒドロキシスチルベン；ブチルヒドロキシアニソール；ブチルヒドロキシトルエンも皮膚美白剤として利用できる。いくつかの実施形態では、追加の美白剤は、アゼライン酸又はアルブチンである。

皮膚美白剤は、含まれる場合、好ましくは組成物の０．１～１０％、より好ましくは０．２～５重量％、例えば、０．２～４重量％、０．２～３重量％、又は０．２～２重量％の範囲の量で存在する。ある特定の実施形態では、二次皮膚美白剤は可溶性であり、本発明の高ビタミンＣ（＞１５％）濃縮物に直接添加することができる。二次皮膚美白剤は、当業者に知られている技術を使用して封入することもできる。

ヒドロキシ酸
いくつかの実施形態では、製剤は、ヒドロキシ酸、例えば、カルボン酸及びヒドロキシ基を含む小分子化合物を含有する。この酸は、アルキルカルボン酸又は安息香酸であり得る。ヒドロキシ基は、フェノール又はアルキルアルコールであり得る。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ酸は、アルファ－ヒドロキシカルボン酸である。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ酸は、２～６個又は２～４個の炭素など、２～１２個の炭素原子を含有する。着目したヒドロキシ酸としては、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

抗炎症剤
いくつかの実施形態では、製剤は、追加の成分として抗炎症剤を含有する。いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、マデカソシド又はマデカシン酸である。抗炎症剤白剤は、含まれる場合、好ましくは組成物の０．１～２％、より好ましくは０．１～１重量％、例えば０．１～０．５重量％、又は０．１～０．２重量％の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、マデカソシドは、０．１～０．５％の範囲の量、例えば、約０．１％又は約０．２重量％の量で含まれる。

例示的な局所用製剤
いくつかの実施形態では、局所用組成物は、ａ）５％～２８重量％のアスコルビン酸と、ｂ）５％～２０重量％の尿素剤とを、アスコルビン酸対尿素剤の比率が約１．０～約３．５で、ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせから選択される非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む。一般に、アスコルビン酸は、溶媒のみの最大濃度（Ｘ）を超える濃度（ＡＡ）で溶解され、尿素は、少なくとも約（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５の濃度で溶解される。いくつかの実施形態では、尿素は、約（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５である濃度で溶解される。いくつかの実施形態では、尿素は、（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５±１重量％、例えば、（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５±０．５重量％である濃度で溶解される。

いくつかの実施形態では、組成物中のアスコルビン酸対尿素剤の比率は、１．８～２．２である。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、約１５重量％のアスコルビン酸、約８重量％の尿素剤、１，３－プロパンジオール並びに／又は１，２－ヘキサンジオールを含む溶媒、及び１つ以上の任意選択の追加の成分を含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分には、アセチルジンゲロンを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分は、トコフェロール又はトコトリエノール（例えば、本明細書に記載されるものなど）である。

いくつかの実施形態では、組成物中のアスコルビン酸対尿素剤の比率は、１．８～２．２である。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、約２０重量％のアスコルビン酸、約１０重量％の尿素剤、１，３－プロパンジオールである溶媒、及び１つ以上の任意選択の追加の成分を含む。

いくつかの実施形態では、組成物中のアスコルビン酸対尿素剤の比率は、１．８～２．２である。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、約１０重量％のアスコルビン酸、約５重量％の尿素剤、１，３－プロパンジオールである溶媒、及び１つ以上の任意選択の追加の成分を含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分は、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２重量％以下のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、例えば、１．５％以下、１％以下、又は０．５％以下（例えば、約０．５重量％）のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む。

いくつかの実施形態では、組成物中のアスコルビン酸対尿素剤の比率は、１．０～１．３、例えば１．２５の比率である。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、約２５重量％のアスコルビン酸、約２０重量％の尿素剤、１，３－プロパンジオールである溶媒、及び１つ以上の任意選択の追加の成分を含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分としては、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、又はそれらの組み合わせなどのヒドロキシ酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ酸はサリチル酸である。いくつかの実施形態では、組成物は、３重量％以下のヒドロキシ酸、例えば２％以下、又は１％以下（例えば、約２重量％）のヒドロキシ酸を含む。

いくつかの実施形態では、組成物中のアスコルビン酸対尿素剤の比率は、約１（例えば、１：１）である。いくつかの実施形態では、局所用組成物は、約５重量％のアスコルビン酸、約５重量％の尿素剤、１，３－プロパンジオールである溶媒、及び１つ以上の任意選択の追加の成分を含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分は、パンテノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１０重量％以下のパンテノール、例えば、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１％以下（例えば、約４重量％）のパンテノールを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、約１％～約６重量％のパンテノール、例えば、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、又は約１重量％のパンテノールを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の任意選択の追加の成分は、ヒアルロン酸複合体を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、２重量％以下のヒアルロン酸複合体、例えば１．５％以下、１％以下、又は０．５％以下（例えば、約１重量％）のヒアルロン酸複合体を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、一般に、シリコーンを含まず、水を「実質的に含まない」濃縮物である。水を「実質的に含まない」とは、（ｉ）水が意図的に濃縮物に添加されないこと、及び（ｉｉ）濃縮物中の水の量が濃縮物の約２重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは約０．５％未満、更により好ましくは約０．１％未満であることを意味する。ある特定の実施形態では、濃縮物は油又は脂質も含まない。

エマルジョン組成物
特定量のアスコルビン酸を有する非水性液体組成物（例えば、本明細書に記載されるもののような）はいずれも、非混和性相又は配合成分（例えば油成分）と組み合わせてエマルジョン組成物を生成できることが理解される。いくつかの実施形態では、エマルジョン組成物の第１の相を構成する非水性液体組成物は、濃縮物と称される。液体濃縮物は、エマルジョンを生成するために、１つ以上の追加の成分（例えば、非混和性油相又は成分及び任意選択の乳化剤）と混合することができる。エマルジョンを調製するための様々な方法及び配合成分が利用可能であり、本エマルジョン組成物に使用することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のエマルジョン組成物はゲルと称される。

本エマルジョンの油成分には、任意の便利な油及び脂質を利用することができる。油成分又は油相は、非水性液体組成物と非混和性の任意の相を指す。いくつかの実施形態では、油成分はシリコーンベースであり、例えば、シリコーンポリマーを含む。いくつかの実施形態では、油成分は、ポリオルガノシロキサンなどのシリコーン油又はシリコーンエラストマーを含む。いくつかの実施形態では、シリコーンポリマーは二重の特徴を有し、乳化剤として使用することができ、及び／又はエマルジョン組成物の連続相／分散相として作用することができる。

着目した油及び脂質には、シリコーン油、アマニ油、ツバキ油、マカダミアナッツ油、コーン油、ミンク油、オリーブ油、アボカド油、サザンカ油、ヒマシ油、ベニバナ油、アプリコット油、シナモン油、ホホバ油、グレープ油、ヒマワリ油、アーモンド油、菜種油、ゴマ油、小麦胚芽油、米胚芽油、米ぬか油、綿実油、大豆油、ピーナッツ油、ツバキ油、月見草油、卵黄油、ニートフット油、肝油、トリグリセリン、グリセリントリオクタネート、ペンタエリスリトールテトラオクタネート、グリセリントリイソパルミテート、コレステロール、遊離脂肪酸、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

組成物を安定化し、溶媒溶液（例えば、非水性液体組成物）からの油成分の分離を防止するために、任意の便利な乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）又は乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）を本エマルジョンの調製に利用することができる。例示的な乳化剤としては、ポリソルベート、ラウレス－４、セチル硫酸カリウム、並びにシリコーン及びシリコーンエラストマー系乳化剤及び乳化ブレンドが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、又はポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテルなどの界面活性剤を少量添加し、安定性を更に向上させる。

組成物を安定化し、溶媒溶液（例えば、第１の相（例えば内相）溶液の非水性液体組成物）からの油成分の分離を防止するために、任意の便利な乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）又はエマルシファイヤー（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）を本エマルジョンの調製に利用することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、又は約２５重量％の乳化剤を含有する。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、約４％～約６％、約６％～約８％、約８％～約１０％、約１０％～約１２％約１４％、約１４％～約１６％、約１６％～約１８％、約１８％～約２０％、約２０％～約２２％、約２２％～約２４％、約２４％～約２６％、約２６％～約２８％、又は約２８％～約３０重量％の乳化剤を含有する。

いくつかの実施形態では、乳化剤はシリコーン適合剤である。

いくつかの実施形態では、乳化剤としては、ポリソルベート、ラウレス－４、セチル硫酸カリウム、並びにシリコーン及びシリコーンエラストマー系乳化剤及び乳化ブレンドが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、又はポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、又はそれらの組み合わせなどの界面活性剤を少量添加し、安定性を更に向上させる。いくつかの実施形態では、乳化剤は、製剤の安定性を改善するのに有効な量で製剤に添加される。

いくつかの実施形態では、乳化剤としては、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン；ベヘン酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、ココ酸グリセリル、エルカ酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、ラノリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、パルミチン酸乳酸グリセリル、セスキオレイン酸グリセリル、ステアリン酸クエン酸グリセリル、ステアリン酸乳酸グリセリル；イソステアリン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－３、セスキオレイン酸ポリグリセリル－２、ジイソステアリン酸トリグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、モノオレイン酸テトラグリセリル、ジステアリン酸グリコール、ヒドロキシステアリン酸グリコール、オレイン酸グリコール、リシノール酸グリコール、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、オレイン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール；ヤシ脂肪酸スクロース、ラウリン酸スクロース；セスキステアリン酸メチルグルコース、ジオレイン酸メチルグルコース；ＰＥＧ－２０セスキステアリン酸メチルグルコース；又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

シリコーン剤
いくつかの実施形態では、本開示の製剤の乳化剤は、１つ以上のシリコーン乳化剤（例えば、シリコーン剤）を含有する。いくつかの実施形態では、尿素剤及び非水性溶媒（例えば、非水性液体組成物）を含有する第１の相（例えば、内相）溶液を、１つ以上のシリコーン乳化剤を含有する第２相（例えば、外相）溶液と混合して、エマルジョン製剤を形成する。いくつかの実施形態では、エマルジョンは尿素剤の分解を防止する。いくつかの実施形態では、エマルジョンは尿素剤の沈殿を防止する。いくつかの実施形態では、エマルジョンは、酸素又は空気がエマルジョン内の尿素剤を分解するのを防止する。いくつかの実施形態では、エマルジョンは、水分がエマルジョン内の尿素剤を分解するのを防止する。いくつかの実施形態では、エマルジョンは水の吸収がエマルジョン内の尿素剤を分解するのを防止する。

いくつかの実施形態では、エマルジョンは、尿素剤を含有するエマルジョンの貯蔵寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、エマルジョンの貯蔵寿命は、６週間～８週間、２ヶ月４ヶ月、４ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～１年、１～１．５年、１．５～２年、２～２．５年、２．５～３年、３～３．５年、又は３．５～４年の範囲である。いくつかの実施形態では、貯蔵寿命は、約１ヶ月以上、約２ヶ月以上、約３ヶ月以上、約４ヶ月以上、約５ヶ月以上、約６ヶ月以上、約１年以上、約１．５年以上、約２年以上、又は約２．５年以上である。

着目したシリコーン剤としては、ジメチコン、アジメチコン、シクロペンタシロキサン、ジメチコン／ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマー、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ－３ジメチコン、ＰＥＧ－１０ジメチコン、ＰＥＧ－９メチルエーテルジメチコン、ポリグリセリル－３ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ－１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ－１５／ラウリルジメチコンクロスポリマー、ＰＥＧ－１５／ラウリルポリジメチルシロキシエチルジメチコンクロスポリマー、ジメチコン／ポリグリセリン－３クロスポリマー、及びジメチコン／ビニルエイメチコンクロスポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０重量％の１つ以上のシリコーン剤を含有する。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、約１～５％、５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、又は２５～３０重量％の範囲の量の１つ以上のシリコーン剤を含有する。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、シリコーン剤を含む第２の相（例えば、外相）を含む。いくつかの実施形態では、第２の相（例えば、外相）は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、又は約３０重量％の１つ以上のシリコーン剤を含有する。いくつかの実施形態では、第２の相（例えば、外相）は、約１～１０％、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、又は９０～１００重量％の範囲の量の１つ以上のシリコーン剤を含有する。いくつかの実施形態では、第２の相（例えば、外相）は、約１～５％、５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、２５～３０％、３０～３５％、３５～４０％、４０～４５％、４５～５０％、５０～５５％、５５～６０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～８５％、８５～９０％、９０～９５％、又は９５～１００重量％の範囲の量の１つ以上のシリコーン剤を含有する。

いくつかの実施形態では、第２相（例えば、外相）は、１つ以上のシリコーン剤に加えて、非シリコーン油剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の相（例えば、外相）は、１つ以上のシリコーン剤に加えて、０．５～１％、１～１．５％、１．５～２％、２～２．５％、２．５～３％、３～３．５％、３．５～４％、４～４．５％、４．５～５％、５～５．５％、６～６．５％、６．５～７％、７～７．５％、８～８．５％、８．５％～９％、９～９．５％、又は９．５～１０重量％の非シリコーン油剤を含有する。いくつかの実施形態では、第２の相（例えば、外相）は、約１～５％、５～１０％、１０～１５％、１５～２０％、２０～２５％、２５～３０％、３０～３５％、３５～４０％、４０～４５％、４５～５０％、５０～５５％、５５～６０％、６０～６５％、６５～７０％、７０～７５％、７５～８０％、８０～８５％、８５～９０％、９０～９５％、又は９５～１００重量％の範囲の量の１つ以上のシリコーン剤と、０．５～１％、１～１．５％、１．５～２％、２～２．５％、２．５～３％、３～３．５％、３．５～４％、４～４．５％、４．５～５％、５～５．５％、６～６．５％、６．５～７％、７～７．５％、８～８．５％、８．５％～９％、９～９．５％、又は９．５～１０重量％の非シリコーン油剤と、を含有する。

いくつかの実施形態では、シリコーン剤はジメチコンである。いくつかの実施形態では、シリコーン剤は、ジメチコン／ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマーと組み合わせてジメチコンを含有する。いくつかの実施形態では、シリコーン剤は、ジメチコン／ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマー及びラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルと組み合わせてジメチコンを含む。

ジメチコン。いくつかの実施形態では、シリコーン剤は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、若しくは約３０％のジメチコンを、単独で、又はジメチコン／ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマー及び／若しくはラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルと組み合わせて含有する。いくつかの実施形態では、シリコーン剤は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、若しくは約３０％のジメチコン；約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、若しくは約３０％のジメチコン／ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマー；及び／又は約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、若しくは約３０％のラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルを含有する。

いくつかの実施形態では、主題の組成物は、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率を含む。ある特定の実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、１～５の範囲、例えば、１．０（すなわち、１：１）、１．２５、１．５０、１．７５、２．０（すなわち、２：１）、２．２５、２．５０、２．７５、３．０、３．２５、３．５０、３．７５、４．０、４．２５、４．５０、４．７５、５の比率である。ある特定の実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、１～２０の範囲、例えば、１（すなわち、１：１）、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の比率である。ある特定の実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、１．８～２．２、例えば、２の比率である。ある特定の実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、１．０～１．３、例えば、１．２５の比率又は１．０の比率である。いくつかの実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、最大１９（例えば、１９：１）である。いくつかの実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、１から１９までの範囲である。いくつかの実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、９（すなわち、９：１）である。いくつかの実施形態では、第１の相（例えば、内相）対第２の相（例えば、外相）の比率は、１９（すなわち、１９：１）である。

いくつかの実施形態では、第１の相は内相であり、第２の相は外相である。いくつかの実施形態では、内相（例えば、溶媒相）の液滴は、外相（例えば、シリコーン相）内に含まれる。

貯蔵安定性
本開示の高効能ビタミンＣ製剤は、濃縮物が室温で１２ヶ月以上貯蔵された場合、出発アスコルビン酸含有量の少なくとも９０％を維持することができる。

組成物中のアスコルビン酸含有量は、滴定法、分光光度法、電気化学法、蛍光分析法、酵素法、及びクロマトグラフィー法が挙げられるが、これらに限定されない広範囲の技術を使用して決定することができる。局所用製剤中のアスコルビン酸含有量を決定する方法は、賦形剤又は他の抗酸化剤（例えば、ビタミンＣを安定化するための薬剤）並びに分解産物の存在によって複雑になる／混乱する可能性がある。上記の方法のうち、高速液体クロマトグラフィーが好ましい。ＡＭ Ｍａｉａ ｅｔ ａｌ．，“Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＰＬＣ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ－ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ ｉｎ ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ…”Ｔａｌａｎｔａ Ｖｏｌ．７１，ｐｐ．６３９－６４３（２００７）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本開示の貯蔵安定性組成物は、密閉容器内で、４０℃±２℃で６週間以上（例えば、８週間以上、１０週間以上、１２週間以上、１８週間以上、２４週間以上、又は更にはそれ以上の長期）の貯蔵後のアスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解、例えば、貯蔵前に組成物中に最初に存在したアスコルビン酸の９ｍｏｌ％未満、８ｍｏｌ％未満、７ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、４ｍｏｌ％未満、３ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満の分解を示す。

いくつかの実施形態では、本開示の貯蔵安定性組成物は、密閉容器内で、４５℃±２℃で４週間以上（例えば、６週間以上、８週間以上、１０週間以上、１２週間以上、１８週間以上、２４週間以上、又は更にはそれ以上の長期）の貯蔵後のアスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解、例えば、貯蔵前に組成物中に最初に存在したアスコルビン酸の９ｍｏｌ％未満、８ｍｏｌ％未満、７ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、４ｍｏｌ％未満、３ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満の分解を示す。

いくつかの実施形態では、本開示の貯蔵安定性組成物は、密閉容器又は複数回使用容器内で、２５℃±２℃で６ヶ月以上（例えば、８ヶ月以上、１０ヶ月以上、１２ヶ月以上、１８ヶ月以上、又は更にはそれ以上の長期）の貯蔵後のアスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解、例えば、貯蔵前に組成物中に最初に存在したアスコルビン酸の９ｍｏｌ％未満、８ｍｏｌ％未満、７ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、４ｍｏｌ％未満、３ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満の分解を示す。ある特定の実施形態では、組成物は密閉容器に貯蔵される。ある特定の実施形態では、組成物は複数回使用容器で貯蔵される。

いくつかの実施形態では、本開示の貯蔵安定性組成物は、密閉容器又は複数回使用容器内で、２５℃±２℃で１２ヶ月以上（例えば、１８ヶ月以上、２４ヶ月以上、又は更にはそれ以上の長期）の貯蔵後のアスコルビン酸の２０ｍｏｌ％未満の分解、例えば、貯蔵前に組成物中に最初に存在したアスコルビン酸の１５ｍｏｌ％未満、１２ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、８ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、４ｍｏｌ％未満、３ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満の分解を示す。ある特定の実施形態では、組成物は密閉容器に貯蔵される。ある特定の実施形態では、組成物は複数回使用容器で貯蔵される。

本開示の製剤は、濃縮物が非水性溶液中、室温で１２ヶ月以上貯蔵された場合、出発尿素含有量の少なくとも９０％を維持することができる。

組成物中の尿素含有量は、酵素法、比色分析法、及びジアセチルモノオキシム（ＤＡＭ）技術が挙げられるが、これらに限定されない広範囲の既知の技術を使用して決定することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の貯蔵安定性組成物は、密閉容器内で、４０℃±２℃で６週間以上（例えば、８週間以上、１０週間以上、１２週間以上、１８週間以上、２４週間以上、又は更にはそれ以上の長期）の貯蔵後の尿素の１０ｍｏｌ％未満の分解、例えば、貯蔵前に組成物中に最初に存在した尿素の９ｍｏｌ％未満、８ｍｏｌ％未満、７ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、４ｍｏｌ％未満、３ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満の分解を示す。

いくつかの実施形態では、本開示の貯蔵安定性組成物は、密閉容器又は複数回使用容器内で、２５℃±２℃で１２ヶ月以上（例えば、１８ヶ月以上、２４ヶ月以上、又は更にはそれ以上の長期）の貯蔵後の尿素の２０ｍｏｌ％未満の分解、例えば、貯蔵前に組成物中に最初に存在した尿素の１５ｍｏｌ％未満、１２ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、８ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、６ｍｏｌ％未満、４ｍｏｌ％未満、３ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満の分解を示す。ある特定の実施形態では、組成物は密閉容器に貯蔵される。ある特定の実施形態では、組成物は複数回使用容器で貯蔵される。

容器
いくつかの実施形態では、本開示の高効能ビタミンＣ濃縮物は、第２の非水性製剤（すなわち、油、エステル及び／又はシリコーン担体）とともに投与される。２つの組成物は、「デュアルチャンバー」容器（分配前に２つの製剤が別々に貯蔵されるポンプ容器）に、第１のチャンバーに本発明の高効能ビタミンＣ濃縮物を、第２のチャンバーに非水性製剤を予め充填することができる。一部のデュアルチャンバー容器は、２つの個別のアクチュエーター／ポンプを備えており、それぞれに２つの製剤のうちの一方を分配するためのオリフィスがある。他のデュアルチャンバー容器は、２つのポンプ及び１つのアクチュエーターを含み、そこから２つの製剤が、並んで（例えば、２つのオリフィスを通して）、又は単一の共有オリフィスから分配される。デュアルチャンバー容器の非限定的な例は、米国特許第６，４６２，０２５号に記載されている。

本製剤の貯蔵及び／又は分配に好適である任意の容器を使用に適合させることができる。容器は、組成物を収容するための密閉環境、及び大気からの分離を提供することができる。容器は、貯蔵中、例えば、大気又は周囲環境からの光及び／若しくは湿気の吸収による望ましくない劣化を防ぐことができる。貯蔵安定性の局所用組成物（例えば、本明細書に記載のようなもの）が予め充填された複数回使用容器に入った、すぐに使用できるアスコルビン酸の局所用製剤が提供される。

容器のための追加包装材を含めることができる。場合によっては、包装材は、大気又は周囲環境からの光及び／若しくは湿気の吸収を防ぐバリアを更に提供する。

いくつかの実施形態では、例えば、尿素エマルジョンの場合、容器は、可溶化（例えば、皮膚へのより良好な送達のため）と潜在的な刺激を最小限に抑える「持続放出」ビヒクルとを組み合わせた尿素の送達システムを含む。例えば、可溶化された尿素含有ポリオール相は、尿素を効率的に送達できるが、一度に全てではなく、連続的なシリコーン／油の外相の内側に小さな液滴に分散される。

調製方法
また、本開示により、貯蔵のためにアスコルビン酸を安定化するためのプロセスが提供され、これには、例えば、アスコルビン酸を尿素剤及び１つ以上の任意選択の追加の成分とともに非水性溶媒中に溶解し、貯蔵安定性が可能な安定した液体組成物を提供することによる、主題の製剤のいずれか１つ（例えば、本明細書に記載のようなもの）の調製が含まれる。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
１．１重量％～２０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
２．１０重量％～９４重量％の、Ｃ_{（３～６）}ポリオール、エトキシジグリコール、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と、
３．５重量％以下（例えば、０．１～５重量％）の桂皮酸又はその誘導体と、
４．任意選択で、１つ以上の追加の薬剤とを、
５．５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と組み合わせて、
それにより、アスコルビン酸を溶解して、アスコルビン酸の貯蔵安定性の非水性単相透明液体組成物を生成することを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには０．５％～２％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物が含まれる。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには３重量％～１０重量％のアゼライン酸が含まれる。

いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％のビタミンＥと１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％の脂質成分と１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。

プロセスのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには０．５重量％～２重量％のヒドロキシ酸が含まれる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される。

また、本開示により、貯蔵のためにアゼライン酸を安定化するためのプロセスが提供され、これには、例えば、アゼライン酸を尿素剤及び１つ以上の任意選択の追加の成分とともに非水性溶媒中に溶解し、貯蔵安定性が可能な安定した液体組成物を提供することによる、主題の製剤のいずれか１つ（例えば、本明細書に記載のようなもの）の調製が含まれる。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
１．１重量％～２０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
２．１０重量％～９４重量％の、Ｃ（３～６）ポリオール、エトキシジグリコール、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と、
３．任意選択で、１つ以上の追加の薬剤とを、
４．４重量％～２０重量％のアゼライン酸と組み合わせて、
それにより、アゼライン酸を溶解して、アゼライン酸の非水性単相透明液体組成物を生成することを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには、０．１％～２％のマデカソシド、１～２％のアジアチコシド、及び０．５％～２％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物が含まれる。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには３重量％～１０重量％のアゼライン酸が含まれる。

いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％のビタミンＥと１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアゼライン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％の脂質成分と１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアゼライン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。

プロセスのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには０．５重量％～２重量％のヒドロキシ酸が含まれる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
１．１重量％～２０重量％の、キシリトール及びキシリトール誘導体、例えば、キシリチルグルコシド及び無水キシリトール、ソルビトール、ラクチトール；マルチトール、エリスリトール、マンニトール、並びにそれらの組み合わせから選択される糖アルコール剤と、
２．１０重量％～９４重量％の、Ｃ（３～６）ポリオール、エトキシジグリコール、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と、
３．任意選択で、１つ以上の追加の薬剤とを、
４．５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と組み合わせて、
それにより、アスコルビン酸を溶解して、アスコルビン酸の貯蔵安定性の非水性単相透明液体組成物を生成することを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには、０．５％～２％のフェルラ酸、及び０．５％～２％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物が含まれる。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには３重量％～１０重量％のアゼライン酸が含まれる。

いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％のビタミンＥと１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％の脂質成分と１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。

プロセスのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには０．５重量％～２重量％のヒドロキシ酸が含まれる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される。プロセスのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには０．１重量％～５重量％のヒドロキシ酸が含まれる。ある特定の実施形態では、ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される。

また、本開示により、貯蔵のために尿素を安定化するためのプロセスが提供され、これには、例えば、尿素を、１つ以上の任意選択の追加の成分とともに非水性溶媒中に溶解し、シリコーン成分と組み合わせて、貯蔵安定性が可能な安定したエマルジョン組成物を提供することによる、主題の製剤のいずれか１つ（例えば、本明細書に記載のようなもの）の調製が含まれる。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
１．１重量％～３０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
２．２０重量％～７０重量％の、Ｃ（３～６）ポリオール、エトキシジグリコール、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と、
３．４％～３５％のシリコーン剤と、
４．任意選択で、１つ以上の追加の薬剤と、を組み合わせることを含む。
いくつかの実施形態では、尿素剤及び非水性皮膚適合性溶媒は、最初に組み合わされて、第１の相（例えば、内相）溶液（例えば、第１の相（例えば、内相）溶液に溶解された尿素）を形成し、例えば、表１～６の「ポリオール」相を参照されたい。いくつかの実施形態では、第１の相（例えば、内相）溶液は、シリコーン／油相（例えば、外相）溶液と組み合わされ、例えば、表１～６の「シリコーン／油相／外相」を参照）貯蔵安定性の、非水性の、尿素のエマルジョン組成物を生成する。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤は、外相の前に、第２の内相で組み合わされる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の成分、５％～２０％のアスコルビン酸、０．５％～２％のフェルラ酸、５％～２％のビタミンＥ、１％～１％のマロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルを含む。

いくつかの実施形態では、プロセスの１つ以上の追加の成分は更に、２％～７％のアゼライン酸、１％から５％のマデカソシド、１％～１％のグリチルレチン酸、５％～１％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、１％～５％のコレステロールエステル、５％～１％のバクチオール、１％～１％のレチノールを含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の成分は、５％のアゼライン酸、０．１％のマデカソシド・アジアチコシド、０．５％のフェルラ酸、５％のアスコルビン酸、及びジグリセリン及びＰｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む。

また、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによるプロセスによって生成される製品の貯蔵安定性製剤も提供される。いくつかの実施形態では、プロセスは、内相成分をプロパンジオール中に分散させることを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、溶解して溶液が透明になるまで、内相成分及びプロパンジオールを混合／攪拌することを更に含む。

内相成分が添加された後、このプロセスは、外相配合成分を密閉容器内で混合し、混ざるまで混ぜ合わせることを含む。例えば、プロセスは、内相の混合物を外相に高剪断攪拌下でゆっくりと添加し、均一で粘稠なエマルジョンが形成されるまで混ぜ合わせることを含む。

いくつかの実施形態では、最終エマルジョンは、わずかに軟膏のような外観を有する、わずかに黄色の半透明で高粘度である。

また、本開示により、貯蔵のためにアスコルビン酸を安定化するためのプロセスが提供され、これには、例えば、アスコルビン酸を尿素剤及び化学剥離剤とともに非水性溶媒中に溶解し、貯蔵安定性が可能な安定した液体組成物を提供することによる、主題の製剤のいずれか１つ（例えば、本明細書に記載のようなもの）の調製が含まれる。

いくつかの実施形態では、プロセスは、
１．１重量％～２０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
２．１０重量％～９４重量％の、Ｃ（３～６）ポリオール、エトキシジグリコール、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と、
３．２重量％～５０重量％の化学剥離剤と、
４．任意選択で、１つ以上の追加の薬剤とを、
５．５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と組み合わせて、
それにより、アスコルビン酸を溶解して、アスコルビン酸の貯蔵安定性の非水性単相透明液体組成物を生成することを含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには、０．５％～２％のフェルラ酸、及び０．５％～２％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物が含まれる。ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、これには３重量％～１０重量％のアゼライン酸が含まれる。

いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％のビタミンＥと１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。いくつかの実施形態では、このプロセスは、０．５重量％～２重量％の脂質成分と１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を更に含む。

また、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによるプロセスによって生成される製品の貯蔵安定性製剤も提供される。

定義
以下の定義は、説明で使用される用語の意味及び範囲を説明及び定義するために記載されている。

明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。例えば、「プライマー」という用語は、１つ以上のプライマー、すなわち、単一のプライマー及び複数のプライマーを指す。特許請求の範囲は、あらゆる任意の要素を排除するように起草し得ることに更に留意されたい。したがって、この陳述は、発明特定事項の記載に関連して「単に」、「のみ」などの排他的用語を用いるための、又は「ネガティブ」な限定を用いるための先行詞の役割を果たすことを意図する。

「少なくとも１つ」は、１つ以上を意味し、個々の成分並びに混合物／組み合わせも含む。

成分の量及び／又は反応条件を記述する際に使用される数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。特に明記しない限り、パーセンテージ及び比率は、濃縮物の総重量に基づくものと理解されるべきである。

数値範囲は、列挙された範囲内の数値、及び所与の範囲間の部分範囲の組み合わせを含むことを意味する。例えば、１～５の範囲には、１、２、３、４、及び５、並びに２～５、３～５、２～３、２～４、１～４などの部分範囲が含まれる。

「製剤」及び「組成物」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。

「非水性」という用語は、実質的に無水の組成物を指す。実質的に無水の組成物の非限定的な例は、例えば、主題の組成物中の１重量％以下の水、例えば０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、又は０．１重量％以下の重量の水を含む。

本開示の教示は、記載された特定の実施形態に限定されず、当然、変更可能であることを理解されたい。本教示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は特定の実施形態のみを説明する目的のためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されたい。

本書で使用されているセクションの見出しは、構成のみを目的としており、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。本教示は様々な実施形態に関連して説明されているが、本教示がそのような実施形態に限定されることは意図されていない。それどころか、本教示は、当業者によって理解されるように、様々な代替物、修正物、及び透過物を包含する。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料がまた本発明の実行又は試験で使用され得るが、いくつかの例示的な方法及び材料が本明細書で記載される。

いかなる刊行物の引用も、本出願日よりも前にそれが開示されたためのものであり、本請求項が先行する発明によってそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。更に、提供された出版日は、実際の出版日とは異なる可能性があり、個別に確認する必要がある。本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、参照により明示的に組み込まれる。

追加の実施形態
本開示の追加の実施形態は、以下の態様で説明される。

本開示の追加の実施形態は、製剤及び組成物の様々なカテゴリー、例えば、１）安定化ビタミンＣ製剤、２）ビタミンＣケミカルピーリング製剤、３）ビタミンＣ及び糖アルコール製剤、４）無水尿素エマルジョン、及び５）無水アゼライン酸製剤に従って、ここで非常に詳細に記載される。

桂皮酸又は誘導体を有する安定化ビタミンＣ局所用製剤
態様１．貯蔵安定性局所用組成物であって、
（ａ）５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
（ｂ）５重量％～２０重量％の尿素剤と、
（ｃ）０．１重量％～５重量％の桂皮酸又はその誘導体と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（２～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含み、アスコルビン酸が、溶媒のみの最大濃度（Ｘ）を超える濃度（ＡＡ）で溶解され、尿素が、少なくとも（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５の濃度で溶解される、組成物。

態様２．組成物が、密閉容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、アスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様３．組成物が、複数回使用容器内で、４０℃±２℃で８ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様４．組成物が、複数回使用容器内で、４０℃±２℃で１６ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様５．尿素剤が、尿素である、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様６．尿素剤が、ヒドロキシエチル尿素である、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様７．尿素剤が、尿素とヒドロキシエチル尿素との混合物を含む、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様８．溶媒が、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、１，５ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，６ヘキサンジオール、１，２ヘキサンジオール、グリセロール、ジグリセロール、エトキシジグリコール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様９．溶媒が、１，３プロパンジオールである、態様８に記載の組成物。

態様１０．溶媒が、１，３プロパンジオールと１，２ヘキサンジオールとの混合物である、態様８に記載の組成物。

態様１１．１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、乳化剤、ヒアルロン酸複合体、マデカソシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、及びマロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルから選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

態様１２．組成物が、約５重量％のアスコルビン酸を含む、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

態様１３．組成物が、約１０重量％～約２０重量％のアスコルビン酸を含む、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

態様１４．組成物が、約１０重量％のアスコルビン酸を含む、態様１３に記載の組成物。

態様１５．組成物が、約１５重量％のアスコルビン酸を含む、態様１３に記載の組成物。

態様１６．組成物が、約２０重量％のアスコルビン酸を含む、態様１３に記載の組成物。

態様１７．組成物が、約２５重量％のアスコルビン酸を含む、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

態様１８．アスコルビン酸対尿素剤の比が、１．８～２．２である、態様１３～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１９．アスコルビン酸対尿素剤の比が、２～１である、態様１８に記載の組成物。

態様２０．任意選択の追加の成分が、アセチルジンゲロンを含む、態様１８又は１９に記載の組成物。

態様２１．組成物が、２重量％以下のアセチルジンゲロンを含む、態様２０に記載の組成物。

態様２２．組成物が、約０．５重量％以下のアセチルジンゲロンを含む、態様２１に記載の組成物。

態様２３．桂皮酸誘導体が、フェルラ酸、カフェイン酸、クマル酸、シナピン酸、及びそれらの誘導体から選択される、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。

態様２４．組成物が、
約１５重量％のアスコルビン酸と、
約８重量％の尿素剤と、
約１重量％のフェルラ酸とを、
１，３－プロパンジオールを含む溶媒に溶解して含む、態様１５及び１８～２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様２５．組成物が、０．１～２重量％のフェルラ酸を含む、態様２３に記載の組成物。

態様２６．組成物が、１重量％以下のフェルラ酸を含む、態様２３に記載の組成物。

態様２７．組成物が、約０．５重量％のフェルラ酸を含む、態様２６に記載の組成物。

態様２８．組成物が、６０重量％の、プロパンジオールを含む溶媒を含む、態様１に記載の組成物。

態様２９．組成物が、１０重量％の尿素を含む、態様１に記載の組成物。

態様３０．組成物が、０．５重量％のジグリセリン及びｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様１に記載の組成物。

態様３１．組成物が、
２０重量％のアスコルビン酸と、
１０重量％の尿素剤と、
０．５重量％のフェルラ酸と、
６０重量％のプロパンジオールと、
０．５重量％のジグリセリン及びｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物と、を含む、態様１６及び２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様３２．組成物が、
２０重量％のアスコルビン酸と、
１０重量％の尿素剤と、
０．５重量％のフェルラ酸とを、
１，３プロパンジオールである溶媒に溶解して含む、態様１６及び２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様３３．組成物が、
１５重量％のアスコルビン酸と、
８重量％の尿素剤と、
０．５重量％のフェルラ酸とを、
１，３プロパンジオールである溶媒中に溶解されて含む、態様１５及び２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様３４．アスコルビン酸対尿素剤の比が、３～３．５である、態様１３又は１４に記載の組成物。

態様３５．任意選択の追加の成分が、アゼライン酸を含む、態様１～２９のいずれか１つに記載の組成物。

態様３６．組成物が、３重量％～１０重量％のアゼライン酸を含む、態様３１に記載の組成物。

態様３７．組成物が、約７．５重量％のアゼライン酸を含む、態様３１に記載の組成物。

態様３８．組成物が、
約１０重量％のアスコルビン酸と、
約３重量％の尿素剤と、
約０．５重量％～２重量％のフェルラ酸とを、
１，３プロパンジオールである溶媒に溶解して含む、態様１４、２３及び３１のいずれか１つに記載の組成物。

態様３９．１つ以上の任意選択の追加の成分が、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様１～３８のいずれか１つに記載の組成物。

態様４０．組成物が、２重量％以下のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様３９に記載の組成物。

態様４１．組成物が、約０．５重量％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様３９に記載の組成物。

態様４２．１つ以上の任意選択の追加の成分が、マデカソシド（例えば、マデカソシド・アシアチコシド）を含む、を含む、態様１～４１のいずれか１つに記載の組成物。

態様４３．アスコルビン酸対尿素剤の比が、１．０～１．３の比である、態様１～１３のいずれか１つに記載の組成物。

態様４４．アスコルビン酸対尿素剤の比が、１．２５～１である、態様１～１３のいずれか１つに記載の組成物。

態様４５．任意選択の追加の成分が、ヒドロキシ酸を含む、態様１～４４のいずれか１つに記載の組成物。

態様４６．ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様４５に記載の組成物。

態様４７．ヒドロキシ酸が、サリチル酸である、態様４５に記載の組成物。

態様４８．組成物が、３重量％以下のヒドロキシ酸を含む、態様４５に記載の組成物。

態様４９．組成物が、約２重量％のヒドロキシ酸を含む、態様４５に記載の組成物。

態様５０．組成物が、
約２５重量％のアスコルビン酸と、
約２０重量％の尿素剤と、
約０．５重量％～２重量％のフェルラ酸とを、
１，３プロパンジオールである溶媒に溶解して含む、態様１７に記載の組成物。

態様５１．アスコルビン酸対尿素剤の比が、１～１である、態様１に記載の組成物。

態様５２．任意選択の追加の成分が、パンテノールを含む、態様１～２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様５３．組成物が、１０重量％以下のパンテノールを含む、態様５２に記載の組成物。

態様５４．組成物が、約５重量％のパンテノールを含む、態様５２に記載の組成物。

態様５５．組成物が、
約５重量％のアスコルビン酸と、
約５重量％の尿素剤と、
約０．１～２重量％のフェルラ酸と、
１，３プロパンジオールである溶媒に溶解して含む、態様１２及び５１のいずれか１つに記載の組成物。

態様５６．１つ以上の任意選択の追加の成分が、マデカソシド（例えば、マデカソシド・アシアチコシド）を含む、を含む、態様５１～５４のいずれか１つに記載の組成物。

態様５７．組成物が、約１重量％以下のマデカソシドを含む、態様４２に記載の組成物。

態様５８．エマルジョン組成物であって、
態様１～５７のいずれか１つによる組成物と、
油成分と、
任意選択の乳化剤と、を含むエマルジョン組成物。

態様５９．油成分がシリコーン系である、態様５８に記載のエマルジョン組成物。

態様６０．エマルジョン組成物が、乳化剤を含む、態様５８又は５９に記載のエマルジョン組成物。

態様６１．乳化剤が、ポリソルベート、ラウレス－４、セチル硫酸カリウム並びにシリコーン及びシリコーンエラストマー系乳化剤及び乳化ブレンドから選択される、態様５８又は５９に記載のエマルジョン組成物。

態様６２．態様１～５７のいずれか１つに記載の貯蔵安定性局所用組成物が予め充填された複数回使用容器内のアスコルビン酸のすぐに使用できる局所用調製物であって、複数回使用容器が、単一用量の貯蔵安定性局所用組成物を分配するための手段を含む、調製物。

態様６３．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、アスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様６２に記載の調製物。

態様６４．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、２５℃±２℃で６ヶ月貯蔵した後、アスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様６２に記載の調製物。

態様６５．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内に密封されている、態様５８～６０のいずれか１つに記載の調製物。

態様６６．容器が包装材内に配置されている、態様５８～６１のいずれか１つに記載の調製物。

態様６７．貯蔵のためにアスコルビン酸を安定化するプロセスであって、
１重量％～２０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
１０重量％～９４重量％の、Ｃ（３～６）ポリオール、エトキシジグリコール、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と、
０．１～５％以下の桂皮酸又はその誘導体と、
任意選択で、１つ以上の追加の薬剤と、を、
５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と組み合わせて、
それにより、アスコルビン酸を溶解して、アスコルビン酸の貯蔵安定性の非水性単相透明液体組成物を生成することを含む、プロセス。

態様６８．１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、
０．５％～２％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様６７に記載のプロセス。

態様６９．１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、
３重量％～１０重量％のアゼライン酸を含む、態様６７に記載のプロセス。

態様７０．更に、
０．５重量％～２重量％のアセチルジンゲロンと、１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、
第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を含む、態様６７に記載のプロセス。

態様７１．更に、
０．５重量％～２重量％の液体組成物と、１．５重量％～５重量％の乳化剤とを組み合わせて、第２の液体組成物を生成することと、
第２の液体組成物をアスコルビン酸の液体組成物と混合してエマルジョンを生成することと、を含む、態様６７に記載のプロセス。

態様７２．液体成分が、コレステロール、セラミド、遊離脂肪酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様７１に記載の方法。

態様７３．１つ以上の追加の薬剤が組み合わされ、
０．５重量％～２重量％のヒドロキシ酸を含む、態様６７に記載のプロセス。

態様７４．ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様７３に記載のプロセス。

態様７５．態様６７～７４のいずれか１つに記載のプロセスによって製造された製品。

態様７６．製品が、創傷治癒のために使用される、態様７５に記載の製品。

態様７７．製品がセラムである、態様７５に記載の製品。
高効能ビタミンＣケミカルピーリング液

態様１．貯蔵安定性局所用組成物であって、
５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と組み合わせて、
５重量％～２０重量％の尿素剤と、
２重量％～３０重量％の化学剥離剤と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（２～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、エタノール、イソプロピルアルコール、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含み、アスコルビン酸が、溶媒のみでの最大濃度［Ｘ］を超える濃度［ＡＡ］で溶解され、尿素が、少なくとも（［ＡＡ］－［Ｘ］）＊１．２５の濃度で溶解される、組成物。

態様２．組成物が、密閉容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様３．組成物が、複数回使用容器内で、４０℃±２℃で６ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の２ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様４．組成物が、複数回使用容器内で、４０℃±２℃で１２ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様５．尿素剤が、尿素である、態様１に記載の組成物。

態様６．尿素剤が、ヒドロキシエチル尿素である、態様１に記載の組成物。

態様７．尿素剤が、尿素とヒドロキシエチル尿素との混合物を含む、態様１に記載の組成物。

態様８．組成物が、５～２０％の尿素剤を含む、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様９．組成物が、５～１５％の尿素剤を含む、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様１０．組成物が、５～１０％の尿素剤を含む、態様５～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様１１．組成物が、５～２５重量％のアスコルビン酸を含む、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

態様１２．組成物が、５～２５重量％のアスコルビン酸を含む、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

態様１３．組成物が、２０～２５重量％のアスコルビン酸を含む、態様１～１０に記載の組成物。

態様１４．溶媒が、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、１，５ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，６ヘキサンジオール、グリセロール、ジグリセロール、エトキシジグリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びジメチルイソソルビドから選択される、態様１～１３のいずれか１つに記載の組成物。

態様１５．溶媒が、１，３プロパンジオールである、態様１４に記載の組成物。

態様１６．溶媒が、１，３プロパンジオールと１，２ヘキサンジオールとの混合物である、態様１４に記載の組成物。

態様１７．化学剥離剤が、アルファヒドロキシ酸又は安息香酸である、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１８．化学剥離剤が、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、サリチル酸、カプリロイルサリチル酸、サリチロイルフィトスフィンゴシン、フェノール、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１～１７のいずれか１つに記載の組成物。

態様１９．化学剥離剤が、サリチル酸である、態様１７又は１８に記載の組成物。

態様２０．組成物が、２～２０重量％のサリチル酸を含む、態様１９に記載の組成物。

態様２１．組成物が、２重量％のサリチル酸を含む、態様２０に記載の組成物。

態様２２．組成物が、５～１５重量％のサリチル酸を含む、態様２０に記載の組成物。

態様２３．組成物が、１０重量％のサリチル酸を含む、態様２２に記載の組成物。

態様２４．１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、アゼライン酸、桂皮酸又は桂皮酸誘導体、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、乳化剤、ヒアルロン酸複合体、マデカソシド、マデカソシド・アジアチコシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、ジグリセリン、マロン酸ビスエチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル、及びジメチルイソソルビドから選択される、態様１～２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様２５．組成物が、
２５重量％のアスコルビン酸と、
２０重量％の尿素剤と、
２重量％のサリチル酸とを、
５３重量％の１，３プロパンジオールに溶解して含む、態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物。

態様２６．組成物が、
２０重量％のアスコルビン酸と、
１７重量％の尿素剤と、
１０重量％のサリチル酸と、
５３重量％の１，３プロパンジオールと、を含む、態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物。

態様２７．アスコルビン酸対尿素剤の比が、１．０～２．２である、態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物。

態様２８．アスコルビン酸対尿素剤の比が、１．１０～１．２５である、態様１～２４のいずれか１つに記載の組成物。

態様２９．１つ以上の任意選択の追加の成分が、アセチルジンゲロンを含む、態様２４に記載の組成物。

態様３０．組成物が、２重量％以下のアセチルジンゲロンを含む、態様２９に記載の組成物。

態様３１．組成物が、約０．５重量％以下のアセチルジンゲロンを含む、態様３０に記載の組成物。

態様３２．１つ以上の任意選択の追加の成分が、桂皮酸又は桂皮酸誘導体を含む、態様２４に記載の組成物。

態様３３．桂皮酸誘導体が、フェルラ酸、カフェイン酸、クマル酸、シナピン酸、及びそれらの誘導体から選択される、態様３２に記載の組成物。

態様３４．組成物が、０．１重量％～２重量％のフェルラ酸を含む、態様３３に記載の組成物。

態様３５．組成物が、１重量％以下のフェルラ酸を含む、態様３３に記載の組成物。

態様３６．組成物が、約０．５重量％のフェルラ酸を含む、態様３３に記載の組成物。

態様３７．組成物が、４０～６０重量％の、プロパンジオールを含む溶媒を含む、態様１～３６のいずれか１つに記載の組成物。

態様３８．組成物が、５３重量％の、プロパンジオールを含む溶媒を含む、態様１～３７のいずれか１つに記載の組成物。

態様３９．組成物が、４３重量％の、プロパンジオールを含む溶媒を含む、態様１～３７のいずれか１つに記載の組成物。

態様４０．組成物が、４３重量％の、プロパンジオールを含む溶媒と、１０％のジメチルイソソルビドと、を含む、態様１～３７のいずれか１つに記載の組成物。

態様４１．１つ以上の任意選択の追加の成分が、０．５重量％のジグリセリン及びｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様２４に記載の組成物。

態様４２．１つ以上の任意選択の追加の成分が、アゼライン酸を含む、態様１～２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様４３．組成物が、３重量％～１０重量％のアゼライン酸を含む、態様４２に記載の組成物。

態様４４．組成物が、約７．５重量％のアゼライン酸を含む、態様４２に記載の組成物。

態様４５．１つ以上の任意選択の追加の成分が、マデカソシドを含む、態様１～２３のいずれか１つに記載の組成物。

態様４６．エマルジョン組成物であって、
態様１～４５のいずれか１つに記載の組成物と、
油成分と、
任意選択の乳化剤と、を含む、エマルジョン組成物。

態様４７．油成分がシリコーン系である、態様４６に記載のエマルジョン組成物。

態様４８．エマルジョン組成物が、乳化剤を含む、態様４６又は４７に記載のエマルジョン組成物。

態様４９．乳化剤が、ポリソルベート、ラウレス－４、セチル硫酸カリウム並びにシリコーン及びシリコーンエラストマー系乳化剤及び乳化ブレンドから選択される、態様４８に記載のエマルジョン組成物。

態様５０．態様１～４５のいずれか１つに記載の貯蔵安定性局所用組成物が予め充填された複数回使用容器内の貯蔵安定性組成物のすぐに使用できる局所用調製物であって、複数回使用容器が、単一用量の貯蔵安定性局所用組成物を分配するための手段を含む、調製物。

態様５１．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様５０に記載の調製物。

態様５２．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、４０℃±２℃で６ヶ月貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様５０に記載の調製物。

態様５３．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内に密封されている、態様５０～５２のいずれか１つに記載の調製物。

態様５４．容器が包装材内に配置されている、態様５０～５３のいずれか１つに記載の調製物。

態様５５．安定な局所用組成物を調製するプロセスであって、
５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
５重量％～２０重量％の尿素剤と、
２重量％～３０重量％の化学剥離剤と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（２～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、エタノール、イソプロピルアルコール、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒と組み合わせることを含み、
アスコルビン酸が、溶媒のみ中でのその最大濃度（Ｘ）を上回る濃度［ＡＡ］で溶解され、尿素が、少なくとも（［ＡＡ］－［Ｘ］）＊１．２５の濃度で溶解される、プロセス。

態様５６．態様５５によるプロセスによって製造された、製品。

態様５７．製品がケミカルピーリング製剤である、態様５６に記載の製品。

高濃度ビタミンＣ及び糖アルコールの局所用製剤。
態様１．貯蔵安定性局所用液体組成物であって、
（ａ）５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
（ｂ）５重量％～２０重量％の糖アルコール剤と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む、組成物。

態様２．組成物が、密閉容器内で、４０℃±２℃で８週間貯蔵した後、アスコルビン酸の３ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様３．組成物が、複数回使用容器内で、４０℃±２℃で８ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の３ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様４．組成物が、複数回使用容器内で、４０℃±２℃で１６ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様１に記載の組成物。

態様５．糖アルコール剤が、キシリトール及びキシリトール誘導体から選択される、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様６．糖アルコール剤が、キシリチルグルコシド、無水キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１～５のいずれか１つに記載の組成物。

態様７．糖アルコール剤が、Ｃ５～Ｃ６糖アルコールである、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様８．糖アルコール剤が、キシリトールである、態様７に記載の組成物。

態様９．組成物が、７～２０重量％のキシリトールを含む、態様８に記載の組成物。

態様１０．組成物が、７～１５重量％のキシリトールを含む、態様９に記載の組成物。

態様１１．組成物が、１０～１５重量％のキシリトールを含む、態様１０に記載の組成物。

態様１２．組成物が、７～１０重量％のキシリトールを含む、態様１０に記載の組成物。

態様１３．組成物が、１０～２０重量％のアスコルビン酸を含む、態様８～１２のいずれか１つに記載の組成物。

態様１４．組成物が、１５～２０重量％のアスコルビン酸を含む、態様８～１２のいずれか１つに記載の組成物。

態様１５．組成物が、１５重量％のアスコルビン酸を含む、態様８～１２のいずれか１つに記載の組成物。

態様１６．溶媒が、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、１，５ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，６ヘキサンジオール、グリセロール、ジグリセロール、エトキシジグリコール、及びジメチルイソソルビドから選択される、態様１～１５のいずれか１つに記載の組成物。

態様１７．溶媒が、１，３プロパンジオールである、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１８．溶媒が、１，３プロパンジオールと１，２ヘキサンジオールとの混合物である、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１９．組成物が、１つ以上の追加の成分を含む、態様１～１８のいずれか１つに記載の組成物。

態様２０．１つ以上追加の成分が、化学剥離剤を（例えば、組成物中に０．１～２％で）含む、態様１９に記載の組成物。

態様２１．化学剥離剤が、サリチル酸である、態様２０に記載の組成物。

態様２２．１つ以上追加の成分が、保湿剤を（例えば、組成物中に１～５％で）含む、態様１９～２１のいずれか１つに記載の組成物。

態様２３．保湿剤が、尿素剤又はグリセリンである、態様２２に記載の組成物。

態様２４．１つ以上の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、尿素剤、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、フェルラ酸、グリセリン、乳化剤、ヒアルロン酸複合体、マデカソシド、マデカソシド・アジアチコシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、及びマロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルから選択される、態様１９に記載の組成物。

態様２５．１つ以上の任意選択の追加の成分が、サリチル酸、フェルラ酸、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、尿素剤及びグリセリンのうちの１つ以上から選択される、態様１９に記載の組成物。

態様２６．組成物が、０．５重量％のサリチル酸を含む、態様１９～２５のいずれか１つに記載の組成物。

態様２７．組成物が、０．５重量％のフェルラ酸を含む、態様１９～２５のいずれか１つに記載の組成物。

態様２８．組成物が、０．５％のサリチル酸及び０．５％のフェルラ酸を含む、態様２７に記載の組成物。

態様２９．組成物が、１．５％のフェルラ酸を含む、態様１９～２５のいずれか１つに記載の組成物。

態様３０．組成物が、０．５重量％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様１９～３０のいずれか１つに記載の組成物。

態様３１．１つ以上の追加の成分が、尿素剤を含む、態様１９～３０のいずれか１つに記載の組成物。

態様３２．尿素剤が、尿素、ヒドロキシエチル尿素、又は尿素とヒドロキシエチル尿素との組み合わせから選択される、態様３１に記載の組成物。

態様３３．組成物が、２．５％の尿素を含む、態様３２に記載の組成物。

態様３４．組成物が、２．５％の尿素、０．５％のサリチル酸、及び０．５％のフェルラ酸を含む、態様３３に記載の組成物。

態様３５．アスコルビン酸が溶媒のみでのその最大濃度を超える濃度で溶解している、態様１～３４のいずれか１つに記載の組成物。

態様３６．組成物が、
１５重量％～２０重量％のアスコルビン酸と、
７重量％～１０重量％のキシリトールと、
合計で１０重量％未満の、尿素、サリチル酸、及びフェルラ酸から選択される１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
１，３プロパンジオール又は１，２プロパンジオールに溶解して含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。

態様３７．組成物が、１５重量％のアスコルビン酸を含む、態様３６に記載の組成物。

態様３８．組成物が、７．５重量％のキシリトールを含む、態様３６又は３７に記載の組成物。

態様３９．組成物が、２．５％の尿素を含む、態様３６～３８のいずれか１つに記載の組成物。

態様４０．組成物が、０．５％のサリチル酸を含む、態様３６～３９のいずれか１つに記載の組成物。

態様４１．組成物が、０．５％のフェルラ酸を含む、態様３６～４０のいずれか１つに記載の組成物。

態様４２．組成物が、表８のものである、態様１に記載の組成物。

態様４３．組成物が、表９のものである、態様１に記載の組成物。

態様４４．キシリトール含有組成物が、皮膚に適用されると、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓの完全性を維持しながら、病原性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ変異体を減少又は排除する、態様１～４３のいずれか１つに記載の組成物。

態様４５．態様１～４３のいずれか１つに記載の貯蔵安定性局所用組成物が予め充填された複数回使用容器中のすぐに使用できる局所用調製物であって、複数回使用容器が、貯蔵安定性局所用組成物の単回用量を分配するための手段を含む、すぐに使用できる局所用調製物。

態様４６．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、４０℃±２℃で４週間貯蔵した後、アスコルビン酸の３ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様４５に記載の調製物。

態様４７．貯蔵安定性局所用組成物が、容器中、４０℃±２℃で８ヶ月間貯蔵した後、アスコルビン酸の３ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様４５に記載の調製物。

態様４８．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、４０℃±２℃で１６ヶ月貯蔵した後、アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様４５に記載の調製物。

態様４９．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内の大気から密閉されている、態様４５～４８のいずれか１つに記載の調製物。

態様５０．容器が包装材内に配置されている、態様４５～４９のいずれか１つに記載の調製物。
非水性尿素エマルジョン組成物

態様１．貯蔵安定性局所用エマルジョン組成物であって、
ａ．内相であって、
１重量％～３０重量％の尿素剤を、
ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、及びそれらの組み合わせから選択される１０重量％以上の非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む、均一の溶液である、内相と、
（ｂ）環状、直鎖状及び分岐状シリコーン、シリコーンクロスポリマー、並びにそれらの組み合わせから選択されるシリコーン剤を組成重量で１０％以上含む外相と、を含み、
内相が、外相と混和せず、外相内に含まれる、組成物。

態様２．外相が、油相中のシリコーン剤の溶液である、態様１に記載の組成物。

態様３．シリコーン剤が、ジメチコン、ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマー、ジメチコン／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－１０／１５クロスポリマー、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１又は２に記載の組成物。

態様４．組成物が、５～２０重量％の、シリコーン剤を含む、態様１～３のいずれか１つに記載の組成物。

態様５．組成物が、密閉容器内で、２５℃±２℃で又は４０℃±２℃で６週間貯蔵安定性である（例えば、非水性皮膚適合性溶媒中で１０ｍｏｌ％未満の尿素剤の分解を示す）、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様６．組成物が、複数回使用容器内で、２５℃±２℃で又は４０℃±２℃で６ヶ月間貯蔵安定性である（例えば、非水性皮膚適合性溶媒中で１０ｍｏｌ％未満の尿素剤の分解を示す）、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様７．組成物が、複数回使用容器内で、２５℃±２℃で又は４０℃±２℃で１２ヶ月間貯蔵安定性である（例えば、非水性皮膚適合性溶媒中で１０ｍｏｌ％未満の尿素剤の分解を示す）、態様１～４のいずれか１つに記載の組成物。

態様８．尿素剤が、尿素である、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様９．尿素剤が、ヒドロキシエチル尿素である、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様１０．尿素剤が、尿素とヒドロキシエチル尿素との混合物を含む、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様１１．非水性溶媒が、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、１，５ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，６ヘキサンジオール、グリセロール、ジグリセロール、エトキシジグリコール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

態様１２．溶媒が、１，３プロパンジオールである、態様１１に記載の組成物。

態様１３．組成物が、外相エマルジョンの非存在下の均一な内相溶液の尿素分解速度よりも低い尿素分解速度を呈する、態様１～１２のいずれか１つに記載の組成物。

態様１４．組成物が、外相の２０重量％～８０重量％のシリコーン剤を含む、態様１～１３のいずれか１つに記載の組成物。

態様１５．組成物が、５重量％～２０重量％の尿素剤を含む、態様１～１４のいずれか１つに記載の組成物。

態様１６．組成物中の外相に対する内相の重量パーセント比が、１９以下である、態様１～１５のいずれか１つに記載の組成物。

態様１７．第１の相及び／又は外相に溶解した合計で１０重量％以下の１つ以上の任意選択の追加の成分を更に含む、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１８．１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、フェルラ酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、ヒアルロン酸複合体、コレステロールエステル、コレステロール、セラミド、リノール酸、リノレン酸、マデカソシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル、酸化亜鉛、及び二酸化チタンから選択される、態様１７に記載の組成物。

態様１９．組成物が、約５重量％～約２０重量％の尿素を含む、態様１～１８のいずれか１つに記載の組成物。

態様２０．組成物が、約５重量％の尿素を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。

態様２１．組成物が、約１０重量％の尿素を含む、態様１９に記載の組成物。

態様２２．任意の追加の成分が、アスコルビン酸を含む、態様１７～２１に記載の組成物。

態様２３．組成物が、２０重量％以下のアスコルビン酸を、内相又は外相に溶解して含む、態様２２に記載の組成物。

態様２４．組成物が、約５重量％～１０重量％のアスコルビン酸を、内相又は外相に溶解して含む、態様２３に記載の組成物。

態様２５．任意選択の追加の成分が、フェルラ酸を含む、態様１７～２４のいずれか１つに記載の組成物。

態様２６．組成物が、０．１重量％～２重量％のフェルラ酸を含む、態様２５に記載の組成物。

態様２７．任意選択の追加の成分が、ビタミンＥを含む、態様１７～２６のいずれか１つに記載の組成物。

態様２８．ビタミンＥが、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール並びにアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール、並びにそれらの組み合わせから選択される、態様２７に記載の組成物。

態様２９．組成物が、２重量％以下のビタミンＥを含む、態様２７に記載の組成物。

態様３０．任意選択の追加の成分が、約マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルである、態様１７～２９に記載の組成物。

態様３１．組成物が、２重量％以下のマロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルを含む、態様３０に記載の組成物。

態様３２．任意選択の追加の成分が、レチノールを含む、態様１７～３１のいずれか１つに記載の組成物。

態様３３．組成物が、１重量％以下のレチノールを含む、態様３２に記載の組成物。

態様３４．任意選択の追加の成分が、アゼライン酸を含む、態様１７～３３のいずれか１つに記載の組成物。

態様３５．組成物が、２重量％～１０重量％のアゼライン酸を含む、態様３４に記載の組成物。

態様３６．組成物が、５重量％のアゼライン酸を含む、態様３４に記載の組成物。

態様３７．任意選択の追加の成分が、バクチオールを含む、態様１７～３６のいずれか１つに記載の組成物。

態様３８．組成物が、２％以下のバクチオールを含む、態様３７に記載の組成物。

態様３９．任意の追加の成分が、Ｃ１０～Ｃ３０コレステロール／ラノステロールエステルを含む、態様１７～３８のいずれか１つの組成物。

態様４０．組成物が、５％以下のＣ１０～Ｃ３０コレステロール／ラノステロールエステルを含む、態様３９に記載の組成物。

態様４１．任意選択の追加の成分が、マデカソシド・アジアチコシドを含む、態様１７～４０のいずれか１つに記載の組成物。

態様４２．組成物が、１重量％以下のマデカソシド・アジアチコシドを含む、態様４１に記載の組成物。

態様４３．任意の追加の成分が、グリチルリチン酸を含む、態様４１に記載の組成物。

態様４４．組成物が、１％以下のグリチルリチン酸を含む、態様４３に記載の組成物。

態様４５．任意の追加の成分が、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様１７～４３のいずれか１つに記載の組成物。

態様４６．０．５重量％～２重量％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様４５に記載の組成物。

態様４７．任意選択の追加の成分が、セラミドを含む、態様１７～４６のいずれか１つに記載の組成物。

態様４８．セラミドが、セラミドＥＯＰ、セラミドＡＰ、セラミドＮＧ、セラミドＮＰ、セラミドＮＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＳ、セラミドＡＳ、及びそれらの組み合わせから選択される、態様４７に記載の組成物。

態様４９．組成物が、２重量％以下のセラミドを含む、態様４７に記載の組成物。

態様５０．任意選択の追加の成分が、コレステロールを含む、態様１７～４７のいずれか１つに記載の組成物。

態様５１．組成物が、２重量％未満のコレステロールを含む、態様５０に記載の組成物。

態様５２．任意選択の追加の成分が、遊離脂肪酸を含む、態様５２に記載の組成物。

態様５３．遊離脂肪酸が、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、アルファ－リノール酸、オレイン酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様５２に記載の組成物。

態様５４．組成物が、１％未満の遊離脂肪酸を含む、態様５３に記載の組成物。

態様５５．内相の液滴が、外相内に含まれる、態様１～５４のいずれか１つに記載の組成物。

態様５６．態様１～５５のいずれかに記載の貯蔵安定性局所用組成物が予め充填された複数回使用容器内のすぐに使用できる局所用調製物であって、複数回使用容器が、貯蔵安定性局所用組成物の単回用量を分配するための手段を含む、すぐに使用できる局所用調製物。

態様５７．複数回使用容器が一定期間にわたって一貫して尿素を送達する徐放性容器である、態様５６に記載の調製物。

態様５８．徐放性容器が、尿素を一度に放出しない、態様５７に記載の調製物。

態様５９．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、２５℃±２℃又は４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、アスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様５６に記載の調製物。

態様６０．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、２５℃±２℃又は４０℃±２℃で６ヶ月間貯蔵した後、尿素の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様５６に記載の調製物。

態様６１．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内に密閉されている、態様５６～６０のいずれか１つに記載の調製物。

態様６２．容器が包装材内に配置されている、態様５６～６２のいずれか１つに記載の調製物。

態様６３．局所適用のための貯蔵安定性エマルジョン組成物を製造するプロセスであって、
１重量％～３０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
１０重量％～８０重量％の、ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、及びそれらの組み合わせから選択される非水性皮膚適合性溶媒と、
任意選択で、１つ以上の追加の薬剤と、を組み合わせて、
それにより、尿素剤及び１つ以上の追加の薬剤を非水性溶媒に溶解して、均質溶液である内相を生成することと、
内相に、油相溶液に溶解した１０重量％以上のシリコーン化合物を含む外相を懸濁させて、
貯蔵安定性のあるエマルジョン組成物を製造することと、を含む、プロセス。

態様６４．シリコーン化合物が、環状、直鎖状及び分岐状シリコーン、シリコーンクロスポリマー、及びそれらの組み合わせから選択される、態様６１に記載のプロセス。

態様６５．１つ以上の追加の薬剤が、アスコルビン酸を含む、態様６１又は６２に記載のプロセス。

態様６６．内相が、２０重量％以下のアスコルビン酸を含む、態様６１に記載のプロセス。

態様６７．内相が、約５重量％～約１０重量％のアスコルビン酸を含む、態様６４に記載のプロセス。

態様６８．１つ以上の追加の薬剤が、フェルラ酸を含む、態様６１～６５のいずれか１つに記載のプロセス。

態様６９．組成物が、２重量％以下のフェルラ酸を含む、態様６６に記載のプロセス。

態様７０．１つ以上の追加の薬剤が、
０．５％～２％のフェルラ酸と、
０．５％～２％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様６１に記載のプロセス。

態様７１．１つ以上の追加の薬剤が、約３重量％～約１０重量％のアゼライン酸を含む、態様６１に記載のプロセス。

態様７２．外相が、脂質成分を更に含む、態様６１～６９のいずれか１つに記載の方法。

態様７３．液体成分が、コレステロール、セラミド、遊離脂肪酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様７０に記載のプロセス。

態様７４．外相が、エマルジョン組成物からの尿素の沈殿を防止又は低減する、態様６１～７１のいずれか１つに記載のプロセス。

態様７５．尿素剤が、非水性溶媒に溶解する前に、約１００μｍ以上の粒径を有する尿素剤の結晶形態である、態様６１～７２のいずれか１つに記載のプロセス。

態様７６．内相を外相に懸濁させることが、内相からの尿素の再結晶化を防止又は低減する、態様７０に記載のプロセス。

態様７７．該懸濁させることが、内相の液滴を外相内に懸濁させることを含む、態様７４に記載のプロセス。

態様７８．態様６１～７７のいずれか１つに記載のプロセスによって製造された製品。

態様７９．製品がセラムである、態様７８に記載の製品。

非水性アゼライン酸局所用製剤
態様１．貯蔵安定性局所用組成物であって、
（ａ）１重量％～２０重量％のアゼライン酸と、
（ｂ）１重量％～２０重量％の尿素剤とを、
ポリオール、Ｃ（３～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む、組成物。

態様２．組成物が、水を実質的に含まない、態様１に記載の組成物。

態様３．組成物が、１重量％未満の水を含む、態様１に記載の組成物。

態様４．組成物が、無水である、態様１に記載の組成物。

態様５．組成物が、揮発性アルコールを実質的に含まない、態様１～５のいずれか１つに記載の組成物。

態様６．組成物が、一価アルコールを実質的に含まない、態様１～５のいずれか１つに記載の組成物。

態様７．一価アルコールが、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、アミルアルコール、及びセチルアルコールのうちの１つ以上から選択される、態様６に記載の方法。

態様８．尿素剤が、尿素である、態様１～７のいずれか１つに記載の組成物。

態様９．尿素剤が、ヒドロキシエチル尿素である、態様１～８のいずれか１つに記載の組成物。

態様１０．尿素剤が、尿素とヒドロキシエチル尿素との混合物を含む、態様１～９のいずれか１つに記載の組成物。

態様１１．溶媒が、１，３プロパンジオールである、態様１～１０のいずれか１つに記載の組成物。

態様１２．溶媒が、１，３－プロパンジオールと１，２－ヘキサンジオールとの混合物である、態様１～１１のいずれか１つに記載の組成物。

態様１３．組成物が、密閉容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵安定性である（例えば、尿素剤及びアゼライン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す）、態様１～１２のいずれか１つに記載の組成物。

態様１４．組成物が、複数回使用容器内で、２５℃±２℃で６ヶ月間貯蔵安定性である（例えば、尿素剤及びアゼライン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す）、態様１～１３のいずれか１つに記載の組成物。

態様１５．組成物が、複数回使用容器内で、２５℃±２℃で１２ヶ月間貯蔵安定性である（例えば、尿素剤及びアゼライン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す）、態様１～１４のいずれか１つに記載の組成物。

態様１６．組成物が、３０重量％～９５重量％の非水性溶媒を含む、態様１～１５のいずれか１つに記載の組成物。

態様１７．非水性溶媒が、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、１，５ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，６ヘキサンジオール、グリセロール、ジグリセロール、エトキシジグリコール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせから選択される、態様１～１６のいずれか１つに記載の組成物。

態様１８．溶媒が、１，３プロパンジオールである、態様１７に記載の組成物。

態様１９．組成物が、尿素剤の非存在下でのアゼライン酸分解速度よりも低いアゼライン酸分解速度を呈する、態様１～１８のいずれか１つに記載の組成物。

態様２０．組成物が、５重量％～２０重量％のアゼライン酸を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。

態様２１．組成物が、１０重量％～２０重量％のアゼライン酸を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載の組成物。

態様２２．組成物が、１０重量％～１５重量％（例えば、１０重量％～１２重量％）のアゼライン酸を含む、態様１～２１のいずれか１つに記載の組成物。

態様２３．組成物が、５重量％～１２重量％のアゼライン酸を含む、態様２０に記載の組成物。

態様２４．組成物が、５重量％～１０重量％のアゼライン酸を含む、態様２０に記載の組成物。

態様２５．組成物が、約５重量％のアゼライン酸を含む、態様１～１９のいずれか１つに記載の組成物。

態様２６．組成物が、約１０重量％のアゼライン酸を含む、態様１～２０のいずれか１つに記載の組成物。

態様２７．組成物が、１重量％～１０重量％の尿素剤を含む、態様１～２６のいずれか１つに記載の組成物。

態様２８．組成物が、３重量％～１０重量％の尿素剤を含む、態様１～２７のいずれか１つに記載の組成物。

態様２９．組成物が、５重量％～１０重量％の尿素剤を含む、態様１～２８のいずれか１つに記載の組成物。

態様３０．アゼライン酸対尿素剤の重量パーセント比が、２．０～２．５である、態様１～２９のいずれか１つに記載の組成物。

態様３１．合計で１０重量％以下の、１つ以上の任意選択の追加の成分を更に含む、態様１～３０のいずれか１つに記載の組成物。

態様３２．１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、フェルラ酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、ヒアルロン酸複合体、コレステロールエステル、コレステロール、セラミド、リノール酸、リノレン酸、マデカソシド、マデカソシド・アシアチコシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル、酸化亜鉛、及び二酸化チタンから選択される、態様３１に記載の組成物。

態様３３．１つ以上の追加の成分が、Ｖｉｔｉｓ Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ Ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉抽出物、Ｑｕｅｒｃｕｓ Ｒｏｂｕｒ木材抽出物、及びＰｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物から選択される１つ以上の抗酸化剤を含む、態様３２に記載の組成物。

態様３４．１つ以上の追加の成分が、Ｖｉｔｉｓ Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ Ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉抽出物、Ｑｕｅｒｃｕｓ Ｒｏｂｕｒ木材抽出物、及びＰｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様３３に記載の組成物。

態様３５．１つ以上の追加の成分が、アスコルビン酸を含む、態様３１～３４のいずれか１つに記載の組成物。

態様３６．組成物が、１０重量％以下のアスコルビン酸を含む、態様３５に記載の組成物。

態様３７．組成物が、５重量％～１０重量％のアスコルビン酸を含む、態様３６に記載の組成物。

態様３８．任意選択の追加の成分組成物が、フェルラ酸を更に含む、態様３１～３７のいずれか１つに記載の組成物。

態様３９．組成物が、２重量％以下のフェルラ酸を含む、態様３８に記載の組成物。

態様４０．１つ以上の任意選択の追加の成分が、ビタミンＥを含む、態様３１～３９のいずれか１つに記載の組成物。

態様４１．そのビタミンＥが、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール並びにアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール、並びにそれらの組み合わせから選択される、態様４０に記載の組成物。

態様４２．組成物が、２重量％以下のビタミンＥを含む、態様４０に記載の組成物。

態様４３．１つ以上の任意選択の追加の成分が、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルを含む、態様３１～４２のいずれか１つに記載の組成物。

態様４４．組成物が、２重量％以下のマロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジルを含む、態様４３に記載の組成物。

態様４５．１つ以上の任意選択の追加の成分が、レチノールである、態様３１～４４のいずれか１つに記載の組成物。

態様４６．組成物が、１重量％以下のレチノールを含む、態様４５に記載の組成物。

態様４７．１つ以上の任意選択の追加の成分が、バクチオールを含む、態様３１～４６のいずれか１つに記載の組成物。

態様４８．組成物が、１％以下のバクチオールを含む、態様４７に記載の組成物。

態様４９．１つ以上の任意選択の追加の成分が、Ｃ１０～Ｃ３０コレステロール／ラノステロールエステルを含む、態様３１～４８のいずれか１つに記載の組成物。

態様５０．組成物が、５％以下のＣ１０～Ｃ３０コレステロール／ラノステロールエステルを含む、態様４９に記載の組成物。

態様５１．１つ以上の任意選択の追加の成分が、マデカソシドを含む、態様３１～５０のいずれか１つに記載の組成物。

態様５２．組成物が、１重量％以下のマデカソシドを含む、態様５１に記載の組成物。

態様５３．１つ以上の任意選択の追加の成分が、グリチルリチン酸を含む、態様３１～５２のいずれか１つに記載の組成物。

態様５４．組成物が、１％以下のグリチルリチン酸を含む、態様５３に記載の組成物。

態様５５．１つ以上の任意選択の追加の成分が、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様３１～５４のいずれか１つに記載の組成物。

態様５６．組成物が、２重量％以下のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様５５に記載の組成物。

態様５７．１つ以上の任意選択の追加の成分が、セラミドを含む、態様３１～５６のいずれか１つに記載の組成物。

態様５８．セラミドが、セラミドＥＯＰ、セラミドＡＰ、セラミドＮＧ、セラミドＮＰ、セラミドＮＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＳ、セラミドＡＳ、及びそれらの組み合わせから選択される、態様５７に記載の組成物。

態様５９．組成物が、２重量％以下のセラミドを含む、態様５７又は５８に記載の組成物。

態様６０．１つ以上の任意選択の追加の成分が、コレステロールを含む、態様３１～５９のいずれか１つに記載の組成物。

態様６１．組成物が、２重量％未満のコレステロールを含む、態様６０に記載の組成物。

態様６２．１つ以上の任意選択の追加の成分が、遊離脂肪酸を含む、態様３１～６１のいずれか１つに記載の組成物。

態様６３．遊離脂肪酸が、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、アルファ－リノール酸、オレイン酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様６２に記載の組成物。

態様６４．組成物が、１％未満の遊離脂肪酸を含む、態様６２又は６３に記載の組成物。

態様６５．組成物が、
１０重量％～１５重量％のアゼライン酸と、
５重量％～１０重量％の尿素剤とを、
１つ以上のＣ（３～６）アルカンジオールを含む溶媒に溶解して含む、態様３０～６４のいずれか１つに記載の組成物。

態様６６．組成物が、１２重量％のアゼライン酸を含む、態様６５に記載の組成物。

態様６７．組成物が、１０重量％のアゼライン酸を含む、態様６５に記載の組成物。

態様６８．組成物が、５重量％の尿素を含む、態様６５～６７のいずれか１つに記載の組成物。

態様６９．溶媒が、１，３－プロパンジオールから構成される、態様６５～６８のいずれか１つに記載の組成物。

態様７０．溶媒が、１，３－プロパンジオールと１，２－ヘキサンジオールとの混合物（例えば、少なくとも１５：１又は少なくとも２０：１などの少なくとも１０：１の比での）から構成される、態様６５～６８のいずれか１つに記載の組成物。

態様７１．組成物が、表１又は表２のものである、態様６５に記載の組成物。

態様７２．組成物が、１０重量％以上のシリコーン剤を含む外相を更に含むエマルジョンに含まれる、態様１～７１のいずれか１つに記載の組成物。

態様７３．態様１～７２のいずれかに記載の貯蔵安定性局所用組成物が予め充填された複数回使用容器内のすぐに使用できる局所用調製物であって、複数回使用容器が、貯蔵安定性局所用組成物の単回用量を分配するための手段を含む、すぐに使用できる局所用調製物。

態様７４．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、尿素の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様７３に記載の調製物。

態様７５．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内で、２５℃±２℃で６ヶ月貯蔵した後、アゼライン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、態様７３に記載の調製物。

態様７６．貯蔵安定性局所用組成物が、容器内に密閉されている、態様７３～７５のいずれか１つに記載の調製物。

態様７７．容器が包装材内に配置されている、態様７３～７６のいずれか１つに記載の調製物。

態様７８．貯蔵安定性局所用組成物を製造するプロセスであって、プロセスが、
１重量％～２０重量％のアゼライン酸と、
１重量％～２０重量％の、尿素、ヒドロキシエチル尿素、及びそれらの組み合わせから選択される尿素剤と、
３０重量％～９５重量％の、ポリオール、Ｃ（２～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、及びそれらの組み合わせから選択される非水性皮膚適合性溶媒と、
任意選択で、１つ以上の追加の薬剤と、を組み合わせて、
それにより、尿素剤及びアゼライン酸を非水性溶媒に溶解して、貯蔵安定性である均一な溶液を生成することを含む、プロセス。

態様７９．１０重量％以上のシリコーン化合物を含む乳化溶液を均一溶液中に懸濁させて貯蔵安定性エマルジョン組成物を生成することを更に含む、態様７８に記載の方法。

態様８０．シリコーン化合物が、環状、直鎖状及び分岐状シリコーン、シリコーンクロスポリマー、及びそれらの組み合わせから選択される、態様７９に記載のプロセス。

態様８１．１つ以上の追加の薬剤が、アスコルビン酸を含む、態様７８に記載のプロセス。

態様８２．均一な溶液が、２０重量％以下のアスコルビン酸を含む、態様７８に記載の方法。

態様８３．均一な溶液が、約５重量％～約１０重量％のアスコルビン酸を含む、態様８２に記載の方法。

態様８４．１つ以上の追加の薬剤が、フェルラ酸を含む、態様７８～８３のいずれか１つに記載のプロセス。

態様８５．均一な溶液が、２重量％以下のフェルラ酸を含む、態様８４に記載の方法。

態様８６．１つ以上の追加の薬剤が、
０．５重量％～２重量％のフェルラ酸と、
０．５重量％～２重量％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物を含む、態様７８に記載のプロセス。

態様８７．エマルジョン組成物が、脂質成分を更に含む、態様７９に記載の方法。

態様８８．液体成分が、コレステロール、セラミド、遊離脂肪酸、及びそれらの組み合わせから選択される、態様８７に記載のプロセス。

態様８９．エマルジョン組成物が、エマルジョン組成物からの尿素の沈殿を防止又は低減する、態様７９に記載のプロセス。

態様９０．均一な溶液の液滴が、乳化溶液の外相内に含まれる、態様７９に記載の方法。

態様９１．態様７８～９０のいずれか１つに記載のプロセスによって製造された製品。

この開示を読めば当業者には明らかなように、本明細書で説明及び図示された個々の実施形態のそれぞれは、本教示の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離することができるか、又はそれと組み合わせることができる別個の構成要素及び特徴を有する。列挙された方法は、列挙されたイベントの順序で、又は論理的に可能な他の順序で実行することができる。

本発明は、以下の実施例を参照することによって更に定義される。これらの実施例は代表的なものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。

実施例１～５は、例えば、少なくとも
５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
５重量％～２０重量％の尿素剤と、
任意選択で０．１重量％～５重量％の桂皮酸又はその誘導体と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（２～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含み、アスコルビン酸が、溶媒のみの最大濃度（Ｘ）を超える濃度（ＡＡ）で溶解され、尿素が、少なくとも（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５の濃度で溶解される、本開示の安定化ビタミンＣ局所用製剤を含む、本開示のいくつかの製剤に関するものである。

実施例６は、例えば、少なくとも、
５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
５重量％～２０重量％の尿素剤と、
２重量％～３０重量％の化学剥離剤と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（２～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、エタノール、イソプロピルアルコール、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含み、アスコルビン酸が、溶媒のみでの最大濃度［Ｘ］を超える濃度［ＡＡ］で溶解され、尿素が、少なくとも（［ＡＡ］－［Ｘ］）＊１．２５の濃度で溶解される、本開示のビタミンＣケミカルピーリング溶液製剤に関するモノである。

実施例７～９は、例えば、少なくとも：
（ａ）５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
（ｂ）５重量％～２０重量％の糖アルコール剤と、
合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む、本開示のビタミンＣ及び糖アルコール製剤に関するものである。

実施例１０～１１は、例えば、少なくとも：（ａ）１０重量％以上の、ポリオール、Ｃ（１～６）アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、及びそれらの組み合わせから選択される非水性皮膚適合性溶媒中に溶解された１重量％～３０重量％の尿素剤と、（ｂ）１０％以上の組成重量の、環状、直鎖状及び分岐状シリコーン、シリコーンクロスポリマー、並びにそれらの組み合わせから選択されるシリコーン剤を含む外相と、を含有する本開示の無水尿素エマルジョン性剤に関し、内相は外相と混和せず、外相内に含まれる。

実施例１２～１３は、本開示の非水性アゼライン酸製剤に関するものである。

実施例１：安定化ビタミンＣ局所用製剤における成分の評価
主題の製剤の成分を評価し、最適化するために、一連の実験を行った。ＡＡはＬ－アスコルビン酸を指す。Ｕは尿素を指す。％値は重量％である。

実験の概要：
アスコルビン酸対尿素
－再結晶前に１，３－プロパンジオール中に可溶化されたＡＡの最大量は約１２％であった。この溶解限界は、プロピレングリコール（１，２プロパンジオール）についても観察された。
－最初に、ＡＡ／Ｕを１，３プロパンジオールに２０％のＡＡ、及び１５％のＵで完全に可溶化した。
－Ｕ含有量を１０％に低下させると、依然として再結晶はなかった。
－Ｕ含有量を５％に低下させると、再結晶が生じた。
－Ｕ含有量を８％に低下させると、再結晶が生じた。
－したがって、１０％のＵ含有量は、２０％のＡＡを可溶化するのに必要な最小量のＵに近いように見えた。
－１５％のＡＡ含有量と組み合わせたＵ：
－５％のＵが再結晶を防止した
－３．７５％のＵが再結晶を防止した
－２．５％のＵが再結晶をもたらした
－最大飽和レベルの実験
－１，３プロパンジオール中の３０％のＡＡ、２０％のＵが再結晶をもたらした
－２８％のＡＡ、２０％のＵが、再結晶なしで完全に可溶化されたＡＡをもたらした
－この組成の限界は、１，３プロパンジオールへのＵの溶解度であり、Ｕの再結晶が明らかにある前に、約２７．８％の飽和に達することができる
－これらの数値を使用して、Ｕの量、つまり高濃度アスコルビン酸製剤中のＡＡ対Ｕの比率を決定するために次の式が得られる。
－（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５＝Ｕ％、式中、Ｘ＝選択した溶媒中のＡＡの最大溶解度％。この場合、上記のようにＸ＝１２％である。

ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）など、ＡＡの溶解度が非常に低いか又は実質的にない他のポリオールが含まれているため、式は５％のアスコルビン酸の下限を含む組成に関連する。したがって、プロパンジオールとＤＭＩとの混合物を溶媒として使用する場合、使用するプロパンジオールとＤＭＩの比率に応じて、Ｘ値を５％（ＡＡの最大溶解度）にすることができる。

溶剤
１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキサンジオールが好ましい溶媒として特定された。１，３プロパンジオール（商品名：Ｚｅｍｅａ）は、記載された様々なポリオールとは本質的に異なり、それらよりも好ましい。以下は、様々なポリオールのレビュー及び、１，３プロパンジオールがユニークで好ましい理由である。

１，３－プロパンジオールは、ときには当技術分野においてプロパンジオールと称されることもあり、皮膚へのやさしさ（そのままの状態で、又は１００％の濃度で適用した場合でも）、比較的低い粘度（したがって、皮膚に「軽さ」を感じる）、環境への配慮（石油由来ではない）、天然由来（トウモロコシ又はサトウキビ）、低臭、アスコルビン酸を可溶化する適度な能力の組み合わせを有するという点でユニークである。

１，２－プロパンジオールは、別の言い方では当技術分野においてプロピレングリコールと称されるが、粘度が低く、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有しているが、皮膚の刺激及び感作性を誘発することが周知である。更に、石油由来であり、アセトンに似た不快な臭いがある。

１，３－ブタンジオールは、別の言い方では当技術分野においてブチレングリコールと称され、粘度が低く、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有し、皮膚に比較的やさしい。ただし、プロピレングリコールと同様に、石油由来であり（環境にやさしくない）、アセトンに似た不快な臭いがある。

ジプロピレングリコールにも適用可能

別の言い方では当技術分野においてペンチレングリコールと称される１，５－ペンタンジオールは、アスコルビン酸を可溶化する適度な能力を有し、臭気が少なく、特定の変形は石油由来ではなく、サトウキビ又はトウモロコシ由来であるが、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与する。更に、その推奨使用レベルは５％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

１，２－ヘキサンジオールは、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有している。しかしながら、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与し、アセトンを連想させる不快な臭いがあり、石油に由来する。更に、その推奨使用レベルは１０％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

グリセリン及びジグリセリンは、適度なアスコルビン酸可溶化能を持ち、比較的皮膚にやさしく、低臭で、石油由来ではない。しかしながら、それらは非常に粘性の高い性質を持ち、肌に望ましくない「重い」質感を付与するだけでなく、非常にべたつくものでもある。

ジメチルイソソルビドは、比較的皮膚にやさしく、石油由来ではなく、皮膚に適用したときに「軽い」、望ましい質感を与える。ただし、アスコルビン酸を可溶化する能力は非常に限られており、塩素を連想させるわずかではあるが目立つ化学臭がある。

尿素剤
尿素は、ヒドロキシエチル尿素よりも好ましい。これにはいくつかの理由がある。

尿素は、リーブオン用途で十分に低い濃度（１０～１５％以下）で使用される場合、望ましい保水、バリア修復、及び非常にマイルドな角質溶解特性を有し、これらの組み合わせにより、乾燥した皮膚及び／又は荒れた皮膚の感触と外観を改善するのに非常に効果的である。

尿素は人体だけでなく、特に皮膚に自然に存在し、天然保湿因子（ＮＭＦ）として機能する。

ヒドロキシエチル尿素は同様の保水特性を有しているが、尿素のバリア修復及び軽度の角質溶解特性のレベルとは同じではない。

更に、ヒドロキシエチル尿素には微量のジエタノールアミンが含まれている可能性があり、これはカリフォルニア州のプロポジション６５によって潜在的な発がん物質としてリストされており、消費者に販売される製品に警告が必要である。このため、ヒドロキシエチル尿素の少なくとも１つの製造業者は、この配合成分の製造を中止すると述べている（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ）。

任意選択の追加の成分
追加の配合成分は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３ブタンジオールとの適合性（例えば、混和性）のために選択された。本開示の組成物での使用に適合させることができる各任意の追加の成分に関する追加の注記及び所見を以下に示す。

パンテノール（プロビタミンＢ５）
これは、皮膚の鎮静及び保湿の特性を示す保水剤である。Ｄ－パンテノール及びＬ－パンテノールの両方のエナンチオマーは、強力な保水剤である。しかしながら、Ｄ－パンテノールのみが皮膚内でパントテン酸に変換され、皮膚に追加の利点をもたらす（例えば、創傷治癒）。

研究では、パンテノールは他の成分による皮膚への刺激を軽減できることが示されている。研究では、パンテノールのバリア修復能力（生理的な脂質合成の刺激）も示されている。

ＤＬ－パンテノールは、２つのエナンチオマーのラセミ混合物であり、それは粉末状／結晶状である。Ｄ－パンテノールは粘性のある液体である。ＤＬ－パンテノールは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３プロパンジオールに自由に溶解する（最大５０％）。Ｄ－パンテノールは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３プロパンジオールにも自由に溶解し、いかなる濃度でも再結晶のリスクはない（室温ですでに液体であるため）。

経皮水分損失の阻害は、１％以上の濃度で明らかである。

パンテノールは、本開示の例示的な組成物において任意の添加剤として使用される。

ヒアルロン酸
ヒアルロン酸は、経皮水分損失を防ぐ粘弾性膜を皮膚に形成する能力を示す保水剤である。

それは通常、その塩の形であるヒアルロン酸ナトリウムで水溶液に組み込まれている

しかしながら、グリセリルポリメタクリレート、ブチレングリコール（１，３ブタンジオール）、及び納豆ガム（Ｔｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙによる商品名Ｈｙｄｒａｆｉｌｍ ３ＭＷ）のビヒクルに組み込まれている、ほとんど水を含まない原料ブレンドがある。これが、本開示の非水性製剤と適合するものにする。

Ｔｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙの文書によると、この材料の使用量は最終処方の重量で９．１％までである。

化学組成は次のとおりである：
７５～８５％のグリセリルポリメタクリレート
１５～２０％のブチレングリコール
０．５～２％の納豆ガム
０．５～２％のヒアルロン酸

ヒアルロン酸は、本開示の例示的な組成物に任意選択で添加される。場合によっては、０．５～２．０重量％のヒアルロン酸が使用される。

Ｐｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物
Ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ種の樹皮抽出物の成分は、ビタミンＣをリサイクルする能力を示す。

更に、それらの一般的な抗酸化、抗炎症、及び抗ニキビ特性を示す研究がある。

ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物が必要な場合は、代わりにピクノジェノールを使用することもできる。

Ｐａｎｔｒｏｆｉｎａ Ｓｋｉｎ３６０（ＰＳ３６０）と呼ばれるＫｉｎｅｔｉｋからの材料ブレンドが、主題の製剤において任意選択で利用される。

ＰＳ３６０は、ピクノジェノールとは異なり、溶媒としてジグリセリンを使用するため、すでに液体の形態であり、本開示の組成物への組み込みを非常に容易にする。

更に、Ｒｅｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｅは、０．５重量％のＰＳ３６０の濃度で、フリーラジカルによる損傷、炎症、及びニキビに対する有効性を示すインビトロ及び臨床データを提供している。

化学組成は次のとおりである：
９０～９５％のジグリセリン、
５～１０％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物。

Ｐｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物は、本開示の例示的な組成物に任意選択で添加される。

マデカソシド
Ｃｅｎｔｅｌｌａ Ａｓｉａｔｉｃａ抽出物は、その鎮静特性のためによく使用される。

マデカソシドはＣｅｎｔｅｌｌａ Ａｓｉａｔｉｃａの高度に精製されたグリコシル化トリテルペンである。皮膚への抗炎症作用又はその他の効果を示すインビトロ及び臨床データを共有する原材料供給元のＳＥＰＰＩＣによって販売されている。

これは非常に高価な成分（１グラム当たり６．１０ドル）であるが、ＳＥＰＰＩＣの臨床データは、０．２％の濃度で紅斑（皮膚の赤み）を軽減する望ましい能力を示している。

０．２％の濃度で、マデカソシドは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３ブタンジオールに溶解する。

いくつかの実施形態では、マデカソシドは、マデカソシド・アジアチコシドである。

アゼライン酸
アゼライン酸（ＡｚＡ）は、処方薬として研究及び販売されていたため、ニキビ、酒さ、及び黒皮症を治療する能力についてよく研究されている。あまり理解されていないが、これらの効果は、ＡｚＡの抗菌、抗炎症、及び角質溶解効果、並びに異常なメラノサイトにアポトーシスを引き起こす独自の能力の結果であると考えられる。

これは、大部分の溶剤にはほとんど溶解しない。その結果、処方薬及び化粧品の両方で現在市場に出回っている全ての製品は不透明なエマルジョンとして販売されており、ＡｚＡは可溶化されておらず、代わりに微粉砕されて粉末になり、粘性媒体に懸濁されている。

有効成分の皮膚への送達を最大化するための好ましい成分であるＡｚＡを可溶化できないため、処方薬Ｆｉｎａｃｅａ（現在ゴールドスタンダードと考えられている）の背後にあるチームは、直感に反して、ＡｚＡの塩形態（ｐＨがＡｚＡの４．１５のｐＫａよりも高い水性環境で形成される）は、皮膚への浸透がわずかに優れていることを発見したので、ｐＨを操作することを選択した。

本発明者は、ＡｚＡが１，３プロパンジオールに比較的高濃度（最大１０％）で可溶化できることを発見した。

１，３プロパンジオール中のＡｚＡの溶解度は、ヒドロキシエチル尿素の存在によってわずかに増加する可能性がある。

例えば、１，３プロパンジオール基剤中に７．５％のＡｚＡを、１０％のＡＡ、５％のＵとともに可溶化することが可能である。

アゼライン酸は、本開示の例示的な組成物に任意選択で添加される。

フェルラ酸
フェルラ酸は、皮膚に対するＡＡ’の光保護効果を高める抗酸化物質である。それはまた、水性系でＡＡをいくらか安定させることもできる。

フェルラ酸は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、及びジメチルイソソルビドに容易に溶解する。

イソソルビドは、場合によっては、皮膚への浸透を促進することにより、フェルラ酸の有効性を高めることができる。

フェルラ酸は、本開示の例示的な組成物に任意選択で添加される。

アセチルジンゲロン
アセチルジンゲロンは、脂質の過酸化を防ぐことができる広域スペクトルの抗酸化物質である。ジンゲロンのより安定した、より強力な誘導体になるように設計した。

Ｓｙｔｈｅｏｎは、その抗酸化、光保護、アンチエイジング特性を示すインビトロ及び臨床データを提供する。

アセチルジンゲロンは、トコフェロールの代替品として使用することができる。

アセチルジンゲロンは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３ブタンジオールに所望の濃度（０．５～１％）で容易に溶解し、トコフェロールに必要な乳化剤を必要としない。

アセチルジンゲロンは、本開示の例示的な組成物に任意選択で添加される。

グリチルリチン酸
グリチルリチン酸は、甘草由来の他の多くの誘導体（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ Ｇｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ Ｕｒａｌｅｎｓｉｓ）と同様に、抗炎症、抗酸化、及び美白特性を示す。

１８Ｂ－グリチルリチン酸とは異なり、グリチルリチン酸は１，３－プロパンジオールに溶解する。

グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなど、甘草の他の誘導体を使用することもできる。

グリチルリチン酸は、本開示の例示的な組成物に任意選択で添加される。

実施例２：例示的な安定化ビタミンＣ局所用製剤
表２の例示的な製剤を調製し、評価した。

実施例３：例示的な安定化ビタミンＣ局所用製剤
アスコルビン酸対尿素の比率
本開示の組成物のためのアスコルビン酸対尿素の望ましい比率を決定するために、冷却時に沈殿することなく、所定の溶媒中で、熱への曝露（アスコルビン酸の分解を防止するために、８０℃を超えることなく）を用いて、可溶化することができるアスコルビン酸の最大濃度を最初に決定した。実験により、この濃度は、１，３プロパンジオール、プロピレングリコール（１，２プロパンジオール）及びブチレングリコール（１，３ブタンジオール）では約１０～１２％であり、ジメチルイソソルビドではかなり低いことが明らかになった。

次に、前述の最大濃度を超える濃度のアスコルビン酸を、尿素を共溶媒として使用して可溶化する。異なる濃度と尿素対アスコルビン酸の比率を使用したこの性質の反復実験により、貯蔵安定性の完全に可溶化された組成物を作成するのに有用であるこれら２つの物質（アスコルビン酸と尿素）間の次の関係が明らかになった。
（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５＝Ｕ
ＡＡ＝アスコルビン酸の濃度
Ｘ＝選択した溶媒中のアスコルビン酸の最大可溶化点
Ｕ＝尿素の濃度

ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）など、使用されるポリオール溶媒が非常に低い溶解度を提供する場合には、５％程度の低いアスコルビン酸濃度を有する組成物を調製することができる。したがって、例えば、プロパンジオールとＤＭＩとの混合物は、プロパンジオールとＤＭＩとの比率に応じて、５％のＸ値（ＡＡの最大溶解度）をもたらすことができる。

一般に、１，２プロパンジオール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、又はヘキサンジオールよりも１，３プロパンジオールが好ましい。１，３プロパンジオールは、当技術分野において記載されている様々なポリオールよりも好ましい。以下は、様々なポリオールのレビュー及び、１，３プロパンジオールがユニークで好ましい理由である。

１，３－プロパンジオールは、別の言い方では当技術分野においてプロパンジオールと称され、皮膚へのやさしさ（そのままの状態で、又は１００％の濃度で適用した場合でも）、比較的低い粘度（したがって、皮膚に「軽さ」を感じる）、環境への配慮（石油由来ではない）、天然由来（トウモロコシ又はサトウキビ）、低臭、及びアスコルビン酸を可溶化する適度な能力の組み合わせを有するという点でユニークである。

１，２－プロパンジオールは、別の言い方では当技術分野においてプロピレングリコールと称されるが、粘度が低く、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有し、皮膚の刺激及び感作性を誘発する。更に、石油由来であり、アセトンに似た不快な臭いがある。

１，３ブタンジオールは、別の言い方では当技術分野においてブチレングリコールと称され、粘度が低く、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有し、皮膚に比較的やさしい。ただし、プロピレングリコールと同様に、石油由来であり（環境にやさしくない）、アセトンに似た不快な臭いがある。

これらの特性は、ジプロピレングリコールにも適用されることに留意されたい。

別の言い方では当技術分野においてペンチレングリコールと称される１，５ペンタンジオールは、アスコルビン酸を可溶化する適度な能力を有し、臭気が少なく、特定の変形は石油由来ではなく、サトウキビ又はトウモロコシ由来であるが、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与する。更に、その推奨使用レベルは、一般に５％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

１，２ヘキサンジオールは、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有している。しかしながら、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与し、アセトンを連想させる不快な臭いがあり、石油に由来する。更に、その推奨使用レベルは１０％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

グリセリン及びジグリセリンは、適度なアスコルビン酸可溶化能を持ち、比較的皮膚にやさしく、低臭で、石油由来ではない。しかしながら、それらは非常に粘性の高く、皮膚に望ましくない「重い」質感を付与するだけでなく、非常にべたつくものでもある。

ジメチルイソソルビドは、比較的皮膚にやさしく、石油由来ではなく、皮膚に適用したときに「軽い」、望ましくないものではない質感を与える。ただし、アスコルビン酸を可溶化する能力は非常に限られており、塩素を連想させるわずかではあるが目立つ化学臭がある。

尿素は、ヒドロキシエチル尿素よりも好ましい。これには、以下に要約するように、いくつかの理由がある。

尿素は、リーブオン用途で十分に低い濃度（１０～１５％以下）で使用される場合、望ましい保水、バリア修復、及び非常にマイルドな角質溶解特性を有し、これらの組み合わせにより、乾燥した皮膚及び／又は荒れた皮膚の感触と外観を改善するのに非常に効果的である。尿素は人体だけでなく、特に皮膚に自然に存在し、天然保湿因子（ＮＭＦ）として機能する。

ヒドロキシエチル尿素は保水特性を有しているが、尿素のバリア修復及び軽度の角質溶解特性のレベルとは同じではない。更に、ヒドロキシエチル尿素には微量の発がん物質であるジエタノールアミンが含有されている可能性がある。

着目したアスコルビン酸／溶媒／尿素の組み合わせに適合する追加の配合成分を含めることができる。

表３の例示的な製剤を調製し、貯蔵安定性を含む望ましい特性を有すると評価した。

他の変形：ジメチルイソソルビド、カプリリルグリコール、又はデシレングリコールを、表２又は表３の組成物中の代替又は追加の溶媒として利用することができる。

実施例４：安定化ビタミンＣ局所製剤の保存安定性
安定性法
試料は、大気から密閉された密閉容器に、摂氏４０度で最大１２週間貯蔵する。０～８週での結果を表４に示す。一般に、これらの条件下での８週間の貯蔵は、室温での１６ヶ月の貯蔵に相当すると予想される。容器内の組成物を各時点でサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を使用してビタミンＣの分解レベルを評価する。

組成物
約２０％のビタミンＣを含む例示的な組成物を調製した（表３で言及される製剤６）。

これらの組成物の貯蔵安定性を、０．５％の濃度のフェルラ酸、１％の濃度のトコフェロールを、グリコールエーテル、アルカンジオール、ラウレス－２３、パンテノール、トリエタノールアミン、フェノキシエタノール、ヒアルロン酸ナトリウムの追加の成分とともに含む、臨床的に同等の量の水中に溶解したビタミンＣ（１５％）を含む対照組成物と比較した。結果を表４に示す。例示的なセラム（約１５％のビタミンＣ）組成物は、対照組成物が試験の２週目（又は室温で４ヶ月に相当）までに規格外（ＯＯＳ）になったのとは対照的に、試験の８週間後（又は室温で１６ヶ月に相当）でもまだ規格の範囲内にある。

実施例５：安定化ビタミンＣ局所用製剤の比較研究
米国特許第６，０２０，３６７号（特許‘３６７）は、ポリオール中のビタミンＣの「過飽和溶液」の実行可能性を示そうと試みた。‘３６７特許のいくつかの組成物を開示に従って調製した。しかしながら、ビタミンＣ特許‘３６７の「過飽和溶液」の多くは、実際には、室温で時間が経っても可溶のままではない。むしろ、溶液はビタミンＣ結晶の成長につながり、最初は曇った外観を作り、次いでに下に沈む。このような組成物は不均一であり、最終製品としての使用には好適でない。

グリセリン溶剤
２５％のアスコルビン酸と７５％のグリセリンとの混合物を調製した。アスコルビン酸を９５℃に加熱して可溶化し、透明な溶液を生成した。室温まで冷却すると、貯蔵の最初の２４時間以内に結晶化が明らかになった。

ブチレングリコール溶剤
特許‘３６７によれば、ブチレングリコールはアスコルビン酸を可溶化する能力が低い。
２５％のアスコルビン酸と７５％のブチレングリコールとの混合物を調製した。最高温度９５℃（攪拌下）で加熱しても、ブチレングリコールはアスコルビン酸内容物を可溶化できず、攪拌を停止すると「曇った」外観及び沈降物が残った。

プロピレングリコール溶剤
特許‘３６７によれば、プロピレングリコールはアスコルビン酸を可溶化する能力が低い。２５％のアスコルビン酸と７５％のプロピレングリコールとの混合物を調製した。アスコルビン酸を９５℃に加熱して可溶化し、透明な溶液を生成した。室温まで冷却すると、貯蔵の最初の２４時間以内に結晶化が明らかになった。

アスコルビン酸の脆い性質により、水及び空気の存在だけでなく、熱にも敏感になることに注意することが重要である。８０℃以上に加熱すると、ポリオールなどの無水ビヒクルであっても、アスコルビン酸が分解する危険性がある。‘３６７特許の指示に従って調製された上記溶液は、８５～９５℃の記載された範囲に加熱されると、分解の徴候を示した。

米国特許公開第２００７／００７７２６１号（公開‘２６１）は、広範囲のアスコルビン酸及び尿素を含む組成物を開示しているが、「床（ｆｌｏｏｒ）」（一定量のアスコルビン酸を可溶化するのに必要な尿素の最小量）及び「天井（ｃｅｉｌｉｎｇ）」（この方法で可溶化できるアスコルビン酸の最大量）の両方を特定していない。

公開‘２６１の実施例３は、５０％のプロピレングリコール、２２％の尿素及び２８％のアスコルビン酸を含み、透明になるまで攪拌しながら７５℃に加熱し、次いで室温に冷却する組成物を開示している。この実施例を再現した。溶液は２４時間以内に沈殿し始めたため、尿素対アスコルビン酸の必要な比率を理解及び解明できなかったことを示している。

上記の本開示の式を使用すると、プロピレングリコール中に２８％のアスコルビン酸を可溶化するための尿素の正確な濃度は２０％（適切な「床」）である。実際に、プロピレングリコール中の２８％のアスコルビン酸と２０％の尿素の溶液を調製し、室温で３０日間貯蔵した後でも完全に溶解したままであった。更に、アスコルビン酸（２８％）と尿素（２０％）のこれらの濃度は、尿素自体が溶液中で沈殿し始める前（「天井」）に、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及びプロパンジオールに溶解する最大濃度でもあることが実験で明らかになった。

実験では、５～４０％の範囲内の尿素濃度では、ポリオール基剤中には４０％のアスコルビン酸を可溶化できないことが示された。
４０％のアスコルビン酸、５％の尿素、５５％のプロピレングリコール
４０％のアスコルビン酸、１０％の尿素、５０％のプロピレングリコール
４０％のアスコルビン酸、２０％の尿素、４０％のプロピレングリコール
４０％のアスコルビン酸、４０％の尿素、２０％のプロピレングリコール

全ての混合物を８５℃に加熱した。しかしながら、最高温度８５℃で攪拌しても溶解するものはなかった。更に、公開‘２６１のいくつかの実施例に開示されている尿素含有量は、不必要に高いだけでなく（おそらく「床」を特定できないため）、組成物をリーブオンフェイシャル製品として使用できなくし、例えば、灼熱感及び刺激などの皮膚に刺激をもたらす。これらの組成物を顔に適用すると、すぐにわかる強烈な灼熱感と刺すような感覚が生じる。これは、尿素の角質溶解特性による可能性がある。更に、公開‘２６１のいくつかの実施例に開示されている尿素含有量は、製剤から沈殿した。顔用のリーブオン製品では、最大尿素含有量は通常１０～１５％である。リーブオン製品の尿素濃度が必要以上に高いと、皮膚が灼熱感を感じる場合がある。

あるいは、本開示の表３の製剤５及び表２の製剤２は、リンスオフ製品として特定される。

実施例６：例示的な安定化ビタミンＣケミカルピーリング溶液
実施例１～４の特定の態様は、例えば本明細書に記載されるように、本開示のケミカルピーリング溶液の調製に適用することができる。

表５の例示的な製剤を調製し、貯蔵安定性を含む、ケミカルピーリング溶液として望ましい特性を有すると評価した。

実施例６：ビタミンＣケミカルピーリング液の貯蔵安定性
安定性法
試料は密閉容器に、摂氏４０度で最大１２週間貯蔵する。６週間での予備結果を表６に示す。一般に、これらの条件下での６週間の貯蔵は、室温での１年間の貯蔵に相当すると予想される。容器内の組成物を毎週サンプリングし、ＨＰＬＣ分析を使用してビタミンＣの分解レベルを評価する。

組成物
約２０％のビタミンＣ（表２で言及される製剤２～３）又は約２５％のビタミンＣ（表５で言及される製剤１）のいずれかを含有する例示的な組成物を調製した。

これらの組成物の貯蔵安定性を、水に溶解した同量のビタミンＣを含み、追加の配合成分を含まない対照組成物と比較した。結果を表６に示す。代表的な例示的なマスク（約２５％のビタミンＣ）組成物は、対照組成物が試験の３週目（又は室温で６ヶ月に相当）までに規格外（ＯＯＳ）になったのとは対照的に、６週間後でもまだ規格の範囲内にある。

実施例７：ビタミンＣ及び糖アルコール製剤の評価
主題の製剤の成分を評価し、最適化するために、一連の実験を行った。ＡＡはＬ－アスコルビン酸を指す。Ｓは糖アルコール剤を指す。％値は重量％である。

実験の概要：
アスコルビン酸（ＡＡ）及び糖アルコール（Ｓ）を、非水性溶媒に溶解した
再結晶前の１，３－プロパンジオールに可溶化されたＡＡの最大量は、約１２％であった。この溶解限界は、プロピレングリコール（１，２プロパンジオール）についても観察された。アスコルビン酸とキシリトールなどの糖アルコールとの混合物は、１，３－プロパンジオールなどの非水性溶媒に溶解して安定した溶液を提供できることを発見した。アスコルビン酸とキシリトールとの組み合わせの使用も、例えば、溶媒のみで達成できる濃度よりも高い濃度で、高濃度のＡＡを含む安定な溶液を提供した。

溶剤
１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキサンジオールが好ましい溶媒として特定された。１，３プロパンジオール（商品名：Ｚｅｍｅａ）は、記載された様々なポリオールとは本質的に異なり、それらよりも好ましい。以下は、様々なポリオールのレビュー及び、１，３プロパンジオールがユニークで好ましい理由である。

－１，３－プロパンジオールは、ときには当技術分野においてプロパンジオールと称されることもあり、皮膚へのやさしさ（そのままの状態で、又は１００％の濃度で適用した場合でも）、比較的低い粘度（したがって、皮膚に「軽さ」を感じる）、環境への配慮（石油由来ではない）、天然由来（トウモロコシ又はサトウキビ）、低臭、アスコルビン酸を可溶化する適度な能力の組み合わせを有するという点でユニークである。

－１，２－プロパンジオールは、別の言い方では当技術分野においてプロピレングリコールと称されるが、粘度が低く、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有しているが、皮膚の刺激及び感作性を誘発することが周知である。更に、石油由来であり、アセトンに似た不快な臭いがある。

－１，３－ブタンジオールは、別の言い方では、当技術分野においてブチレングリコールと称され、粘度が低く、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有し、皮膚に比較的やさしい。ただし、プロピレングリコールと同様に、石油由来であり（環境にやさしくない）、アセトンに似た不快な臭いがある。

－ジプロピレングリコールにも適用可能

－別の言い方では当技術分野においてペンチレングリコールと称される１，５－ペンタンジオールは、アスコルビン酸を可溶化する適度な能力を有し、臭気が少なく、特定の変形は石油由来ではなく、サトウキビ又はトウモロコシ由来であるが、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与する。更に、その推奨使用レベルは５％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

－１，２－ヘキサンジオールは、アスコルビン酸を可溶化する中程度の能力を有している。しかしながら、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与し、アセトンを連想させる不快な臭いがあり、石油に由来する。更に、その推奨使用レベルは１０％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

－グリセリン及びジグリセリンは、適度なアスコルビン酸可溶化能を持ち、比較的皮膚にやさしく、低臭で、石油由来ではない。しかしながら、それらは非常に粘性の高い性質を持ち、肌に望ましくない「重い」質感を付与するだけでなく、非常にべたつくものでもある。

－ジメチルイソソルビドは石油由来ではなく、比較的皮膚にやさしく、皮膚に適用したときに「軽い」、望ましくないものではない質感を与える。ただし、アスコルビン酸を可溶化する能力は非常に限られており、塩素を連想させるわずかではあるが目立つ化学臭がある。

任意選択の追加の成分
追加の配合成分は、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３ブタンジオールとの適合性（例えば、混和性）のために選択された。各任意選択の追加の成分に関する追加の注意事項と所見を以下に示す。

パンテノール（プロビタミンＢ５）
これは、皮膚の鎮静及び保湿の特性を示す保水剤である。Ｄ－パンテノール及びＬ－パンテノールの両方のエナンチオマーは、強力な保水剤である。しかしながら、Ｄ－パンテノールのみが皮膚内でパントテン酸に変換され、皮膚に追加の利点をもたらす（例えば、創傷治癒）。

研究では、それは他の成分による皮膚への刺激を軽減できることが示されている

研究では、バリア修復能力（生理的な脂質合成の刺激）も示されている。

ＤＬ－パンテノールは、２つのエナンチオマーのラセミ混合物であり、それは粉末状／結晶状である。

Ｄ－パンテノールは粘性のある液体である。

ＤＬ－パンテノールは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３プロパンジオールに自由に溶解する（最大５０％）

Ｄ－パンテノールは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３プロパンジオールにも自由に溶解し、いかなる濃度でも再結晶のリスクはない（室温ですでに液体であるため）。

経皮水分損失の阻害は、１％以上の濃度で明らかである。

ヒアルロン酸
ヒアルロン酸は、経皮水分損失を防ぐ粘弾性膜を皮膚に形成する能力を示す保水剤である。

それは通常、その塩の形であるヒアルロン酸ナトリウムで水溶液に組み込まれている

しかしながら、グリセリルポリメタクリレート、ブチレングリコール（１，３ブタンジオール）、及び納豆ガム（Ｔｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙによる商品名Ｈｙｄｒａｆｉｌｍ ３ＭＷ）のビヒクルに組み込まれている、ほとんど水を含まない原料ブレンドがある。これが、本開示の非水性製剤と適合するものにする。

Ｔｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙの文書によると、この材料の使用量は最終処方の重量で９．１％までである。

化学組成は次のとおりである：
７５～８５％のグリセリルポリメタクリレート
１５～２０％のブチレングリコール
０．５～２％の納豆ガム
０．５～２％のヒアルロン酸

Ｐｉｎｕｓ Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物
Ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ種の樹皮抽出物の成分は、ビタミンＣをリサイクルする能力を示す。

更に、それらの一般的な抗酸化、抗炎症、及び抗ニキビ特性を示す研究がある。

ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物が必要な場合は、代わりにピクノジェノールを使用することもできる、
Ｐａｎｔｒｏｆｉｎａ Ｓｋｉｎ３６０（ＰＳ３６０）と呼ばれるＫｉｎｅｔｉｋからの材料ブレンドが、主題の製剤において利用される。

ＰＳ３６０は、ピクノジェノールとは異なり、溶媒としてジグリセリンを使用するため、すでに液体の形態であり、組み込みを非常に容易にする。

更に、Ｒｅｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｅは、０．５重量％のＰＳ３６０の濃度で、フリーラジカルによる損傷、炎症、及びニキビに対する有効性を示すインビトロ及び臨床データを提供している。

化学組成は次のとおりである：
－９０～９５％のジグリセリン
－５～１０％のｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物

マデカソシド
Ｃｅｎｔｅｌｌａ Ａｓｉａｔｉｃａ抽出物は、その鎮静特性のためによく使用される。

マデカソシドはＣｅｎｔｅｌｌａ Ａｓｉａｔｉｃａの高度に精製されたグリコシル化トリテルペンである。皮膚への抗炎症作用又はその他の効果を示すインビトロ及び臨床データを共有する原材料供給元のＳＥＰＰＩＣによって販売されている。

これは非常に高価な成分（１グラム当たり６．１０ドル）であるが、ＳＥＰＰＩＣの臨床データは、０．２％の濃度で紅斑（皮膚の赤み）を軽減する望ましい能力を示している。

０．２％の濃度で、マデカソシドは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３ブタンジオールに溶解する。

いくつかの実施形態では、マデカソシドは、マデカソシド・アジアチコシドである。

アゼライン酸
アゼライン酸（ＡｚＡ）は、処方薬として研究及び販売されていたため、ニキビ、酒さ、及び黒皮症を治療する能力についてよく研究されている。あまり理解されていないが、これらの効果は、ＡｚＡの抗菌、抗炎症、及び角質溶解効果、並びに異常なメラノサイトにアポトーシスを引き起こす独自の能力の結果であると考えられる。

これは、大部分の溶剤にはほとんど溶解しない。その結果、処方薬及び化粧品の両方で現在市場に出回っている全ての製品は不透明なエマルジョンとして販売されており、ＡｚＡは可溶化されておらず、代わりに微粉砕されて粉末になり、粘性媒体に懸濁されている。

有効成分の皮膚への送達を最大化するための好ましい成分であるＡｚＡを可溶化できないため、処方薬Ｆｉｎａｃｅａ（現在ゴールドスタンダードと考えられている）の背後にあるチームは、直感に反して、ＡｚＡの塩形態（ｐＨがＡｚＡの４．１５のｐＫａよりも高い水性環境で形成される）は、皮膚への浸透がわずかに優れていることを発見したので、ｐＨを操作することを選択した。

本発明者は、ＡｚＡが１，３プロパンジオールに比較的高濃度（最大１０％）で可溶化できることを発見した。

１，３プロパンジオール中のＡｚＡの溶解度は、ヒドロキシエチル尿素の存在によってわずかに増加する可能性がある。

例えば、１，３プロパンジオール基剤中に７．５％のＡｚＡを、１０％のＡＡ、５％のＵとともに可溶化することが可能である。

アセチルジンゲロン
アセチルジンゲロンは、脂質の過酸化を防ぐことができる広域スペクトルの抗酸化物質である。ジンゲロンのより安定した、より強力な誘導体になるように設計した。

Ｓｙｔｈｅｏｎは、その抗酸化、光保護、アンチエイジング特性を示すインビトロ及び臨床データを提供する

アセチルジンゲロンは、トコフェロールの代替品として使用することができる。

アセチルジンゲロンは、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、及び１，３ブタンジオールに所望の濃度（０．５～１％）で容易に溶解し、トコフェロールに必要な乳化剤を必要としない

グリチルリチン酸
グリチルリチン酸は、甘草由来の他の多くの誘導体（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ Ｇｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ Ｕｒａｌｅｎｓｉｓ）と同様に、抗炎症、抗酸化、及び美白特性を示す。

１８Ｂ－グリチルリチン酸とは異なり、グリチルリチン酸は１，３－プロパンジオールに溶解する。

グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなど、甘草の他の誘導体を使用することもできる。

実施例８：例示的なビタミンＣ及び糖アルコール製剤
表７～９の例示的な製剤を調製し、評価した。

表７～９に記載の組成物を作製するプロセスを以下に記載する。

１．組成物を作製するプロセスは、キシリトール、及び存在する場合は尿素をＺｅｍｅａ（プロパンジオール）に分散させることを含む。次に、溶液を加熱し、溶解して溶液が透明になるまで混合する。

２．次いで、プロセスは、サリチル酸及びフェルラ酸を分散させることを含む。次いで、溶解して溶液が透明になるまで溶液を混合する。

４．次に、プロセスは、アスコルビン酸を分散させ、溶解して溶液が透明になるまで混合することを含む。

実施例９：ビタミンＣ及び糖アルコール製剤の貯蔵安定性
安定性法
試料は、大気から密閉された密閉容器に、摂氏４０度で最大１６週間貯蔵する。０～８週での結果を表１０に示す。一般に、これらの条件下での８週間の貯蔵は、室温での１６ヶ月の貯蔵に相当すると予想される。容器内の組成物を各時点でサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を使用してビタミンＣの分解レベルを評価する。

組成物
表７～９に示すように、様々なパーセンテージのアスコルビン酸を含む例示的な組成物を調製した。

これらの組成物の貯蔵安定性を、０．５％の濃度のフェルラ酸、１％の濃度のトコフェロールを、グリコールエーテル、アルカンジオール、ラウレス－２３、パンテノール、トリエタノールアミン、フェノキシエタノール、ヒアルロン酸ナトリウムの追加の成分とともに含む、同量の水中に溶解したビタミンＣを含む対照組成物と比較した。結果を表１０に示す。例示的なセラム（約１５％のビタミンＣ）組成物は、対照組成物が試験の２週目（又は室温で４ヶ月に相当）までに規格外（ＯＯＳ）になったのとは対照的に、試験の８週間後（又は室温で１６週間に相当）でもまだ規格の範囲内にある。

約１５％のビタミンＣを含む表７～９の例示的な製剤を調製し、貯蔵安定性を含む望ましい特性を有すると評価した。

本発明の例示的な実施形態を具体的に説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者には様々な他の変更が明らかであり、容易に行うことができることが理解されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が上記の実施例及び説明に限定されることは意図されておらず、特許請求の範囲は、局所的に適用されるパーソナルケア製品及び皮膚科製品を配合する当業者によって同等物として扱われる全ての特徴を含む、本発明における特許可能な新規性の全ての特徴を包含するものとして解釈されるべきである。

実施例１０：非水性（例えば、無水）尿素エマルジョン製剤の貯蔵安定性
表１１～１６の例示的な製剤を調製し、貯蔵安定性を含む望ましい特性を有すると評価した。

表１１～１６のいずれかの成分を有する無水尿素エマルジョンを生成することは、内相成分をプロパンジオールと攪拌下で合わせることと、続いてエマルジョンが形成されるまで攪拌下で内相成分の混合物を外相成分に添加することと、を含む。

実施例１１：貯蔵安定性
組成物
約１０％の尿素（例えば、表１１又は表１２で言及される製剤１、表１２の製剤２若しくは４、表１３～１６の１０％の尿素を含む製剤）又は約５％の尿素（例えば、表１１で言及される製剤２若しくは４、又は表１２で言及される製剤５、表１３～１６における５％の尿素製剤）のいずれかを含有する例示的な組成物を調製した。

安定性は、放出されたアンモニアの量及び／又はアンモニアの臭いによって測定でき、これらは、尿素の分解量の指標である。溶解度は、十分に可溶化されていない尿素の沈殿の結果として、エマルジョンのザラザラ感によって測定することができる。したがって、放出されたアンモニア及び／又はアンモニア臭の欠如は、強い安定性の指標であり、ザラザラ感の欠如は、強い溶解性の結果である。更に、表１１～１６に記載の組成物はいずれも、室温で１年以上貯蔵してもアンモニア臭を発することはなく、組成物が貯蔵安定性であることを示している。

実施例１２：非水性アゼライン酸製剤
成分の評価
本開示の例示的な非水性液体組成物は、尿素分解に対して安定であり、成分の沈殿に対して安定であることが実証されている。本発明者は、アゼライン酸と尿素との組み合わせを含む組成物がそのような安定性を提供し、更に皮膚に局所適用した場合に望ましい物理的性質（例えば、本明細書に記載のようなものなど）を有することを発見した。

本開示の特定の組成物のためのアゼライン酸対尿素の望ましい比率を決定するために、冷却時に沈殿することなく、所定の溶媒中で、熱への曝露を用いて、可溶化することができるアゼライン酸の最大濃度を最初に決定した。実験により、この濃度は、１，３プロパンジオール、プロピレングリコール（１，２プロパンジオール）及びブチレングリコール（１，３ブタンジオール）では約１０～１２％であり、ジメチルイソソルビドではかなり低いことが明らかになった。

ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）など、使用されるポリオール溶媒が非常に低い溶解度を提供する場合には、１～５重量％程度の低いアゼライン酸濃度を有する組成物を調製することができる。したがって、例えば、プロパンジオールとＤＭＩとの混合物は、プロパンジオールとＤＭＩとの比率に応じて、１０～１２重量％の重量パーセント値（例えば、ＡｚＡの最大溶解度）をもたらすことができる。

液体組成物中のアゼライン酸対尿素の比率は、１，３－プロパンジオール、又は１，３－プロパンジオールと１，２－ヘキサンジオールとの混合物などの１つ以上のＣ（２～６）アルカンジオールから構成される溶媒成分中に溶解されるアゼライン酸の重量パーセントが１０％～１２％である場合、２．０～２．５（例えば、２．０）であり得る。例えば、表１及び２の組成を参照されたい。

一般に、１，２プロパンジオール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、又はヘキサンジオールよりも１，３プロパンジオールが好ましい。１，３プロパンジオールは、当技術分野において記載されている様々なポリオールよりも好ましい。以下は、様々なポリオールのレビュー及び、１，３プロパンジオールがユニークで好ましい理由である。

１，３－プロパンジオールは、別の言い方では当技術分野においてプロパンジオールと称され、皮膚へのやさしさ（そのままの状態で、又は１００％の濃度で適用した場合でも）、比較的低い粘度（したがって、皮膚に「軽さ」を感じる）、環境への配慮（石油由来ではない）、天然由来（トウモロコシ又はサトウキビ）、低臭、及びアゼライン酸を可溶化する適度な能力の組み合わせを有するという点でユニークである。

１，２－プロパンジオールは、別の言い方では当技術分野においてプロピレングリコールと称されるが、粘度が低く、アゼライン酸を可溶化する中程度の能力を有し、皮膚の刺激及び感作性を誘発する。更に、石油由来であり、アセトンに似た不快な臭いがある。

１，３ブタンジオールは、別の言い方では当技術分野においてブチレングリコールと称され、粘度が低く、アゼライン酸を可溶化する中程度の能力を有し、皮膚に比較的やさしい。ただし、プロピレングリコールと同様に、石油由来であり（環境にやさしくない）、アセトンに似た不快な臭いがある。

これらの特性は、ジプロピレングリコールにも適用されることに留意されたい。

別の言い方では当技術分野においてペンチレングリコールと称される１，５ペンタンジオールは、アゼライン酸を可溶化する適度な能力を有し、臭気が少なく、特定の変形は石油由来ではなく、サトウキビ又はトウモロコシ由来であるが、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与する。更に、その推奨使用レベルは、一般に５％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

１，２ヘキサンジオールは、アゼライン酸を可溶化する中程度の能力を有している。しかしながら、皮膚に適用すると、皮膚に「より重く」、あまり望ましくない質感を付与し、アセトンを連想させる不快な臭いがあり、石油に由来する。更に、その推奨使用レベルは１０％に制限されており、一次溶媒としての使用が制限されている。

－グリセリン及びジグリセリンは、低いアゼライン酸可溶化能を持ち、比較的皮膚にやさしく、低臭で、石油由来ではない。それらは非常に粘性の高く、皮膚に望ましくない「重い」質感を付与するだけでなく、非常にべたつくものでもある。

ジメチルイソソルビドは石油由来ではなく、比較的皮膚にやさしく、皮膚に適用したときに「軽い」、望ましくないものではない質感を与える。ただし、アゼライン酸を可溶化する能力は非常に限られており、塩素を連想させるわずかではあるが目立つ化学臭がある。

尿素は、ヒドロキシエチル尿素よりも好ましい。これには、以下に要約するように、いくつかの理由がある。

尿素は、リーブオン用途で十分に低い濃度（１０～１５％以下）で使用される場合、望ましい保水、バリア修復、及び非常にマイルドな角質溶解特性を有し、これらの組み合わせにより、乾燥した皮膚及び／又は荒れた皮膚の感触と外観を改善するのに非常に効果的である。尿素は人体だけでなく、特に皮膚に自然に存在し、天然保湿因子（ＮＭＦ）として機能する。

ヒドロキシエチル尿素は類似の保水特性を有しているが、尿素のバリア修復及び軽度の角質溶解特性のレベルとは同じではない。更に、ヒドロキシエチル尿素には微量の発がん物質であるジエタノールアミンが含有されている可能性がある。

着目したアゼライン酸／溶媒／尿素の組み合わせに適合する追加の配合成分を含めることができる。

表１７の例示的な製剤を調製し、望ましい特性を有すると評価した。

表１８の追加の例示的配合物を調製し、望ましい特性を有すると評価した。

実施例１３：貯蔵安定性
安定性法
例示的な組成物は、安定性、例えば、成分（例えば、尿素又はアゼライン酸）の化学的安定性及び／又は物理的安定性（例えば、液体組成物からの沈殿若しくは結晶化の欠如）について評価される。例えば、組成物は長期間容器内で貯蔵され、様々な時点でサンプリングされ、尿素の分解レベルが評価される。尿素のアンモニアへの分解は、様々な方法で評価され得る。尿素の分解は、時間の経過に伴うｐＨの変化、及び／又は臭い若しくはその他の定性試験によるアンモニアの検出によって評価され得る。

例示的な組成物は、エタノール又はイソプロピルアルコールを含む対照組成物と比較することによって安定性について評価される。例示的な組成物は、２重量％を超える水を含む対照組成物と比較することにより、安定性について評価される。

Claims (50)

1. 貯蔵安定性局所用組成物であって、
   ａ．５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
   ｂ．５重量％～２０重量％の尿素剤と、
   ｃ．０．１重量％～５重量％の桂皮酸又はその誘導体と、
   ｄ．合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
   ポリオール、Ｃ_{（１～６）}アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含み、前記アスコルビン酸が、前記溶媒のみでのその最大濃度（Ｘ）を超える濃度（ＡＡ）で溶解され、前記尿素が、少なくとも（ＡＡ－Ｘ）＊１．２５である濃度で溶解される、組成物。
2. 前記組成物が、密閉容器又は複数回使用容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、前記アスコルビン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す、請求項１に記載の組成物。
3. 前記組成物が、
   約１５重量％のアスコルビン酸と、
   約８重量％の尿素剤と、
   約１重量％のフェルラ酸と、
   １，３－プロパンジオールを含む溶媒と、を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記組成物が、
   約２０重量％のアスコルビン酸と、
   約１０重量％の尿素剤と、
   約０．５重量％のフェルラ酸と、
   １，３－プロパンジオールである溶媒と、を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
5. 前記組成物が、
   約１５重量％のアスコルビン酸と、
   約８重量％の尿素剤と、
   約０．５重量％のフェルラ酸と、
   １，３－プロパンジオールである溶媒と、を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
6. 前記組成物が、
   約１０重量％のアスコルビン酸と、
   約３重量％の尿素剤と、
   約０．５重量％～２重量％のフェルラ酸と、
   １，３－プロパンジオールである溶媒と、を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
7. 前記組成物が、
   約５重量％のアスコルビン酸と、
   約５重量％の尿素剤と、
   約０．１重量％～２重量％のフェルラ酸と、
   １，３－プロパンジオールである溶媒と、を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
8. エマルジョン組成物であって、
   請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物と、
   油成分と、
   任意選択の乳化剤と、を含む、エマルジョン組成物。
9. 前記油成分が、シリコーン系である、請求項８に記載のエマルジョン組成物。
10. 前記乳化剤が、ポリソルベート、ラウレス－４、セチル硫酸カリウム並びにシリコーン及びシリコーンエラストマー系乳化剤及び乳化ブレンドから選択される、請求項８又は９に記載のエマルジョン組成物。
11. 貯蔵安定性局所用組成物であって、
    ａ．５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
    ｂ．５重量％～２０重量％の尿素剤と、
    ｃ．２重量％～３０重量％の化学剥離剤と、
    ｄ．合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
    ポリオール、Ｃ_{（２～６）}アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、エタノール、イソプロピルアルコール、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含み、前記アスコルビン酸が、前記溶媒のみでのその最大濃度［Ｘ］を超える濃度［ＡＡ］で溶解され、前記尿素が、少なくとも（［ＡＡ］－［Ｘ］）＊１．２５である濃度で溶解される、組成物。
12. 前記組成物が、密閉容器又は複数回使用容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵した後、前記アスコルビン酸の５ｍｏｌ％未満の分解を示す、請求項１１に記載の組成物。
13. 前記組成物が、２重量％のサリチル酸を含む、請求項１１又は１２に記載の組成物。
14. 前記組成物が、５～１５重量％のサリチル酸を含む、請求項１１又は１２に記載の組成物。
15. 前記組成物が、１０重量％のサリチル酸を含む、請求項１１又は１２に記載の組成物。
16. 前記１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、アゼライン酸、桂皮酸又は桂皮酸誘導体、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、乳化剤、ヒアルロン酸複合体、マデカソシド（ｍａｄｅｃａｓｓｏｓｉｄｅ）、マデカソシド・アジアチコシド（ｍａｄｅｃａｓｓｏｓｉｄｅ ａｓｉａｔｉｃｏｓｉｄｅ）、アセチルジンゲロン、バクチオール、ジグリセリン、マロン酸ビスエチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル、及びジメチルイソソルビドから選択される、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
17. 前記組成物が、
    ２５重量％のアスコルビン酸と、
    ２０重量％の前記尿素剤と、
    ２重量％のサリチル酸とを、
    ５３重量％の１，３プロパンジオールに溶解して含む、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記組成物が、
    ２０重量％のアスコルビン酸と、
    １７重量％の前記尿素剤と、
    １０重量％のサリチル酸と、
    ５３重量％の１，３プロパンジオールと、を含む、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
19. アスコルビン酸対尿素剤の比が、１．０～２．２、又は１．１０～１．２５である、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
20. エマルジョン組成物であって、
    請求項１１～１９のいずれか一項に記載の組成物と、
    油成分と、
    任意選択の乳化剤と、を含む、エマルジョン組成物。
21. 貯蔵安定性局所用液体組成物であって、
    ａ．５重量％～２８重量％のアスコルビン酸と、
    ｂ．５重量％～２０重量％の糖アルコール剤と、
    ｃ．合計で１０重量％未満の１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
    ｄ．ポリオール、Ｃ_{（１～６）}アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む、組成物。
22. 前記組成物が、密閉容器又は複数回使用容器内で、４０℃±２℃で８週間貯蔵した後、前記アスコルビン酸の３ｍｏｌ％未満の分解を示す、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記糖アルコール剤が、キシリチルグルコシド、無水キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、エリスリトール、マンニトール、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２１又は２２に記載の組成物。
24. 前記糖アルコール剤が、Ｃ５～Ｃ６糖アルコール、好ましくはキシリトールである、請求項２１又は２２に記載の組成物。
25. 前記組成物が、１０～２０重量％のアスコルビン酸、又は１５～２０重量％のアスコルビン酸、そして好ましくは１５重量％のアスコルビン酸を含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
26. 前記溶媒が、１，３プロパンジオール、１，２プロパンジオール、１，３ブタンジオール、１，５ペンタンジオール、１，２ヘキサンジオール、１，６ヘキサンジオール、グリセロール、ジグリセロール、エトキシジグリコール、及びジメチルイソソルビドから選択される、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
27. 前記溶媒が、１，３プロパンジオール、又は１，３プロパンジオールと１，２ヘキサンジオールとの混合物である、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
28. 前記組成物が、前記１つ以上の追加の成分を含む、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
29. 前記組成物が、
    ａ．１５重量％～２０重量％のアスコルビン酸と、
    ｂ．７重量％～１０重量％のキシリトールと、
    ｃ．合計で１０重量％未満の、尿素、サリチル酸、及びフェルラ酸から選択される１つ以上の任意選択の追加の成分とを、
    ｄ．１，３プロパンジオール又は１，２プロパンジオール中に溶解して含む、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
30. 前記キシリトール含有組成物が、皮膚に適用されると、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓの完全性を維持しながら、病原性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ変異体を減少又は排除する、請求項２１～２９のいずれか一項に記載の組成物。
31. 貯蔵安定性局所用エマルジョン組成物であって、
    ａ．内相であって、
    １重量％～３０重量％の尿素剤を、
    ポリオール、Ｃ_{（１～６）}アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、及びそれらの組み合わせから選択される１０重量％以上の非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む均一な溶液である、内相と、
    ｂ．環状、直鎖状及び分岐状シリコーン、シリコーンクロスポリマー、並びにそれらの組み合わせから選択されるシリコーン剤を組成重量で１０％以上含む外相と、を含み、
    前記内相が前記外相と混和せず、前記外相内に含まれる、組成物。
32. 前記外相が、油相中のシリコーン剤の溶液である、請求項３１に記載の組成物。
33. 前記シリコーン剤が、ジメチコン、ＰＥＧ－１０／１５クロスポリマー、ジメチコン／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－１０／１５クロスポリマー、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３１又は３２に記載の組成物。
34. ｉ）前記組成物が、密閉容器内で、２５℃±２℃若しくは４０℃±２℃で６週間貯蔵安定性であり（例えば、前記非水性皮膚適合性溶媒中の前記尿素剤の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す）、かつ／又はｉｉ）前記組成物が、外相エマルジョンの非存在下での均一な内相溶液の尿素分解速度よりも低い尿素分解速度を呈する、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の組成物。
35. 前記組成物が、前記外相の２０重量％～８０重量％の前記シリコーン剤を含む、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の組成物。
36. 前記組成物が、５重量％～２０重量％の前記尿素剤を含む、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の組成物。
37. 前記組成物中の前記外相に対する前記内相の重量パーセント比が１９以下である、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の組成物。
38. 第１の相及び／又は外相に溶解された合計で１０重量％以下の１つ以上の任意選択の追加の成分を更に含み、前記１つ以上の任意選択の追加の成分が、トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、フェルラ酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、ヒアルロン酸複合体、コレステロールエステル、コレステロール、セラミド、リノール酸、リノレン酸、マデカソシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル、酸化亜鉛、及び二酸化チタンから選択される、請求項３１～３７のいずれか一項に記載の組成物。
39. 前記組成物が、約５重量％～約２０重量％の尿素、好ましくは約５重量％の尿素、又は約１０重量％の尿素を含む、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の組成物。
40. 前記内相の液滴が前記外相内に含まれる、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の組成物。
41. 貯蔵安定性局所用組成物であって、
    ａ．１重量％～２０重量％のアゼライン酸と、
    ｂ．１重量％～２０重量％の尿素剤とを、
    ポリオール、Ｃ_{（３～６）}アルカンジオール、グリコールエーテル、ジメチルエーテル、又はそれらの組み合わせを含む非水性皮膚適合性溶媒に溶解して含む、組成物。
42. 前記組成物が、実質的に水を含まず、好ましくは無水である、請求項４１に記載の組成物。
43. 前記組成物が、揮発性アルコール、好ましくは一価アルコール、より好ましくはエチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、アミルアルコール、及びセチルアルコールのうちの１つ以上から選択される一価アルコールを実質的に含まない、請求項４１又は４２に記載の組成物。
44. 前記組成物が、密閉容器又は複数回使用容器内で、４０℃±２℃で６週間貯蔵安定性である（例えば、前記尿素剤及びアゼライン酸の１０ｍｏｌ％未満の分解を示す）、請求項４１～４３のいずれか一項に記載の組成物。
45. 前記組成物が、５重量％～２０重量％のアゼライン酸、好ましくは１０重量％～２０重量％のアゼライン酸、より好ましくは１０重量％～１５重量％（例えば、１０重量％～１２重量％）のアゼライン酸を含む、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の組成物。
46. 前記組成物が、５重量％～１０重量％の前記尿素剤を含み、尿素剤に対する前記アゼライン酸の重量パーセント比が２．０～２．５である、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の組成物。
47. トコフェロール、トコトリエノール（例えば、アルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコフェロール又はアルファ、ベータ、デルタ及びガンマトコトリエノール）、フェルラ酸、アスコルビン酸、アゼライン酸、ヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸）、パンテノール、ｐｉｎｕｓ ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮抽出物、ヒアルロン酸複合体、コレステロールエステル、コレステロール、セラミド、リノール酸、リノレン酸、マデカソシド、アセチルジンゲロン、バクチオール、マロン酸ビス－エチルヘキシルヒドロキシジメトキシベンジル、酸化亜鉛、及び二酸化チタンから選択される、合計で１０重量％以下の１つ以上の任意選択の追加の成分を更に含む、請求項４１～４６のいずれか一項に記載の組成物。
48. 前記組成物が、
    ａ．１０重量％～１５重量％のアゼライン酸と、
    ｂ．５重量％～１０重量％の尿素剤とを、
    １つ以上のＣ_{（３～６）}アルカンジオールを含む溶媒に溶解して含む、請求項４１～４７のいずれか一項に記載の組成物。
49. 前記組成物が、１０重量％又は１２重量％のアゼライン酸と、５重量％の尿素と、を含む、請求項４８に記載の組成物。
50. 前記溶媒が、１，３－プロパンジオール、又は１，３－プロパンジオールと１，２－ヘキサンジオールとの混合物（例えば、少なくとも１５：１又は少なくとも２０：１などの少なくとも１０：１の比での）から構成される、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の組成物。