ES2286270T3 - Combinacion de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la hmg coa reductasa. - Google Patents

Combinacion de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la hmg coa reductasa. Download PDF

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Abstract

Una combinación que comprende una primera cantidad de eplerenona y una segunda cantidad de un inhibidor de la HMG Co-A reductasa.

Description

Combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos adecuados para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más efectos patógenos en un sujeto, que se originan o exacerban por la actividad mineralocorticoide endógena, en especial en presencia de dislipidemia o en un sujeto susceptible de padecer o que padece dislipidemia. En particular, la invención se refiere al uso del antagonista del receptor de aldosterona, eplerenona, combinado con el uso de un inhibidor de la HMG CoA reductasa para el tratamiento de afecciones de tipo cardiovascular.
Descripción de la técnica relacionada Antagonistas del receptor de aldosterona
La aldosterona (ALDO) es la hormona mineralocorticoide conocida más potente del cuerpo. Como indica el término mineralocorticoide, esta hormona esteroidea tiene actividad de regulador mineral. Promueve la reabsorción de Na^{+} no sólo en el riñón, sino también del tracto gastrointestinal inferior y las glándulas salivares y sudoríparas, cada uno de los cuales representa los tejidos clásicos sensibles a la ALDO. La ALDO regula la resorción de Na^{+} y agua a expensas de la excreción de potasio (K^{+}) y magnesio (Mg^{2+}).
La ALDO también puede provocar respuestas en células no epiteliales. Estas respuestas pueden tener consecuencias adversas en la estructura y función del sistema cardiovascular y otros tejidos y órganos. Por lo tanto, la ALDO puede contribuir a los fallos de órganos por múltiples razones.
Múltiples factores regulan la síntesis y el metabolismo de la ALDO. Estos incluyen los factores dependientes de renina así como los no dependientes de renina (tales como K^{+}, ACTH) que promueven la síntesis de ALDO. El flujo sanguíneo hepático, mediante la regulación de la depuración de la ALDO de la circulación, ayuda a determinar su concentración en el plasma, un factor importante en la insuficiencia cardiaca caracterizada por la reducción de la capacidad cardiaca y flujo sanguíneo hepático.
El sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es uno de los mecanismos hormonales implicados en la regulación de la presión/volumen en la homeostasis y también en el desarrollo de la hipertensión. La activación del sistema de renina-angiotensina-aldosterona empieza con la secreción de renina de las células yuxtaglomerulares en el riñón y culmina en la formación de angiotensina II, la especie activa principal de este sistema. Este octapéptido, la angiotensina II, es un potente vasoconstrictor y también produce otros efectos fisiológicos tales como la estimulación de la secreción de aldosterona, promueve la retención de sodio y fluidos, inhibe la secreción de renina, aumenta la actividad del sistema nervioso simpático, estimula la secreción de vasopresina, produce efecto inotrópico cardiaco positivo y modula otros sistemas hormonales.
Estudios previos han mostrado que antagonizar la unión de la angiontensina II a su receptor es un procedimiento viable para inhibir el sistema de renina-angiotensina, dada la función principal de este octapéptido que media las acciones del sistema de renina-angiotensina por interacción con diferentes receptores de tejidos. Hay varios antagonistas conocidos de la angiotensina II, tanto de naturaleza peptídica como no peptídica.
Se conocen muchos fármacos que bloquean el receptor de aldosterona. Por ejemplo, la espironolactona es un fármaco que actúa a nivel del receptor mineralocorticoide inhibiendo de forma competitiva la unión de la aldosterona. Este compuesto esteroideo se ha usado para bloquear el transporte de sodio dependiente de la aldosterona en el túbulo distal del riñón, con el fin de reducir el edema y tratar la hipertensión esencial y el hiperaldosteronismo primario [F. Mantero y col., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)]. La espironolactona normalmente también se usa en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con la hiperaldosterona tales como cirrosis hepática y la insuficiencia cardiaca congestiva. Se administraron dosis progresivamente crecientes de espironolactona de 1 mg a 400 mg diarios [es decir, 1 mg/día, 5 mg/día, 20 mg/día] a un paciente con intolerancia a la espironolactona para tratar los ascitis relacionados con la cirrosis [P.A. Greenberger y col., N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345 (Jul-Aug, 1986)]. Se ha reconocido que el desarrollo de la fibrosis de miocardio es sensible a los niveles en la circulación tanto de angiotensina II como de aldosterona, y que el antagonista de la aldosterona espironolactona previene la fibrosis miocárdica en modelos animales, conectando de esta forma la aldosterona con la deposición excesiva de colágeno [D. Klug y col., Am. J. Cardiol., 71 (3), 46A-54A (1993)]. Se ha mostrado que la espironolactona previene la fibrosis en modelos animales independientemente del desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda y la presencia de hipertensión [C.G. Brilla y col., J. Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563-575 (1993)]. La espironolactona con un intervalo de dosificación de 25 mg a 100 mg diarios se usa para tratar la hipocalemia inducida por diuréticos, cuando se consideran inadecuados los complementos de potasio y otros regímenes que economizan potasio, administrados por vía oral [Physicians' Desk Reference, 55th Edn., p. 2971,Medical Economics Company Inc., Montvale, N.J.
(2001)].
Estudios previos han mostrado que la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) inhibe el sistema de renina-angiotensina mediante el bloqueo sustancialmente completo de la formación de angiotensina II. Se han usado muchos inhibidores de ACE en clínica para el control de la hipertensión. Aunque los inhibidores de ACE pueden controlar eficazmente la hipertensión, son comunes los efectos secundarios que incluyen tos crónica, erupción cutánea, pérdida de sentido del sabor, proteinuria y neutropenia.
Además, aunque los inhibidores de ACE bloquean eficazmente la formación de la angiotensina II, los niveles de aldosterona no se controlan bien en algunos pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, a pesar de la inhibición de ACE continuada en los pacientes hipertensos que reciben captopril, se ha observado un retorno gradual de la aldosterona del plasma a los niveles iniciales [J. Staessen y col, J. Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Se ha observado un efecto similar para los pacientes con infarto de miocardio que reciben zofenopril [C. Borghi y col, J. Clin. Pharmacol., 33 40-45 (1993)]. Este fenómeno se ha llamado "escape de aldosterona".
Otra serie de antagonistas del receptor de aldosterona de tipo esteroideo se ilustra mediante los derivados de espironolactona que contienen epoxi. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 4.559.332 concedida a Grob y col., describe derivados de espironolactona que contienen 9\alpha,11\alpha-epoxi como antagonistas de la aldosterona útiles como diuréticos. Estos esteroides 9\alpha,11\alpha-epoxi se han evaluado por sus efectos endocrinos en comparación con la espironolactona [M. de Gasparo y col., J. Pharm. Exp. Ther., 240(2), 650-656 (1987)].
Otra serie de antagonistas del receptor de aldosterona de tipo esteroideo se ilustra con la drospirenona. Desarrollada por Schering AG, este compuesto es un potente antagonista de los receptores mineralocorticoides y androgénicos, aunque también tienen características progestagénicas.
Se han investigado las combinaciones de un antagonista de aldosterona y un inhibidor de ACE para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Se sabe que la mortalidad es mayor en pacientes con niveles elevados de aldosterona en el plasma y que los niveles de aldosterona aumentan cuando avanza la ICC por la activación del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). El uso rutinario de un diurético puede elevar más los niveles de aldosterona. Los inhibidores de ACE inhiben de forma regular la producción de angiotensina II pero ejercen un efecto sólo leve y transitorio de antialdosterona.
Se ha sugerido que la combinación de un inhibidor de ACE y espironolactona proporciona la inhibición sustancial de todo el RAAS. Por ejemplo, se ha administrado una combinación de enalapril y espironolactona a pacientes ambulatorios con seguimiento de la presión sanguínea [P. Poncelet y col., Am. J. Cardiol., 65(2), 33K-35K (1990)]. En un estudio con 90 pacientes, se administró una combinación de captopril y espironolactona y se encontró que era eficaz para controlar la ICC refractaria sin incidentes graves de hipercalemia [U. Dahlstrom y col., Am. J. Cardiol., 71, 29A-33A (21 de enero, 1993)]. Se ha publicado que la espironolactona coadministrada con un inhibidor de ACE fue muy eficaz en 13 de 16 pacientes aquejados de insuficiencia cardiaca congestiva [A.A. van Vliet y col., Am. J. Cardiol., 71.21A-28A (21 de enero, 1993)]. Se han publicado mejoras clínicas para pacientes que reciben coterapia con espironolactona y el inhibidor de ACE enalapril, aunque esta publicación menciona que son necesarios ensayos controlados para determinar las dosis eficaces más bajas e identificar que pacientes se beneficiarían más de la terapia combinada [F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71 (3), 34A-39A (1993)]. En el estudio de evaluación de la aldactona aleatorizado, se evaluó el efecto de la espironolactona y un inhibidor de ACE en 1663 pacientes con insuficiencia cardiaca grave [B. Pitt, y col. NEJM 341 (10):709-17 (1999)]. Los resultados de este estudio mostraron una reducción de 30% de la mortalidad y una reducción de 35% de las hospitalizaciones, cuando se añadía la espironolactona a la terapia con inhibidor de ACE. Actualmente se está llevando a cabo un estudio clínico mayor, EPHESUS, para ensayar la eficacia de la eplerenona (epoximexrenona) combinada con un inhibidor de ACE, en alrededor de 6000 pacientes.
Se conocen las combinaciones del antagonista del receptor de angiotensina II y antagonista del receptor de aldosterona. Por ejemplo, la solicitud PCT US91/09362 publicada el 25 de junio de 1992, describe el tratamiento de la hipertensión usando una combinación de un compuesto antagonista de la angiotensina II que contiene imidazol y la espironolactona.
También se pueden usar las terapias de combinación con un antagonista de la aldosterona como anticonceptivos. Se conocen las combinaciones de drospirenona con estradiol (SH-641, Angeliq) y de drospirenona con etinilestradiol (SH-470, Yasmin). SH-470 está aprobado para usar como un anticonceptivo oral.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
En la bibliografía se han descrito numerosos agentes antihiperlipidémicos que tienen diferentes modos de acción, como útiles para el tratamiento de afecciones y trastornos hiperlipidémicos. Estos agentes incluyen, por ejemplo, fármacos disponibles en el comercio tales como ácido nicotínico, secuestradores de ácidos biliares incluidos colestiramina y colestipol, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A reductasa ("inhibidores de la HMG-CoA reductasa" o "estatinas"), probucol y derivados del ácido fíbrico incluidos el gemfibrozil y clofibrato.
La clase de agentes antihiperlipidémicos conocidos como inhibidores de la HMG Co-A reductasa funcionan inhibiendo la enzima hepática 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A reductasa ("HMG Co-A reductasa"). Se ha mostrado que la inhibición directa de la HMG Co-A reductasa por la administración monoterapéutica de inhibidores de la HMG Co-A reductasa tales como la pravastatina, es un procedimiento clínicamente eficaz para reducir el colesterol LDL en el suero. Sacks y col., "The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels", New England Journal of Medicine, 335(14):1001-9 (1996). El tratamiento monoterapéutico con pravastatina puede conducir a favorecer la regulación de los receptores de LDL de la superficie celular como mecanismo para proporcionar colesterol al hígado como ayuda para la síntesis de ácidos biliares. Fujioka y col., "The Mechanism of Comparable Serum Cholesterol Lowering Effects of Pravastatin Sodium, a 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Inhibitor, between Once- and Twice-Daily Treatment Regimens in Beagle Dogs and Rabbits", Jpn. J. Pharmacol., Vol. 70, pp. 329-335 (1996).
La administración de un inhibidor del transportador de ácidos biliares apical dependiente de sodio (ASBT) combinado con un inhibidor de la HMG CoA reductasa se describe en general en la solicitud PCT WO 98/40375.
El tratamiento de la hipercolesterolemia con un inhibidor de la HMG CoA reductasa combinado con una resina secuestradora de ácidos biliares también se ha descrito en la bibliografía. La administración del inhibidor de la HMG CoA reductasa lovastatina combinado con la resina secuestradora de ácidos biliares colestipol la describen Vega y col., "Treatment of Primary Moderate Hypercholesterolemia With Lovastatin (Mevinolin) and Colestipol", JAMA, Vol. 257(1), pp. 33-38 (1987). La administración del inhibidor de la HMG CoA reductasa pravastatina combinado con la resina secuestradora de ácidos biliares colestiramina la describen Pan y col., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine in hypercholesterolemia", Clin. Pharmacol. Ther., Vol. 48, No. 2, pp. 201-207 (agosto 1990). La administración de una terapia de combinación que comprende un inhibidor de la proteína de transferencia del éster de colesterol (CETP) y un inhibidor de la HMG CoA reductasa se describe en la patente de EE.UU. 5.932.587.
El tratamiento de la hipercolesterolemia con otros regímenes de combinación seleccionados también se ha descrito en la bibliografía. Ginsberg, "Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regimens". Clin. Cardiol., Vol. 18(6), pp. 307-315 (junio 1995), publica que para los casos resistentes de hipercolesterolemia, en general es eficaz y bien tolerada la terapia que combina un inhibidor de la HMG CoA reductasa con una resina secuestradora de ácidos biliares, niacina o un derivado de ácido fíbrico. Pasternak y col., "Effect of Combination Therapy with Lipid-Reducing Drugs in Patients with Coronary Heart Disease and ``Normal'' Cholesterol Levels", Annals of Internal Medicine, Vol. 125, No. 7, pp. 529-540 (1 de octubre, 1996) publica que el tratamiento con una combinación del inhibidor de la HMG CoA reductasa pravastatina y ácido nicotínico, o una combinación de pravastatina y el derivado del ácido fíbrico gemfibrozil, puede ser eficaz para reducir los niveles de colesterol LDL.
En la bibliografía se han descrito algunas terapias de combinación para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Las combinaciones de inhibidores de ASBT con inhibidores de la HMG CoA reductasa útiles para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, se describen en la solicitud de patente de EE.UU. nº 09/037.308.
Describen una terapia de combinación de fluvastatina y niceritrol J. Sasaki y col. (Id.). Estos investigadores concluyen que la combinación de fluvastatina y niceritrol "con una dosis de 750 mg/día no parece que aumente o atenúe los efectos beneficiosos de la fluvastatina".
L. Cashin-Hemphill y col. (J. Am. Med. Assoc., 264 (23), 3013-17 (1990)) describen efectos beneficiosos de una terapia de combinación de colestipol y niacina en la aterosclerosis coronaria. Los efectos descritos incluyen el no avance y la regresión de las lesiones arteriales coronarias originales.
Una terapia de combinación de acipimox y simvastatina muestra efectos beneficiosos en el HDL en pacientes que tienen niveles de triglicéridos altos (N. Hoogerbrugge y col., J. Internal Med., 241. 151-55 (1997)).
La terapia de combinación basada en la margarina con éster de sitostanol y pravastatina la describen H. Gylling y col. (J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)). Se ha publicado que esta terapia inhibe la absorción de colesterol y disminuye el colesterol LDL significativamente de forma simultánea en hombres diabéticos no dependientes de insulina.
Brown y col. (New Eng. J. Med., 323 (19), 1289-1339 (1990)) describen una terapia de combinación de lovastatina y colestipol que reduce el avance de la lesión aterosclerótica y aumenta la regresión de la lesión respecto a la lovastatina sola.
Describen una terapia de combinación de un inhibidor de la secreción de apoB con un inhibidor de CETP Chang y col. en la solicitud de patente PCT nº WO 9823593.
Buch y col. (solicitud de patente PCT WO 9911263) describen una terapia de combinación que comprende amlodipina y un compuesto estatina para tratar a sujetos que padecen angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas, y para tratar síntomas de paro cardiaco. Buch y col. describen en la solicitud de patente PCT nº WO 9911259 una terapia de combinación que comprende amlodipina y atorvastatina.
Scott y col. (solicitud de patente PCT nº WO 9911260) describen una terapia de combinación que comprende atorvastatina y un agente antihipertensivo.
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Dettmar y Gibson (solicitud de patente de UK nº GB 2329334 A) reivindican una composición terapéutica útil para reducir los niveles de lipoproteína de baja densidad y colesterol en el plasma, en la que la composición comprende un inhibidor de la HMG CoA reductasa y un agente de complejación de ácidos biliares.
Las referencias anteriores muestran que sigue siendo necesario encontrar agentes eficaces y seguros para la profilaxis o tratamiento de enfermedades.
Terapia de combinación
Son muy convenientes las terapias con fármacos mejoradas, en especial para pacientes que no responden de forma satisfactoria a las terapias con fármacos convencionales. Además, la incidencia creciente de dichos efectos patógenos, en particular afecciones de tipo cardiovascular sugiere que son necesarias estrategias e intervenciones terapéuticas más novedosas para sustituir o complementar los procedimientos actuales. La presente invención se dirige a esta necesidad y proporciona una nueva terapia con fármacos que comprende la administración del antagonista de la aldosterona eplerenona combinado con el uso de uno o más compuestos que son inhibidores de la HMG CoA reductasa, para el tratamiento de uno o más de dichos efectos patógenos que se originan o se exacerban por la actividad mineralocorticoide endógena en una población de sujetos caracterizada por tener o ser susceptibles de tener dislipidemia. Tienen interés los efectos patógenos que se originan en la aterosclerosis, por lo tanto en una realización la terapia de combinación se usaría para prevenir o tratar el infarto de miocardio o infarto cerebral. En otra realización, la terapia de combinación se usaría para prevenir o tratar la hipertensión o la insuficiencia cardiaca o enfermedades vasculares. En otra realización, la terapia de combinación se usaría para prevenir o tratar la disfunción renal o daño final a los órganos. Dichas terapias no se limitan a dos componentes, sino que pueden incluir uno o más compuestos terapéuticos adicionales (p. ej., una terapia triple) para tratar el mismo trastorno o trastornos relacionados y proporcionar algún beneficio adicional al paciente.
Las nuevas combinaciones de la presente invención presentan, por ejemplo, mejor eficacia, mejor potencia y/o requisitos de dosis menores para los compuestos activos respecto a los regímenes terapéuticos descritos previamente en la bibliografía publicada.
Resumen de la invención
Entre los diferentes aspectos de la invención están:
1. Compuestos adecuados para usar en procedimientos para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más efectos patógenos en un sujeto, que se originan o se exacerban por la actividad mineralocorticoide endógena, comprendiendo el procedimiento administrar cantidades terapéuticamente eficaces del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.
2. Compuestos adecuados para usar en procedimientos para el tratamiento de afecciones de tipo cardiovascular, que comprenden administrar cantidades terapéuticamente eficaces del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa.
3. La invención se dirige además a combinaciones, que incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa.
4. La invención se dirige además a kits que comprenden el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y un inhibidor de la HMG CoA reductasa.
5. La invención se dirige además a la preparación de un medicamento que comprende el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa.
Otros aspectos de la invención en parte serán evidentes y en parte se indicarán en lo sucesivo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Se ha descubierto que la administración a un sujeto del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa (en particular los inhibidores de la HMG-CoA reductasa seleccionados del grupo específico constituido por los compuestos descritos a continuación) proporciona mejores resultados en la profilaxis y/o tratamiento de uno o más efectos patógenos en un sujeto, que se originan o se exacerban por la actividad mineralocorticoide endógena, en especial en presencia de dislipidemia, o en un sujeto susceptible de padecer o que padece dislipidemia. En particular, la invención se refiere al uso del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona combinado con el uso de un inhibidor de la HMG CoA reductasa para el tratamiento de afecciones de tipo cardiovascular. Tienen interés los efectos patógenos que se originan en la aterosclerosis, por lo tanto en una realización la terapia de combinación se usaría para prevenir o tratar el infarto de miocardio o el infarto cerebral o la disfunción endotelial. En otra realización la terapia de combinación se usaría para prevenir o tratar la hipertensión o la insuficiencia cardiaca o la hipertrofia ventricular izquierda o la enfermedad vascular. En otra realización, la terapia de combinación se usaría para prevenir o tratar la disfunción renal o el daño en órganos diana.
En una realización separada, una o más de dichas afecciones de tipo cardiovascular se pueden tratar terapéutica o profilácticamente con monoterapia, que comprende la administración de dicho antagonista del receptor de aldosterona eplerenona con una dosis eficaz para tratar o prevenir dicho efecto patógeno.
Antagonistas del receptor de aldosterona
La expresión "antagonista de aldosterona" indica un compuesto que es capaz de unirse a un receptor de aldosterona, como un inhibidor competitivo de la acción de la propia aldosterona en el sitio del receptor, de modo que module la actividad de la aldosterona mediada por el receptor. La selectividad superior de la eplerenona da como resultado una reducción de los efectos secundarios que pueden producir los antagonistas de la aldosterona que presentan unión no selectiva a los receptores no mineralocorticoides, tales como los receptores de andrógenos o progesterona.
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TABLA 1 Antagonista del receptor de aldosterona
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Tiene un interés particular el compuesto eplerenona (también conocido como epoximexrenona) que es el compuesto 1 mostrado antes. La eplerenona es un antagonista del receptor de aldosterona y tiene una especificidad mayor por los receptores de aldosterona que, por ejemplo, la espironolactona. La selección de la eplerenona como el antagonista de aldosterona en el presente procedimiento sería beneficiosa para reducir algunos efectos secundarios tales como la ginecomastia que ocurre con el uso de los antagonistas de aldosterona que tienen menos especificidad.
Inhibidores de la HMG Co-A reductasa
La expresión "inhibidor de la HMG Co-A reductasa" indica un compuesto que puede reducir la velocidad o bloquear completamente la reacción catalizada por la enzima HMG Co-A reductasa. Los inhibidores de la HMG Co-A reductasa abarcan una amplia variedad de estructuras útiles en las combinaciones y procedimientos de la presente invención. Dichos inhibidores de la HMG Co-A reductasa pueden ser, por ejemplo, compuestos que se han preparado de forma sintética o semisintética, compuestos extraídos de fuentes naturales tales como plantas, o compuestos aislados como metabolitos fúngicos de cultivos de microorganismos adecuados. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la HMG Co-A reductasa que se pueden usar en la presente invención incluyen los inhibidores de la HMG Co-A reductasa descritos en la Tabla 2, incluidos los diastereoisómeros, enantiómeros, racematos, sales, tautómeros, ácidos conjugados y profármacos de los inhibidores de la HMG Co-A reductasa de la Tabla 2. Los compuestos terapéuticos de la Tabla 2 se pueden usar en la presente invención en una variedad de formas, incluyendo forma de ácido, forma de sal, racematos, enantiómeros, iones híbridos y tautómeros.
TABLA 2
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En una realización, la estatina se selecciona del grupo constituido por mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, bervastatina, ZD-4522 (también llamada rosuvastatina), BMS 180431, NK-104 (también llamada pitavastatina, nisvastatina, itavastatina), carvastatina, PD-135022, crilvastatina, acitemato, DMP-565, glenvastatina, L-659699, L-669262, S-2467 y S-2468.
En otra realización, la estatina se selecciona de las estatinas listadas en la siguiente Tabla 3. Los documentos de patentes individuales a los que se hace referencia en la Tabla 3 describen la preparación de esas estatinas y se incorpora cada uno en el presente documento por referencia.
TABLA 3
11
En otra realización, la estatina se selecciona del grupo de las estatinas que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, ZD-4522 (también llamada rosuvastatina) y NK-104 también llamada pitavastatina, nisvastatina, itavastatina).
En otra realización, la estatina se selecciona del grupo de las estatinas que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina y ZD-4522 (también llamada rosuvastatina).
En otra realización, la estatina se selecciona del grupo de las estatinas que consiste en simvastatina, pravastatina, atorvastatina y ZD-4522 (también llamada rosuvastatina).
En otra realización, la estatina se selecciona del grupo de las estatinas que consiste en cerivastatina, ZD-4522 (también llamada rosuvastatina) y NK-104 (también llamada pitavastatina, nisvastatina, itavastatina).
En otra realización, la estatina se selecciona del grupo de las estatinas que consiste en ZD-4522 (también llamada rosuvastatina) y NK-104 (también llamada pitavastatina, nisvastatina, itavastatina).
En otra realización, la estatina se selecciona del grupo de las estatinas que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina y atorvastatina.
Como se ha indicado antes, los antagonistas del receptor de aldosterona y los inhibidores de la HMG Co-A reductasa útiles en la terapia de combinación de la presente invención también pueden incluir los racematos y estereoisómeros, tales como diastereoisómeros y enantiómeros de dichos inhibidores. Dichos estereoisómeros se pueden preparar y separar usando técnicas convencionales, haciendo reaccionar los materiales de partida enantiómeros, o separando los isómeros de los compuestos de la presente invención. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo isómeros cis o isómeros trans respecto al doble enlace. Todos dichos isómeros están contemplados entre los compuestos de la presente invención. Dichos isómeros se pueden usar en forma pura o mezclados con los inhibidores descritos antes.
Además, como se ha indicado antes, los antagonistas del receptor de aldosterona y/o los inhibidores de la HMG Co-A reductasa útiles en la presente terapia de combinación se pueden componer o formular en forma de profármacos. El término "profármaco" incluye un compuesto que es un precursor del fármaco, que después de administración a un sujeto y posterior absorción, se convierte en una especie activa in vivo por un proceso tal como una conversión metabólica. Otros productos del proceso de conversión son eliminados fácilmente por el cuerpo. Los profármacos más preferidos producen productos en el proceso de conversión que son generalmente aceptados como seguros. Por ejemplo, el profármaco puede ser una forma acilada del compuesto activo.
Además de ser particularmente adecuada para uso humano, la presente terapia de combinación también es adecuada para el tratamiento de animales, incluidos mamíferos tales como caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, y similares.
Formas cristalinas de los compuestos activos
Es particularmente útil seleccionar una forma de cada compuesto activo que sea fácil de manejar, reproducible en la forma, fácil de preparar, estable y que no sea higroscópica. A modo de ilustración y no de limitación, se han identificado varias formas cristalinas del antagonista de la aldosterona eplerenona. Estas incluyen la Forma H, Forma L, diferentes solvatos cristalinos y eplerenona amorfa. Estas formas, los procedimientos para hacer estas formas y el uso de estas formas para preparar composiciones y medicamentos, se describen en las siguientes publicaciones, incorporadas en el presente documento mediante referencia: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535, WO 01/41770 y WO 01/42272.
Definiciones
El término "sujeto" como se usa en el presente documento se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y en particular un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier procedimiento, acción, aplicación, terapia o similar, en el que un mamífero, incluido un ser humano, se somete a la ayuda médica con el objeto de mejorar la afección del mamífero, directa o indirectamente, incluyendo la atenuación del avance de un efecto patológico.
Los términos "profilaxis" y "prevención" incluyen prevenir la aparición de una afección patológica clínicamente evidente o prevenir el inicio de una etapa preclínica evidente de una afección patológica en individuos. Estos términos abarcan el tratamiento profiláctico de un sujeto que tiene riesgo de desarrollar una afección patológica.
La expresión "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección patológica. Dicha administración abarca la coadministración de estos agentes terapéuticos de una forma sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de principios activos, o en múltiples cápsulas separadas para cada agente inhibidor. Además, dicha administración abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico de una forma secuencial. En cualquiera de los casos, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de la afección patológica.
La frase "terapéuticamente eficaz" califica la cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejorar la gravedad de la afección patológica y la frecuencia de la incidencia a lo largo del tratamiento con cada agente, evitando los efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa como adjetivo en el presente documento para indicar que el nombre modificado es adecuado para usar en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero no se limitan, las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de iones incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, sus valencias habituales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y similares. La sal o sales específicas usadas dependerán de la estructura química del agente o agentes activos en el producto farmacéutico. En la técnica se conocen bien los procedimientos para seleccionar las sales farmacéuticamente aceptables, y se pueden encontrar en un libro de texto estándar y en libros de referencia, tales como en IUPAC Handbook of Pharmaceutical Salts. P. H. Stahl, y col., eds. (Wiley-VCH, 2002), incorporado en el presente documento por referencia.
Mecanismo de acción
Sin ligarse a ningún mecanismo de acción específico para la presente terapia de combinación, se supone que la administración de estos antagonistas del receptor de aldosterona e inhibidores de la HMG Co-A reductasa seleccionados combinados, es eficaz debido a las respuestas simultáneas e interrelacionadas de los tejidos y/o los órganos a estas dos clases distintas de fármacos: notable reducción de los efectos genéticos estimulados por la aldosterona como respuesta al antagonista de aldosterona y una potente inhibición de la síntesis nueva de colesterol y diferentes productos intermedios, como respuesta al inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Un ejemplo no limitante de un mecanismo interrelacionado sería una disminución de la síntesis de aldosterona, a través de la reducción del colesterol precursor de la aldosterona debido a un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Dicho efecto proporcionaría un beneficio en cooperación con el uso terapéutico de un antagonista del receptor de aldosterona. Otro mecanismo para las interacciones terapéuticas entre un antagonista de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa provendría de los efectos antiinflamatorios de estos fármacos, en cooperación con reducciones del LDL en el suero e hipertensión, que proporcionaría beneficio terapéutico adicional para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con la aterosclerosis.
Ventajas de la terapia de combinación
Los antagonistas del receptor de aldosterona y los inhibidores de la HMG Co-A reductasa seleccionados de la presente invención actúan de forma combinada para proporcionar más de un beneficio acumulativo. Por ejemplo, la administración de una combinación de antagonista del receptor de aldosterona e inhibidor de la HMG Co-A reductasa puede dar como resultado la reducción casi simultánea de efectos patógenos de factores de riesgo múltiples para la aterosclerosis, tales como niveles altos de LDL, niveles altos de aldosterona, presión sanguínea alta, disfunción endotelial, formación y ruptura de placa, etc.
Los procedimientos de esta invención también proporcionan la profilaxis y/o el tratamiento eficaz de afecciones patológicas con menos efectos secundarios comparado con los procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, la administración de inhibidores de la HMG Co-A reductasa puede dar como resultados efectos secundarios tales como, pero no limitados, rabdomiocitis, enzimas hepática elevadas, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, fiebre, flatulencia, cefalea, miopatía, sinusitis, faringitis, mialgia, artralgia, astenia y dolor de espalda. La rabdomiocitis (dolor muscular) y las enzimas hepáticas elevadas (p. ej. transaminasas) ocurren con más frecuencia con las dosis más altas recomendadas de la mayoría de los inhibidores de la HMG Co-A reductasa. La reducción de la dosis del inhibidor de la HMG Co-A reductasa en la presente terapia de combinación por debajo de las dosis monoterapéuticas convencionales, minimizará, o incluso eliminará, el perfil de efectos secundarios asociados en la presente terapia de combinación, respecto a los perfiles de efectos secundarios asociados, por ejemplo, con la administración monoterapéutica de los inhibidores de la HMG Co-A reductasa.
El ensayo periódico de las enzimas hepáticas, típicamente cada 6 meses, es un procedimiento rutinario para sujetos sometidos a monoterapia con inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Debido a que la presente terapia de combinación minimiza o elimina la presencia de enzimas hepáticas elevadas, se puede interrumpir el ensayo de las enzimas hepáticas de los sujetos sometidos a la presente terapia de combinación, o puede ser necesaria con una frecuencia mucho menor que para la monoterapia con el inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Los efectos secundarios asociados con los inhibidores de la HMG Co-A reductasa típicamente dependen de la dosis, y por lo tanto, su incidencia aumenta con dosis más altas. Por consiguiente, las dosis eficaces menores de los inhibidores de la HMG Co-A reductasa darán como resultado menos efectos secundarios que los observados con dosis más altas de inhibidores de la HMG Co-A reductasa en la monoterapia, o la disminución de la gravedad de dichos efectos secundarios. Además, el uso de un antagonista de la aldosterona puede proporcionar un beneficio directo en la prevención o tratamiento de la disfunción hepática, incluida la formación de ascitis y fibrosis hepática.
Otros beneficios de la presente terapia de combinación incluyen, pero no se limitan, el uso de un grupo seleccionado de antagonistas del receptor de aldosterona, que proporcionan un inicio relativamente rápido del efecto terapéutico y una duración de la acción relativamente larga. Por ejemplo, una sola dosis de uno de los antagonistas del receptor de aldosterona seleccionados puede permanecer asociada con el receptor de aldosterona de modo que puede proporcionar un bloqueo sostenido de la activación del receptor mineralocorticoide. Otro beneficio de la presente terapia de combinación incluye, pero no se limita, el uso de un grupo seleccionado de antagonistas del receptor de aldosterona, tal como los antagonistas de aldosterona epoxi-esteroideos ilustrados por la eplerenona, que actúan como antagonistas muy selectivos de aldosterona, con menos efectos secundarios que los producidos por los antagonistas de aldosterona que presentan unión no selectiva con los receptores no mineralocorticoides, tales como los receptores de andrógenos o progesterona.
Dosificaciones y régimen de tratamiento Dosificación del antagonista del receptor de aldosterona
La cantidad de antagonista de aldosterona que se administra y el régimen de dosificación para los procedimientos de esta invención, dependerán de una variedad de factores, que incluyen la edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad del efecto patológico, la vía y frecuencia de administración y el antagonista de aldosterona particular usado, y por lo tanto puede variar ampliamente. Puede ser adecuada una dosis diaria administrada a un sujeto de aproximadamente 0,001 a 30 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, o entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de antagonista de aldosterona que se administra a un sujeto humano típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, o de aproximadamente 0,5 a 500 mg, o de aproximadamente 0,75 a 250 mg, o de aproximadamente 1 a 100 mg. Una dosis diaria de antagonista de aldosterona que produce efecto diurético y/o antihipertensivo no sustanciales en un sujeto, está específicamente incluida en el presente procedimiento. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis diarias.
Las formas de unidad de dosificación de las composiciones farmacéuticas pueden contener típicamente, por ejemplo 10, 20, 25, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 o 400 mg del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona. Las formas de unidad de dosificación preferidas contienen aproximadamente 25, 50, 100 o 150 mg de eplerenona micronizada. La forma de unidad de dosificación se puede seleccionar para acomodar la frecuencia de administración deseada usada para lograr la dosificación diaria especificada. La cantidad de la forma de dosificación unitaria de la composición farmacéutica que se administra y el régimen de dosificación para tratar la afección o trastorno depende de una variedad de factores que incluyen la edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad de la afección o trastorno, la vía y frecuencia de administración, y por lo tanto puede variar mucho, como es bien
sabido.
La dosis del antagonista de aldosterona se puede determinar y ajustar basándose en la medición de la presión sanguínea o marcadores sustitutos adecuados (tales como péptidos natriuréticos, endotelinas y otros marcadores sustitutos discutidos a continuación). Los niveles de la presión sanguínea y/o de marcadores sustitutos después de la administración del antagonista de aldosterona se pueden comparar con los correspondientes niveles de los valores iniciales antes de administrar el antagonista de aldosterona, para determinar la eficacia del procedimiento presente y valorarlo según convenga. Los ejemplos no limitantes de marcadores sustitutos útiles en el procedimiento son marcadores sustitutos de la enfermedad renal y cardiovascular.
Dosificación profiláctica
Es beneficioso administrar el antagonista de aldosterona de forma profiláctica, antes de un diagnóstico de dichos trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación y continuar la administración del antagonista de aldosterona durante el periodo de tiempo en el que el sujeto sea susceptible a los trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación. Por lo tanto, los individuos sin presentación clínica notable pero que sin embargo son susceptibles a los efectos patológicos, se pueden poner con una dosis profiláctica de un compuesto antagonista de aldosterona. Dichas dosis profilácticas del antagonista de aldosterona pueden ser, pero no necesariamente, menores que las dosis usadas para tratar el efecto patógeno específico de interés.
Dosificación para la patología cardiovascular
La dosificación para tratar las patologías de la función cardiovascular se pueden determinar y ajustar basándose en la medición de las concentraciones de péptidos natriuréticos en la sangre. Los péptidos natriuréticos son un grupo de péptidos estructuralmente similares pero genéticamente distintos que tienen diversas acciones en la homeostasis cardiovascular, renal y endocrina. El péptido natriurético atrial ("ANP") y el péptido natriurético cerebral ("BNP") son de origen celular miocárdico y el péptido natriurético de tipo C ("CNP") es de origen endotelial. ANP y BNP se unen al receptor del péptido A natriurético ("NPR-A"), que a través del monofosfato 3',5'-cíclico de guanosina (cGMP) median la natriuresis, vasodilatación, inhibición de renina, antimitogénesis y propiedades lusitrópicas. En general, se observan niveles elevados de péptido natriurético en la sangre, en particular niveles de BNP en la sangre, en sujetos con afecciones de expansión de volumen de la sangre y después de lesión vascular tal como infarto de miocardio agudo, y permanecen elevados durante un periodo de tiempo extenso después del infarto (Uusimaa y col.: Int. J. Cardiol 1999; 69: 5-14).
Una disminución del nivel de péptido natriurético respecto al nivel del valor inicial medido antes de la administración del antagonista de aldosterona indica una disminución del efecto patológico de la aldosterona y por lo tanto proporciona una correlación con la inhibición del efecto patológico. Por lo tanto se pueden comparar los niveles en la sangre del péptido natriurético deseado frente al nivel del valor inicial correspondiente antes de la administración del antagonista de aldosterona, para determinar la eficacia del presente procedimiento para tratar el efecto patológico. Basándose en dichas mediciones del nivel de péptido natriurético, se puede ajustar la dosificación del antagonista de aldosterona para reducir el efecto patológico cardiovascular. Igualmente, también se pueden identificar las patologías cardiacas, y determinar la dosificación de forma adecuada basándose en los niveles de cGMP en la circulación y la orina. Un aumento del nivel de cGMP en el plasma va paralelo a la disminución de la presión arterial media. El aumento de la excreción urinaria de cGMP se correlaciona con la natriuresis.
Las patologías cardiacas también se pueden identificar por una fracción de eyección menor o por la presencia de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda. La hipertrofia ventricular izquierda se puede identificar por ecocardiograma o imágenes de resonancia magnética y usar para seguir el avance del tratamiento y lo adecuado de la dosificación.
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Por lo tanto, en otra realización de la invención los procedimientos de la presente invención se pueden usar para reducir los niveles de péptido natriurético, en particular los niveles de BNP, tratando así también las patologías cardiovasculares relacionadas.
Dosificación para la patología renal
La dosificación para tratar las patologías de la función renal se puede determinar y ajustar basándose en la medición de la proteinuria, microalbuminuria, disminución de la tasa de filtración glomerular (GFR) o disminución de la eliminación de creatinina. La proteinuria se identifica por la presencia de más de 0,3 g de proteína urinaria en una recogida de orina de 24 horas. La microalbuminuria se identifica por un aumento de la albúmina urinaria por inmunoensayo. Basándose en dichas mediciones, la dosificación del antagonista de aldosterona se puede ajustar para reducir el efecto patológico renal.
Dosificación del inhibidor de la HMG Co-A reductasa
Los niveles de dosificación de los inhibidores de HMG Co-A reductasa seleccionados útiles en la presente terapia de combinación, típicamente son del orden de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg diarios, o niveles de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg diarios, o niveles de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg diarios. La dosificación diaria preferida para cada inhibidor de la HMG Co-A reductasa seleccionado, típicamente será menor que la dosificación recomendada para el tratamiento monoterapéutico convencional con ese inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Los ejemplos de dichas dosificaciones monoterapéuticas recomendadas convencionales incluyen aproximadamente 10 a 80 mg para la atorvastatina (por ejemplo, LiPITOR®); aproximadamente 5 a 80 mg para la simvastatina (por ejemplo, ZOCOR®); aproximadamente 10 a 40 mg para la pravastatina (por ejemplo, PRAVACHOL®); aproximadamente 20 a 80 mg para la lovastatina (por ejemplo, MEVACOR®); aproximadamente 0,2 a 0,4 mg para la cerivastatina (por ejemplo, BAYCOL®); y aproximadamente 20 a 80 mg para la fluvastatina (por ejemplo, LESCOL®).
Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específico para cada paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad de los inhibidores específicos usados, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de inhibidores seleccionada, la gravedad de las afecciones o trastornos particulares que se van a tratar, y la forma de administración. Las dosificaciones adecuadas se pueden determinar en ensayos. Sin embargo, la relación del antagonista del receptor de aldosterona al inhibidor de la HMG Co-A reductasa (peso/peso) típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, o de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 50:1, o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 20:1, o aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1.
La dosis diaria total de cada fármaco se puede administrar al paciente en una sola dosis o en múltiples dosis fraccionadas proporcionadas. Las dosis fraccionadas se pueden administrar 2 a 6 veces al día. Las dosis pueden ser en forma de liberación inmediata o forma de liberación sostenida eficaz para obtener los resultados deseados. Las formas de dosificación individuales que comprenden el antagonista del receptor de aldosterona y el inhibidor de la HMG Co-A reductasa se pueden usar cuando convenga.
Régimen de dosificación
Como se ha indicado antes, el régimen de dosificación para prevenir, tratar, aliviar o mejorar una afección patológica con las combinaciones y composiciones de la presente invención, se selecciona de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo, la edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, el tipo y gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinético y toxicológico de los inhibidores particulares usados, si se usa un sistema de suministro del fármaco, y si los inhibidores se administran con otros ingredientes. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente usado puede variar ampliamente, y por lo tanto desviarse del régimen de dosificación preferido establecido
antes.
El tratamiento inicial de un paciente que padece una afección o trastorno hiperlipidémico puede empezar con las dosificaciones indicadas antes. En general el tratamiento debe continuarse según sea necesario a lo largo de un periodo de varias semanas a varios meses o años, hasta que se haya controlado o eliminado la afección o el trastorno hiperlipidémico. Se puede hacer un seguimiento de forma rutinaria de pacientes sometidos al tratamiento con las combinaciones o composiciones descritas en el presente documento, por ejemplo, en el tratamiento de patologías cardiovasculares específicas, midiendo la presión arterial, la fracción de eyección, LDL en el suero o los niveles de colesterol total, por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica, para determinar la eficacia de la terapia de combinación. El análisis continuo de dichos datos permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia, de modo que se administren cantidades eficaces óptimas de cada tipo de inhibidor en cualquier momento, y de modo que también se pueda determinar la duración del tratamiento. De esta forma, el régimen de tratamiento/plan de dosificación se puede modificar racionalmente a lo largo de la terapia de modo que se administre la cantidad más baja de antagonista del receptor de aldosterona y de inhibidor de la HMG Co-A reductasa que presenten juntos eficacia satisfactoria, y de modo que la administración se continúe sólo el tiempo que sea necesaria para tratar con éxito la afección hiperlipidémica.
En la terapia de combinación, la administración del antagonista del receptor de aldosterona y el inhibidor de la HMG Co-A reductasa se puede hacer de forma secuencial en formulaciones separadas o se puede llevar a cabo por administración simultánea en una sola formulación o formulaciones separadas. La administración se puede llevar a cabo por cualquier vía adecuada, prefiriéndose la administración oral. Las unidades de dosificación usadas pueden contener de forma ventajosa, uno o más antagonistas del receptor de aldosterona y uno o más inhibidores de la HMG Co-A reductasa en las cantidades descritas antes.
La dosificación para la administración oral puede ser con un régimen que requiere una sola dosis diaria, múltiples dosis espaciadas a lo largo del día, una sola dosis cada dos días, una sola dosis cada determinado número de días, u otros regímenes adecuados. El antagonista del receptor de aldosterona y el inhibidor de la HMG Co-A reductasa usados en la terapia de combinación se pueden administrar de forma simultánea, en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas dirigidas a la administración oral sustancialmente simultánea. Los antagonistas del receptor de aldosterona y los inhibidores de la HMG Co-A reductasa también se pueden administrar de forma secuencial, administrándose cualquiera de los inhibidores con un régimen que requiere ingestión en dos etapas. Así pues, un régimen puede requerir la administración secuencial del antagonista del receptor de aldosterona y el inhibidor de la HMG Co-A reductasa con ingestión espaciada de estos agentes activos separados. El periodo de tiempo entre las múltiples etapas de ingestión puede ir de unos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente activo, tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en el plasma y perfil cinético del inhibidor, así como dependiendo de la edad y afección del paciente. El momento de tiempo de las dosis también puede depender de los ritmos circadianos o de otro tipo para que los efectos patológicos de los agentes, tales como la aldosterona, puedan bloquearse de forma óptima en el momento de su concentración máxima. La terapia de combinación, cuando se administra de forma simultánea, sustancialmente simultánea o secuencial, puede implicar un régimen que requiere la administración del antagonista del receptor de aldosterona por vía oral y del inhibidor de la HMG Co-A reductasa por vía intravenosa. Se administren estos agentes activos por vía oral o intravenosa, separados o juntos, dichos agentes activos estarán contenidos en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes u otros componente de formulación farmacéuticamente aceptables. Se han dado antes ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables adecuadas.
Combinaciones y composiciones
La presente invención se dirige además a combinaciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y uno o más inhibidores de la HMG Co-A reductasa. En una realización, la presente invención comprende una primera cantidad del antagonista del receptor de aldosterona, o una sal, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; una segunda cantidad de un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, o una sal, éster, ácido conjugado o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la primera y segunda cantidad de los inhibidores juntos comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los inhibidores. Los antagonistas del receptor de aldosterona e inhibidores de la HMG Co-A reductasa preferidos usados en la preparación de las composiciones, se han expuesto previamente. Las combinaciones y composiciones que comprenden un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa de la presente invención, se pueden administrar para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones patológicas, como se ha expuesto previamente, mediante cualquier medio que produzca el contacto de estos inhibidores con su sitio de acción en el cuerpo.
Para la profilaxis o el tratamiento de las afecciones patológicas anteriores, la combinación administrada puede comprender los compuestos inhibidores como tales. Alternativamente, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa respecto al compuesto original.
Las combinaciones de la presente invención también se pueden presentar con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de los compuestos activos. También puede haber presentes otras sustancias farmacológicamente activas, incluyendo otros compuestos útiles en la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por cualquiera de las técnicas de farmacia conocidas, tales como mezcla de los componentes.
Las combinaciones y composiciones de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para usar junto con los productos farmacéuticos. En general se prefiere la administración oral del antagonista del receptor de aldosterona y el inhibidor de la HMG Co-A reductasa (aunque los procedimientos de la presente invención todavía son eficaces, por ejemplo, si el inhibidor de la HMG Co-A reductasa se administra por vía parenteral). La cantidad de cada inhibidor en la combinación o composición que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado dependerá de una serie de factores que incluyen los discutidos más adelante con respecto al régimen de tratamiento.
Las formulaciones de dosis unitaria para administración oral, tales como los comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg del antagonista del receptor de aldosterona, y/o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 0,75 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg, del inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
La administración oral del antagonista del receptor de aldosterona y los inhibidores de la HMG Co-A reductasa de la presente invención puede incluir formulaciones, conocidas en la técnica, para proporcionar la liberación inmediata o liberación prolongada o sostenida del fármaco en el tracto gastrointestinal por cualquiera de una serie de mecanismos. Las formulaciones de liberación inmediata incluyen, pero no se limitan, soluciones orales, suspensiones orales, comprimidos o cápsulas de disolución rápida, comprimidos que se disgregan, y similares. Las formulaciones de liberación prolongada o sostenida incluyen, pero no se limitan, liberación sensible al pH de la forma de dosificación basada en el cambio de pH del intestino delgado, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento de mucosa del tracto intestinal, o liberación enzimática del fármaco activo de la forma de dosificación. El efecto pretendido es prologar el periodo de tiempo a lo largo del cual la molécula de fármaco activa es liberada al sitio de acción mediante manipulación de la forma de dosificación. Por lo tanto, las formulaciones de recubrimiento entérico y de liberación controlada de recubrimiento entérico están dentro del alcance de la presente invención. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster de metilo del ácido metacrílico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, y cada uno contiene una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención; en forma de polvos o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Como se ha indicado, dichas composiciones se pueden preparar por cualquier procedimiento farmacéutico adecuado que incluya la etapa de asociar el o los inhibidores y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes auxiliares). En general, las composiciones se preparan mediante mezcla íntima y uniforme del o de los inhibidores con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dar forma al producto. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeo de un polvo o gránulos de los inhibidores, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un(os) agente(s) aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o tensioactivo y/o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden hacer, por ejemplo, moldeando el compuesto en polvo en una máquina adecuada.
Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados normalmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y edulcorantes, agentes saborizantes y aromatizantes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen pastillas que comprenden un compuesto de la presente invención en una base aromatizada, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden los inhibidores en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
En cualquier caso, la cantidad del antagonista del receptor de aldosterona y del inhibidor de la HMG Co-A reductasa que se pueden combinar con materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación para administrar, variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos indicados antes, que comprenden los inhibidores de la presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte tal como la sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden también comprender, según la práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej., agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables abarcan todos los anteriores y similares. Las consideraciones anteriores relacionadas con las formulaciones eficaces y procedimientos de administración se conocen en la técnica y se describen en libros de texto estándar. Por ejemplo, se discute la formulación de fármacos en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, MackPublishingCo., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, y col., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Kibbe, y col., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3^{rd} Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
TABLA 4 Ejemplos de terapias de combinación
12
Kits
La presente invención comprende además kits que son adecuados para usar para llevar a cabo los procedimientos de tratamiento y/o profilaxis descritos antes. En una realización, los kits contienen una primera forma de dosificación que comprende uno o más antagonistas del receptor de aldosterona previamente identificado y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa identificado en la Tabla 2 o Tabla 3, en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención. Preferiblemente, la primera forma de dosificación y la segunda forma de dosificación juntas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los inhibidores para la profilaxis y/o el tratamiento de una afección patológica. En otra realización, el kit comprende una primera forma de dosificación que comprende el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. En una realización preferida, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa identificado en la Tabla 2. En una realización más preferida, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa identificado en la Tabla 3. En otra realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende el antagonista del receptor de aldosterona espironolactona y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. En una realización preferida, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende el antagonista del receptor de aldosterona espironolactona y una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa identificado en la Tabla 2. En una realización más preferida, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende el antagonista del receptor de aldosterona espironolactona y
una segunda forma de dosificación que comprende un inhibidor de la HMG Co-A reductasa identificado en la Tabla 3.
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar diferentes aspectos de la presente invención.
Ejemplo 1 Tratamiento terapéutico
Numerosos esquemas y protocolos de ensayo in vitro e in vivo conocidos, son útiles para demostrar la eficacia de los antagonistas del receptor de aldosterona y los inhibidores de la HMG Co-A reductasa, tanto por separado como combinados, para tratar o prevenir dichos efectos patógenos. Los ejemplos no limitantes de los esquemas y protocolos de en-
sayo se describen en las referencias listadas a continuación, que se incorporan en el presente documento por referencia.
Pitt, y col. NEJM 341, 709-717 (1999)
Pitt, y col. Cardiovasc. Drug Ther. 15:79-87 (2001)
De Gasparo, y col. J. Pharm. Exp. Ther. 240, 650-656 (1986)
Blazer-Yost, y col. Am. J. Physiol 272, C1928-C1935 (1997)
Vijan, y col. J. Gen. Intern. Med. 12, 567-580 (1997)
Gentile, y col. Diabetes, Obesity y Metabolism 2, 355-362 (2000)
Sheng-Fang, y col. Am. J. Cardiol. 86, 514-518 (2000)
Jick, y col. Lancet 356, 1627-1631 (2000)
Albert, y col. JAMA 286, 64-70 (2001)
Ridker, y col. NEJM 344, 1959-1965 (2001)
Wang, y col. JAMA 283, 3211 -3216 (2000)
Meier, y col. JAMA 283, 3205-3210 (2000)
Sugiyama, y col. Biochem. Biophys. Res. Commun. 271, 688-692 (2000)
Mundy, y col. Science 286, 1946-1949 (1999)
Xiao, y col. J. Endocrinol. 165, 533-536 (2000)
Patente de EE.UU. 5.730.992, Patente de EE.UU. 5.932.587, Patente de EE.UU. 6.180.597
Documentos WO 00/69446, WO 00/69445, WO 00/45818, WO 00/45817, WO 99/66930, WO 99/11260, WO 01/34132, WO 00/51642
Ejemplo 2 Composiciones
Las combinaciones y composiciones de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio convencional para usar junto con los productos farmacéuticos. En general se prefiere la administración oral del antagonista del receptor de aldosterona y el inhibidor de la HMG Co-A reductasa (aunque los procedimientos de la presente invención todavía son eficaces, por ejemplo, si el inhibidor de la HMG Co-A reductasa se administra por vía parenteral). La cantidad de cada inhibidor en la combinación o composición que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado dependerá de una serie de factores que incluyen la edad del paciente, peso y estado físico/médico. Los ejemplos no limitantes de composiciones farmacéuticas se describen en las referencias listadas a continuación, que se incorporan en el presente documento por referencia.
WO O1/41770, WO 00/33847
Ejemplo 3 Composiciones farmacéuticas
Se pueden preparar comprimidos de 120 mg que tienen la composición expuesta en la Tabla X-1, usando técnicas de granulación en húmedo:
TABLA X-1
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Ejemplo 4 Composiciones farmacéuticas
Se pueden preparar comprimidos de 120 mg que tienen la composición expuesta en la Tabla X-2, usando técnicas de compresión directa:
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TABLA X-2 
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Ejemplo 5 Composiciones farmacéuticas
Se pueden preparar comprimidos de 120 mg que tienen la composición expuesta en la Tabla X-3, usando técnicas de granulación en húmedo:
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TABLA X-3 
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16 
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Ejemplo 6 Composiciones farmacéuticas
Se pueden preparar comprimidos de 120 mg que tienen la composición expuesta en la Tabla X-4, usando técnicas de compresión directa:
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TABLA X-4 
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Ejemplo 7 Composiciones farmacéuticas
Se pueden preparar comprimidos de 120 mg que tienen la composición expuesta en la Tabla X-5, usando técnicas de granulación en húmedo:
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TABLA X-5 
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Ejemplo 8 Composiciones farmacéuticas
Se pueden preparar comprimidos de 105 mg que tienen la composición expuesta en la Tabla X-6, usando técnicas de compresión directa:
TABLA X-6
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Ejemplo 9 Preparación de antagonistas del receptor de aldosterona e inhibidores de la HMG Co-A reductasa
Los procedimientos para la síntesis de los inhibidores de la HMG Co-A reductasa son conocidos, y se describen en numerosos documentos publicados. Los ejemplos no limitantes de esquemas sintéticos y protocolos se describen en las referencias listadas a continuación que se incorporan en el presente documento por referencia.
Inhibidores de la HMG Co-A reductasa
ES 474498 EP 244364 EP 22478, DE 3122499, EP 33538,
EP 409281, JP 08073-432, EP 380392, WO 97/06902, EP 521471,
Bioorg. Med. Chem. 5(2), pp. 437-444 (1997)
Drugs Future 24 (5), pp. 511-513 (1999)
J. Med. Chem 33(11), 2982.99(1990)
Tetahedron: Assymetry 4(2), 201-4 (1993)
Ejemplo 10 Formas físicas de los antagonistas del receptor de aldosterona e inhibidores de la HMG Co-A reductasa
Es particularmente útil seleccionar una forma de cada compuesto activo que sea fácil de manejar, reproducible en la forma, fácil de preparar, estable y que no sea higroscópica. A modo de ilustración y no de limitación, se han identificado varias formas cristalinas del antagonista de la aldosterona eplerenona. Estas incluyen la Forma H, Forma L, diferentes solvatos cristalinos y eplerenona amorfa. Estas formas, los procedimientos para hacer estas formas y los usos de estas formas para preparar composiciones y medicamentos, se describen en las siguientes publicaciones, incorporadas en el presente documento por referencia: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535, WO 01/41770 y WO 01/42272.
Ejemplo 11 Ensayo de casos clínicos
A continuación se da una descripción de un ensayo clínico que usa una coterapia de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa, para ilustrar los procedimientos de la invención.
Este es un ensayo de criterios de valoración de prevención primaria. Los criterios de inclusión son colesterol LDL 130-190 mg/dl (ó <130 si la relación de colesterol total/HDL es >6) y colesterol HDL <45 mg/dl. El ensayo se diseña para estudiar el efecto de la coterapia de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa en una cohorte con colesterol LDL de medio a ligeramente elevado y un colesterol HDL por debajo de la media.
Este es un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, de doble ciego, diseñado y puesto en marcha para investigar si la coterapia de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa disminuirá la tasa de los primeros sucesos coronarios principales agudos (p. ej., muerte cardiaca repentina, infarto de miocardio mortal o no mortal y angina inestable) comparado con la intervención con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa solo. Los objetivos secundarios incluyen si el tratamiento de coterapia, comparado con un inhibidor de la HMG Co-A reductasa solo, disminuirá la morbidez y mortalidad cardiovascular a través de un espectro de sucesos clínicos, midiendo las tasas de: (1) procedimientos de revascularización coronaria mortales y no mortales, (2) angina inestable, (3) infarto de miocardio mortal y no mortal, (4) sucesos cardiovasculares mortales y no mortales, (5) sucesos coronarios mortales y no mortales.
A una prueba de 4 semanas de valores iniciales solo con inhibidor de la HMG Co-A reductasa le sigue la aleatorización de los participantes a un tratamiento adicional con un antagonista del receptor de aldosterona, tal como eplerenona, o placebo.
Las mediciones de los valores iniciales en la aleatorización incluyen análisis de lípidos (incluidos Apo AI y apo B), hematología, análisis químico de la sangre y análisis de orina.
Durante el primer año de tratamiento activo, los participantes vuelven a la clínica en intervalos de 4 semanas. En cada visita se pregunta a los participantes sobre los sucesos adversos y se someten a ensayos de laboratorio de seguridad, sobre las enzimas hepáticas, creatina quinasa, y a una evaluación extensa que incluye un examen físico, electrocardiograma, mamografía (mujeres), examen oftalmológico, análisis químico de sangre completo, hematología y análisis de orina.
Se hace un seguimiento de todos los sujetos hasta la decisión de terminar el estudio después de una duración media de 4 años de tratamiento. El diseño del ensayo para el análisis final proporciona suficiente potencia para detectar las reducciones del número de pacientes que experimentan cualquiera de los siguientes:
Criterios de valoración principales:
1 - sucesos coronarios principales agudos definidos como infarto de miocardio mortal y no mortal
2 - angina inestable
3 - muerte cardiaca repentina
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Criterios de valoración secundarios:
1 - revascularizaciones
2 - angina inestable
3 - IM mortal y no mortal
4 - sucesos cardiovasculares mortales y no mortales
5 - sucesos coronarios mortales y no mortales
Ejemplo 12 Evaluación de la enfermedad coronaria/arteria carótida
La utilidad de la coterapia de la presente invención para tratar la aterosclerosis se demuestra en el protocolo de ensayo clínico descrito a continuación.
El estudio es un ensayo prospectivo controlado con placebo, de doble ciego, del efecto de una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa en el avance/regresión de la enfermedad de la arteria coronaria existente, puesto de manifiesto por los cambios en la angiografía coronaria o ultrasonidos de la carótida.
Criterios de entrada: los sujetos deben ser hombres o mujeres adultos, de 18-80 años de edad, en los que se ha indicado clínicamente la angiografía coronaria. Los sujetos tendrán presencia angiográfica de una lesión focal significativa tal como de 30% a 50% en la posterior evaluación por angiografía coronaria cuantitativa (ACC) como mínimo en un segmento. Los segmentos que se van a analizar incluyen: principal izquierdo, proximal, medio y distal izquierdo anterior descendente, primera y segunda rama diagonal, arco circunflejo izquierdo proximal y distal, arteria coronaria derecha proximal media y distal.
En el momento de entrada los sujetos se someten a angiografía coronaria cuantitativa, ultrasonografía modo B de la arteria carótida y evaluación de la distensibilidad arterial carótida. Los sujetos se aleatorizan para recibir un antagonista del receptor de aldosterona y un placebo, o un inhibidor de la HMG Co-A reductasa y placebo, o coterapia de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa. Se hace el seguimiento de los sujetos durante 3 años. La evaluación por ultrasonidos modo B de la carótida de la aterosclerosis de la arteria carótida y la distensibilidad se lleva a cabo a intervalos regulares a lo largo del estudio.
La angiografía coronaria se lleva a cabo al final del periodo de 3 años. Se evalúan en los angiogramas iniciales y después de tratamiento y en los ultrasonogramas modo B de la arteria carótida intermedios, nuevas lesiones o el avance de lesiones ateroscleróticas existentes. Las mediciones de la distensibilidad arterial se evalúan por los cambios respecto a los valores iniciales.
El objetivo principal de este estudio es mostrar que la coterapia de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa reduce el avance de las lesiones ateroscleróticas, medido por la angiografía coronaria cuantitativa (ACC) en sujetos con enfermedad arterial coronaria clínica.
El criterio de valoración principal del estudio es el cambio de la media del diámetro del segmento medio de las arterias coronarias.
El objetivo secundario de este estudio es demostrar que la combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa reduce la tasa de avance de la aterosclerosis en las arterias carótidas, medido por la pendiente de las mediciones del grosor íntima-media máximo promediado en los 12 segmentos de pared separados (Media máxima) en función del tiempo, más de lo que lo hace un inhibidor de la HMG Co-A reductasa o un antagonista del receptor de aldosterona solos.
Los ejemplos del presente documento se pueden llevar a cabo sustituyendo los reactivos y/o las condiciones de trabajo descritos de forma genérica o específica de esta invención por los usados en los ejemplos precedentes.
En vista de lo anterior, se observará que se alcanzan los diversos objetivos de la invención. Como se pueden hacer diferentes cambios en los procedimientos, combinaciones y composiciones anteriores de la presente invención sin salirse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia objeto contenida en la descripción anterior se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitante. Todos los documentos mencionados en esta solicitud se incorporan expresamente por referencia como si se expusiera enteramente.
Cuando se introducen elementos de la presente invención o sus realizaciones preferidas, los artículos "un", "una", "el", "la" y "dicho/a" se pretende que signifiquen que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende", "que incluye" y "tiene" se pretende que sean inclusivos y significa que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos listados.

Claims (21)

1. Una combinación que comprende una primera cantidad de eplerenona y una segunda cantidad de un inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que la combinación es una forma de dosificación combinada de eplerenona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
3. Una combinación según la reivindicación 1, en la que la combinación es un kit que comprende eplerenona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
4. Una combinación según la reivindicación 1, en la que la combinación está en forma de una composición farmacéutica que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Una combinación según la reivindicación 4, en la que dicha primera cantidad y dicha segunda cantidad juntas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha eplerenona e inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
6. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa se selecciona del grupo constituido por mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, y las sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
7. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa es atorvastatina o una sal, éster, ácido conjugado o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable.
8. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha eplerenona y dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa están presentes en dicha composición con un intervalo de relación en peso de aproximadamente 10 a 1 a aproximadamente 1 a 2 de dicha eplerenona y dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
9. Una combinación según la reivindicación 8, en la que dicho intervalo de relación en peso es de aproximadamente cinco a uno a aproximadamente uno a uno.
10. Una combinación según la reivindicación 8, en la que dicho intervalo de relación en peso es de aproximadamente dos a uno a aproximadamente uno a uno.
11. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicha segunda cantidad de dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa está entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 100 mg.
12. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que dicha primera cantidad de dicha eplerenona es entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 200 mg.
13. Uso de eplerenona y un inhibidor de la HMG Co-A reductasa para elaborar un medicamento para el uso simultáneo o secuencial en el tratamiento o prevención de una afección cardiovascular.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha afección cardiovascular se selecciona del grupo constituido por aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular, disfunción renal, infarto cerebral, infarto de miocardio, disfunción endotelial, hipertrofia ventricular, daño de un órgano diana, trombosis, arritmia cardiaca, rotura de placa y aneurisma.
15. Uso según la reivindicación 13 o reivindicación 14, en el que dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa se selecciona del grupo constituido por mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, y las sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
16. Uso según la reivindicación 13 o reivindicación 14, en el que dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa es atorvastatina o una sal, éster, ácido conjugado o profármaco de la misma farmacéuticamente aceptable.
17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicha eplerenona y dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa se administran con un intervalo de relación en peso de aproximadamente 10 a 1 a aproximadamente 1 a 2 de dicha eplerenona y dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que dicho intervalo de relación en peso es de aproximadamente 5 a 1 a aproximadamente 1 a 1.
19. Uso según la reivindicación 17, en el que dicho intervalo de relación en peso es de aproximadamente 2 a 1 a aproximadamente 1 a 1.
20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que dicho inhibidor de la HMG Co-A reductasa está presente en una cantidad entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 100 mg.
21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que dicha eplerenona está presente en una cantidad entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 200 mg.
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