JP2004537553A - アルドステロン受容体アンタゴニストおよびＨＭＧＣｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の組合せ薬剤 - Google Patents

Abstract

本発明は患者の病的症状を治療および／または予防するための新規な方法および組合せ薬剤に関し、本法は１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤および１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストの投与からなり、そして組合せ薬剤は１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤および１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストからなる。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は特に異常脂質血症（dyslipidemia）の存在下で内因性鉱質コルチコイド活性により発生または悪化する患者、あるいは異常脂質血症にかかりやすいまたはかかっている患者の１種またはそれ以上の病的症状を治療および／または予防する方法に関する。詳しくは、本発明は限定されないが心臓血管に関連する症状、炎症に関連する症状、神経に関連する症状、筋骨格に関連する症状、代謝に関連する症状、内分泌に関連する症状、皮膚に関連する症状、およびガンに関連する症状から選択される１種またはそれ以上の病的症状の治療におけるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の使用と組合せたアルドステロン受容体アンタゴニストの使用に関する。さらに詳しくは、本発明はアルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンのようなエポキシ−ステロイド化合物である前記併用療法により１種またはそれ以上の前記症状を治療することに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロン受容体アンタゴニスト
アルドステロン(ALDO)は体内に存在する最も強力な公知の鉱質コルチコイドホルモンである。鉱質コルチコイドなる用語から暗示されるように、このステロイドホルモンはミネラルを調節する活性を有する。それは腎臓だけでなく、それぞれ典型的なALDO−反応性組織である下方胃腸管、唾液腺および汗腺からのNa⁺再吸収もまた促進する。ALDOはカリウム(K⁺)およびマグネシウム(Mg²⁺)の排泄を通してNa⁺および水の再吸収を調節する。
【０００３】
ALDOは非上皮細胞でも反応を引き起こすことができる。これらの反応は心臓血管系および他の組織や臓器の構造および機能に対して悪影響を及ぼすことがある。したがって、ALDOは多様な理由で臓器不全の一因となりうる。
【０００４】
多数の因子がALDOの合成および代謝を調節する。これらにはALDO合成を促進するレニンおよび非レニン依存性因子(例えばK⁺、ACTH)がある。循環するALDOのクリアランスを調節することにより、肝血流量は心拍出量および肝血流量の減少を特徴とする心不全の重要な因子である血漿濃度を決定するのに役立つ。
【０００５】
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)は血圧／容量の恒常性を調節また高血圧症の発症に関与するホルモン機構の１つである。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化は腎臓の傍糸球体細胞からのレニン分泌で始まり、この系の主要な活性種であるアンギオテンシンIIの生成で終わる。このオクタペプチド、アンギオテンシンIIは強力な血管収縮剤であり、さらに他の生理学的作用、例えばアルドステロン分泌の刺激、ナトリウムおよび水分貯留の促進、レニン分泌の阻害、交感神経系の活性増加、バソプレッシン分泌の刺激、心臓の陽性変力作用の誘発、および他のホルモン系の調節を引き起こす。
【０００６】
従来の研究からアンギオテンシンII結合をその受容体で遮断することはレニン−アンギオテンシン系を阻害する実行可能なアプローチであり、様々な組織受容体との相互作用を通してレニン−アンギオテンシン系の作用に関与するこのオクタペプチドの極めて重要な役割を与えることがわかっている。ペプチドおよび非ペプチド性アンギオテンシンIIアンタゴニストが幾つか知られている。
【０００７】
多くのアルドステロン受容体遮断薬が知られている。例えば、スピロノラクトンはアルドステロン結合を競合的に阻害することにより鉱質コルチコイド受容体レベルで作用する薬剤である。このステロイド系化合物は腎臓の遠位尿細管のアルドステロン依存性ナトリウム輸送を遮断して浮腫を減らし、本態性高血圧症および原発性アルドステロン症を治療するために使用されている［F. ManteroらのClin. Sci. Mol. Med., 45 (補足１), 219s〜224s(1973年)］。また、スピロノラクトンは一般に肝硬変および鬱血性心不全のような他の高アルドステロン関連疾患の治療において使用される。肝硬変に関連する腹水を治療するために１mg〜400mg／日の次第に増加する投与量［すなわち１mg／日、５mg／日、20mg／日］のスピロノラクトンがスピロノラクトン不耐患者に投与された［P. A. GreenbergerらのN. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343〜345(1986年, 7−8月)］。心筋線維症の進行がアンギオテンシンIIおよびアルドステロンの循環濃度に対して敏感であり、アルドステロンアンタゴニストのスピロノラクトンが動物モデルの心筋線維症を予防し、アルドステロンを過剰なコラーゲン沈着物と結合させることが確認されている［D. KlugらのAm. J. Cardiol., 71(3), 46A〜54A(1993年)］。スピロノラクトンは左心室肥大の進行および高血圧症の存在に関係なく動物モデルの線維症を予防することがわかっている［C. G. BrillaらのJ. Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563〜575(1993年)］。スピロノラクトンは経口投与されるカリウム補給剤または他のカリウム保持性療法が不適当であると考えられる場合、利尿剤が誘発する低カリウム血症を治療するのに１日あたり25mg〜100mgの投与量で使用される［医師用卓上参考書, 第55版, 第2971頁, 医療経済社, Montvale, N.J.(2001年)］。
【０００８】
従来の研究からアンギオテンシン変換酵素(ACE)を阻害することはアンギオテンシンII生成の実質的に完全な遮断によりレニン−アンギオテンシン系を阻害することがわかっている。多くのACE阻害剤が臨床的に高血圧症を抑制するのに使用されている。ACE阻害剤は効果的に高血圧症を抑制するが、慢性の咳、皮膚発疹、味覚障害、タンパク尿および好中球減少などの副作用が多く発生する。
【０００９】
さらに、ACE阻害剤は効果的にアンギオテンシンIIの生成を遮断するが、心臓血管疾患を有する特定の患者ではアルドステロン量がよく抑制されていない。例えば、カプトプリルを服用する高血圧患者の継続したACE阻害にも関わらず、血漿中のアルドステロン濃度は徐々に元のレベルに戻ることが観察されている［J. StaessenらのJ. Endocrinol., 91, 457〜465(1981年)］。同様の効果がゾフェノプリルを服用する心筋梗塞患者で観察されている［C. BorghiらのJ. Clin. Pharmacol, 33, 40〜45(1993年)］。この現象は“アルドステロンエスケープ”と呼ばれている。
【００１０】
他の一連のステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストの例はエポキシを含有するスピロノラクトン誘導体である。例えば、Grobらに発行された米国特許第4,559,332号は利尿剤として有用なアルドステロンアンタゴニストとして9α,11α−エポキシ含有スピロノラクトン誘導体を開示している。これらの9α,11α−エポキシステロイドは内分泌効果についてスピロノラクトンと比較して評価されている［M. de GasparoらのJ. Pharm. Exp. Ther., 240(2), 650〜656(1987年)］。
【００１１】
他の一連のステロイド型アルドステロン受容体アンタゴニストの例はドロスピレノンである。Schering AGにより開発されたこの化合物は鉱質コルチコイドおよびアンドロゲン受容体の強力なアンタゴニストであり、さらにプロゲスタゲン特性を有する。
【００１２】
アルドステロンアンタゴニストおよびACE阻害剤の組合せ薬剤が心不全の治療において研究されている。死亡率は血漿アルドステロン濃度の高い患者でより高く、アルドステロン濃度はCHFがレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)の活性化により進行するにつれて増加することが知られている。利尿剤の常用はさらにアルドステロン濃度を高める可能性がある。ACE阻害剤は常にアンギオテンシンIIの産生を阻害するが、穏やかで一時的な抗アルドステロン効果を与えるにすぎない。
【００１３】
ACE阻害剤およびスピロノラクトンの併用は全RAASの実質的な阻害を与えることが示唆されている。例えば、エナラプリルおよびスピロノラクトンの組合せが血圧を監視しながら外来患者に投与された［P. PonceletらのAm. J. Cardiol., 65(2), 33K〜35K(1990年)］。90人の患者による試験において、カプトプリルおよびスピロノラクトンの組合せが投与され、深刻な高カリウム血を起こすことなく難治性CHFを抑制するのに有効であることがわかった［U. DahlstromらのAm. J. Cardiol., 71, 29A〜33A(1993年1月2１日)］。ACE阻害剤と同時投与されるスピロノラクトンは鬱血性心不全の患者16人のうち13人に対して非常に有効であることが報告された［A. A. van VlietらのAm. J. Cardiol., 71, 21A〜28A(1993年1月21日)］。スピロノラクトンおよびACE阻害剤エナラプリルの併用療法を受けている患者について臨床上の改善が報告されており、このレポートは最低有効投与量を決定し、どの患者が併用療法から最も恩恵を受けているかを確認するのに対照臨床試験が必要であることを言及している［F. ZannadのAm. J. Cardiol., 71(3), 34A〜39A(1993年)］。無作為化アルダクトン評価試験により、1663人の深刻な心不全患者についてスピロノラクトンおよびACE阻害剤の効果が評価された［B. PittらのNEJM 341(10), 709〜17(1999年)］。この試験の結果からスピロノラクトンをACE阻害剤療法に加えると死亡率が30％減少し、入院の必要性が35％減少することがわかった。6000人の患者に対してACE阻害剤と組合せたエプレレノン(エポキシメキシレノン)の効果を試験する大規模臨床試験(EPHESUS)が現在進行中である。
【００１４】
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストおよびアルドステロン受容体アンタゴニストの併用は知られている。例えば、1992年６月25日に公開されたPCT出願番号US91／09362はイミダゾールを含有するアンギオテンシンIIアンタゴニスト化合物およびスピロノラクトンの組合せを使用する高血圧症の治療を開示している。
【００１５】
アルドステロンアンタゴニストとの併用療法はまた、避妊薬として使用することができる。ドロスピレノンとエストラジオールの組合せ(SH−641、アンジェリク)およびドロスピレノンとエチニルエストラジオールの組合せ(SH−470、ヤスミン)が知られている。SH−470は経口避妊薬としての使用が承認されている。
【００１６】
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤
いろいろな様態の作用を有する数多くの抗高脂血症剤が文献で高脂血の症状および疾患の治療に有用であると開示されている。これらの薬剤は例えばニコチン酸；コレスチラミンおよびコレスチポールを含む胆汁酸抑制剤、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素−Aレダクターゼ阻害剤(“HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤”または“スタチン”)、プロブコール；ゲムフィブロジルおよびクロフィブラートを含むフィブリン酸誘導体のような商業的に入手できる薬剤である。
【００１７】
HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤として知られている抗高脂血症剤類は肝酵素の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素−Aレダクターゼ(“HMG Co−Aレダクターゼ”)を阻害することにより作用する。プラバスタチンのようなHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の単剤投与治療によるHMG Co−Aレダクターゼの直接阻害は血清LDLコレステロールを低下させる臨床的に有効な方法であることがわかっている。Sacksらの「平均的なコレステロール値を有する患者の心筋梗塞後の冠状動脈事象におけるプラバスタチンの効果」, ニューイングランド医学ジャーナル, 335(14), 1001〜9(1996年)。プラバスタチンを用いた単剤療法は胆汁酸の合成を支持する肝臓にコレステロールを与えるメカニズムとして細胞表面のLDL受容体のアップレギュレーションをもたらすことができる。Fujiokaらの「ビーグル犬およびウサギに対する１日に１回および２回の投薬治療におけるプラバスタチンナトリウム、すなわち3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A阻害剤の比較できる血清コレステロール低下作用のメカニズム」, Jpn. J. Pharmacol., 第70巻, 第329〜335頁(1996年)。
【００１８】
HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤と組合せたアピカル(apical)ナトリウム依存性胆汁酸輸送体(ASBT)の投与は一般にPCT出願WO98／40375に開示されている。
【００１９】
胆汁酸を閉じ込める樹脂と組合せたHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤による高脂血症の治療もまた文献で報告されている。胆汁酸を閉じ込める樹脂コレスチポールと組合せたHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤ロバスタチンの投与がVegaらの「ロバスタチン(メビノリン)およびコレスチポールを用いた中等度の原発性高コレステロール血症の治療」, JAMA, 第257(1)巻, 第33〜38(1987年)に開示されている。胆汁酸を閉じ込める樹脂コレスチラミンと組合せたHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤プラバスタチンの投与がPanらの「高コレステロール血症において単独で、またコレスチラミンと共に使用されるプラバスタチンの薬物動態学および薬力学」, Clin. Pharmacol. Ther., 第48巻, 第2号, 第201〜207頁(1990年8月)に開示されている。コレステロールエステル運搬蛋白（CETP）阻害剤およびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を投与する併用療法が米国特許第5,932,587号に開示されている。
【００２０】
他の選択された併用療法による高コレステロール血症の治療もまた文献で報告されている。Ginsbergの「HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤および併用療法に着眼した高コレステロール血症の最新治療」, Clin. Cardiol., 第18(6)巻, 第307〜315頁(1995年6月)は高コレステロール血症の耐性のある症例に対してHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤と胆汁酸を閉じ込める樹脂ナイアシンまたはフィブリン酸誘導体の組合せを投与する療法が一般に有効であり、耐容性が良好であることを報告している。Pasternakらの「正常なコレステロール値を有する冠状動脈性心臓病患者における脂質低下剤を用いた併用療法の効果」, 内科学アナルズ, 第125巻, 第7号, 第529〜540頁(1996年10月１日)はHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤プラバスタチンおよびニコチン酸の組合せまたはプラバスタチンおよびフィブリン酸誘導体ゲムフィブロジルの組合せを用いた治療がLDLコレステロール濃度を低下させるのに有効であることを報告している。
【００２１】
心臓血管疾患を治療するための幾つかの併用療法が文献に記載されている。心臓血管疾患を治療するのに有用なASBT阻害剤とHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の組合せは米国特許出願番号09／037,308に開示されている。
【００２２】
フルバスタチンおよびニセリトロールの併用療法がJ. Sasakiら(同上)により開示されている。これらの研究者はフルバスタチンおよびニセリトロールの併用が“750mg／日の投与量でフルバスタチンの有益な効果を増加または減少しないようである”と結論を出している。
【００２３】
L. Cashin-HemphilらのJ. Am. Med. Assoc., 264(23), 3013〜17(1990年)は冠状動脈硬化症におけるコレスチポールおよびナイアシンの併用療法の有益な効果を開示している。
記載されている効果にはネイティブ冠動脈病変の非進行および退縮がある。
【００２４】
アシピモックスおよびシンバスタチンの併用療法は高いトリグリセリド値を有する患者において有益なHDL効果を示す(N. HoogerbruggeらのJ. Internal Med., 241, 151〜55(1997年))。
【００２５】
シトスタノールエステルマーガリンおよびプラバスタチンの併用療法はH. GyllingらのJ. Lipid Res., 37, 1776〜85(1996年)に開示されている。この療法は同時にコレステロール吸収を阻害し、非インシュリン依存性糖尿病患者のLDLコレステロールを有意に低下させることが報告されている。
【００２６】
BrownらのNew Eng. J. Med., 323(19), 1289〜1339(1990年)はロバスタチンの単独使用と比較して動脈硬化病変の進行を遅らせ、病変の退縮を促進するロバスタチンおよびコレスチポールの併用療法を開示している。
【００２７】
アポＢ分泌阻害剤とCETP阻害剤の併用療法はChangらのPCT特許出願番号WO9823593に開示されている。
【００２８】
BuchらのPCT特許出願番号WO9911263は狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症を合併する高脂血症にかかっている患者を治療し、さらに心停止の症状を治療するためのアムロジピンおよびスタチン化合物の併用療法を開示している。BuchらはPCT特許出願番号WO9911259でアムロジピンおよびアトルバスタチンの併用療法を開示している。
【００２９】
ScottらのPCT特許出願番号WO9911260はアトルバスタチンおよび降圧剤の併用療法を開示している。
DettmarおよびGibson(英国特許出願番号GB2329334A)はHMG CoAレダクターゼ阻害剤および胆汁酸複合体生成剤からなる血漿中の低濃度リポ蛋白およびコレステロール濃度を減少させるのに有用な治療用組成物を特許請求している。
【００３０】
上記参照文献は疾患を予防または治療するための安全で有効な薬剤を見出すことが引き続き必要であることを示している。
【００３１】
併用療法
特に従来の薬物療法に十分に反応しない患者に対して改善された薬物療法が非常に望ましい。さらに、このような病的症状、特に心臓血管に関連する症状、炎症に関連する症状、神経に関連する症状、筋骨格に関連する症状、代謝に関連する症状、内分泌に関連する症状、皮膚に関連する症状およびガンに関連する症状からなる群より選択される症状の罹患率が増加していることは現在のアプローチを替えるまたは補うために最新の治療的介入および戦略が必要であることを示唆している。本発明はこの必要性に関しており、異常脂質血症にかかっているまたはかかりやすい患者集団において内因性鉱質コルチコイド活性により発生または悪化する１種またはそれ以上の前記病的症状を治療するためのHMG CoAレダクターゼ阻害剤である１種またはそれ以上の化合物の使用と組合せたアルドステロンアンタゴニストである１種またはそれ以上の化合物の投与からなる新規な薬物療法を提供する。アテローム性動脈硬化症から生じる病的症状が対象であり、ある態様では心筋梗塞または卒中を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、高血圧症、心不全または血管疾患を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、腎機能障害または終末器官障害を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、糖尿病を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、アルツハイマー病、痴呆または鬱病を予防または治療するために併用療法が使用される。このような療法は同一または関連する疾患を治療するのに２種の薬剤に限定されないが１種またはそれ以上の追加の治療化合物を含有することができ(例えば３剤併用療法)、患者に幾つかのさらなる恩恵をもたらす。
【００３２】
本発明の新規な組合せ薬剤は例えば既刊文献で以前に開示された治療法と比較して改善された効能、改善された効力および／または活性化合物の必要な投与量の減少を示す。
【発明の開示】
【００３３】
本発明のいろいろな態様を下記に示す：
1. 治療的に有効な量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤を投与することからなる内因性鉱質コルチコイド活性により発生または悪化する患者の１種またはそれ以上の病的症状を治療および／または予防する方法。
【００３４】
2. 治療的に有効な量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤を投与することからなる心臓血管に関連する症状、炎症に関連する症状、神経に関連する症状、筋骨格に関連する症状、代謝に関連する症状、内分泌に関連する症状、皮膚に関連する症状およびガンに関連する症状からなる群より選択される１種またはそれ以上の病的症状の治療法。
【００３５】
3. 他の見地において、本発明はアルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンのようなエポキシ−ステロイド化合物である前記併用療法により１種またはそれ以上の前記症状を治療する方法を提供する。
【００３６】
4. 他の見地において、本発明はアルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンのようなスピロラクトン化合物である前記併用療法により１種またはそれ以上の前記症状を治療する方法を提供する。
【００３７】
5. 本発明はさらに１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物を含む組合せ薬剤に関する。
【００３８】
6. 他の見地において、前記組合せ薬剤はアンタゴニストがエプレレノンのようなエポキシ−ステロイド化合物である１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤およびアルドステロン受容体アンタゴニストからなる。
【００３９】
7. 他の見地において、前記組合せ薬剤はアンタゴニストがスピロノラクトンのようなスピロラクトン化合物である１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤およびアルドステロン受容体アンタゴニストからなる。
【００４０】
8. 本発明はさらに１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有するキットに関する。
【００４１】
9. 本発明はさらに１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有する薬剤の製造に関する。
【００４２】
本発明の他の面は下記で一部を明らかにし、一部を指摘する。
【００４３】
好ましい態様の詳細な説明
１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニスト(特に下記化合物からなる特定のグループから選択されるアルドステロン受容体アンタゴニスト)および１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤(特に下記化合物からなる特定のグループから選択されるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤)の患者への投与は特に異常脂質血症の存在下で内因性鉱質コルチコイド活性により発生または悪化する患者、あるいは異常脂質血症にかかりやすいまたはかかっている患者の１種またはそれ以上の病的症状の予防および／または治療において改善された結果をもたらすことを見出した。特に、本発明は心臓血管に関連する症状、炎症に関連する症状、神経に関連する症状、筋骨格に関連する症状、代謝に関連する症状、内分泌に関連する症状、皮膚に関連する症状およびガンに関連する症状からなる群より選択される１種またはそれ以上の病的症状の治療におけるHMG CoAレダクターゼ阻害剤の使用と組合せたアルドステロン受容体アンタゴニストの使用に関する。アテローム性動脈硬化症から生じる病的症状が対象であり、ある態様では心筋梗塞、卒中または内皮機能障害を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、高血圧症、心不全、左心室肥大または血管疾患を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、腎機能障害または標的臓器障害を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、糖尿病、肥満症、Ｘ症候群、悪液質または皮膚疾患を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、アルツハイマー病、痴呆、鬱病、記憶喪失、薬物中毒、薬の離脱症状、鬱病または脳損傷を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、骨粗鬆症または筋力低下を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、関節炎、組織の拒絶反応、敗血症性ショック、アナフィラキシーまたはタバコが誘発する病気を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、血栓症または心不整脈を予防または治療するために併用療法が使用される。他の態様では、組織の増殖性疾患またはガンを予防または治療するために併用療法が使用される。さらに詳しくは、本発明はアルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンのようなエポキシ−ステロイド化合物である前記併用療法により１種またはそれ以上の前記症状を治療することに関する。
【００４４】
別の態様において、１種またはそれ以上の前記病的症状は前記病的症状を予防または治療するのに有効な投与量で１種またはそれ以上の前記アルドステロン受容体アンタゴニストを投与することからなる単剤療法により治療的または予防的に治療することができる。
【００４５】
アルドステロン受容体アンタゴニスト
「アルドステロンアンタゴニスト」なる用語は受容体部位でアルドステロンそのものの作用の競合的阻害剤としてアルドステロン受容体と結合してアルドステロンの受容体が関与する活性を調節することができる化合物を意味する。
【００４６】
本発明の方法で使用されるアルドステロンアンタゴニストは一般にスピロラクトン型ステロイド化合物である。「スピロラクトン型」なる用語は典型的にはステロイド“D”環でスピロ結合配置を通してステロイド核と結合したラクトン部分からなる構造を意味する。サブクラスのスピロラクトン型アルドステロンアンタゴニスト化合物はエプレレノンのようなエポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニスト化合物からなる。他のサブクラスのスピロラクトン型アンタゴニスト化合物はスピロノラクトンのような非エポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニスト化合物からなる。
【００４７】
本発明の方法で使用されるエポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニスト化合物は一般にエポキシ型部分で置換されたステロイド核を有する。「エポキシ型」部分なる用語は２個の炭素原子間のブリッジとして酸素原子を有することを特徴とする部分を包含し、その例として次の部分が挙げられる：
【化１】

【００４８】
「エポキシ−ステロイド」なる表現で使用される「ステロイド」なる用語は従来の“A”、“B”、“C”および“D”環を有するシクロペンテノ−フェナントレン部分がもたらす核を意味する。エポキシ型部分はシクロペンテノフェナントレン核に何れかの結合または置換可能な位置で結合している、すなわちステロイド核の環の１つと縮合しているか、あるいは環系の環員上で置換される。「エポキシ−ステロイド」なる表現はそれに結合した１個または複数のエポキシ型部分を有するステロイド核を包含する。
【００４９】
本発明の方法で使用するのに適したエポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニストはステロイド核の“C”環と縮合したエポキシ部分を有する化合物群を包含する。特に好ましいのは9'Y,11'Y−置換エポキシ部分の存在を特徴とする20−スピロキサン化合物である。下記の化合物１〜11は本発明の方法で使用される代表的な9'Y,11'Y−エポキシ−ステロイド化合物である。エプレレノンのようなエポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニストを使用する特定の利点はこのアルドステロンアンタゴニスト群の鉱質コルチコイド受容体に対する高い選択性である。エプレレノンの優れた選択性はアンドロゲンまたはプロゲステロン受容体のような非鉱質コルチコイド受容体との非選択的結合を示すアルドステロンアンタゴニストにより生じる副作用の減少をもたらす。
【００５０】
これらのエポキシステロイドはGrobらの米国特許第4,559,332号に記載の方法により製造することができる。9,11−エポキシステロイド化合物およびそれらの塩を製造するための別法はNgらのWO97／21720およびNgらのWO98／25948に開示されている。
【００５１】
【表１】

【００５２】
【表２】

【００５３】
【表３】

【００５４】
【表４】

【００５５】
特に重要なのは上記で化合物１として示された化合物エプレレノン(エポキシメキシレノンとしても知られている)である。エプレレノンはアルドステロン受容体アンタゴニストであり、アルドステロン受容体に対して例えばスピロノラクトンよりも高い特異性を有する。本発明の方法におけるアルドステロンアンタゴニストとしてのエプレレノンの選択は、低い特異性を有するアルドステロンアンタゴニストの使用により生じる女性化乳房のような特定の副作用を減らすのに有益である。
【００５６】
本発明の方法で使用するのに適した非エポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニストは式Ｉ
【化２】

(式中、
【化３】

は
【化４】

であり、Ｒは５個以下の炭素原子の低級アルキルであり、そして
【化５】

は
【化６】

である)
により定義されるスピロラクトン型化合物群を包含する。
【００５７】
低級アルキル基は分枝状および非分枝状基、好ましくはメチル、エチルおよびn−プロピルである。
【００５８】
重要な特定の式Ｉの化合物は次の化合物である：
7α−アセチルチオ−3−オキソ−4,15−アンドロスタジエン−[17(β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン；
3−オキソ−7α−プロピオニルチオ−4,15−アンドロスタジエン−[17((β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン；
6β,7β−メチレン−3−オキソ−4,15−アンドロスタジエン−[17((β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン；
15α,16α−メチレン−3−オキソ−4,7α−プロピオニルチオ−4−アンドロステン[17(β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン；
6β,7β,15α,16α−ジメチレン−3−オキソ−4−アンドロステン[17(β−1')−スピロ−5']−ペルヒドロフラン−2'−オン；
7α−アセチルチオ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン；
15β,16β−メチレン−3−オキソ−7β−プロピオニルチオ−4−アンドロステン−[17(β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン；および
6β,7β,15β,16β−ジメチレン−3−オキソ−4−アンドロステン−[17(β−1')−スピロ−5']ペルヒドロフラン−2'−オン。
【００５９】
式Ｉの化合物を製造する方法は1978年12月12日に発行された Wiechartらの米国特許第4,129,564号に開示されている。
【００６０】
他の重要な非エポキシ−ステロイド化合物群は式II
【化７】

（式中、R¹はC_1-3−アルキルまたは C_1-3アシルであり、そしてR²はＨまたはC_1-3−アルキルである）により定義される。
【００６１】
重要な特定の式IIの化合物は次の化合物である：
1α−アセチルチオ−15β,16β−メチレン−7α−メチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−カルボラクトン；および
15β,16β−メチレン−1α,7α−ジメチルチオ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21,17−カルボラクトン。
【００６２】
式IIの化合物を製造する方法は1988年12月6日に発行されたNickischらの米国特許第4,789,668号に開示されている。
【００６３】
さらに他の重要な非エポキシ−ステロイド化合物群は式III
【化８】

（式中、Ｒは低級アルキルであり、好ましい低級アルキル基はメチル、エチル、プロピルおよびブチルである）の構造式により定義される。
【００６４】
重要な特定の化合物は次の化合物である：
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5,15−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン；
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5,15−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン3−アセテート；
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン；
3β,21−ジヒドロキシ−17α−プレグナ−5−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン3−アセテート；
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン；
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4,6−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン；
21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−1,4−ジエン−17−カルボン酸γ−ラクトン；
7α−アシルチオ−21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン；および
7α−アセチルチオ−21−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−17−カルボン酸γ−ラクトン。
【００６５】
式IIIの化合物を製造する方法は1966年６月21日に発行された Patchett らの米国特許第 3,257,390号に開示されている。
【００６６】
さらに他の重要な非エポキシ−ステロイド化合物群は式IV
【化９】

（式中、E'はエチレン、ビニレンおよび(低級アルカノイル)チオエチレン基からなる群より選択され、E"はエチレン、ビニレン、(低級アルカノイル)チオエチレンおよび(低級アルカノイル)チオプロピレン基からなる群より選択され、ＲはE'およびE"がそれぞれエチレンおよび(低級アルカノイル)チオエチレン基である場合を除きメチル基であり、その場合のＲは水素およびメチル基からなる群より選択され、そしてE'およびE"は少なくとも１個の(低級アルカノイル)チオ基が存在するように選択される）により表される。
【００６７】
好ましい式IVの非エポキシ−ステロイド化合物群は式Ｖ
【化１０】

により表される。
【００６８】
より好ましい式Ｖの化合物は1−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3−オンラクトンである。
【００６９】
他の好ましい式IVの非エポキシ−ステロイド化合物群は式VI
【化１１】

により表される。
【００７０】
より好ましい式VIの化合物は次の化合物である：
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3−オンラクトン；
7β−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスト−4−エン−3−オンラクトン；
1α,7α−ジアセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンラクトン；
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−3−オンラクトン；
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−19−ノルアンドロスト−4−エン−3−オンラクトン；および
7α−アセチルチオ−17α−(2−カルボキシエチル)−17β−ヒドロキシ−6α−メチルアンドロスト−4−エン−3−オンラクトン。
【００７１】
式IV〜VIにおいて、「アルキル」なる用語は１〜約８個の炭素を含有する直鎖状および分枝状アルキル基を包含する。「(低級アルカノイル)チオ」なる用語は式
【化１２】

の低級アルキル基を包含する。
【００７２】
特に重要なのは次の構造式
【化１３】

を有し、正式名称が“スピロノラクトン”：17−ヒドロキシ−7α−メルカプト−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンアセテートであるスピロノラクトン化合物である。
【００７３】
式 IV〜VIの化合物を製造する方法は1961年12月12日に発行されたCellaらの米国特許第3,013,012号に開示されている。スピロノラクトンは G. D. Searle & Co.(イリノイ州スコーキー)により１錠あたり25mg、50mgおよび100mgの投与量の錠剤投与形態で「ALDACTONE」という商標名で販売されている。
【００７４】
他のステロイドアルドステロンアンタゴニスト群の例はドロスピレノン：[6R−(6α,7α,8β,9α,10β,13β,14α,15α,16α,17β)]−1,3',4',6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,21−ヘキサデカヒドロ−10,13−ジメチルスピロ[17H−ジシクロプロパ[6,7：15,16]シクロペンタ[a]フェナントレン−17,2'(5'H)−フラン]−3,5'(2H)−ジオン(CAS登録番号67392−87−4)である。ドロスピレノンを製造し、使用する方法はGB特許1550568 1979(優先権DE 2652761 1976)に開示されている。
【００７５】
HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤
“HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤”なる用語は酵素HMG Co−A レダクターゼが触媒する反応の割合を減少させるまたは反応を完全に遮断することができる化合物を意味する。広範囲の構造を包含するHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤は本発明の組合せ薬剤および方法において有用である。このようなHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤は例えば合成的または半合成的に製造された化合物、植物のような自然源から抽出された化合物、あるいは適当な微生物の培養物から真菌代謝物として単離された化合物である。本発明で使用されるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤には表２に記載したHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤(そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、塩、互変異性体、共役酸を含む)、および表２のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤のプロドラッグがあるが、これらに限定されない。表２の治療化合物は本発明において酸形態、塩形態、ラセミ体、エナンチオマー、両性イオンおよび互変異性体を含む様々な形態で使用することができる。
【００７６】
【表５】

【００７７】
【表６】

【００７８】
【表７】

【００７９】
【表８】

【００８０】
【表９】

【００８１】
【表１０】

【００８２】
【表１１】

【００８３】
ある態様において、スタチンはメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ZD−4522(ロスバスタチンとも呼ばれる)、BMS 180431、NK−104(ピタバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチンとも呼ばれる)、カルバスタチン、PD−135022、クリルバスタチン、アシテメート、DMP−565、グレンバスタチン、L−659699、L−669262、S−2467およびS−2468からなる群より選択される。
【００８４】
他の態様において、スタチンは下記の表３に記載したスタチンから選択される。表３で引用された個々の特許文献はこれらのスタチンの製造を記載しており、それぞれ参照により本明細書に加入される。
【００８５】
【表１２】

【００８６】
他の態様において、スタチンはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ZD−4522(ロスバスタチンとも呼ばれる)およびNK−104(ピタバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチンとも呼ばれる)からなるスタチンの群より選択される。
【００８７】
他の態様において、スタチンはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンおよびZD−4522(ロスバスタチンとも呼ばれる)からなるスタチンの群より選択される。
【００８８】
他の態様において、スタチンはシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンおよびZD−4522(ロスバスタチンとも呼ばれる)からなるスタチンの群より選択される。
【００８９】
他の態様において、スタチンはセリバスタチン、ZD−4522 (ロスバスタチンとも呼ばれる)およびNK−104(ピタバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチンとも呼ばれる)からなるスタチンの群より選択される。
【００９０】
他の態様において、スタチンはZD−4522(ロスバスタチンとも呼ばれる)およびNK−104(ピタバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチンとも呼ばれる)からなるスタチンの群より選択される。
【００９１】
他の態様において、スタチンはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびアトルバスタチンからなるスタチンの群より選択される。
【００９２】
上記したように、本発明の併用療法で有用なアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤はまた、このような阻害剤のラセミ体および立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有することができる。このような立体異性体は慣用の方法を使用して、例えばエナンチオマー出発物質を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離することにより製造および分離することができる。異性体には幾何異性体、例えば二重結合をはさんだシス異性体またはトランス異性体がある。このような異性体はすべて本発明の化合物に包含される。このような異性体は純粋な形態で、または上記阻害剤と混合して使用することができる。
【００９３】
さらに、上記したように、本発明の併用療法で有用なアルドステロン受容体アンタゴニストおよび／またはHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤はプロドラッグとして構成または製剤化することができる。「プロドラッグ」なる用語は患者への投与および続いて起こる吸収の後に薬剤前駆体が生体内で幾つかのプロセス、例えば代謝変換を経て活性種に変換される化合物を包含する。変換プロセスからの他の生成物は体内で容易に処理される。より好ましいプロドラッグは一般に安全なものとして容認されている変換プロセスからの生成物をもたらす。例えば、プロドラッグはアシル化形態の活性化合物である。
【００９４】
特にヒトへの使用に適しているだけでなく、本発明の併用療法はウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどのような哺乳動物を含む動物の治療にも適している。
【００９５】
結晶性形態の活性化合物
各活性化合物について取り扱いが容易な再現性のある形態であり、容易に製造される安定した非吸湿性形態を選択することが特に有用である。実例として、アルドステロンアンタゴニストのエプレレノンについて幾つかの結晶性形態が確認されているが、これらに限定されない。これらにはＨ型、Ｌ型、様々な結晶性溶媒和物および非晶質のエプレレノンがある。これらの形態、これらの形態を製造する方法、および組成物や薬剤の製造におけるこれらの形態の使用は次の公報：WO 98／25948、WO 00／33847、WO 01／41535、WO 01／41770およびWO 01／42272に開示されており、これらは参照により本明細書に加入される。
【００９６】
定義
本明細書で使用される「患者」なる用語は治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを意味する。
【００９７】
「治療」なる用語はヒトを含む哺乳動物が哺乳動物の症状を直接的または間接的に改善する、例えば病的症状の進行を遅らせる目的で医療処置に付される何れかのプロセス、行為、適用、療法などを意味する。
【００９８】
「予防」なる用語は全体として臨床的に明らかな病的症状の発現を予防すること、または個々の前臨床的に明らかな段階の病的症状の発現を予防することを包含する。これらの用語は病的症状を発現するおそれのある患者の予防的処置を包含する。
【００９９】
「併用療法」なる用語は病的症状を治療するための２種またはそれ以上の治療剤を投与することを意味する。このような投与はこれらの治療剤を実質的に同時に、例えば一定比率の活性成分を有する単一カプセル剤として、または各阻害剤について別々の複数のカプセル剤として同時投与することを包含する。さらに、このような投与は各種の治療剤を連続して使用することを包含する。どちらの場合にも、本治療法は病的症状を治療するのに組合せ薬剤の有益な効果をもたらす。
【０１００】
「治療的に有効な」なる表現は別の治療法で典型的に伴なう有害な副作用を回避しながら、病的症状の程度および発生頻度の改善目標を、各薬剤単独の治療を越えて達成する各薬剤の量を意味する。
【０１０１】
「薬学的に許容しうる」なる用語は本明細書では形容詞的に使用され、修飾した名詞が医薬品として使用するのに適していることを意味する。薬学的に許容しうるカチオンには金属イオンおよび有機イオンがある。より好ましい金属イオンには適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容しうる金属イオンがあるが、これらに限定されない。典型的なイオンには通常の価数のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛がある。好ましい有機イオンにはプロトン化第３アミンおよび第４アンモニウムカチオン、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインがある。典型的な薬学的に許容しうる酸には塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などがあるが、これらに限定されない。使用される特定の塩は医薬品の活性物質の化学構造に依存する。薬学的に許容しうる塩を選択する方法は関連技術でよく知られており、また標準テキストおよび参考書、例えばP. H. Stahlらの「IUPAC薬用塩ハンドブック」, Wiley−VCH(2002年)に記載されており、これは参照により本明細書に加入される。
【０１０２】
作用機構
本発明の併用療法について特定の作用機構に固執することなく、これらの選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を組合せて投与することはこれらの２種の異なる薬剤に対する組織および／または臓器の相互に関連する同時反応：アルドステロンアンタゴニストに反応してアルドステロンが刺激する遺伝効果の著しいダウンレギュレーションおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤に反応してコレステロールおよび様々な中間体のデノボ合成の強力な阻害から有効であると仮定される。相互に関連する機構の限定されない例はHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤によるアルドステロン前駆体のコレステロールの減少を通してのアルドステロン合成の減少である。このような効果はアルドステロン受容体アンタゴニストの治療的使用に対して共同の利益をもたらす。アルドステロンアンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤間の治療的相互作用の他の機構は血清LDLおよび高血圧症の減少と共同してこれらの薬剤の抗炎症作用から生じ、それはアテローム性動脈硬化症に関連する疾患の治療または予防において追加的な治療上の利益をもたらす。
【０１０３】
併用療法の利点
本発明の選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤は共同して作用して１つを越える追加的な利益をもたらす。例えば、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の組合せの投与はアテローム性動脈硬化症の多数の危険因子、例えば高いLDL値、高いアルドステロン値、高血圧、内皮機能障害、プラークの形成および破裂などの病的症状のほぼ同時の軽減をもたらすことができる。
【０１０４】
本発明の方法はまた、当該技術分野で知られている慣用の方法と比べて副作用が減少した病的症状の有効な予防および／または治療を提供する。例えば、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の投与は横紋筋融解症（rhabdomyocytis）、肝酵素の上昇、便秘、腹痛、消化不良、下痢、熱、鼓腸、頭痛、筋疾患、副鼻腔炎、咽頭炎、筋肉痛、関節痛、無力症および背痛のような副作用をもたらすが、これらに限定されない。横紋筋融解症(筋肉痛)および肝酵素(例えばトランスアミナーゼ)の上昇は殆んどのHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤について最高の推奨投与量でより頻繁に生じる。本発明の併用療法においてHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の投与量を慣用の単剤療法の投与量より低くすることは例えばHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の単剤療法の投与に伴なう副作用プロファイルと比べて本発明の併用療法に伴なう副作用プロファイルを最小限にする、または無くすこともある。
【０１０５】
定期的な、典型的には６ヶ月毎の肝酵素試験はHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤による単剤療法を受けている患者のための常法である。本発明の併用療法は肝酵素の上昇を最小限にする、または無くすために、本発明の併用療法を受けている患者の肝酵素試験はHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の単剤療法よりもかなり低い頻度で中止または必要とされる。HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤に伴なう副作用は典型的に投与量に依存するため、それらの発生率はより高い投与量で増加する。したがって、より低い有効量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤は単剤療法のより高い投与量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤で観察されるものより少ない副作用をもたらし、またはこのような副作用の程度を軽減する。さらに、アルドステロンアンタゴニストの使用は腹水生成および肝線維症を含む肝機能障害の予防または治療において直接の利益をもたらす。
【０１０６】
本発明の併用療法の他の利点には比較的早い治療効果発現および比較的長い作用時間をもたらす選択されたアルドステロン受容体アンタゴニスト群の使用があるが、これらに限定されない。例えば、選択されたアルドステロン受容体アンタゴニストの１つの単独投与は鉱質コルチコイド受容体活性化の持続した遮断をもたらすようにアルドステロン受容体と結合したままである。本発明の併用療法の他の利点には非鉱質コルチコイド受容体、例えばアンドロゲンまたはプロゲステロン受容体との非選択的結合を示すアルドステロンアンタゴニストにより引き起こされる副作用が減少した、非常に選択的なアルドステロンアンタゴニストとして作用するエプレレノンなどのエポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニストのような選択されたアルドステロン受容体アンタゴニスト群の使用があるが、これらに限定されない。
【０１０７】
投与および治療の方法
アルドステロン受容体アンタゴニストの投与
本発明の方法において投与されるアルドステロンアンタゴニストの量および投与方法は患者の年齢、体重、性別および病状、病的症状の程度、投与の経路および頻度、並びに使用される特定のアルドステロンアンタゴニストを含む様々な要因に依存し、幅広く変動する。患者に投与される１日の投与量は約0.001〜30mg／kg体重、または約0.005〜約20mg／kg体重、または約0.01〜約15mg／kg体重、または約0.05〜約10mg／kg体重、または約0.01〜５mg／kg体重が適当である。ヒト患者に投与されるアルドステロンアンタゴニストの量は典型的に約0.1〜2000mg、または約0.5〜500mg、または約0.75〜250mg、または約１〜100mgの範囲である。患者において実質的な利尿および／または降圧作用をもたらさないアルドステロンアンタゴニストの１日の投与量は特に本発明の方法に包含される。１日の投与量は１日に１〜４回の分割量にして投与することができる。
【０１０８】
医薬組成物の投与単位形態は典型的に例えば10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350または400mgのアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノンを含有する。好ましい投与単位形態は約25、50、100または150mgの微粉砕エプレレノンを含有する。投与単位形態は特定の１日量を達成するために使用される所望の投与回数となるように選択することができる。投与される医薬組成物の投与単位形態の量および症状または疾患を治療するための投与方法はよく知られているように患者の年齢、体重、性別および病状、症状または疾患の程度、投与の経路および頻度を含む様々な要因に依存し、幅広く変動する。
【０１０９】
アルドステロンアンタゴニストの投与量は血圧または適当な代用マーカー(例えばナトリウム利尿ペプチド、エンドセリンおよび下記で説明される他の代用マーカー)の測定に基づいて決定および調整することができる。本発明の方法の効力を測定するために、アルドステロンアンタゴニスト投与後の血圧および／または代用マーカーの値をアルドステロンアンタゴニスト投与前の相当する基準値と比較し、必要に応じて力価測定することができる。本法において有用な代用マーカーの例は腎臓病および心臓血管疾患の代用マーカーであるが、これらに限定されない。
【０１１０】
予防的投与
炎症に関連する心臓血管疾患の診断前にアルドステロンアンタゴニストを予防的に投与し、また患者が炎症に関連する心臓血管疾患にかかりやすい期間中にアルドステロンアンタゴニスト投与を継続することは有利である。したがって、著しい臨床的所見がないにも関わらず病的症状にかかりやすい個体にアルドステロンアンタゴニスト化合物を予防的に投与することができる。このようなアルドステロンアンタゴニストの予防的投与量は特定の病的症状を治療するために使用される投与量より低いが、そうする必要はない。
【０１１１】
心臓血管の病気への投与
心臓血管機能の病気を治療するための投与はナトリウム利尿ペプチドの血中濃度の測定に基づいて決定および調整することができる。ナトリウム利尿ペプチドは心臓血管、腎臓および内分泌の恒常性において多様な作用を示す構造的に同じであるが遺伝的に異なるペプチド群である。心房性ナトリウム利尿ペプチド(“ANP”)および脳性ナトリウム利尿ペプチド(“BNP”)は心筋細胞由来であり、またC型ナトリウム利尿ペプチド(“CNP”)は内皮細胞由来である。ANPおよびBNPは3',5'−サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)を介してナトリウム利尿、血管拡張、レニン阻害、抗有糸分裂生起および弛緩特性に関与するナトリウム利尿ペプチド−A受容体(“NPR−A”)と結合する。血中ナトリウム利尿ペプチド濃度、特に血中BNP濃度の上昇は一般に血液量が増加した状態で急性心筋梗塞のような血管障害後の患者にみられ、梗塞後、長期間にわたって上昇したままである(UusimaaらのInt. J. Cardiol., 69, 5〜14(1999年))。
【０１１２】
アルドステロンアンタゴニスト投与前に測定した基準値と比較したナトリウム利尿ペプチド濃度の低下はアルドステロンの病的症状の軽減を示し、そのため病的症状の阻害と相関関係がある。したがって、望ましいナトリウム利尿ペプチドの血中濃度をアルドステロンアンタゴニスト投与前の相当する基準値と比較して病的症状の治療における本発明の方法の効力を測定することができる。このようなナトリウム利尿ペプチド濃度の測定に基づいて、アルドステロンアンタゴニストの投与量を調整して心臓血管の病的症状を軽減することができる。同様に、心臓の病気もまた確認することができ、適当な投与量を循環および尿中cGMP濃度に基づいて決定することができる。血漿中cGMP濃度の増加は平均動脈圧の低下と平行する。cGMPの尿中排泄の増加はナトリウム利尿と相関関係がある。
【０１１３】
心臓の病気はまた、駆出率の低下、あるいは心筋梗塞、心不全または左心室肥大の存在により確認することができる。左心室肥大は心エコー図または磁気共鳴画像により確認し、治療の進行および投与量の適切性を監視するために使用することができる。
【０１１４】
したがって、他の本発明の態様において、本発明の方法はナトリウム利尿ペプチド濃度、特にBNP濃度を低下させ、それにより関連する心臓血管の病気を治療するために使用することができる。
【０１１５】
腎臓の病気への投与
腎機能の病気を治療するための投与はタンパク尿、微量アルブミン尿、減少した糸球体ろ過量(GFR)または減少したクレアチニンクリアランスの測定に基づいて決定および調整することができる。タンパク尿は24時間蓄尿中に0.3ｇ以上の尿タンパク質が存在することにより確認される。微量アルブミン尿は免疫測定可能な尿中アルブミンの増加により確認される。このような測定に基づいて、アルドステロンアンタゴニストの投与量を調整して腎臓の病的症状を軽減することができる。
【０１１６】
神経疾患への投与
神経障害、特に末梢神経障害は感覚障害または感覚運動能力の神経学的検査により確認し、それに基づいてその投与量を調整することができる。
【０１１７】
網膜／眼の病気への投与
網膜症は眼部検査により確認し、それに基づいてその投与量を調整することができる。
【０１１８】
HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の投与
本発明の併用療法で有用な選択されたHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の投与量は典型的に１日あたり約0.001mg〜約1,000mg程度、または１日あたり約0.01mg〜約500mg、または１日あたり約0.05〜約100mgである。選択された各HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の好ましい１日量は典型的にそのHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤による慣用の単剤療法で推奨される投与量より低い。このような慣用的に推奨される単剤療法の投与量の例はアトルバスタチン(例えばLIPITOR(登録商標))では約10〜80mg；シンバスタチン(例えばZOCOR(登録商標))では約５〜80mg；プラバスタチン(例えばPRAVACHOL(登録商標))では約10〜40mg；ロバスタチン(例えばMEVACOR(登録商標))では約20〜80mg；セリバスタチン(例えばBAYCOL(登録商標))では約0.2〜0.4mg；そしてフルバスタチン(例えばLESCOL(登録商標))では約20〜80mgである。
【０１１９】
しかしながら、各患者に対する特定の投与量は使用する特定の阻害剤の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄率、選択された阻害剤の組合せ、治療する特定の症状または疾患の程度および投与形態を含む様々な要因に依存することは理解されよう。適当な投与量は試験で決定することができる。しかしながら、アルドステロン受容体アンタゴニストとHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の割合(重量／重量)は典型的に約１：100〜約100：１、または約１：３〜約50：１、または約１：２〜約20：１、または約１：２〜約10：１の範囲である。
【０１２０】
各薬剤の１日の総投与量は単回投与またはバランスのとれた分割量による多数回投与で患者に投与することができる。分割量は１日に２〜６回投与することができる。投与形態は所望の結果を得るのに有効な即効性形態または持効性形態である。所望ならば、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有する単回投与形態を使用することができる。
【０１２１】
投与方法
上記したように、本発明の組合せ薬剤および組成物を使用して病的症状を予防、治療、軽減または改善する投与方法は様々な要因に従って選択される。これらの要因には患者の種類、年齢、体重、性別、治療食および病状、疾患の種類および程度、投与経路、使用する特定の阻害剤の活性、効力、薬物動態学および毒物学的特性のような薬理学的考察、ドラッグデリバリーシステムが使用されるかどうか、さらに阻害剤が他の成分と一緒に投与されるかどうかがある。したがって、実際に使用される投与方法は幅広く変動するために上記の好ましい投与方法から逸脱することもある。
【０１２２】
高脂血の症状または疾患にかかっている患者の初期治療は上記の投与量で開始することができる。治療は一般に高脂血の症状または疾患が抑制される、または無くなるまで数週間から数ヶ月または数年にわたって必要に応じて継続される。併用療法の有効性を判断するために、本明細書で開示した組合せ薬剤または組成物を使用する治療を受けている患者を例えば特定の心臓血管疾患の治療において当該技術分野でよく知られている方法により血圧、駆出率、血清LDLまたは全コレステロール濃度を測定して定期的に監視することができる。このようなデータの連続分析は、最適な有効量の各種阻害剤がいつでも投与されまた治療期間を決定できるように、治療中に治療法の修正を可能にする。このようにして、治療法／投与スケジュールは、全体として十分な有効性を示す最低量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が投与され、また投与が高脂血症状をうまく治療する必要がある限り継続されるように、治療過程中に合理的に修正することができる。
【０１２３】
併用療法において、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の投与は別個の製剤として連続的に行なうことができ、あるいは単一製剤または別個の製剤の同時投与により達成することができる。投与は適当な経路により達成することができ、経口投与が好ましい。有利には、使用される投与単位は１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を上記の量で含有する。
【０１２４】
経口投与する場合の投与は、毎日の単回投与、終日にわたる間隔をあけた複数回投与、１日おきの単回投与、数日おきの単回投与を要求する投薬計画、または他の適当な投薬計画により行なわれる。併用療法で使用されるアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤は、実質的に同時の経口投与に適した複合投与形態または別個の投与形態のいずれかで同時に投与することができる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤はまた連続的に投与することができ、各阻害剤は２段階の摂取を要求する投薬計画により投与される。したがって、投薬計画はこれらの別個の活性薬剤の相隔たる摂取によるアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の連続投与を要求することができる。複数段階摂取の間隔は各活性薬剤の特性、例えば阻害剤の効力、溶解度、生体利用性、血漿中の半減期および動力学的特性、並びに患者の年齢および症状に応じて数分間から数時間の範囲である。投与のタイミングもまた、それらのピーク濃度の時に最適に阻害されるアルドステロンのような薬剤の病的症状に対する24時間周期または他のリズムに依存する。投与が同時、実質的に同時または連続投与の何れであろうと併用療法は経口経路によるアルドステロン受容体アンタゴニストの投与および静脈内経路によるHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の投与を要求する投薬計画を含む。これらの活性薬剤が経口または静脈内経路により別々にまたは一緒に投与される場合、このような活性薬剤はそれぞれ薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または他の構成成分からなる適当な医薬製剤中に含まれる。適当な薬学的に許容しうる製剤は上記の通りである。
【０１２５】
組合せ薬剤および組成物
本発明はさらに１種またはそれ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび１種またはそれ以上のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物などの組合せ薬剤に関する。ある態様において、本発明は第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグ；第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸またはプロドラッグ；および薬学的に許容しうる担体を含有する。好ましくは、阻害剤の第１量および第２量は全体で阻害剤の治療的に有効な量である。組成物の製造において使用される好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤は上記の通りである。本発明のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有する組合せ薬剤および組成物は、これらの阻害剤を体内の作用部位と接触させる何れかの手段により、前記のような病的症状を予防および／または治療するために投与することができる。
【０１２６】
上記の病的症状を予防または治療するために、投与される組合せ薬剤は本質的に阻害剤化合物からなる。別法として、薬学的に許容しうる塩は、親化合物と比べて水に対する溶解度が大きいため特に医療用に適している。
【０１２７】
本発明の組合せ薬剤はまた、薬学的に許容しうる担体と一緒に医薬組成物の形態で存在することができる。担体は組成物の他の成分と適合するという意味で許容しうるものでなければならず、受容者にとって有害なものであってはならない。担体は固体、液体または両方であり、好ましくは化合物と一緒に単位投与組成物、例えば0.05重量％〜95重量％の活性化合物を含有する錠剤として製剤化される。本発明で有用な他の化合物などの他の薬理学的に活性な物質がさらに存在してもよい。本発明の医薬組成物は製薬学分野でよく知られている方法により、例えば各成分を混合することにより製造することができる。
【０１２８】
本発明の組合せ薬剤および組成物は、薬剤に関連して使用することができる任意の慣用の手段により投与することができる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の経口デリバリーが一般に好ましい(例えばHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が非経口的に投与される場合でも本発明の方法はまだ有効である)。所望の生物学的効果を達成するのに必要な組合せ薬剤または組成物中における各阻害剤の量は、治療法に関して下記で説明されるものを含む幾つかの要因に依存する。
【０１２９】
経口的に投与可能な単位投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば約0.1〜約2000mg、または約0.5mg〜約500mg、または約0.75〜約250mg、または約１〜約100mgのアルドステロン受容体アンタゴニスト、および／または約0.01〜約500mg、または約 0.75mg〜約100mg、または約0.1〜約50mgのHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含有する。
【０１３０】
本発明のアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の経口デリバリーには、幾つかの機構により胃腸管に薬剤を即時に、長期間または持続して送達する当該技術分野でよく知られているような製剤がある。即時デリバリー製剤には経口液剤、経口懸濁剤、急速に溶解する錠剤またはカプセル剤、崩壊錠剤などがあるが、これらに限定されない。長期間または持続するデリバリー製剤は小腸の変化するpHに基づく投与形態からのpH感受性放出、錠剤またはカプセル剤の遅い浸食、製剤の物理的特性に基づく胃内保持、腸管の粘膜内層への投与形態の生体接着、または投与形態からの活性物質の酵素的放出を特徴とするが、これらに限定されない。目的とする効果は、投与形態の操作により活性物質の分子が作用部位に送達する時間を延長することである。したがって、腸溶コーチング製剤および腸溶コーチング放出制御製剤は本発明の範囲内である。適当な腸溶コーチングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーがある。
【０１３１】
経口投与に適した医薬組成物は、それぞれ所定量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する個別単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤；粉末または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。記載されたように、このような組成物は、阻害剤および担体(１種またはそれ以上の副成分を構成する)を結合させる工程を含む適当な製薬法により製造することができる。一般に、本組成物は阻害剤を液体もしくは微粉固体の担体または両方と、均一かつ密接に混合し、次に必要に応じて製品を造形することにより製造される。例えば、錠剤は阻害剤の粉末または顆粒を場合により１種またはそれ以上の副成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤はさらさらした形態の化合物、例えば粉末または顆粒を場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合して適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は例えば粉末化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【０１３２】
経口投与用液体投与形態には、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。このような組成物はさらに補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および香料を含有してもよい。
【０１３３】
口腔内(舌下)投与に適した医薬組成物には味の付いた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中で本発明の化合物を含有するトローチ剤、並びにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中で 阻害剤を含有するパステル剤がある。
【０１３４】
何れの場合にも、投与される単一投与形態を製造するために担体物質と混合されるアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の量は治療する宿主および特定の投与方法に応じて変動する。経口投与用固体投与形態には、本発明の阻害剤を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはスターチと混合して含有する、上記のカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末および顆粒剤がある。このような投与形態はさらに、通常の実務のように不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その投与形態はさらに緩衝剤を含有してもよい。錠剤および丸剤はさらに腸溶コーチングを施すことができる。
【０１３５】
薬学的に許容しうる担体は上記のものなどをすべて包含する。有効な製剤および投与方法に関する上記考察は当該技術分野でよく知られており、標準テキストに記載されている。薬物の製剤化は例えばHoover, John E. の「レミントンの医薬サイエンス」, マック出版社, ペンシルベニア州イーストン(1975年)； Libermanらの「薬用投与形態」, マーセルデッカー, ニューヨーク州ニューヨーク(1980年)；およびKibbeらの「薬用賦形剤のハンドブック(第3版)」, 米国薬剤師会, ワシントン(1999年)で検討されている。
【０１３６】
【表１３】

【０１３７】
キット
本発明はさらに、上記の治療法および／または予防法の実施で使用するのに適したキットを包含する。ある態様において、キットは１種またはそれ以上の前記アルドステロン受容体アンタゴニストからなる第１投与形態および表２または表３に記載のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を本発明の方法を実施するのに十分な量で含有する。好ましくは、第１投与形態および第２投与形態は共に、病的症状の予防および／または治療のための治療的に有効な量の阻害剤を含有する。他の態様において、キットはアルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノンからなる第１投与形態およびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を含有する。好ましい態様において、キットはアルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノンからなる第１投与形態および表２に記載のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を含有する。より好ましい態様において、キットはアルドステロン受容体アンタゴニストのエプレレノンからなる第１投与形態および表３記載のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を含む。他の態様において、キットはアルドステロン受容体アンタゴニストのスピロノラクトンからなる第１投与形態およびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を含む。好ましい態様において、キットはアルドステロン受容体アンタゴニストのスピロノラクトンからなる第１投与形態および表２に記載のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を含む。より好ましい態様において、キットはアルドステロン受容体アンタゴニストのスピロノラクトンからなる第１投与形態および表３記載のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる第２投与形態を含有する。
【０１３８】
次の実施例により本発明の様々な態様を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【０１３９】
治療的処置
前記病的症状を治療または予防するためにアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を両方別々にまたは組合せて使用した場合の効力を証明するには数多くのよく知られている試験管内および生体内試験スキームおよびプロトコルが有用である。試験スキームおよびプロトコルの制限されない例は下記の参照文献に記載されており、それらは参照により本明細書に加入される。
【０１４０】
PittらのNEJM 341, 709〜717(1999年)
PittらのCardiovasc Drug Ther., 15, 79〜87(2001年)
De GasparoらのJ Pharm. Exp. Ther., 240, 650〜656(1986年)
Blazer-YostらのAm. J. Physiol., 272, C1928〜C1935(1997年)
VijanらのJ. Gen. Intern. Med., 12, 567〜580(1997年)
Gentileらの「糖尿病、肥満症および代謝」, 2, 355〜362(2000年)
Sheng-FangらのAm. J. Cardiol., 86, 514〜518(2000年)
JickらのLancet 356, 1627〜1631(2000年)
AlbertらのJAMA 286, 64〜70(2001年)
RidkerらのNEJM 344,1959〜1965(2001年)
WangらのJAMA 283, 3211〜3216(2000年)
MeierらのJAMA 283, 3205〜3210(2000年)
SugiyamaらのBiochem. Biophys. Res. Commun., 271, 688〜692(2000年)
Mundyらの「サイエンス」, 286, 1946〜1949 (1999年)
XiaoらのJ Endocrinol., 165, 533〜536(2000年)
米国特許第5,730,992号、米国特許第5,932,587号、米国特許第6,180,597号
WO 00／69446、WO 00／69445、WO 00／45818、WO 00／45817、WO 99／66930、
WO 99／11260、WO 01／34132、WO 00／51642
【実施例２】
【０１４１】
組成物
本発明の組合せ薬剤および組成物は、薬剤に関連して使用することができる慣用の手段により投与することができる。アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の経口デリバリーが一般に好ましい(例えばHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が非経口的に投与される場合でも、本発明の方法はまだ有効である)。所望の生物学的効果を達成するのに必要な組合せ薬剤または組成物中における各阻害剤の量は患者の年齢、体重および身体的／医学的状態を含む幾つかの要因に依存する。医薬組成物の制限されない例は下記の参照文献に記載されており、それらは参照により本明細書に加入される。
WO 01／41770、 WO 00／33847
【実施例３】
【０１４２】
医薬組成物
表Ｘ−１に記載の組成を有する120mgの錠剤は、湿式造粒法を使用して製造することができる：
【表１４】

【実施例４】
【０１４３】
医薬組成物
表Ｘ−２に記載の組成を有する120mgの錠剤は、直接圧縮法を使用して製造することができる：
【表１５】

【実施例５】
【０１４４】
医薬組成物
表Ｘ−３に記載の組成を有する120mgの錠剤は、湿式造粒法を使用して製造することができる：
【表１６】

【実施例６】
【０１４５】
医薬組成物
表Ｘ−４に記載の組成を有する120mgの錠剤は、直接圧縮法を使用して製造することができる：
【表１７】

【実施例７】
【０１４６】
医薬組成物
表Ｘ−５に記載の組成を有する120mgの錠剤は、湿式造粒法を使用して製造することができる：
【表１８】

【実施例８】
【０１４７】
医薬組成物
表Ｘ−６に記載の組成を有する105mgの錠剤は、直接圧縮法を使用して製造することができる：
【表１９】

【実施例９】
【０１４８】
アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CO−Aレダクターゼ 阻害剤の製造
アルドステロン受容体アンタゴニストまたはHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の合成法はよく知られており、数多くの既刊文献に記載されている。合成スキームおよびプロトコルの制限されない例は下記の参照文献に記載されており、それらは参照により本明細書に加入される。
【０１４９】
アルドステロン受容体アンタゴニスト：
米国特許第4,559,332号、米国特許第4,129,564号、米国特許第4,789,668号、米国特許第3,257,390号、米国特許第3,013,012号、GB 1550568
WO 97／21720、 WO 98／25948
HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤：
ES 474498 EP 244364 EP 22478、DE 3122499、EP 33538、
EP 409281、JP 08073-432、EP 380392、WO 97／06802、EP 521471、
Bioorg. Med. Chem., 5(2), 第437〜444頁(1997年)
「将来の薬剤」, 24(5), 第511〜513頁(1999年)
J. Med. Chem., 33(11), 2982〜99(1990年)
Tetahedron：「不斉」, 4(2), 201〜4(1993年)
【実施例１０】
【０１５０】
薬剤におけるアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の物理的形態
各活性化合物について取り扱いが容易な再現性のある形態であり、容易に製造される安定した非吸湿性形態を選択することが特に有用である。実例として、アルドステロンアンタゴニストのエプレレノンについて幾つかの結晶性形態が確認されているが、これらに限定されない。これらにはＨ型、Ｌ型、様々な結晶性溶媒和物および非晶質のエプレレノンがある。これらの形態、これらの形態を製造する方法、および組成物や薬剤の製造におけるこれらの形態の使用は次の公報：WO 98／25948、WO 00／33847、WO 01／41535、WO 01／41770およびWO 01／42272に開示されており、これらは参照により本明細書に加入される。
【実施例１１】
【０１５１】
臨床事象試験
本発明の方法を例証するためのアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の併用療法を使用する臨床試験を下記に示す。
これは、予防の一次エンドポイントの事象試験である。試験対象患者基準はLDL−コレステロール130〜190mg／dl(または総コレステロール／HDLの比が＞６である場合は＜130)およびHDL−コレステロール＜45mg／dlである。臨床試験は平均から穏やかに上昇したLDL−コレステロールおよび平均以下のHDL−コレステロールを有する集団においてアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の併用療法の効果を試験するように設計されている。
【０１５２】
これは、HMG CoAレダクターゼ阻害剤単独による介入と比べてアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の併用療法が最初の主要な急性冠動脈事象(例えば心臓性突然死、致命的および致命的でない心筋梗塞、不安定狭心症)の割合を減少させるかどうかを調べるように設計され、利用される偽薬による無作為二重盲検法である。第２の目的には、(1)致命的および致命的でない冠動脈血管再生術、(2)不安定狭心症、(3)致命的および致命的でない心筋梗塞、(4)致命的および致命的でない心血管事象、(5)致命的および致命的でない冠動脈事象の割合を測定することにより、併用療法がHMG CoAレダクターゼ阻害剤単独と比べて臨床事象のスペクトル全体で心臓血管の罹患率および死亡率を減少させるかどうかを調べることが含まれる。
【０１５３】
４週間の基準のHMG CoAレダクターゼ阻害剤単独治療後、参加者にエプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニストまたは偽薬による追加の治療を無作為に施す。
【０１５４】
基準量の無作為測定には脂質分析(アポA1およびアポＢを含む)、血液検査、血液化学検査および尿検査が含まれる。
【０１５５】
１年目の活性治療中に、参加者は4週間の間隔で病院に行く。各訪問時に、参加者は有害事象について質問され、肝酵素、クレアチンキナーゼについて臨床上の安全性試験、並びに身体検査、心電図、乳房撮影(女性)、眼科検査、全血液化学検査、血液検査および尿検査を含む広範囲な評価を受ける。
【０１５６】
被験者はすべて、４年の治療の中間の期間後、試験終了の決定があるまで継続する。最終分析用の試験法は、次の何れかを経験する患者の数の減少の検出を十分可能にする：
一次エンドポイント：
1−致命的および致命的でない心筋梗塞として定義される主要な急性冠動脈事象
2−不安定狭心症
3−心臓性突然死
二次エンドポイント：
1−血管再生
2−不安定狭心症
3−致命的および致命的でないMI
4−致命的および致命的でない心血管事象
5−致命的および致命的でない冠動脈事象
【実施例１２】
【０１５７】
冠動脈／頸動脈疾患の評価
アテローム性動脈硬化症の治療における本発明の併用療法の有効性は下記の臨床試験プロトコルで実証される。
【０１５８】
この試験は冠動脈造影法または頚動脈の超音波検査での変化により証明されるような現在の冠動脈疾患の進行／退縮におけるアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の組合せの効果の、偽薬による二重盲検法である。
【０１５９】
対象基準：被験者は、その冠動脈造影が臨床的に必要である年齢が18〜80才の成人の男性または女性である。被験者は、最低限の一断片の定量的冠動脈造影法(QCA)によるその後の評価で、例えば30％〜50％の有意な巣状病変が血管造影的に存在する。分析される断片には左主、近位、中位および遠位の左前下行枝、第１および第２対角枝、近位および遠位の左回旋枝、近位、中位および遠位の右冠状動脈がある。
【０１６０】
開始時に、被験者は定量的冠動脈造影法、Ｂモード頚動脈超音波検査および頚動脈コンプライアンス評価を受ける。被験者は無作為にアルドステロン受容体アンタゴニストおよび偽薬、またはHMG CoAレダクターゼ阻害剤および偽薬が投与されるか、またはアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の併用療法を受ける。被験者は３年間監視される。頚動脈のアテローム性動脈硬化症およびコンプライアンスのＢモード頚動脈超音波評価は試験の間、定期的に行なわれる。
【０１６１】
冠動脈造影法は３年間の終了時に行なわれる。基準および処置後の血管造影図、並びに介在する頚動脈のＢモード超音波検査図により、新しい病変または現在のアテローム性動脈硬化部位の進行について評価する。動脈コンプライアンスの測定値は、基準からの変化について評価される。
【０１６２】
本試験の主要な目的は、臨床的冠状動脈疾患の被験者を定量的冠動脈造影法(QCA)により測定して、アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の併用療法がアテローム性動脈硬化部位の進行を抑制することを示すことである。
【０１６３】
試験の一次エンドポイントは、冠状動脈断片の平均中間直径の変化である。
【０１６４】
本試験の第２の目的は、時間の関数として平均して12の別個の動脈壁断片についての最大内膜中膜複合体肥厚度(平均最大値)の傾きにより測定されるように、HMG CoAレダクターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体アンタゴニスト単独よりもアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の組合せが頚動脈のアテローム性動脈硬化症の進行の割合を抑制することを証明することである。
【０１６５】
これらの例は、一般的にまたは具体的に記載した反応物質および／または本発明の操作条件を、前記実施例で使用されたものに代えることにより行なうことができる。
【０１６６】
上記のことを考慮して、本発明の幾つかの目的が達成されることは理解されよう。本発明の範囲を逸脱することなく本発明の上記方法、組合せ薬剤および組成物で様々な変更を行なうことができるため、上記記載に含まれるすべての態様は例示であり、限定の意味はないと解釈される。 本明細書で言及した文献は、すべて明らかに参照により詳細に記載したように加入される。
【０１６７】
本発明またはその好ましい態様の要素を紹介する場合、冠詞の「１つの」、「その」 および「前記」などは１つまたはそれ以上の要素が存在することを意味する。「からなる」、「含有する」および「有する」なる用語は包含的であり、記載した要素以外の追加要素があり得ることを意味する。

Claims (116)

1. 第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤からなる組合せ薬剤。
2. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである請求項１記載の組合せ薬剤。
3. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンである請求項１記載の組合せ薬剤。
4. 第１量のアルドステロン受容体アンタゴニスト、第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物であって、該第１量および該第２量が共にアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の治療的に有効な量である、上記組成物。
5. アルドステロン受容体アンタゴニストが9α−、11α−置換エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ−ステロイド型化合物である請求項４記載の組成物。
6. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである請求項４記載の組成物。
7. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロラクトン型化合物である請求項４記載の組成物。
8. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンである請求項４記載の組成物。
9. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項４記載の組成物。
10. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項４記載の組成物。
11. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチンである請求項４記載の組成物。
12. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項４記載の組成物。
13. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項４記載の組成物。
14. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである請求項４記載の組成物。
15. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである請求項４記載の組成物。
16. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がセリバスタチンである請求項４記載の組成物。
17. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンである請求項４記載の組成物。
18. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチンである請求項４記載の組成物。
19. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項４記載の組成物。
20. アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が組成物中で重量比範囲が約10：１〜約１：２のアルドステロン受容体アンタゴニスト：HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤として存在する請求項４記載の組成物。
21. 重量比範囲が約５：１〜約１：１である請求項２０記載の組成物。
22. 重量比範囲が約２：１〜約１：１である請求項２０記載の組成物。
23. 第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が約0.05mg〜約100mgである請求項４記載の組成物。
24. 第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストが約0.75mg〜約200mgである請求項４記載の組成物。
25. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項４記載の組成物。
26. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項４記載の組成物。
27. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチンである請求項４記載の組成物。
28. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項４記載の組成物。
29. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項４記載の組成物。
30. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである請求項４記載の組成物。
31. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである請求項４記載の組成物。
32. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がセリバスタチンである請求項４記載の組成物。
33. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンである請求項４記載の組成物。
34. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチンである請求項４記載の組成物。
35. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項４記載の組成物。
36. 病的症状にかかりやすいかまたはかかっている患者に、第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を投与することからなり、該第１量および該第２量が共にアルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤の治療的に有効な量である、上記症状を治療または予防する治療法。
37. 病的症状が心臓血管疾患、炎症性症状、神経に関連する症状、筋骨格に関連する症状、代謝に関連する症状、内分泌に関連する症状、皮膚疾患に関連する症状、および増殖性疾患に関連する症状からなる群より選択される請求項３６記載の方法。
38. 病的症状が心臓血管疾患である請求項３６記載の方法。
39. 心臓血管疾患がアテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、血管疾患、腎機能障害、卒中、心筋梗塞、内皮機能障害、心室肥大、腎機能障害、標的臓器障害、血栓症、心不整脈、プラーク破裂および動脈瘤からなる群より選択される請求項３８記載の方法。
40. 病的症状が炎症性症状である請求項３６記載の方法。
41. 炎症性症状が関節炎、組織の拒絶反応、敗血症性ショック、アナフィラキシーおよびタバコが誘発する病気からなる群より選択される請求項４０記載の方法。
42. 病的症状が神経に関連する症状である請求項３６記載の方法。
43. 神経に関連する症状がアルツハイマー病、痴呆、鬱病、記憶喪失、薬物中毒、薬の離脱症状および脳損傷からなる群より選択される請求項４２記載の方法。
44. 病的症状が筋骨格に関連する症状である請求項３６記載の方法。
45. 筋骨格に関連する症状が骨粗鬆症および筋力低下からなる群より選択される請求項４４記載の方法。
46. 病的症状が代謝に関連する症状である請求項３６記載の方法。
47. 代謝に関連する症状が糖尿病、肥満症、Ｘ症候群および悪液質からなる群より選択される請求項４６記載の方法。
48. 病的症状が内分泌に関連する症状である請求項３６記載の方法。
49. 病的症状が皮膚疾患に関連する症状である請求項３６記載の方法。
50. 病的症状が増殖性疾患に関連する症状である請求項３６記載の方法。
51. 増殖性疾患に関連する症状がガンである請求項５０記載の方法。
52. アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が連続的に投与される請求項３６記載の方法。
53. アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が実質的に同時に投与される請求項３６記載の方法。
54. アルドステロン受容体アンタゴニストが9α−、11α−置換エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ−ステロイド型化合物である請求項３６記載の方法。
55. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである請求項３６記載の方法。
56. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロラクトン型化合物である請求項３６記載の方法。
57. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンである請求項３６記載の方法。
58. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項３６記載の方法。
59. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項３６記載の方法。
60. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチンである請求項３６記載の方法。
61. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項３６記載の方法。
62. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項３６記載の方法。
63. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである請求項３６記載の方法。
64. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである請求項３６記載の方法。
65. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がセリバスタチンである請求項３６記載の方法。
66. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンである請求項３６記載の方法。
67. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチンである請求項３６記載の方法。
68. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項３６記載の方法。
69. アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が重量比範囲で約10：１〜約１：２のアルドステロン受容体アンタゴニスト：HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤として投与される請求項３６記載の方法。
70. 重量比範囲が約５：１〜約１：１である請求項６９記載の方法。
71. 重量比範囲が約２：１〜約１：１である請求項６９記載の方法。
72. 第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が約0.05mg〜約100mgである請求項３６記載の方法。
73. 第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストが約0.75mg〜約200mgである請求項３６記載の方法。
74. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項３６記載の方法。
75. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項３６記載の方法。
76. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチンである請求項３６記載の方法。
77. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項３６記載の方法。
78. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項３６記載の方法。
79. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである請求項３６記載の方法。
80. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである請求項３６記載の方法。
81. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がセリバスタチンである請求項３６記載の方法。
82. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンである請求項３６記載の方法。
83. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチンである請求項３６記載の方法。
84. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項３６記載の方法。
85. 第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストおよび第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤を含むキット。
86. アルドステロン受容体アンタゴニストが9α−、11α−置換エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシ−ステロイド型化合物である請求項８５記載のキット。
87. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンである請求項８５記載のキット。
88. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロラクトン型化合物である請求項８５記載のキット。
89. アルドステロン受容体アンタゴニストがスピロノラクトンである請求項８５記載のキット。
90. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項８５記載のキット。
91. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項８５記載のキット。
92. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチンである請求項８５記載のキット。
93. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項８５記載のキット。
94. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項８５記載のキット。
95. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである請求項８５記載のキット。
96. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである請求項８５記載のキット。
97. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がセリバスタチンである請求項８５記載のキット。
98. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンである請求項８５記載のキット。
99. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチンである請求項８５記載のキット。
100. HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項８５記載のキット。
101. アルドステロン受容体アンタゴニストおよびHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が重量比範囲で約10：１〜約１：２のアルドステロン受容体アンタゴニスト：HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤として存在する請求項８５記載のキット。
102. 重量比範囲が約５：１〜約１：１である請求項１０１記載のキット。
103. 重量比範囲が約２：１〜約１：１である請求項１０１記載のキット。
104. 第２量のHMG Co−Aレダクターゼ阻害剤が約0.05mg〜約100mgである請求項８５記載のキット。
105. 第１量のアルドステロン受容体アンタゴニストが約0.75mg〜約200mgである請求項８５記載のキット。
106. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項８５記載のキット。
107. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、エステル、共役酸およびプロドラッグからなる群より選択される請求項８５記載のキット。
108. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がメバスタチンである請求項８５記載のキット。
109. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンである請求項８５記載のキット。
110. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである請求項８５記載のキット。
111. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである請求項８５記載のキット。
112. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである請求項８５記載のキット。
113. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がセリバスタチンである請求項８５記載のキット。
114. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がフルバスタチンである請求項８５記載のキット。
115. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がロスバスタチンである請求項８５記載のキット。
116. アルドステロン受容体アンタゴニストがエプレレノンであり、HMG Co−Aレダクターゼ阻害剤がピタバスタチンである請求項８５記載のキット。