JP2013006792A

JP2013006792A - 皮膚外用剤およびその製造方法

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Publication number: JP2013006792A
Application number: JP2011140502A
Authority: JP
Inventors: Naoko Ito; 直子伊藤
Original assignee: Showa Denko KK
Current assignee: Resonac Holdings Corp
Priority date: 2011-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2013-01-10
Anticipated expiration: 2031-06-24
Also published as: JP5856766B2; WO2012176572A2; WO2012176572A3

Abstract

【課題】美白剤である２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニル等のビフェニル化合物を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）［式中、Ｒは水素原子、または炭素数１〜８の鎖状の炭化水素基である。］で表されるビフェニル化合物０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
［化１］

【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚外用剤およびその製造方法に関する。

従来、化粧料等の皮膚外用剤に美白剤を配合することが行われている。しかし、美白剤を含有する皮膚外用剤は、敏感肌の人に刺激を発現する場合がある。この刺激とは、通常、皮膚表面に接触した物質が、皮膚バリアを通過し角化細胞に至り、角化細胞を刺激し、皮膚局所に炎症反応を引き起こす一過性の刺激を言う。
そのため、美白剤を含有する皮膚外用剤の皮膚刺激性を低減するために様々な検討が行われている。たとえば特許文献１では、刺激を緩和するために、美白剤に対して特定の非イオン性界面活性剤を組み合わせた皮膚外用剤が開示されている。特許文献２では、一過性の刺激発現を抑制するために、美白剤に対して抗菌性リン脂質を組み合わせた化粧料が開示されている。
美白剤として、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニル等のビフェニル化合物を用いることも提案されている。該ビフェニル化合物は、メラニンの生成に関与する酵素であるチロシナーゼの活性を阻害することによりメラニンの生成を抑制し、美白効果を発揮する。そのため、同じく美白剤の１種であるハイドロキノン類に比べて安全性が高いとされており（たとえば特許文献３）、化粧料等への配合も検討されている。たとえば特許文献４では、ビフェニル化合物の溶解性を高め、使用感を向上させるために、Ｎ−アシルサルコシンアルキルを組み合わせた美白化粧料が開示されている。

特開２００３−３００８５７号公報特開２００４−２６６５７号公報特許第２７１９３００号公報特開２００２−２４１２５４号公報

しかし、本発明者の検討によれば、美白剤としてビフェニル化合物を用いた場合でも、それを含有する皮膚外用剤によっては一過性の刺激が生じることがある。
なお、特許文献４では、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニルとＮ−アシルサルコシンアルキルとを組み合わせた美白化粧料について、皮膚刺激反応又は皮膚感作反応を示した被試験者は生じなかったとされているが、試験方法や結果は明確に示されていない。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、美白剤である２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニル等のビフェニル化合物を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、美白剤である２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニル等のビフェニル化合物とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を組み合わせることによって、該ビフェニル化合物により誘発される皮膚刺激性が緩和されることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の態様を有する。
［１］下記一般式（１）で表されるビフェニル化合物０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。

［式中、Ｒは水素原子、または炭素数１〜８の鎖状の炭化水素基である。］

［２］前記ビフェニル化合物に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１である、 [１]に記載の皮膚外用剤。
［３］前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムである、［１］または［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］化粧料である、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
［５］下記一般式（１）で表されるビフェニル化合物とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩とを、当該皮膚外用剤全量中の前記ビフェニル化合物の含有量が０．１〜５質量％、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量が０．０１〜５質量％となるように配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。

［６］前記ビフェニル化合物に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１となるように配合する、［５］に記載の皮膚外用剤の製造方法。

なお、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩は、アスコルビン酸誘導体であり、美白作用、抗酸化作用、コラーゲン合成促進作用等の効能効果を呈する化合物として知られている。しかし、前記一般式（１）で表されるビフェニル化合物を含む皮膚外用剤による一過性の刺激の発現を、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を配合することにより抑制できることの開示や示唆は特許文献１〜４のいずれの文献にもない。

本発明によれば、美白剤である２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジアルキル−ビフェニル等のビフェニル化合物を含有し、かつ皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤およびその製造方法を提供できる。

本発明の皮膚外用剤は、下記一般式（１）で表されるビフェニル化合物（以下、ビフェニル化合物（１）という。）、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩と、を含有する。

＜ビフェニル化合物（１）＞
前記一般式（１）中、Ｒは水素原子であっても炭化水素基であってもよい。
Ｒの炭化水素基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。該炭化水素基は、飽和炭化水素基（アルキル基）でも不飽和炭化水素基でもよいが、安定性の面からアルキル基が好ましい。該炭化水素基の炭素数は１〜５が好ましい。該炭化水素基のうち、直鎖状の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、アリル基等が挙げられ、分岐鎖状の炭化水素基の具体例としては、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基等が挙げられるが、これに限定されない。
Ｒとしては、水素原子またはアルキル基が好ましく、直鎖状のアルキル基がより好ましく、ｎ−プロピル基が特に好ましい。すなわちビフェニル化合物（１）としては２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジ−ｎ−プロピル−ビフェニルが特に好ましい。

ビフェニル化合物（１）としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤中、ビフェニル化合物（１）の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．１〜５質量％であり、０．３〜３質量％が好ましい。ビフェニル化合物（１）の含有量が０．１質量％未満であると、ビフェニル化合物（１）による美白効果が充分に得られず、５質量％を超えて配合してもそれに見合った美白効果がないことが多い。

＜アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩＞
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩は、アスコルビン酸の２位の炭素原子に結合した水酸基にリン酸がエステル結合し、６位の炭素原子に結合した水酸基にパルミチン酸がエステル結合し、前記リン酸基中のリン原子に結合した水酸基２つとアスコルビン酸の３位の炭素原子に結合した水酸基とのいずれか少なくとも１つから水素原子が解離して塩を形成した化合物であり、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。たとえばアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムは、下記化学式で表される。
アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩としては、特に皮膚外用剤が化粧料である場合、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムが扱いやすく好ましい。

アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩としては、１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
本発明の皮膚外用剤中、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量は、皮膚外用剤全量に対して０．０１〜５質量％であり、０．５〜３質量％が好ましい。アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩をこのような量で皮膚外用剤に配合することで、皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤とすることができる。一方、該含有量が０．０１質量％未満であると、ビフェニル化合物（１）による皮膚刺激の誘発を充分に抑制できないおそれがある。また５質量％を超えて配合しても見合った抑制効果が増加せず、経済的ではない。
さらに、前述の含有量の範囲内において、ビフェニル化合物（１）に対するアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比を、好ましくは０．００５〜１、より好ましくは０．１〜０．５の範囲にすると、少ないアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の添加量にもかかわらず、より皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤とすることができる。

＜その他の任意成分＞
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、アスコルビン酸およびその塩、ならびにアスコルビン酸−２−リン酸−パルミチン酸塩以外のアスコルビン酸誘導体から選ばれる少なくとも１種を配合してもよい。
アスコルビン酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
アスコルビン酸−２−リン酸−パルミチン酸塩以外のアスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸−３−リン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−６−高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，６−ジ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２，３，５，６−テトラ高級脂肪酸およびその塩、アスコルビン酸−２−硫酸およびその塩、アスコルビル−２−グルコシド等が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。高級脂肪酸としては、炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられる。
これらのアスコルビン酸誘導体の具体例として、アスコルビン酸−３−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム、６−パルミチン酸アスコルビル、２，６−ジパルミチン酸アスコルビル、２，３，５，６−テトライソパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸−２−硫酸二ナトリウム、アスコルビン酸−２−グルコシド等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤は、上記のほか、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、皮膚外用剤に通常用いられる成分、たとえば皮膚外用剤として薬学的に許容され得る担体、添加剤等を含有してもよい。
このような成分としては、たとえば、炭化水素類、天然油脂類、脂肪酸類、高級アルコール類、アルキルグリセリルエーテル類、エステル類、シリコーン油類、多価アルコール類、一価の低級アルコール類、糖類、高分子類、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、天然系界面活性剤、紫外線吸収剤、粉体類、色材類、アミノ酸類、ペプチド類、ビタミン類、ビタミン様作用因子類、防腐剤、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保湿剤、抗炎症剤、ｐＨ調整剤、塩類、有機酸類、精油類、テルペン類、香料、水等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤としては、化粧料および医薬品が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤が化粧料である場合、さらに、既存の化粧品原料を一般的な濃度で添加することもできる。たとえば、化粧品原料基準第二版注解、日本公定書教会編、１９８４（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品原料基準外成分規格追補、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別許可基準、厚生省薬務局審査課監修、１９９３（薬事日報社）、化粧品種別配合成分規格、厚生省薬務局審査課監修、１９９７（薬事日報社）、および化粧品原料辞典、平成３年（日光ケミカルズ）等に記載されている全ての化粧品原料を使用することができる。

本発明の皮膚外用剤の剤型としては、使用時に皮膚に接触させて用いられるものであれば特に制限はなく、用途に応じて適宜設定される。たとえばローション、乳液、クリーム、パック等に適用することが出来る。

本発明の皮膚外用剤は、前記ビフェニル化合物（１）、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩およびその他の任意成分を配合して製剤化することにより製造される。製剤化は、剤型に応じて、常法に従って実施できる。

上記のようにビフェニル化合物（１）とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩を配合することにより、ビフェニル化合物（１）による一過性の皮膚刺激の発現が抑制された皮膚刺激性の少ない皮膚外用剤が得られる。
このため、本発明は、化粧料や医薬品を含む皮膚外用剤全般に有用であり、中でも化粧料に好適である。特に乳化剤形のものは調製しやすく好ましい。

以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
後述する各実施例、比較例および対照例で得られた皮膚外用剤（ローション）についての皮膚刺激性の評価は以下の手順で実施した。
＜皮膚刺激性の評価方法＞
得られたローションについて、モルモット損傷皮膚モデル（ハートレー白色種、雌、３００〜４００ｇ、剃毛後テープストリッピング３回）１群５匹を用いて、２４時間クローズドパッチによる皮膚刺激性を調べた。皮膚刺激性の評価基準は、ドレーズの基準を用いた。即ち、以下の基準により皮膚刺激性を評価した。
スコア２：浮腫を伴う反応。
スコア１：明らかな紅斑を伴う反応。
スコア０．５：疑わしい紅斑を伴う反応。
スコア０：無反応。

〔実施例１、比較例１、対照例１〕
表１に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調製した。
まず、以下の手順でＡ相、Ｂ相、Ｃ相を調製した。
Ａ相：表１に示すＡ相の成分のうち、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジ−ｎ−プロピル−ビフェニル、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムをその他の成分（油性成分）と混合し、加熱融解して８０℃に保った。
Ｂ相：表１に示すＢ相の各成分を混合し、加熱融解して８０℃に保った。
Ｃ相：精製水にアルギニンを溶解した。
次に、Ｂ相（水相）にＡ相（油相）を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却し、さらにＣ相を加えてローションを得た。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果（当該スコアに該当すると判定されたモルモット損傷皮膚モデルの数）を表１に併記した。

上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例１の組成に２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジ−ｎ−プロピル−ビフェニルを配合した比較例１は皮膚刺激性を示していたが、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合した実施例１は、対照例１と同様、皮膚刺激性を示さなかった。

〔実施例２〜４、比較例４、対照例２〕
表２に示す組成（単位：質量％）のローションを以下の手順で調製した。
まず、以下の手順でＡ相、Ｂ相、Ｃ相を調製した。
Ａ相：２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジ−ｎ−プロピル−ビフェニル、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムをその他の成分（油性成分）と混合し、加熱融解して８０℃に保った。
Ｂ相：各成分を混合し、加熱融解して８０℃に保った。
Ｃ相：精製水に水酸化カリウムを溶解した。
次に、Ｂ相（水相）にＡ相（油相）を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一乳化し、乳化後、よくかきまぜながら、３０℃まで冷却し、さらにＣ相を加えてローションを得た。
得られたローションを用いて皮膚刺激性の評価を行った。その結果（当該スコアに該当すると判定されたモルモット損傷皮膚モデルの数）を表２に併記した。

上記結果に示すとおり、皮膚刺激性を示さない対照例２の組成に２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジ−ｎ−プロピル−ビフェニルを配合した比較例２は皮膚刺激性を示していたが、さらにアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムを配合した実施例２は、対照例２と同様、皮膚刺激性を示さなかった。

なお、上記各実施例、比較例および対照例で用いた原料において、括弧内のＥ．Ｏ．はポリオキシエチレンの略であり、Ｅ．Ｏ．の前の数値は、ポリオキシエチレンユニットにおけるオキシエチレン基の平均重合度を示す。
カルボキシビニルポリマーとしては、ＣＡＢＯＰＯＬ９８０（商品名、ｎｏｖｅｏｎ製を用いた。
キサンタンガムとしては、ＫＥＬＴＲＯＬＣＧ-ＳＦＴ（三晶）を用いた。

Claims

下記一般式（１）で表されるビフェニル化合物０．１〜５質量％と、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩０．０１〜５質量％とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。

［式中、Ｒは水素原子、または炭素数１〜８の鎖状の炭化水素基である。］
前記ビフェニル化合物に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩が、アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
化粧料である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
下記一般式（１）で表されるビフェニル化合物とアスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩とを、当該皮膚外用剤全量中の前記ビフェニル化合物の含有量が０．１〜５質量％、前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の含有量が０．０１〜５質量％となるように配合することを特徴とする皮膚外用剤の製造方法。

［式中、Ｒは水素原子、または炭素数１〜８の鎖状の炭化水素基である。］
前記ビフェニル化合物に対する前記アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸塩の質量比が０．００５〜１となるように配合する、請求項５に記載の皮膚外用剤の製造方法。