KR20040023660A - 알도스테론 수용체 길항제 및 ｈｍｇ ｃｏａ 환원효소억제제의 병용물 - Google Patents

알도스테론 수용체 길항제 및 ｈｍｇ ｃｏａ 환원효소억제제의 병용물 Download PDF

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브래들리 티. 켈러
엘렌 지. 맥마혼
리카르도 로샤
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Abstract

본 발명은 대상 내의 병리학적 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 신규한 방법 및 병용물에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제 및 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 병용물은 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제 및 하나 이상의 상기 알도스테론 수용체 길항제를 포함한다.

Description

알도스테론 수용체 길항제 및 ＨＭＧ ＣＯＡ 환원효소 억제제의 병용물{COMBINATION OF AN ALDOSTERONE RECEPTOR ANTAGONIST AND AN HMG COA REDUCTASE INHIBITOR}
배경기술
본 발명은 내부 무기질코르티코이드 활성에 의해, 특히 이상지혈증(dyslipidemia)의 존재하에 발생하거나 악화되는 대상에서 또는 이상 지혈증에 감수성이 있거나 이로 인해 고통을 받는 대상에서 하나 이상의 병원성 효과(pathogenic effect)의 치료 및(또는) 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 심혈관계-관련 질환, 감염-관련 질환, 신경-관련 질환, 근육 골격관련 질환, 대사-관련 질환, 내분비-관련 질환, 피부과-관련 질환 및 암-관련 질환으로부터 선택되나, 이로 한정되지는 않는 하나 이상의 병원성 효과의 치료를 위한, HMG CoA 환원효소 억제제의 용도와 함께 알도스테론 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 하나 이상의 상기 질환을 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논과 같은 에폭시-스테로이드계 화합물인 상기 병용 요법으로 치료하는 것에 관한 것이다.
관련 분야의 설명
알도스테론 수용체 길항제
알도스테론 (ALDO)은 신체의 가장 강력한 알려진 무기질코르티코이드 호르몬이다. 용어 무기질코르티코이드에 의해 암시되는 바와 같이, 상기 스테로이드 호르몬은 무기질-조절 활성을 갖는다. 이는 신장에서 뿐만 아니라 하부 위장관 및 침샘 및 땀샘에서 Na+의 재흡수를 촉진하는데, 이들은 각각 고전적인 ALDO-반응성 조직을 대표한다. ALDO는 칼륨(K+) 및 마그네슘(Mg2+)을 배출하는 대신 Na+및 물의 흡수를 조절한다.
ALDO는 또한 비상피성 세포에서 반응을 일으킨다. 이러한 반응은 심혈관계 및 기타 조직 및 기관의 구조 및 기능에 불리한 영향력을 가진다. 그러므로, ALDO는 여러가지 이유로 기관 기능 부전에 기여할 수 있다.
여러가지 인자가 ALDO 합성 및 대사를 조절한다. 이들은 ALDO 합성을 촉진시키는 비-레닌-의존성 인자 (예컨데, K+, ACTH) 뿐 아니라 레닌을 포함한다. 간의 혈류는 순환하는 ALDO의 정화를 조절함으로써, 심박출량 및 간의 혈류의 감소에 의해 특징되는 심부전에서 중요한 인자인 그의 혈장 농도의 결정을 돕는다.
레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS)은 조절 압력/용적 항상성 및 또한 고혈압의 발달과 관련된 호르몬 메카니즘의 하나이다. 상기 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화는 신장에서 사구체엽 세포로부터의 레닌의 분비에 의해 시작되고, 상기 시스템의 일차적 활성종인 안지오텐신 II의 형성에 의해 최고조에 이른다. 상기 옥타펩티드, 안지오텐신 II는 강력한 혈관수축제이며, 또한 알도스테론 분비 촉진, 나트륨 및 유체 보유 증진, 레닌 분비 억제, 교감 신경 시스템 활성 증가, 바소프레신 분비 자극, 양성 강심 효과 유발 및 기타 호르몬계 시스템 조절 등의 기타 생리학적 효과를 발생시킨다.
이전의 연구는, 다양한 조직 수용체와의 상호작용을 통하여 레닌-안지오텐신 시스템의 작용을 매개하는 상기 옥타펩티드의 중추적 역할이 있다고 가정하면 안지오텐신 II의 그의 수용체로의 결합을 길항시키는 것은 상기 레닌-안지오텐신 시스템을 억제하는데 실용적인 접근이라는 점을 나타내었다. 천연의 펩티드성 및 비팹티드성인 안지오텐신 II 길항제 몇가지가 알려져 있다.
많은 알도스테론 수용체 차단 약물이 알려져 있다. 예를 들어, 스피로놀락톤은 알도스테론 결합을 경쟁적으로 억제하여 무기질코르티코이드 수용체 수준에 작용하는 약물이다. 상기 스테로이드계 화합물은 부종을 제어하기 위하여 그리고 본태적 고혈압 및 일차적 고알도스테론혈증을 치료하기 위하여 신장의 원위 세관에서 알도스테론-의존성 나트륨 수송을 차단하는데 사용되어 왔다(문헌[F. Mantero et al, Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)] 참조). 또한, 스피로놀락톤은 간경변 및 울혈성 심부전과 같은 기타 고알도스테론-관련 질병의 치료에 통상적으로 사용된다. 경변-관련 복수(ascites)를 치료하기 위하여 스피로놀락톤 과민증 (intolerant) 환자에게는 스피로놀락톤을 1 mg 내지 400 mg/일로 용량을 점진적으로 증가시켜(즉, 1 mg/일, 5 mg/일, 20 mg/일] 투여한다(문헌 [P. A. Greenberger et al, N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345 (Jul-Aug,1986)] 참조). 심근 섬유의 발달은 안지오텐신 II 및 알도스테론의 모두의 순환 수준에예민하며, 알도스테론 길항제 스피로놀락톤은 동물 모델에서 심근 섬유증을 예방함으로써, 알도스테론을 과도한 콜라겐 침착과 연결시킨다는 것이 인정되었다.(문헌 [D. Klug et al, Am. J. Cardiol. , 71 (3), 46A-54A (1993)] 참조). 스피로놀락톤은 좌심실 비대의 발달 및 고혈압의 존재에 상관없이 동물 모델에서 섬유증을 예방하는 것으로 알려져 있다(문헌 [C. G. Brilla et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 25 (5), 563-575 (1993)] 참조).
경구적으로-투여된 칼륨 보조제 또는 기타 칼륨-결핍 복약방법(regimen)이 부적절하게 생각되는 경우에는, 1일 25 mg 내지 100 mg 범위의 용량으로 스피로놀락톤을 사용하여 이뇨제-유도된 저칼륨증을 치료할 수 있다(문헌 [Physicians'Desk Reference, 55th Edn., p. 2971, Medical Economics Company Inc., Montvale, N. J. (2001)] 참조).
이전의 연구는 안지오텐신 전환 효소 (ACE)를 억제하면, 안지오텐신 II의 형성을 실질적으로 완전히 차단함으로써 레닌-안지오텐신 시스템을 억제한다는 것을 보였다. 많은 ACE 억제제가 고혈압을 제어하기 위하여 임상적으로 사용되어 왔다. ACE 억제제가 효과적으로 고혈압을 제어할 수 있는 반면, 만성 기침, 피부발진, 미각 손실, 단백뇨, 호중성백혈구감소증을 비롯한 부작용이 흔하다.
더욱이, ACE 억제제가 효과적으로 안지오텐신II의 형성을 차단하지만, 심혈관계 질병을 갖는 어떤 환자들에서는 알도스테론 수준을 잘 제어하지 못한다. 예를 들어, 캡토프릴을 투여받는 고혈압 환자에서 ACE 억제가 지속됨에도 불구하고, 혈장 알도스테론이 베이스라인 수준으로 서서히 증가하는 것이 관찰되었다(문헌[J. Staessen et al, J. Endocrinol., 91, 457465 (1981) 참조]. 유사한 효과가 조페노프릴을 투여받는 심근 경색증 환자에서도 관찰되었다(문헌 [C. Borghi et al, J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45(1993)] 참조). 이러한 현상은 "알도스테론 이탈(escape)"이라고 지칭된다.
다른 시리즈의 스테로이드계-형 알도스테론 수용체 길항제는 에폭시-함유 스피로놀락톤 유도체에 의해 예시된다. 예를 들어, 미국 특허 No. 4,559,332(그로브(Grob) 등에게 허여됨)는 이뇨제로서 유용한 알로스테론 길항제로서 9α,11α-에폭시-함유 스피로놀락톤 유도체를 기술한다. 상기 9α,11α-에폭시 스테로이드는 스피로놀락톤과 비교하여 내분비계 효과에 대하여 평가받았다(문헌 [M. de Gasparo et al, J. Pharm. Exp. Ther., 240 (2), 650-656 (1987)] 참조).
다른 시리즈의 스테로이드계-형 알도스테론 수용체 길항제는 드로스피레논에 의해 예시된다. 셰링(Schering AG)에 의해 개발된 상기 화합물은 무기질코르티코이드 및 안드로겐성 수용체의 강력한 길항제이면서, 프로게스타겐성 특성도 갖는다.
알도스테론 길항제 및 ACE 억제제의 병용물이 심부전 치료에 대하여 조사되었다. 혈장 알도스테론의 수준이 높을 수록 사망률도 높고, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 (RAAS)의 활성화에 의해 CHF가 진행될 수록 알도스테론 수준이 증가한다는 것이 알려져 있다. 이뇨제의 정기적인 사용은 알도스테론 수준을 더욱 상승시킨다. ACE 억제제는 일관되게 안지오텐신 II 생산을 억제하나, 느리고 일시적인 항-알도스테론 효과 만을 나타낸다.
전체 RAAS의 실질적인 억제를 제공하기 위해 ACE 억제제 및 스피로놀락톤을 병용하는 것이 제안되었다. 예를 들어, 에날라프릴 및 스피로놀락톤의 병용물이 혈압을 모니터하는 통원 환자에게 투여되었다(문헌 [P. Poncelet etal, Am. J. Cardiol., 65 (2), 33K-35K(1990)] 참조). 90 명의 환자를 대상으로 한 연구에서 캡토프릴 및 스피로놀락톤의 병용물이 투여되었으며, 고칼슘혈증을 심각하게 일으키지 않으면서 난치성 CHF를 제어하는데 효과적이라는 것이 밝혀졌다(문헌[U. Dahlstrom et al, Am. J. Cardiol., 71,29α-33A (21. Jan, 1993)] 참조). ACE 억제제와 함께 투여된 스피로놀락톤은 울혈성 심부전으로 고통받는 16명의 환자 중 13명에게서 높은 효과가 있다는 것이 보고되었다(문헌[A. A.van Vliet et al, Am. J. Cardiol., 71, 21A-28A (21 Jan 1993)] 참조). 문헌[F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71 (3), 34A-39A(1993)]에서는 스피로놀락톤 및 상기 ACE 억제제 엔날라프릴의 공동 요법을 받는 환자에서의 임상적 개선점이 보고되었지만, 상기 보고는 최저 효과 용량을 결정하거나 어떤 환자가 병용 요법에 의해 가장 효과를 보는지를 확인하기 위해서는 제어된 시험이 필요하다는 것을 언급하고 있다. 랜덤화 알드락톤(Aldactone) 평가 연구에서, 스피로놀락톤 및 ACE 억제제의 효과는 중증 심부전을 앓는 1663명의 환자에서 평가되었다(문헌 [B. Pitt, et al. NEJM 341 (10): 709-17(1999)] 참조). 상기 연구로부터의 결과는 ACE 억제제 요법에 스피로놀락톤을 가하는 경우, 사망율을 30% 감소시키고, 입원율을 35% 감소시킨다는 것을 보여주었다. 6000명 이상의 환자에서 ACE 억제제와 병용되는 에플러레논 (에폭시멕스레논(epoxymexrenone))의 효과를 시험하는 보다 대규모의 임상적 연구, EPHESUS가 현재 수행되고 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항제 및 알도스테론 수용체 길항제의 병용물은 알려져 있다. 예를 들어, 1992년 6월 25일에 공개된 PCT 출원 No. US91/09362 는 이미다졸-함유 안지오텐신 II 길항제 화합물 및 스피로놀락톤의 병용물을 사용하여 고혈압을 치료하는 것을 기술하고 있다.
알도스테론 길항제와의 병용 요법은 피임제로도 사용될 수 있다. 드로스피레논과 에스트라디올 (SH-641, Angeliq) 및 드로스피레논과 에티닐 에스트라디올 (SH-470, Yasmin)과의 병용물이 알려져 있다. SH-470가 경구 피임제로서 허가 받았다.
HMG-CoA 환원효소 억제제
상이한 작용 방식을 갖는 수 많은 항고혈압제가 상기 문헌에서 고지혈증 질환 및 질병에 효과적인 것으로 개시되었다. 이러한 화학물질은 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 약물, 예컨데, 니코틴산, 콜레스티라민 및 콜레스티폴을 비롯한 담즙산 결합수지(sequestrants), 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소-A 환원효소 억제제("HMG Co-A 환원효소 억제제" 또는 "스타틴(statins"), 프로부콜, 및 젬피브로질 및 클로피브레이트를 비롯한 피브린산 유도체를 포함한다.
HMG Co-A 환원효소 억제제로 알려진 항고혈압제의 부류는 간의 효소 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소-A 환원효소 ("HMG Co-A 환원효소")를 억제함으로써 작용한다. 프라바스틴과 같은 HMG Co-A 환원효소 억제제의 단일 요법적 투여에 의한 HMG Co-A 환원효소의 직접적 억제는 혈청 LDL 콜레스테롤을 낮추는 임상적으로 효과적인 방법으로 나타났다(문헌[Sacks et al.,"The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesteol Levels", New England Journal of Medicine, 335 (14):1001-9 (1996)] 참조). 프라바스타틴의 단일 요법적 치료는 담즙산 합성에 도움이 되도록 간에 콜레스테롤을 공급하는 메카니즘으로서 세포 표면 LDL 수용체를 상향조절시킨다.(문헌[Fujioka et al., "The Mechanism of Comparable Serum Cholestrol Lowering Effect of Pravastatin Sodium, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Inhibitor, between Once-and Twice-Daily Treatment Regimens in Beagle Dogs and Rabbits", Jpn. J. Pharmacol., Vol. 70, pp. 329-335 (1996)] 참고).
HMG Co-A 환원효소 억제제와의 병용으로 첨단부위(apical) 나트륨-의존성 담즙산 수송자 (ASBT) 억제제를 투여하는 것은 PCT 출원 W098/40375에 일반적으로 개시되어있다.
담즙산 결합 수지와 병용으로 HMG Co-A 환원효소 억제제를 사용하여 고콜레스테롤증을 치료하는 것도 문헌에 보고되었다. 담즙산 결합 수지 콜레스티폴과 병용으로 HMG Co-A 환원효소 억제제 로바스타틴을 투여하는 것은 문헌[Vegaet al. , "Treatment of Primary Moderate Hypercholestetolemia With Lovastatin (Mevinolin) and Cholestipol", JAMA, Vol. 257(1), pp. 33-38 (1987)]에 개시되어있다. 상기 담즙산 결합 수지 콜레스티라민과 병용하여 HMG Co-A 환원효소 억제제 프라바스타틴을 투여하는 것은 문헌[Pan et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine inhypercholesterolemia", Clin. Pharmacol. Ther., Vol. 48, No. 2, pp. 201-207 (August 1990)]에 개시되어 있다. 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 병용 요법 투여는 미국 특허 5,932, 587에 개시되어 있다.
다른 선택된 병용 요법으로 고콜레스테롤증을 치료하는 것도 문헌에 보고되었다. 문헌[Ginsberg, "Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regimens", Clin. Cardiol. , Vol. 18 (6), pp. 307-315 (June 1995)]은 고콜레스테롤증에 내성이 생긴 경우에는, HMG Co-A 환원효소 억제제와 담즙산 결합 수지, 나이아신 또는 피브린산 유도체중 어느 것과를 병용하는 요법이 일반적으로 효과적이고, 내약성이 우수하다고 보고하였다. 문헌[Pasternak et al., "Effect of Combination Therapy with Lipid-Reducing Drugs in Patients with Coronary Heart Disease and 'Normal' Cholesterol Levels", Annals of Internal Medicine, Vol. 125, No. 7, pp. 529-540 (October 1, 1996)]은 HMG Co-A 환원효소 억제제 프라바스타틴과 니코틴산의 병용물 또는 프라바스타틴과 피브린산 유도체 젬피브로질과의 병용물로 치료하는 것이 LDL 콜레스테롤 수준을 낮추는데 효과적일 수 있음을 보고한다.
심혈관계 질병의 치료를 위한 어떤 병용 요법은 문헌에 기술되어 있다. ASBT 억제제와 HMG CoA 환원효소 억제제와의 병용물이 심혈관계 질병의 치료에 유용하다는 것은 미국 특허 출원 No. 09/037,308에 개시되어 있다.
플루바스타틴 및 니세리트롤의 병용요법은 상기 문헌[J. Sasaki et al.]에개시되어 있다. 상기 연구자들은 플루바스타틴과 니세리트롤의 병용물이 "750 mg/일의 용량에서는 플루바스타틴의 유리한 효과를 증가시키거나 약화시키는 것으로 보이지는 않는다"고 결론내렸다.
문헌 [L. Cashin-Hemphill et al. (J. Am. Med. Assoc. , 264 (23), 3013-17 (1990))]은 관상 죽상경화증에 대한 콜레스티폴 및 나이아신의 병용 요법의 유리한 효과를 기술하였다. 기술된 효과는 선천성 관상 동맥 손상을 진행시키지 않거나 퇴행시키는 것이다.
아시피목스 및 심바스타틴의 병용요법은 높은 트리글리세라이드 수준을 지닌 환자에서 유리한 HDL 효과를 나타낸다[문헌(N. Hoogerbrugge et al., J. Internal Med., 241, 151-55 (1997)) 참조].
시토스타놀 에스테르 마가린(margarine) 및 프라바스타틴 병용 요법은 문헌[H. Gylling et al. (J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996))]에 기술되어 있다. 상기 요법은 비-인슐린-의존성 당뇨 환자에서 콜레스테롤 흡수를 억제하고 LDL 콜레스테롤을 현저히 낮추는 것으로 보고되었다.
문헌[Brown et al. (New Eng. J. Med., 323 (19), 1289-1339 (1990))]은 로바스타틴 단독의 경우에 비하여 죽상경화 손상 진행을 감소시키고, 손상 퇴행을 증가시키는 로바스타틴 및 콜레스티폴의 병용 요법을 기술한다.
아포B 분비 억제제와 CETP 억제제의 병용 요법은 문헌[Chang et al. PCT 특허 출원 No. WO 9823593]에 개시되어 있다.
문헌[Buch et al. (PCT 특허 출원 No. WO 9911263)]은 협심증, 죽상경화증,혼합된 고혈압 및 고지혈증을 앓고 있는 대상을 치료하고, 심장 정지 증상을 치료하기 위한, 암로디핀 및 스타틴 화합물을 포함하는 병용 요법을 기술한다. 부쉬 등은 PCT 특허 출원 No. WO 9911259에서 암로디핀 및 아토르바스타틴을 포함하는 병용 요법을 기술한다.
문헌[Scott et al. (PCT 특허 출원 No. WO 9911260)]은 아토르바스타틴 및 항고혈압제를 포함하는 병용 요법을 기술한다.
문헌[데트마(Dettmar) 및 깁슨(Gibson) (영국 특허 출원 No. GB 2329334 A)]은 HMG CoA 환원효소 억제제 및 담즙 착화제를 포함하는, 혈장 저밀도 지단백질 및 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유용한 치료 조성물을 청구하고 있다.
상기 참고문헌은 질병의 예방 또는 치료를 위한 안전하고 효과적인 제제를 찾기 위한 지속적인 필요성을 보여준다.
병용 요법
개선된 약물 요법은, 특히 통상적인 약물 요법에 만족스럽게 반응하지 않는 환자들에게는 매우 바람직하다. 또한, 병원성 효과, 특히 심혈관계-관련 질환, 감염-관련 질환, 신경-관련 질환, 근육 골격관련 질환, 대사관련 질환, 내분비-관련 질환, 피부과-관련 질환 및 암-관련 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 효과의 유병율이 증가하는 것은, 현재의 접근법을 대체하거나 보충하는 보다 새로운 치료법 및 전략이 필요하다는 것을 시사한다. 본 발명은 이러한 필요성을 다루고, 이상지혈증으로 특징되거나 이에 감수성이 있는 대상의 집단에서 내부 무기질코르티코이드 활성에 기인하거나 이로 인해 악화되는 하나 이상의 상기 병원성 효과의 치료를 위하여 알도스테론 길항제인 하나 이상의 화합물과 병용하여 HMG CoA 환원효소 억제제인 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 신규한 약물 요법을 제공한다. 관심의 대상이 되는 것은 죽상경화증에 기인한 병원성 효과이며, 따라서, 한 실시태양에서는 병용 요법은 심근 경색증 또는 졸증을 예방하거나 치료하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서, 병용 요법은 고혈압 또는 심부전 또는 혈관 질병을 예방하거나 치료하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서, 병용 요법은 신장 기능 질환 또는 말단-기관 손상을 예방하거나 치료하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서, 병용 요법은 당뇨병을 예방하거나 치료하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서, 병용 요법은 알츠하이머병 또는 치매 또는 우울증을 예방하거나 치료하는데 사용될 것이다. 그러한 요법은 2성분에 한하지 않으며, 동일한 또는 관련된 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 치료 화합물 (예: 트리플 요법)을 포함할 수 있다.
본 발명의 신규한 병용물은 상기 공개된 문헌에 개시된 종래의 치료에 비하여, 예를 들어, 개선된 효능, 개선된 역가(potency), 및(또는) 활성 화합물에 대한 감소된 용량을 요구를 나타낸다.
본 발명의 요약
본 발명의 다양한 측면에 있어서, 다음과 같은 것이 있다:
1. 치료 효과량의 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 내부 무기질코르티코이드 활성에 의해, 특히 이상지혈증(dyslipidemia)의 존재하에 발생하거나 악화되는 대상에서 또는 이상 지혈증에 감수성이 있거나 이로 인해 고통을 받는 대상에서 하나 이상의 병원성 효과의 치료 및(또는) 예방을 위한 방법.
2. 치료 효과량의 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 심혈관계-관련 질환, 감염-관련 질환, 신경-관련 질환, 근육 골격관련 질환, 대사-관련 질환, 내분비-관련 질환, 피부과-관련 질환 및 암-관련 질환으로 구성된 군으로 부터 선택되는 하나 이상의 병원성 효과의 치료 방법.
3. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 상기 질환을 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논과 같은 에폭시-스테로이드계 화합물인 상기 병용 요법으로 치료하는 방법을 제공한다.
4. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 상기 질환을 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로놀락톤과 같은 스피로락톤 화합물인 상기 병용 요법으로 치료하는 방법을 제공한다.
5. 본 발명은 또한, 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 병용물에 관한 것이다.
6. 다른 측면에 있어서, 상기 병용물은 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제 및 알도스테론 수용체 길항제를 포함하며, 이때, 상기 길항제는 에플러레논과 같은 에폭시-스테로이드계 화합물이다.
7. 다른 측면에 있어서, 상기 병용물은 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제 및 알도스테론 수용체 길항제를 포함하며, 이때, 상기 길항제는 스피로놀락톤과 같은 스피로락톤 화합물이다.
8. 또한, 본 발명은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
9. 또한, 본 발명은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 약제의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면들은 일부는 명백할 것이고, 일부는 하기에 지적되어 있다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제 (특히 하기 화합물로 구성된 특정 군으로부터 선택된 알도스테론 수용체 길항제) 및 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제 (특히 하기 화합물로 구성된 특정 군으로부터 선택된 HMG Co-A 환원효소 억제제)를 대상에 투여하면, 내부 무기질코르티코이드 활성에 의해, 특히 이상지혈증(dyslipidemia)의 존재하에 발생하거나 악화되는 대상에서 또는 이상 지혈증에 감수성이 있거나 이로 인해 고통을 받는 대상에서 하나 이상의 병원성 효과를 치료 및(또는) 예방할 수 있는 것이 발견되었다. 특히, 본 발명은 심혈관계-관련 질환, 감염-관련 질환, 신경-관련 질환, 근육 골격-관련 질환, 대사-관련 질환, 내분비-관련 질환, 피부과-관련 질환 및 암-관련 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병원성 효과의 치료를 위한, HMG CoA 환원효소 억제제의 용도와 병용되는 알도스테론 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 관심의 대상이되는 것은 죽상경화증에 기인한 병원성 효과이며, 따라서, 한 실시태양에서는 병용 요법은 심근 경색증 또는 졸증 또는 또는 내피계 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 고혈압 또는 심부전 또는 좌심실 비대 또는 혈관 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 신장 기능 질환 또는 목표-기관 손상을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 당뇨병 또는 비만 또는 X 증후군 또는 악액질(cachexia) 또는 피부 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 알츠하이머병 또는 치매 또는 우울증 또는 기억 상실 또는 약물 중독 또는 약물 금단 증상 또는 우울증 또는 뇌 손상을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 골다공증 또는 근육 쇠약을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 관절염 또는 조직 거부 또는 감염 쇼크 또는 아나필락시스 또는 담배-관련 병리학적 효과를 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 혈전증 또는 심장 부정맥을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 다른 실시태양에서 병용 요법은 조직 증식성 질병 또는 암을 치료 또는 예방하는데 사용될 것이다. 보다 특히, 본 발명은 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에폭시-스테로이드계 화합물, 예컨데, 에플러레논인 병용요법으로 하나 이상의 상기 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
별개의 실시태양에서, 하나 이상의 상기 병원성 효과는, 상기 병원성 효과를 치료 또는 예방하기에 효과적인 용량으로 하나 이상의 상기 알도스테론 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 단종 용법으로 치료적으로 또는 예방적으로 처리될 수 있다.
알도스테론 수용체 길항제
용어 "알도스테론 길항제"는 알도스테론의 수용체-매개 활성을 조절하기 위하여 상기 수용체 부위에서 알도스테론 자체의 작용의 경쟁적 억제제로서 알도스테론 수용체에 결합할 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 방법에 사용되는 알도스테론 길항제는 일반적으로 스피로락톤-형 스테로이드계 화합물이다. 상기 용어 "스피로락톤-형"은 스테로이드 핵, 전형적으로는 스테로이드 "D"고리에 락톤 잔기가 스피론 결합 형태를 통하여 연결되는 구조를 특징화하도록 의도된 것이다. 스피로락톤-형 알도스테론 길항제 화합물의 한 서브 클래스는 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항제 화합물, 예컨대, 에플러레논으로 구성된다. 스피로락톤-형 길항제 화합물의 기타 서브클래스는 비-에폭시스테로이드계 알도스테론 길항제 화합물 예컨대 스피로놀락톤을 구성한다.
본 발명의 방법에 사용되는 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항제 화합물은 일반적으로 에폭시-형 잔기로 치환된 스테로이드계 핵을 갖는다. 상기 용어 "에폭시-형"은 두개의 탄소 원소 사이에 브리지로서 산소 원소를 갖는 임의의 잔기를 포함하는 것으로 의도되며, 예를 들면 하기 잔기를 포함한다:
에폭시에틸 1,3-에폭시프로필 1,2-에폭시프로필
상기 구절 "에폭시-스테로이드계"에 사용된 바와 같은 용어 "스테로이드계"은 통상적인 "A", "B", "C" 및 "D" 고리를 갖는 시클로펜테노-페난트렌 잔기가 제공된 핵을 의미한다. 에폭시-형 잔기는 임의의 연결가능한 또는 치환가능한 위치에서 시클로펜테노페난트렌 핵에 연결될 수 있다. 즉, 상기 스테로이드계 핵 또는 상기 잔기의 고리중 하나에 융합되어 고리 시스템의 고리 멤버상에 치환될 수 있다. 구절 "에폭시-스테로이드계"은 이에 연결된 하나 또는 복수의 에폭시-형 잔기를 갖는 스테로이드계 핵을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 방법에 사용되기에 적합한 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항제는 상기 스테로이드계 핵의 "C" 고리에 융합된 에폭시 잔기를 갖는 화합물의 부류를 포함한다. 특히 바람직한 것은 9'γ,11'γ-치환된 에폭시 잔기의 존재에 의해 특징되는 20-스피록산 화합물이다. 하기의 화합물 1 내지 11은 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 예시적인 9'γ,11'γ-에폭시-스테로이드계 화합물이다. 에플러레논에 의해 예시되는 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항제의 사용의 특별히 유리한 점은 무기질코르티코이드 수용체에 대한 상기 알도스테론 길항제 군의 높은 선택성이다. 에플러레논의 우수한 선택성은 안드로겐 또는 프로게스테론 수용체와 같은 비-무기질코르티코이드 수용체에 비-선택적으로 결합하는 것을 나타내는 알도스테론 길항제에 의해 일어나는 부작용을 감소시킨다.
에폭시 스테로이드는 그로브 등의 미국 특허 No. 4,559,332에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 9,11-에폭시 스테로이드계 화합물 및 그의 염은 Ng 등의 W097/21720 및 Ng 등의 W098/25948에 개시되어 있다.
알도스테론 수용체 길항제
화합물 번호 구조 화합물명
1 프레그-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-,γ-락톤, 메틸 에스테르, (7α,11α,17β)-
2 프레그-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-,디메틸 에스테르, (7α,11α,17β)-
3 3'H-시클로프로파[6,7] 프레그나-4,6-디엔-21-카르복실 산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, (6β,7β,11β,17β)-
4 프레그-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-,γ-락톤, 7-(1-메틸에틸) 에스테르, 1 칼륨염 (7α,11α,17β)-
5 프레그-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, 7-메틸에틸) 에스테르, 1칼륨염 (7α,11α,17β)
6 3'H-시클로프로파[6,7]프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤 (6β,7β,11α)-
알도스테론 수용체 길항제
화합물 번호 구조 화합물명
7 3'H-시클로프로파[6,7] 프레그나-4,6-디엔-21-카르복실산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 메틸 에스테르, (6β,7β,11α,17β)-
8 3'H-시클로프로파[6,7] 프레그나-4,6-디엔-21-카르복실 산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, 1칼륨 염, (6β,7β,11α,17β)-
9 3'H-시클로프로파[6,7] 프레그나-1,4,6-트리엔-21-카르복실 산, 9,11-에폭시-6,7-디히드로-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤(6β,7β,11α,17β)-
10 프레그-4-엔-7, 21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 에틸에스테르 (7α,11α,17β)-
11 프레그-4-엔-7,21-디카르복실산, 9,11-에폭시-17-히드록시-3-옥소-, γ-락톤, 1-메틸에틸 에스테르 (7α, 11α,17β)
특히 관심이 되는 것은 상기 화합물 1인 화합물 에플러레논 (에폭시멕스레논으로도 알려져 있음)이다. 에플러레논은 알도스테론 수용체 길항제이고, 예를 들어, 스피로놀락톤 보다 알도스테론 수용체에 보다 높은 특정성을 갖는다. 본 발명의 방법에서 에플러레논을 알도스테론 길항제로 선택하는 것은 특정 부작용 예컨대보다 낮은 특정성을 갖는 알도스테론 길항제를 사용하는 경우에 발생하는 여성형 유방증을 감소시키는데 유리할 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기 적합한 비-에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항제는 화학식 I로 정의되는 스피로락톤-형 화합물 부류를 포함한다;
상기 식에서,는또는이고
R은 5개 이하의 탄소원소를 갖는 저급 알킬이고, 이때,는이다.
저급 알킬 잔기는 분지된 및 분지되지 않은 기, 바람직하게 메틸, 에틸 및 n-프로필을 포함한다.
화학식 I 범위의 관심의 대상이 되는 특정 화합물은 하기와 같다:
7α-아세틸티오-3-옥소-4,15-안드로스타디엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
3-옥소-7α-프로피오닐티오-4,15-안드로스타디엔-[17(β-1')-스피로-5'] 퍼히드로푸란-2'-온;
6β,7β-메틸렌-3-옥소-4,15-안드로스타디엔-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온;
15α,16α-메틸렌-3-옥소-4,7α-프로피오닐티오-4-안드로스텐 [17(β-l')-스피로-5'] 퍼히드로푸란-2'-온;
6β,7β,15α,16α-디메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐[17(β-1')-스피로-5']-퍼히드로푸란-2'-온;
7α-아세틸티오-15β,16β-메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로- 5']퍼히드로푸란-2'-온;
15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-프로피오닐티오-4-안드로스텐-[17(β-1')-스피로-5']퍼히드로푸란-2'-온; 및
6β,7β,15β,16β-디메틸렌-3-옥소-4-안드로스텐-[17(β-l')-스피로-5'] 퍼히드로푸란-2'-온.
화학식 I의 화합물의 제조방법은 1978년 12월 12일 자로 위처트 등에게 허여된 미국 특허 No. 4,129,564에 기술되어 있다.
관심의 대상이 되는 다른 비-에폭시-스테로이드계 화합물 부류는 화학식 II에 의해 정의된다.
상기식에서, R1은 C1-3-알킬 또는 C1-3아실이고, R2는 H 또는 C1-3-알킬이다.
화학식 II의 범주내의 관심의 대상이 되는 특정 화합물은 하기와 같다:
1α-아세틸티오-15β,16β-메틸렌-7α-메틸티오-3-옥소-17α-프레그-4-엔-21,17-카르보락톤; 및 15β,16β-메틸렌-1α,7α-디메틸티오-3-옥소-17α-프레그-4-엔-21,17-카르보락톤.
화학식 II의 화합물의 제조방법은 1988년 12월 6일 자로 닉키쉬 등에게 허여된 미국 특허 No. 4,789,668에 기술되어 있다.
관심의 대상이 되는 다른 비-에폭시-스테로이드계 화합물 부류는 화학식 III에 의해 정의된다.
또는
상기 식에서, R은 저급 알킬이며, 바람직한 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다. 관심의 대상이 되는 특정 화합물은 하기를 포함한다:
3β,21-디히드록시-17α-프레그나-5,15-디엔-17-카르복실 산 γ-락톤;
3β,21-디히드록시-17α-프레그나-5,15-디엔-17-카르복실 산 γ-락톤 3-아세테이트;
3β,21-디히드록시-17-프레그-5-엔-17-카르복실 산 γ-락톤;
3β,21-디히드록시-17-프레그-5-엔-17-카르복실 산 γ-락톤 3-아세테이트;
21-히드록시-3-옥소-17α-프레그-4-엔-17-카르복실 산 γ-락톤;
21-히드록시-3-옥소-17α-프레그나-4,6-디엔-17-카르복실 산 γ-락톤;
21-히드록시-3-옥소-17α-프레그나-1,4-디엔-17-카르복실 산 γ-락톤;
7α-아실티오-21-히드록시-3-옥소-17α-프레그-4-엔-17-카르복실 산 γ-락톤; 및
7-아세틸티오-21-히드록시-3-옥소-17α-프레그-4-엔-17-카르복실 산 γ-락톤.
화학식 III의 제조방법은 1966년 6월 21일자로 허여된 팻챗의 미국 특허 No. 3,257,390호에 기술되어 있다.
관심의 대상이 되는 비-에폭시-스테로이드계 화합물 부류는 화학식 IV에 의해 나타낸다:
상기식에서, E'는 에틸렌, 비닐렌 및 (저급 알카노일) 티오에틸렌 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되고, E"는 에틸렌, 비닐렌, (저급 알카노일) 티오에틸렌및 (저급 알카노일) 티오프로필렌 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되고; E' 및 E"가 각각 에틸렌 및 (저급 알카노일) 티오에틸렌 라디칼인 경우(이때, R은 수소 및 메틸 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된다)를 제외하고 R은 메틸 라디칼이며, E' 및 E"의 선택은 하나 이상의 (저급 알카노일) 티오 라디칼이 존재하도록 이루어진다.
화학식 IV의 범위의 비-에폭시-스테로이드계 화합물의 바람직한 부류는 화학식 V로 나타내진다:
화학식 V의 보다 바람직한 화합물은 1-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β(3-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤이다.
화학식 IV의 범위의 비-에폭시-스테로이드계 화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 VI로 나타내진다:
화학식 VI의 보다 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β(3-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
7β-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스트-4-엔-3-온 락톤;
1α,7α-디아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스타-4,6-디엔-3-온 락톤;
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복시에틸)-17β-히드록시-안드로스타-1,4-디엔-3-온 락톤;
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복실에틸)-17β-히드록시-19-노르안드로스트-4-엔-3-온 락톤; 및
7α-아세틸티오-17α-(2-카르복실에틸)-17β-히드록시-6α-메틸안드로스트-4-엔-3-온 락톤.
화학식 IV 내지 VI에서, 용어 "알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소를 함유하는 선형 및 분지된 알킬 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "(저급 알카노일)티오"는 화학식 저급 알킬-C(=O)-S-의 라디칼을 포함한다.
특히 관심의 대상이 되는 것은 하기의 구조 및 화합물 명을 갖는 화합물인 스피로놀락톤이다:
"스피로놀락톤": 17-히드록시-7α-머캅토-3-옥소-17α-프레그-4-엔-21-카르복실산 γ-락톤 아세테이트.
화학식 IV 내지 VI의 화합물을 제조하기 위한 방법은 1961년 12월 12일자로 허여된 셀라 등의 미국 특허 No. 3,013,012에 기재되어 있다. 스피로놀락톤은 미국 일리노이주 스토키 소재의 G. D. 서를 앤 코.(Seorl & Co.)에 의해 상품명 "알닥톤(ALDACTONE)"하에, 정제 하나 당 25 mg, 50 mg 및 100 mg의 정제 용량으로 시판된다.
스테로이드계 알도스테론 길항제의 다른 부류는 드로스피레논, [6R-(6α,7α,8β,9α,10β,13β,14α,15α,16α,17β)]-1,3',4',6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,20,21-헥사데칸히드로-10,13-디메틸스피로[17H-디시클로프로파[6,7:15,16]시클로펜타[a]페난트렌-17,2'(5'H)-푸란]-3,5'(2H)-디온, CAS 등록번호 67392-87-4에 의해 예시된다. 드로스피레논의 제조방법 및 용도는 특허 GB 1550568 1979, 우선권 DE 2652761 1976에 기술되어 있다.
HMG Co-A 환원효소 억제제
용어 "HMG Co-A 환원효소억제제"는 효소 HMG Co-A 환원효소에 의해 촉매되는 반응의 속도를 감소시키거나 완전히 차단할 수 있는 화합물을 지칭한다. 광범위한 구조를 포함하는 HMG Co-A 환원효소 억제제가 본 발명의 병용물 및 방법에 유용하다. 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제는, 예를 들어, 합성적으로 또는 반-합성적으로 제조된 화합물, 식물과 같은 천연 원료로부터 추출된 화합물, 또는 적절한 미생물의 배양물로부터 진균 대사물로서 단리된 화합물일 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 HMG Co-A 환원효소 억제제의 비제한적인 예는 표 2에 개시된 HMG Co-A 환원효소 억제제 및 표 2의 HMG Co-A 환원효소 억제제의 부분입체 이성질체 , 거울상 이성질체 , 라세미체, 염, 토토머, 짝산, 및 전구약물을 포함한다. 표 2의 치료 화합물은 산형태, 염 형태, 라세미체, 거울상 이성질체, 쯔비터 이온, 및 토토머를 비롯한 다양한 형태로 본 발명에서 사용될 수 있다.
화합물 및 화합물 부류 특정 및 대표적 화합물에 대한 CAS 번호 참고문헌
CS-514 81181-70-6 DE 3122499
1,10-비스 (카르복시- 메틸티오)데칸 32827-49-9 DE 2038835
N-페닐피페라지노프로피오페논을 비롯한 α,β, 및 γ-알킬아미노페논 유사체 Huang 및 Hall, Eur. J. Med. Chem., (1996), 31 (4), 281-90
3-모르폴리노- 또는 피페리디노-1-(3-니트로페닐)-프로판-1-온을 비롯한 3-아미노-1-(2,3,4-모노니트로-, 모노- 또는 디할로페닐)-프로판-1-온 Huang 및 Hall, Arch. Pharm., (1996), 329 (7), 339-346
치환된 이속사졸로 피리디논 64769-68-2 US 4049813
비페닐 유도체 JP 07089898
4-[1-(치환된 페닐)-2-옥소-피롤리딘-4-일] 메톡시벤조산 Watanabe, Ogawa, Ohno, Yano, Yamada 및 Shirasaka, Eur. J. Med. Chem. , (1994), 29 (9), 675-86
디히드록시(테트라-히드로-인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 또는 헥사히드로시클로헵타-피라졸)헵테노에이트 유도체 US 5134155
HMG Co-A 환원효소 억제제 British Biotech & Japan Tobacco
HMG Co-A 환원효소 억제제 머크 앤 코
A-1233 기카사토 대학
BAY-w-9533 바이엘
BB-476 브리티쉬 바이오텍
BMS-180436 브리스톨-마이어스 스퀴브
화합물 및 화합물 부류 특정 및 대표적 화합물에 대한 CAS 번호 참고문헌
BMY-22566 DE 3122499
HMG Co-A 환원효소 억제제 브리스톨-마이어스 스퀴브
HMG Co-A 환원효소 억제제 Ono
HMG Co-A 환원효소 억제제, 키랄 Chiroscience
HMG Co-A 환원효소 억제제, 이속사졸로-피리딘 닛산 케미칼
HMG Co-A 환원효소 억제제, 세코-옥시스테롤 파마시아 & 업존
HMG Co-A 환원효소 억제제, 티오펜 산도즈
HMG Co-A 환원효소 억제제, 6-페녹시-3,5-디히드록시헥사논산 획스트 마리온 루셀
항고지혈증제 워너-램버트
N-((1-메틸프로필)-카르보닐)-8-(2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸)퍼히드로이소퀴놀린 산도즈
N-(1-옥소도데실)-4α,10-메틸-8-아자-트랜스-데칼-3β-올 획스트 마리온 루셀
P-882222 닛산 케미칼
S-853758A 획스트 마리온 루셀
(S)-4-((2-(4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-3-피리디닐)-에테닐)히드록시-포스피닐)-3-히드록시부타논산, 이나트륨염 브리스톨-마이어스 스퀴브
SDZ-265859 산도즈
화합물 및 화합물 부류 특정 및 대표적 화합물에 대한 CAS 번호 참고문헌
(4R-(4α,6β(E)))-6-(2-(5-(4-플루오로페닐)-3-(1-메틸에틸)-1-(2-피리디닐H-피라졸-4-일)에테닐)테트라-히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 워너-램버트
5β-아미노에틸-티오펜탄산 유도체 뵈링거 만하임
6-아미노-2-머캅토-5-메틸피리미딘-4-카르복실산 노오쓰 캐롤라이나 대학
6-페녹시메틸- 및 6-페닐에틸렌-(4-히드록시테트라히드로피란-2-온) 유사체 획스트 마리온 루셀
한 실시태양에서, 스타틴은 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 버르바스타틴, ZD-4522 (로수바스타틴으로도 지칭됨), BMS180431, NK-104 (피타바스타틴, 니스바스타틴, 이타바스타틴으로도 지칭), 카르바스타틴, PD-135022, 크릴바스타틴, 악시테메이트, DMP-565, 글렌바스타틴, L-659699, L-669262, S-2467, 및 S-2468으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 하기 표 3에 예시된 스타틴으로부터 선택된다. 표 3에서 참조된 상기 개별적 특허 문헌은 상기 스타틴의 제조에 대하여 기술하며, 본원에 참고로서 포함된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, ZD-4522 (로수바스타틴으로도 지칭), 및 NK-104 (피타바스타틴, 니스바스타틴, 이타바스타틴으로도 지칭)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 및 ZD-4522 (로수바스타틴으로도 지칭)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 및 ZD-4522 (로수바스타틴으로도 지칭)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 세리바스타틴, ZD-4522 (로수바스타틴으로도 지칭) 및 NK-104 (피타바스타틴, 니스바스타틴, 이타바스타틴)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 ZD-4522 (로수바스타틴으로도 지칭) 및 NK-104 (피타바스타틴, 니스바스타틴, 이타바스타틴으로도 지칭)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 및 아토르바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 병용 요법에 유용한 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제는 또한 상기 억제제의 라세미체 및 입체이성질체, 예컨대 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체 를 포함할 수 있다. 상기 입체이성질체는 거울상 이성질체 출발 물질을 반응시키거나, 본 발명의 화합물의 이성질체를 분리하는 통상적인 기법을 사용하여 제조되고 분리될 수 있다. 이성질체는 기하 이성질체, 예를 들면, 이중 결합 맞은 편의 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체를 포함할 수 있다. 모든 그러한 이성질체는 본 발명의 화합물 중에 있다고고려된다. 그러한 이성질체 순수한 형태 또는 상기 기술한 억제제와의 혼합물오 사용될 수 있다.
더욱이, 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 병용 요법에 유용한 알도스테론 수용체 길항제 및(또는) HMG Co-A 환원효소 억제제는 전구약물로 구성되거나 전구약물로서 제형화될 수 있다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 대상에 투여되어 흡수된 후 대사 전환과 같은 특정 공정을 거쳐서 생체내에서 활성종으로 전환되는 화합물을 포함한다. 전환 공정으로부터의 기타 생성물은 신체에 의해 용이하게 처리된다. 보다 바람직한 전구약물은 전환공정으로부터 일반적으로 안전하다고 허용되는 생성물을 생산한다. 예를 들어, 전구약물은 활성 화합물의 아실화 형태일 수 있다.
인간에 대한 사용에 특히 적합한 외에, 본 발명의 병용 요법은 또한, 말, 개, 고양이, 쥐, 마우스, 양, 돼지 등과 같은 포유류를 비롯한 동물의 치료에 적합하다.
활성 화합물의 결정성 형태
용이하게 취급할 수 있고, 형태로 재현가능하고, 용이하게 제조되고, 안정하고, 비-흡습성인 각 활성물질의 형태를 선택하는 것이 특히 유용하다. 제학적인 것이 아닌 예시적인 목적으로, 몇가지 결정형이 알도스테론 길항제 에플러레논에 대하여 확인되었다. 이들은 형태 H, 형태 L, 다양한 결정질 용매화물 및 무정형 에플러레논을 포함한다. 상기 형태, 상기 형태를 만드는 방법 및 조성물 및 약제 제조시의 상기 형태의 용도는 다음의 간행물에 개시되어 있으며, 이들은 참고로 본원에 포함된다: WO 98/25948, WO00/33847, WO01/41535, WO01/41770 및 WO01/42272.
정의
본원에 사용된 용어 "대상(subject)"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게 포유류, 및 특히 인간을 지칭한다.
용어 "치료(treatment)"는 인간을 비롯한 포유류를, 병리학적 효과를 경감시키는 것을 포함하는 포유류의 질환을 직적적으로 또는 간접적으로 개선하는 것을 목적으로 하는 의학적 조력의 대상이 되는 임의의 방법(process), 작용, 적용, 요법, 등을 지칭한다.
용어 "예방(prophylaxis 및 prevention)"은 임상적으로 분명한 병리학적 질환의 개시를 전적으로 예방하거나, 개체내에서 병리학적 질환의 전임상적으로 분명한 단계의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 상기 용어는 병리학적 질환의 발달을 감수하여 대상을 예방적으로 치료하는 것을 포함한다.
용어 "병용 요법(combination therapy)"는 병리학적 질환을 치료하기 위하여 2 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 상기 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨데, 고정된 활성 성분 비율을 갖는 단일 캡술 또는 각각의 억제제에 대한 다수의 개별적인 캡슐로 상기 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 또한, 상기 투여는 각 타입의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 어떠한 경우에서도, 상기 치료 요법은 병리학적 질환을 치료하는 약물 병용의 유리한 효과를 제공할 것이다.
용어 "치료적으로 효과적인(therapeutically effective)"은 전형적으로는 대체 요법과 관련한 불리한 부작용을 피하면서 병리학적 질환의 개선 및 각각의 제제 자체의 치료상의 빈도에서의 개선 목적을 달성할 각각의 제제의 양을 의미한다.
본원에서 형용사적으로 사용된 용어 "제약학적으로 허용가능한(phatmaceutically acceptable)"은 수식되는 명사가 제약 제품에 사용하기에 적절하다는 것을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 양이온은 금속성 이온 및 유기 이온을 포함한다. 보다 바람직한 금속성 이온은 적절한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 및 기타 생리학적으로 허용가능한 금속 이온을 포함하나 이로 제한되는 것을 아니다. 예시적인 이온은 통상적인 원자가를 갖는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연을 포함한다. 바람직한 유기 이온은 양성자화된 4차 아민 및 4차 암모늄 양이온, 부분적으로는, 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로케인을 포함한다. 에시적인 제약학적으로 허용가능한 산은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 타르타르산, 말레산, 말산, 시트르산, 이소시트르산, 숙신산, 락트산, 글루콘산, 글루코론산, 피루브산, 옥살아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사용되는 특정 염은 제약 제품에서의 활성 제제의 화학구조에 따라 달라질 것이다. 약학적으로 허용가능한 염을 선택하는 방법은 관련 기술 분야에서는 잘 알려져 있고, 표준 교과서 및 참고문헌, 예컨대, 본원에 참고로서 포함된 문헌 [IUPAC Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl, et al., eds. (Wiley-VCH, 2002)]에서 발견할 수 있다.
작용기전
본 발명의 병용 요법에 대한 특정 작용기전에 한정되는 것은 아니지만, 병용으로 선택된 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제가 효과적인 것은 이러한 두가지 별개의 부류의 약물에 대하여 조직 및/또는 기관이 동시적이고 상호연관하여 반응 하는 것; 상기 알도스테론 길항제에 대한 반응으로 알도스테론-자극된 유전적 효과가 현저히 하향조절되는 것; 및 HMG Co-A 환원효소 억제제에 대한 반응으로 콜레스테롤 및 중간체의 새로운 제조가 강력히 억제되는 것 때문이라는 가설을 세울 수 있다. 상호연관된 메카니즘의 비제한적인 예는 HMG Co-A 환원효소 억제제에 기인한 알도스테론 전구체 콜레스테롤의 감소를 통하여 알도스테론 합성이 감소되는 것일 것이다. 그러한 효과는 알도스테론 수용체 길항제의 치료적 사용에 협동적인 잇점을 제공한다. 알도스테론 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 사이의 치료적 상호작용의 또다른 예는 혈청 LDL 및 고혈압의 감소와 협동하여 상기 약물의 항염증 효과로부터 기인할 수 있는데, 이는 치료 또는 예방 죽상경화증-관련 질병에 추가의 치료적 이점을 제공할 것이다.
병용 요법의 이점
본 발명의 선택된 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제는 병용으로 작용하여 부가적인 이점 보다 더 큰 이점을 제공한다. 예를 들어, 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제 병용물의 투여는, 높은 LDL 수준, 높은 알도스테론 수준, 높은 혈압, 내피계 질환, 플라크 형성 및 파열 등과 같은 죽상경화증에 대한 다수의 위험 인자의 병원성 효과에서 거의 동시적인 감소를일으킬 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 당분야에 공지된 통상적인 방법과 비교하여 감소된 부작용을 갖는 병리적 질환의 효과적인 예방 및(또는) 치료를 제공한다. 예를 들어, HMG Co-A 환원효소 억제제의 투여는 랍도(rhabdo) 근육염, 간 효소상승, 변비, 복부통증, 소화불량, 설사, 열, 고창(flatulence), 두통, 근육병증, 부비강염, 인두염, 근육통, 관절통, 무력증, 및 등의 통증과 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 랍도 근육염(근육 통증) 및 상승된 간 효소 (예: 트랜스아미나제)는 대부분의 HMG Co-A 환원효소 억제제의 가장 높이 추천되는 용량에서 보다 많은 빈도로 발생한다. 본 발명의 병용 요법에서 HMG Co-A 환원효소 억제제 용량을 통상적인 단독 치료 용량 이하로 감소시키면, 예를 들어, HMG Co-A 환원효소 억제제의 단독 치료 투여와 관련한 부작용 프로파일에 비해 본 발명의 병용 요법과 관련한 부작용 프로파일을 최소화하거나 심지어 제거할 것이다.
전형적으로 매 6개월 마다의 정기적 간 효소 시험은 HMG Co-A 환원효소 억제제의 단독 용법을 시행하는 대상에 대한 통상적인 절차이다. 본 발명의 병용 요법이 상승된 간 효소를 최소화 또는 게거하기 때문에, 본 발명의 병용 요법을 시행하는 대상에 대한 간 효소 시험은 지속되지 않거나, HMG Co-A 환원효소 억제제 단독 요법에 대해서 보다 훨씬 낮은 빈도로 요구될 것이다. HMG Co-A 환원효소 억제제와 관련된 부작용은 전형적으로 용량-의존성이고, 따라서, 용량이 높을수록 부작용의 발생도 증가한다. 따라서, HMG Co-A 환원효소 억제제의 낮은 효과 용량은 단독 요법에서의 HMG Co-A 환원효소 억제제의 보다 높은 용량에 나타낸 것 보다 적은 부작용을 일으키거나 상기 부작용의 중증도를 경감시킬 것이다. 또한, 알도스테론 길항제의 사용은 복수 형성 및 간의 섬유증을 비롯한 간 기능 이상의 예방 또는 치료에 직접적으로 유리할 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 다른 잇점은 비교적 신속한 치료 효과의 개시 및 비교적 긴 작용 기간을 제공하는 알도스테론 수용체 길항제의 선택된 군의 사용이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 알도스테론 수용체 길항제의 하나의 선택된 군의 단일 용량은, 무기질코르티코이드 수용체 활성화를 지속적으로 차단할 수 있는 방식으로 알도스테론 수용체와 결합할 수 있다. 본 발명의 병용 요법의 또다른 이점은, 안드로겐 또는 프로게스테론 수용체와 같은 비-무기질코르티코이드 수용체에 결합하는 비선택적 결합을 나타내는 알도스테론 길항제에 의해 발생될 수 있는 부작용이 감소된 매우 선택적인 알도스테론 길항제로서 작용하는 에플러레논으로 예시되는 에폭시-스테로이드계 알도스테론 길항제와 같은 알도스테론 수용체 길항제의 선택된 군의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
투여 용량 및 치료 요법
알도스테론 수용체 길항제 투약량
투여된 알도스테론 길항제의 양 및 본 발명의 방법을 위한 투약 용량 요법은 대상의 연령, 체중, 성 및 의학적 상태, 병원성 효과의 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 알도스테론 길항제를 비롯한 다양한 인자에 의존하며, 따라서 광범위하게 변화될 수 있다. 약 0.001 내지 30 mg/kg 체중, 또는 약 0.005 내지 약 20mg/kg 체중, 또는 약 0.01 내지 약 15 mg/kg 체중, 또는 약 0.05 내지 약 10mg/kg 체중, 또는 약 0.01 내지 5 mg/kg 체중으로 대상에 투여하는 1일 용량이 적절할 것이다. 전형적으로 인간 대상에 투여되는 알도스테론 길항제의 양은 약 0.1 내지 2000 mg, 또는 약 0.5 내지 500 mg, 또는 약 0.75 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 100 mg의 범위일 것이다. 대상에서 실질적인 이뇨효과 및(또는) 항고혈압 효과를 나타내지 않는 알도스테론의 1일 용량이 특히 본 발명에 포함된다. 1일 용량은 1일 1 내지 4 용량으로 투여될 수 있다.
제약 조성물의 투여 용량 단위 형태는 전형적으로, 예를 들어, 10, 20, 25, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400 mg의 알도스테론 수용체 길항제, 예컨대 에플러레논이다. 바람직한 투여 용량 단위는 미크론화된 에플러레논을 약 25, 50, 100, 또는 150 mg으로 함유할 수 있다. 투여 용량 단위 형태는 특정 1일 투여 용량을 달성하는데 사용되는 원하는 투여 빈도를 조절하도록 선택될 수 있다. 투여된 제약 조성물의 단위 투여 용량 형태의 양 및 질환 또는 장애의 치료를 용량 요법은 상기 대상의 연령, 체중, 성 및 의학적 상태, 상기 질환 또는 질병의 중증도, 투여의 경로 및 빈도, 및 사용된 특정 알도스테론 길항제를 비롯한 다양한 인자에 의존하며, 따라서 공지된 바와 같이 광범위하게 변화될 수 있다.
알도스테론 길항제의 투약량은 혈압 또는 적절한 대용 표지 (예컨데, 나트륨 배설항진 펩티드, 엔도셀린(endothelins), 및 하기 논의된 기타 대용 표지)의 측정에 기초하여 결정되고 조정될 수 있다. 알도스테론 길항제 투여 후의 혈압 및(또는) 대용 표지 수준은 알도스테론 길항제 투여 전의 해당하는 베이스라인 수준과 비교하여 본 발명의 방법의 효능을 결정하고, 필요에 따라 적정할 수 있다. 본 발명에 유용한 대용 표지의 비-제한적인 예들은 신장 및 심혈관계 질병용 대용 표지이다.
예방적 투약량
상기 감염-관련 심혈관계 질환의 진단에 앞서서 알도스테론 길항제를 예방적으로 투여하고, 대상이 감염-관련 심혈관계 질환에 감수성이 있는 기간 동안에 알도스테론 길항제의 투여를 지속하는 것이 유리하다. 따라서, 현저한 임상적 표시는 없으나 역시 병리적 효과에 감수성이 있는 개체에 알도스테론 길항제 화합물의 예방적 용량을 적용할 수 있다. 알도스테론 길항제의 예방적 용량은 관심의 대상이 되는 특정 병원성 효과를 치료하는데 사용되는 용량보다 낮을 수 있으나, 반드시 그래야 하는 것은 아니다.
심혈관 병증 투약량
심혈관 기능의 병증을 치료하기 위한 투약량은 나트륨 배설항진 펩티드의 혈액 농도의 측정값을 기초로 결정되고 조정될 수 있다. 나트륨 배설항진 펩티드는 구조적으로 유사하나 유전적으로 구별되는 펩티드의 군이며, 심혈관, 신장 및 내분비 항상성에서의 작용이 다르다. 심방 나트륨 배설항진 펩티드('ANP') 및 뇌 나트륨 배설 항진 펩티드('BNP')는 심근 세포 기원이며, C-형 나트륨 배설 항진 펩티드('CNP')는 내피 기원이다. ANP 및 BNP는 나트륨 배설 항진 펩티드 A-수용체 ('NPR-A')에 결합하고, 이것은 3',5'-시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)에 의해 나트륨 배설항진, 혈관확장, 레닌 저해, 안티미토지네시스, 및루시트로픽(lusitropic) 특성을 매개한다. 혈액에서 나트륨 배설항진 펩티드 수준, 특히 혈액 BNP 수준의 상승은 일반적으로, 혈액량 확대의 조건하에서 급성 심근경색과 같은 혈관 손상 후의 피험자에서 관찰되며, 경색 후 오랜 기간 동안 상승된 상태를 유지한다(Uusimaa 등:Int. J. Cardiol1999; 69:5-14).
알도스테론 길항제의 투여 전에 측정된 베이스라인 수준에 상대적인 나트륨 배설항진 펩티드 수준의 감소는 알도스테론의 병리학적 효과의 감소를 나타내며, 그럼으로써 병리학적 효과의 저해와의 상관성을 제공한다. 따라서, 원하는 나트륨 배설항진 펩티드 수준의 혈액 수준이 알도스테론 길항제 투여 전의 상응하는 베이스라인 수준에 대해 비교되어, 병리학적 효과를 치료하는데 있어서의 본 방법의 효능을 측정할 수 있다. 그러한 나트륨 배설항진 펩티드 수준 측정값을 기초로, 알도스테론 길항제의 투약량은 심혈관질환 병리학적 효과를 감소시키도록 적합하게 될 수 있다. 유사하게, 심장 병증이 또한 확인되고, 혈행 및 뇨 cGMP 수준에 기초하여 적합한 투약량이 결정될 수 있다. cGMP의 증가된 혈장 수준은 평균 동맥압의 하락과 병행한다. cGMP의 증가된 뇨배설은 나트륨 배설항진과 상호관련된다.
또한, 심장 병증이 감소된 박출계수 또는 심근경색 또는 심부전 또는 좌심실비후의 존재에 의해 확인될 수 있다. 좌심실비후는 심초음파도 또는 자기공명영상에 의해 확인될 수 있으며, 치료의 진행 및 투약량의 적합성을 모니터링하기 위해 사용된다.
따라서, 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 나트륨 배설항진 펩티드 수준, 특히 BNP 수준을 감소시키는데 사용될 수 있으며, 이로써 또한 관련된심혈관 병증을 치료할 수 있다.
신장 병증 투약량
신기능의 병증을 치료하기 위한 투약량은 단백뇨, 미세알부민염뇨증, 사구체 여과 속도(GFR) 감소, 또는 크레아티닌 청소율 감소의 측정값을 기초로 결정되고 적합하게 될 수 있다. 단백뇨는 24시간 동안 수집한 뇨에 0.3g 이상의 뇨 단백질의 존재에 의해 확인된다. 미세알부민염뇨증은 면역분석가능한 뇨 알부민의 증가에 의해 확인된다. 그러한 측정값을 기초로, 알도스테론 길항제의 투약량은 신장 병리학적 효과를 감소시키도록 적합하게 될 수 있다.
신경병증 병증 투약량
신경병증, 특히 말초 신경병증은 감각결손 또는 감각운동능력의 신경학적 검사에 의해 확인될 수 있으며, 이를 기초로 투약량이 조정 된다.
망막병증 투약량
망막병증은 안구 검사에 의해 확인될 수 있으며, 이를 기초로 투약량이 적합하게 된다.
HMG Co-A 환원효소 억제제 투약량
본 발명의 병용 요법에 유용한 선택된 HMG Co-A 환원효소 억제제의 투여 용량 수준은 전형적으로 1일 약 0.001 mg 내지 약 1,000 mg의 수준, 또는 1일 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 수준, 또는 1일 약 0.05 내지 약 100 mg의 수준이다. 선택된 각각의 HMG Co-A 환원효소 억제제의 바람직한 1일 투여 용량은, 전형적으로는, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제를 사용한 통상적인 단독 치료 치료에 대해 추천되는 투여 용량 보다 낮다. 그러한 통상적으로 추천된 단독 치료 투여 용량은 아토르바스타틴 (예를 들면, LIPITOR(등록상표))에 대해서는 약 10 내지 80 mg; 심바스타틴 (예를 들면, ZOCOR(등록상표))에 대해서는 약 5 내지 80 mg; 프라바스타틴 (예를 들면, PRAVACHOL(등록상표))에 대해서는 약 10 내지 40 mg; 로바스타틴 (예를 들면, MEVACOR(등록상표))에 대해서는 약 20 내지 80 mg; 세리바스타틴 (예를 들면, BAYCOL(등록상표))에 대해서는 약 0.2 내지 0.4 mg; 및 플루바스타틴 (예를 들면, LESCOL(등록상표))에 대해서는 약 20 내지 80 mg이다.
그러나, 각각의 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용된 특정 억제제 의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성, 식이요법, 투여 시간, 배설속도, 선택된 억제제 조합, 특정 증상 또는 치료되는 질환의 중증도, 및 투여 형태를 다양한 인자에 따라 달라진다. 적절한 투여 용량은 여러번 시도하여 결정될 수 있다. 그러나, 알도스테론 수용체 길항제 대 HMG Co-A 환원효소 억제제(중량/중량)의 비는 전형적으로 약 1:100 내지 약 100:1, 또는 약 1:3 내지 약 50:1, 또는 약 1:2 내지 약 20:1, 또는 약 1:2 내지 약 10:1의 범위일 수 있다.
각각의 약물의 총 1일 용량은 단일 용량으로 또는 비례적인 다수의 하부용량으로 환자에게 투여할 수 있다. 하부 용량은 1일 2회 내지 6회 투여될 수 있다. 용량은 원하는 결과를 얻기에 효과적인 중간 방출형 또는 서방출형일 수 있다. 필요한 경우, 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 단일 투여 용량 형태가 사용될 수도 있다.
투여 용량 요법
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 병용물 및 조성물을 사용하여 병리학적 질환을 예방, 치료, 경감 또는 개선하는 투여 용량 요법은 다양한 인자에 따라 선택된다. 이러한 인자는 환자의 타입, 연령, 체중, 성, 식이요법, 및 의학적 상태, 질병의 타입 및 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려 사항(예: 사용된 특정 억제제의 활성, 효능, 약리반응속도론 및 독성학 프로파일), 약물 전달 시스템이 사용되는지 여부, 및 억제제가 다른 성분과 함께 투여되는지 여부를 포함한다. 따라서, 상기 투여 용량 요법은 실제로는 매우 광범위하게 변화될 수 있고, 그러므로, 바람직한 투여 용량 요법에서 벗어날 수 있다.
고지혈증 증상 또는 질환으로 고통받는 환자의 초기 치료는 상기 나타낸 투여 용량으로 시작된다. 치료는 일반적으로 상기 고지혈증 증상 또는 질환이 제어되거나 제어될 때까지, 몇주, 몇달 또는 몇년의 기간에 걸쳐 필요한 만큼 지속되어야 한다. 본원에 개시된 병용물 또는 조성물로 치료 받는 환자는 정기적으로 모니터될 수 있다. 예를 들면, 특정 심혈관계 병증의 치료시에, 당분야에 공지된 임의의 방법에 의하여 혈압, 박출 계수, 혈청 LDL 또는 총 콜레스테롤 수준을 측정하여 병용 요법의 효과를 결정할 수 있다. 상기 데이터의 지속적 분석은 각각의 억제제 타입의 최적의 효과량이 언제나 투여되도록, 그리고, 치료 기간도 결정될 수 있도록 치료 동안에 치료 요법을 변경할 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 치료 요법/투약량 스케쥴은, 함께 만족스러운 효과를 나타내는 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 최소량이 투여되도록, 그리고, 고지혈증 증상을 성공적으로 치료하기에 필요한 만큼만 투여가 지속되도록 치료 기간 동안 변형될 수 있다.
병용 요법에서, 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 투여는 별도의 제형으로 순차적으로 이루어질 수도 있고, 단일 제형 또는 별도의 제형의 통시 투여로 이루어질 수도 있다. 투여는 임의의 적절한 경로로 달성될 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 사용되는 투여 용량 단위는 유리하게 상기 양의 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 투약은 단일 1일 용량으로 지칭되는 방법, 하루에 걸쳐 간격을 두고 수회 투여하는 요법, 2일에 1회 단일 용량, 수일에 1회 단일 용량, 또는 기타 적절한 투약 요법으로 할 수 있다. 병용 요법에 사용되는 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제는, 실질적으로 동시의 경구 투여를 의도하여, 조합된 투여 용량 형태 또는 별도의 투여 용량 형태로 동시에 투여될 수 있다. 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제는 순차적으로 투여될 수도 있는데, 이들 중 하나는 2단계 섭취로 지칭되는 요법에 의해 투여된다. 따라서, 이들 개별적인 활성 제제를 간격을 두어 섭취하는 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 순차적 투여가 요청될 수도 있다. 다수의 섭취 단계 사이의 시간 간격은 각각의 활성 물질의 성질, 예컨대, 억제제의 역가, 용해도, 생체적합성, 혈장 반감기 및 반응속도론 프로파일 뿐 아니라 환자의 연령 및 증상에 따라 몇분 내지 몇 시간일 수 있다. 투약 시간 역시 알도스테론과 같은 제제의 병리학적 효과에 대한 하루 주기 리듬 또는 기타 리듬에 따라 달라질 수 있으며, 그의 피크 농도 시에는 최적화되어 차단될 수 있다. 투여가 동시이든지, 실질적으로 동시이든지, 또는 순차적이든지, 병용 요법은 알도스테론 수용체 길항제는 경구 경로로, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제는 정맥내 경로로 투여하는 것을 요구하는 요법에 관한 것일 수 있다. 상기 활성 제제가 경구 또는 정맥내 경로로 투여되든지, 별도로 또는 함께 투여되든지, 각각의 활성 약제는 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 기타 제형 성분의 적합한 제약학적 제형에 함유될 것이다. 적합한 제약학적으로 허용가능한 제형의 예는 상기 언급한 바와 같다.
병용물 및 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제 및 하나 이상의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제약 조성물을 비롯한 병용물에 관한 것이다. 한 실시 태양에서, 본 발명은 제 1 양의 알도스테론 수용체 길항제, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물; 제 2 양의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 또는 전구약물; 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직하게는, 억제제의 제 1 및 제 2 양은 함께 억제제의 치료효과량을 이룬다. 조성물의 제조에 사용되는 바람직한 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제는 상기 제시한 바와 같다. 본 발명의 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 병용물 및 조성물은 상기 제시한 바와 같이 이들의 신체 내의 작용 자리에서 억제제를 접촉하도록 하는 임의의 수단에 의해 병증의 예방 및(또는) 치료를 위하여 투여된다.
상기 언급한 병증의 예방 또는 치료를 위하여, 투여된 병용물은 억제제 화합물 그 자체를 포함한다. 별법으로, 제약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물에 비해 수용해도가 높기 때문에 특히 적합하다.
본 발명의 병용물은 또한 제약 조성물 형태 중에서 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제시될 수 있다. 담체는 조성물의 다른 성분들과 혼화성이 있어야 한다는 점에서 허용가능해야 하고, 수용자에게 유해하면 안된다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 상기 화합물과 함께 단위-용량 조성물, 예를 들어, 상기 활성 화합물을 0.05 중량% 내지 95 중량%로 포함할 수 있는 정제로 제형화될 수 있다. 본 발명에 유용한 기타 화합물을 비롯한 기타 약리학적 활성 물질 역시 존재할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 약학적으로 공지된 기법으로, 예컨대 성분을 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 병용물 및 조성물은 제약품과 관련하여 사용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 경구 전달은 (비록, 본 발명의 방법은 예를 들어, HMG Co-A 환원효소 억제제가 장관외로 투여되는 경우에도 여전히 효과적이지만) 일반적으로 바람직하다. 목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 병용물 또는 조성물 중의 각각의 억제제의 양은 치료 요법에 대한 상기 논의된 다수의 인자에 의존할 것이다.
경구적으로 투여가능한 단위 용량 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐은, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 2000 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.75 내지 약 250 mg, 또는 약 1 내지 약 100 mg의 알도스테론 수용체 길항제, 및(또는) 약0.01 내지 약 500 mg, 또는 약 0.75 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 내지 약 50 mg의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 경구 전달은 당분야에 공지된 바와 같은 제형을 포함하여, 임의의 수의 기전에 의해 약물을 위장관으로 속방성으로 지속적으로 또는 서방출로 전달한다. 속방성 전달 제형은 경구 용액, 경구 현탁액, 속-용해성 정제 또는 캡슐, 붕괴성 정제 등을 포함하나 이로 제한되지는 않는다. 지속형 또는 서방출형 전달 제형은 소장의 pH 변화에 기초하여 투여 용량 형태로 부터 pH에 민감하게 방출되는 것, 정제 또는 캡슐의 느린 침식, 제형의 물리적 성질에 의해 위에 머무르는 것, 장관 점막 벽에 투여형이 생부착되는 것(bioadhesion), 또는 투여형으로부터 활성 약물이 효소적으로 방출되는 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 의도된 효과는 투여형의 조작에 의해 작용 활성 약물 분자가 작용부위로 전달되는 기간을 연장하는 것이다. 따라서, 장용-코팅된 및 장용-코팅된 제어 방출 제형은 본 발명의 범주 내에 있다. 적합한 장용 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴 산 및 메타크릴 산 메틸 에스테르의 음이온계 중합체를 포함한다.
경구 투여용으로 적합한 제약 조성물은 개별적인 단위(예컨대 각각이 하나 이상의 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 함유하는 캡슐, 카세이(cachets), 로젠지(lozenges), 또는 정제)로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유형 또는 유중수형 유화액으로서 제공될 수 있다. 지적한 바와 같이, 상기 조성물은 억제제 및 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 임의의 약학적으로 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다(이는, 하나 이상의 추가적 구성성분을 구성할 수 있다). 일반적으로, 상기 조성물은 억제제를 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 양자와 균일하고 치밀하게 혼합하고, 이어서, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형하여 제조된다. 예를 들어, 정제는 억제제의 분말 또는 과립을 선택적으로 추가의 구성성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 기계중에서, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 담체 및(또는) 계면활성/분산제와 함께 자유-유동 형의 상기 화합물(예: 분말 또는 과립)을 압착하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 예를 들어, 적합한 기계중에서 분말 화합물을 성형하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 당분야에서 통상적으로 사용되는 제약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르 함유 불활성 희석제, 예컨대 물을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁제, 및 감미제, 풍미제, 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
구강내(설하) 용으로 적합한 제약 조성물은 풍미화된 기재, 통상적으로 설탕 및 아카시아 또는 트라가칸스 중의 본 발명의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 설탕 및 아카시아 중의 억제제를 포함하는 파스틸을 포함한다.
어떤 경우에도, 투여되려는 단일 투여형을 생성시키는 담체 물질과 혼합될 수 있는 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 양은 치료되는대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 상기 언급한 바와 같은 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 비롯한 경구 투여용 고체 투여형은 하나 이상의 불활성 희석제 예컨대 설탕, 락토즈, 또는 전분과 혼합된 본 발명의 억제제를 포함한다. 그러한 투여형은 통상적 실시에서와 같이, 불활성 희석제(예: 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제) 이외의 추가의 물질도 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 투여형은 완충제도 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가로 장용코팅되어 제조될 수 있다.
제약학적으로 허용가능한 담체는 상기 언그한 모든 것을 포함한다. 효과적인 제형 및 투여 절차와 관련된 상기 고려사항을 당분야에 공지되어 있으며 표준 교과서에 기술되어 있다. 예를 들어, 약물의 제형은 문헌[Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dasage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipient (3rd Ed. ), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 기재되어 있다.
병용 요법의 예
알도스테론 수용체 길항제 HMG CO-A 환원효소 억제제 (화합물 번호-표 3)
에플러레논 B-1
에플러레논 B-2
에플러레논 B-3
에플러레논 B-4
에플러레논 B-5
에플러레논 B-6
에플러레논 B-7
에플러레논 B-8
에플러레논 B-9
스피로놀락톤 B-1
스피로놀락톤 B-2
스피로놀락톤 B-3
스피로놀락톤 B-4
스피로놀락톤 B-5
스피로놀락톤 B-6
스피로놀락톤 B-7
스피로놀락톤 B-8
스피로놀락톤 B-9
키트
본 발명은 상기 치료 및(또는) 예방 방법을 수행하는데 사용하기 적합한 키트를 더욱 포함한다. 한 실시 태양에서, 상기 키트는 상기에서 확인된 하나 이상의 상기 알도스테론 수용체 길항제를 포함하는 제 1 투여형 및 표 2 또는 3에서 확인된 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2 투여형을 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양으로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 제 1 투여형 및 상기 제 2 투여형은 함께 병리학적 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 치료효과량의 억제제를 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 키트는 알도스테론 수용체 길항제 에플러레논을 포함하는 제 1 투여형 및 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 키트는 알도스테론 수용체 길항제 에플러레논을 포함하는 제 1 투여형 및 표 2에 나타낸 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다. 보다 바람직한 실시태양에서, 상기 키트는 알도스테론 수용체 길항제 에플러레논을 포함하는 제 1 투여형 및 표 3에 나타낸 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2투여형을 함유한다. 다른 실시태양에서, 상기 키트는 알도스테론 수용체 길항제 스피놀락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 키트는 알도스테론 수용체 길항제 스피놀락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 표 2에 나타낸 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2 투여형을 함유한다. 보다 바람직한 실시태양에서, 상기 키트는 알도스테론 수용체 길항제 스피놀락톤을 포함하는 제 1 투여형 및 표 3에 나타낸 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 제 2투여형을 함유한다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 다양한 측면을 예시하는 것이다.
실시예 1: 치료적 처리
별도로 및 병용으로 상기 병원성 효과를 치료 또는 예방하기 위한 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 효능을 증명하는데는 수 많은 공지된 시험관내 및 생체내 시험 설계 및 프로토콜이 유용하다. 시험 설계 및 프로토콜의 비-제한적인 예들은 본원에 참고로 인용된 하기에 열거된 참고문헌에 기술되어 있다.
Pitt, et al. NEJM 341,709-717 (1999)
Pitt, et al. Cardiovasc 약물 Ther 15: 79-87 (2001)
De Gasparo, et al. J Pharm Exp Ther 240,650-656 (1986)
Blazer-Yost, et al. Am. J.Physiol 272,C1928-C1935 (1997)
Vijan, et al. J Gen Intern Med 12, 567-580 (1997)
Gentile, et al. 당뇨병, 비만 및 대사 2,355-362 (2000)
Sheng-Fang, et al. Am J Cardiol 86,514-518 (2000)
Jick, et al. Lancet 356,1627-1631 (2000)
Albert, etal. JAMA 286,64-70 (2001)
Ridker, et al. NEJM 344,1959-1965 (2001)
Wang, et al. JAMA 283,3211-3216 (2000)
Meier, etal. JAMA 283,3205-3210 (2000)
Sugiyama, et al. Biochem Biophys Res Commun 271,688-692 (2000)
Mundy, et al. Science 286,1946-1949 (1999)
Xiao, et al. J Endocrinol 165,533-536 (2000)
US 특허 5,730, 992, US 특허 5,932, 587, US 특허 6,180, 597
WO 00/69446, WO 00/69445, WO 00/45818, WO 00/45817, WO 99/66930,
WO 99/11260, WO 01/34132, WO 00/51642
실시예 2: 조성물
본 발명의 병용물 및 조성물은 제약품과 관련하여 사용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 경구 전달은 (비록, 본 발명의 방법은 예를 들어, HMG Co-A 환원효소 억제제가 장관외로 투여되는 경우에도 여전히 효과적이지만) 일반적으로 바람직하다. 목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 병용물 또는 조성물 중의 각각의억제제의 양은 환자의 연령, 체중 및 신체적/의학적 상태에 의존할 것이다. 제약 조성물의 비-제한적인 예들은 본원에 참고로 인용된 하기에 열거된 참고문헌에 기술되어 있다.
WO01/41770, WO 00/33847
실시예 3: 제약 조성물
표 5a에 제시된 조성을 지닌 120 mg 정제를 습윤 과립화 기법으로 제조하였다:
구성 성분 중량(mg)
에플러레논 25
프라바스타틴 20
락토즈 54
미정질 셀룰로스 15
히드록시프로필 메틸 셀룰로스 3
크로스카르멜로스 나트륨 2
마그네슘 스테아레이트 1
총 정제 중량 120
실시예 4: 제약 조성물
표 5b에 제시된 조성을 지닌 120 mg 정제를 직접 압착법으로 제조하였다:
구성 성분 중량(mg)
에플러레논 25
프라바스타틴 5
락토즈 69.5
미정질 셀룰로스 15
콜로이드성 이산화규소 0.5
활석 2.5
크로스카르멜로스 나트륨 2
마그네슘 스테아레이트 0.5
총 정제 중량 120
실시예 5: 제약 조성물
표 5c에 제시된 조성을 지닌 120 mg 정제를 습윤 과립화 기법으로 제조하였다:
구성성분 중량(mg)
에플러레논 25
심바스타틴 20
락토즈 54
미정질 셀룰로스 15
히드록시프로필메틸 셀룰로스 3
크로스카르멜로스 나트륨 2
마그네슘 스테아레이트 1
총 정제 중량 120
실시예 6: 제약 조성물
표 5d에 제시된 조성을 지닌 120 mg 정제를 직접 압착법으로 제조하였다:
구성성분 중량부분(mg)
에플러레논 25
심바스타틴 5
락토즈 69.5
미정질 셀룰로스 15
콜로이드성 이산화규소 0.5
활석 2.5
크로스카르멜로스 나트륨 2
마그네슘 스테아레이트 0.5
총 정제 중량 120
실시예 7: 제약 조성물
표 5e에 제시된 조성을 지닌 120 mg 정제를 습윤 과립화 기법으로 제조하였다:
구성성분 중량(mg)
에플러레논 25
아토르바스타틴 10
락토즈 64
미정질 셀룰로스 15
히드록시프로필메틸 셀룰로스 3
크로스카르멜로스 나트륨 2
마그네슘 스테아레이트 1
총 정제 중량 120
실시예 8: 제약 조성물
표 5f에 제시된 조성을 지닌 105 mg 정제를 직접 압착법으로 제조하였다:
구성성분 중량(mg)
에플러레논 10
아토르바스타틴 2.5
락토즈 72
미정질 셀룰로스 15
콜로이드성 이산화규소 0.5
활석 2.5
크로스카르멜로스 나트륨 2
마그네슘 스테아레이트 0.5
총 정제 중량 105
실시예 9: 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CO-A 환원효소 억제제의 제조
알도스테론 수용체 길항제 또는 HMG Co-A 환원효소 억제제의 합성에 대한 방법은 공지되어 있고, 수 많은 간행된 문헌에 기술되어 있다. 합성 설계 및 프로토콜의 비-제한적인 예들은 본원에 참고로 인용된 하기에 열거된 참고문헌에 기술되어 있다.
알도스테론 수용체 길항제:
US 특허 4,559, 332, US 특허 4,129, 564, US 특허 4,789, 668, US 특허 3,257, 390, US 특허 3,013, 012, GB 1550568
WO 97/21720, WO 98/25948
HMG Co-A 환원효소 억제제:
ES 474498 EP 244364 EP 22478, DE 3122499, EP 33538,
EP 409281, JP 08073-432, EP380392, WO 97/06802, EP 521471,
Bioorg. Med. Chem. 5 (2), pp. 437-444 (1997)
Drugs Future 24 (5), pp. 511-513 (1999)
J. Med. Chem 33 (11), 2982-99 (1990)
Tetahedron: Assymetry 4 (2), 201-4 (1993)
실시예 10: 약제 중의 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CO-A 환원효소 억제제의 물리적 형태
용이하게 취급할 수 있고, 형태로 재현가능하고, 용이하게 제조되고, 안정하고, 비-흡습성인 각 활성물질의 형태를 선택하는 것이 특히 유용하다. 제학적인 것이 아닌 예시적인 목적으로, 몇가지 결정형이 알도스테론 길항제 에플러레논에 대하여 확인되었다. 이들은 형태 H, 형태 L, 다양한 결정질 용매화물 및 무정형 에플러레논을 포함한다. 상기 형태, 상기 형태를 만드는 방법 및 조성물 및 약제 제오시의 상기 형태의 용도는 다음의 간행물에 개시되어 있으며, 이들은 참고로 본원에 포함된다: WO 98/25948, WO00/33847, WO01/41535, WO01/41770 및 WO01/42272.
실시예 11: 임상적 이벤트 시험
본 발명의 방법을 예시하는 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제의 공동-요법을 사용한 임상적 시험을 하기에 기술하였다.
본 시험은 일차적 예방 엔드포인트 이벤트 시험(endpoint event trial)이다.포함 기준은 LDL-콜레스테롤 130-190 mg/dl (또는 총 콜레스테롤/HDL의 비가 > 6인 경우는 < 130) 및 HDL-콜레스테롤 < 45mg/dl이다. 상기 시험은 평균 내지 약간 상승된 LDL-콜레스테롤 및 평균 미만의 HDL-콜레스테롤을 지닌 집단에서 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제의 공동-요법의 효과를 연구하도록 설계되었다.
본 시험은 HMG CoA 환원효소 억제제 단독으로 치료한 경우와 비교하여 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제의 공동 요법이 제 1 급성 주요 관상 이벤트 (예: 급작스런 심장 정지, 치명적 및 비-치명적 심근 경색증 및 불안정 협심증)의 비율을 감소시키는지 여부를 조사하기 위해 설계되고 강화된 이중맹, 랜덤화된, 플라시보 제어된 시험이다. 2차적 목적은 (1) 치명적 및 비-치명적 관상 혈관재생성 절차 (2) 불안정성 협심증, (3) 치명적 및 비-치명적 심근 경색증, (4) 치명적 및 비-치명적 심혈관계 이벤트, (5) 치명적 및 비-치명적 관상 이벤트의 비율을 측정함으로써, HMG CoA 환원효소 억제제 단독의 경우와 비교하여 공동-요법 처치가 임상적 이벤트의 스펙트럼에 걸쳐서, 심혈관계 이환률 및 치사율을 감소시킬 것인지 여부를 포함한다.
4-주 HMG CoA 환원효소 억제제 단독 베이스라인 시험 후에, 참가자를 랜덤화시켜 알도스테론 수용체 길항제, 예컨대, 에플러레논으로 추가의 치료를 하거나 플라시보 처리를 하였다.
랜덤화에서 베이스라인 측정은 리피드 분석 (Apo Al 및 Apo B 포함), 혈액학, 혈액 화학 및 뇨분석을 포함한다.
활성 치료의 처음 1년 동안은, 참가자들은 4 주 간격으로 병원에 왔다. 각 방문시에, 참가자들은 부작용에 대해서 질문을 받고, 크레아틴 키네이즈, 간 효소에 대한 실험 안전 테스트 및 신체 검사, 신전도, 유방조영술 (여성), 안과학적 검사, 완전한 혈액 화학, 혈액학 및 뇨분석을 포함하는 광범위한 평가를 받았다.
4년간의 중간 치료기간 이후에 연구를 종결할지 결정할 때까지 모든 대상이 연구되었다. 최종 분석에 대한 시험 설계는 하기 중 어느 것을 경험한 환자들의 다수에서 감소를 감지하기에 충분하였다:
일차적 엔드포인트:
1-급성 치명적 및 비-치명적 심근 경색증으로 정의된 주요 관상 이벤트
2-불안정성 협심증
3-급작스런 심장 정지
2차적 엔드포인트:
1-혈관재생성
2-불안정성 협심증
3-치명적 및 비치명적 MI
4-치명적 및 비치명적 심혈관계 이벤트
5-치명적 및 비치명적 관상 이벤트
실시예 12: 관상/목동맥 동맥 질병의 평가
죽상경화증 치료에서의 본 발명의 공동-요법의 유용성은 하기의 임상적 시험 프로토콜에서 예시되었다.
본 연구는 관상 혈관조영술 또는 목동맥 초음파에서의 변화에 의해 증거되는 기존의 관상 동맥 질병의 진행/퇴행에 대한 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제의 병용의 효과에 대한 이중맹, 플라시보 제어된 시험이다.
진입 기준: 대상은 관상 혈관조영술이 임상적으로 나타난 18~80세의 성인 남성 또는 여성이어야 한다. 대상은 하나 이상의 세그먼트에서 정량적 관상 혈관조영술 (QCA)에 의한 추후의 평가에서 현저한 국소 손상(focal lesion), 예컨대 30% 내지 50%의 혈관 조영의 존재가 있어야 한다. 분석되는 세그먼트는 다음을 포함한다: 좌측 주, 근위, 중간 및 좌측 전방부 하행, 제 1 및 제 2 대각선 가지(branch), 근위 및 원위 좌측 회선(circumflex), 근위, 중간 및 원위 우측 관상 동맥.
진입시에 대상은 정량적 관상 혈관조영술, B-모드 목동맥 동맥 초음파촬영술 및 목동맥 동맥 순응도의 평가를 받았다. 대상은 랜덤화되어 알도스테론 수용체 길항제 및 플라시보, 또는 HMG CoA 환원효소 억제제 및 플라시보, 또는 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제의 공동-요법이 시행되었다. 대상은 3년간 모니터되었다. 상기 연구에 걸쳐서, 목동맥 동맥 죽상경화증 및 순응도의 B-모드 목동맥 초음파 실험이 수행되었다.
관상 혈관조영술은 3년 기간의 마지막에 수행되었다. 새로운 죽상 경화 손상 및 기존의 중상경화 손상의 진행에 대하여 베이스라인 및 치료후의 혈관조영상 및 목동맥 동맥 B-모드 초음파영상을 평가하였다. 동맥 순응도측정은 베이스라인으로부터의 변화에 대하여 평가되었다.
본 연구의 일차적 목적은, 임상적 관상 동맥 질병을 지닌 대상에서 정량적 관상 혈관조영술 (QCA)에 의해 측정한 경우, 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제의 공동-요법이 죽상경화 손상의 진행을 감소시킨다는 것을 보여주는 것이다.
본 연구의 일차적 엔드포인트는 관상 동액의 평균 중간 세그먼트 직경의 변화이다.
본 연구의 이차적 목적은 시간에 대한 함수에서 12개의 개별적 월 세그먼트(평균최대값, Mean Max)에 걸쳐서 최대-중간 두께 측정 평균의 기울기에 의해 측정한 경우에, 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 병용한 경우가 HMG CoA 환원효소 억제제 또는 알도스테론 수용체 길항제 단독의 경우 보다 목동맥 중의 죽상경화증의 진행 속도를 감소시킨다는 것을 증명하는 것이다.
본원의 실시예는 상기 실시예에서 일반적으로 또는 특정하게 기술된 본 발명의 반응물 및(또는) 실시 조건을 치환시켜 수행될 수 있다.
상술된 관점에서, 본 발명의 몇가지 목적이 달성되었음을 알 수 있다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한에서, 본 발명의 상기 방법, 병용물 및 조성물에서 다양한 변화가 만들어질 수 있으므로, 상기 설명에 함유된 모든 기재는 예시로서 해석되며 제한의 의미로는 해석되지 않는다. 본원에 언급된 모든 문헌은 본원에 참고자료로 수록된다.
본 발명 또는 그것의 바람직한 구체예(들)을 소개할 때, '어떤(a, an)', '그(the)', 및 '상기(said)'라는 관사는 1개 이상의 요소가 있음을 의미하도록 의도된다. 용어 '포함하는(comprising, including)', 및 '가지는, 지닌(having)'은 기재된 요소 이외의 추가의 요소도 포함한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다

Claims (116)

  1. 제 1 양의 알도스테론 수용체 길항제 및 제 2 양의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 병용물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논인 병용물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로놀락톤인 병용물.
  4. 제 1 양의 알도스테론 수용체 길항제, 제 2 양의 HMG Co-A 환원효소 억제제, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이때 상기 제 1 양 및 상기 제 2 양이 함께 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 치료 효과량을 포함하는, 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 9α-,11α-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 스테로이드계 화합물인 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논인 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로락톤-형 화합물인조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로놀락톤인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산(conjugate acids), 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴인 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 심바스타틴인 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 프라바스타틴인 조성물.
  15. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로바스타틴인 조성물.
  16. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 세리바스타틴인 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 조성물.
  18. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴인 조성물.
  19. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 피타바스타틴인 조성물.
  20. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 상기 알도스테론 수용체 길항제 대 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:2인 범위로 상기 조성물에 존재하는 것인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 중량비 범위가 약 5:1 내지 약 1:1인 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 중량비 범위가 약 2:1 내지 약 1:1인 조성물.
  23. 제4항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제의 제2양이 약 0.05 mg 내지 약 100 mg인 조성물.
  24. 제4항에 있어서, 상기 상기 알도스테론 수용체 길항제의 제1양이 약 0.75 mg 내지 약 200 mg인 조성물.
  25. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  26. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  27. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴인 조성물.
  28. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 조성물.
  29. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 심바스타틴인 조성물.
  30. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 프라바스타틴인 조성물.
  31. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로바스타틴인 조성물.
  32. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 세리바스타틴인 조성물.
  33. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 조성물.
  34. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴인 조성물.
  35. 제4항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 피타바스타틴인 조성물.
  36. 병리학적 질환에 감수성이 있거나, 이로 인해 고통받는 대상에 제 1 양의 알도스테론 수용체 길항제 및 제 2 양의 HMG Co-A 환원효소 억제제(여기서, 상기 제 1 양 및 상기 제 2 양은 함께 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제의 치료 효과량을 포함한다)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 병리학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 심혈관계 질환, 염증성 질환, 신경관련 질환, 근육 골격관련 질환, 대사-관련 질환, 내분비-관련 질환, 피부과-관련 질환, 및 증식성 질병 관련 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 심혈관계 질환인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 심혈관계 질환이 죽상경화증, 고혈압, 심부전, 혈관 질병, 신장 기능 질환, 졸증, 심근 경색증, 내피계 질환, 심실 비대, 신장 기능 질환, 목표-기관 손상, 혈전증, 심장 부정맥, 판막 파열 및 동맥류로 구성된 군으로부터 선택된 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 염증성 질환인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절염, 조직 거부, 감염 쇼크, 아나필락시스(anaphylaxis) 및 담배-유도된 효과로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 신경-관련 질환인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 신경-관련 질환이 알츠하이머병, 치매, 우울증, 기억 상실, 약물 중독, 약물 금단 증상 및 뇌 손상으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 근육-골격-관련 질환인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 근육 골격 관련 질환이 골다공증 및 근육 쇠약으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  46. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 대사-관련 질환인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 대사-관련 질환이 당뇨병, 비만, X 증후군 및 악액질(cachexia)로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  48. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 내분비-관련 질환인 것인 방법.
  49. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 피부과-관련 질환인 방법.
  50. 제36항에 있어서, 상기 병리학적 질환이 증식성 질병-관련 질환인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 증식성 질병-관련 질환이 암인 방법.
  52. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제가 순차적 방식으로 투여되는 것인 방법.
  53. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 HMG Co-A 환원효소 억제제가 실질적으로 동시인 방식으로 투여되는 것인 방법.
  54. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 9α-,11 α-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 에폭시-스테로이드-형 화합물인 방법.
  55. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논인 방법.
  56. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로락톤-형 화합물인 방법.
  57. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로놀락톤인 방법.
  58. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  59. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 방법.
  60. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴인 방법.
  61. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 방법.
  62. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 심바스타틴인 방법.
  63. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 프라바스타틴인 방법.
  64. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로바스타틴인 방법.
  65. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 세리바스타틴인 방법.
  66. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 방법.
  67. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴인 방법.
  68. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 피타바스타틴인 방법.
  69. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가, 상기 알도스테론 수용체 길항제 대 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:2인 범위로 투여되는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 중량비 범위가 약 5:1 내지 약 1:1인 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 중량비 범위가 약 2:1 내지 약 1:1인 방법.
  72. 제36항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제의 제2양이 약 0.05 mg 내지 약 100 mg인 방법.
  73. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제의 제1양이 약 0.75 mg 내지 약 200 mg인 방법.
  74. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 방법.
  75. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 인 방법.
  76. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴인 방법.
  77. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 방법.
  78. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 심바스타틴인 방법.
  79. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 프라바스타틴인 방법.
  80. 제제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로바스타틴인 방법.
  81. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 세리바스타틴인 방법.
  82. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 방법.
  83. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴인 방법.
  84. 제36항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 피타바스타틴인 방법.
  85. 제 1 양의 알도스테론 수용체 길항제 및 제 2 양의 HMG Co-A 환원효소 억제제를 포함하는 키트.
  86. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 9α-, 11 α-치환된 에폭시 잔기를 갖는 것을 특징으로 하는 에폭시-스테로이드-형 화합물인 키트.
  87. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논인 키트.
  88. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로락톤-형 화합물인 키트.
  89. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 스피로놀락톤인 키트.
  90. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 키트.
  91. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 키트.
  92. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴인 키트.
  93. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 키트.
  94. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 심바스타틴인 키트.
  95. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 프라바스타틴인 키트.
  96. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로바스타틴인 키트.
  97. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 세리바스타틴인 키트.
  98. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 키트.
  99. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴인 키트.
  100. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 피타바스타틴인 키트.
  101. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제 및 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 상기 알도스테론 수용체 길항제 대 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제의 중량비가 약 10:1 내지 약 1:2인 범위로 존재하는 것인 키트.
  102. 제101항에 있어서, 상기 중량비 범위가 약 5:1 내지 약 1:1인 키트.
  103. 제101항에 있어서, 상기 중량비 범위가 약 2:1 내지 약 1:1인 키트.
  104. 제85항에 있어서, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제의 제2양이 약 0.05 mg 내지 약 100 mg인 키트.
  105. 제85항에 있어서, 상기 상기 알도스테론 수용체 길항제의 제1양이 약 0.75 mg 내지 약 200 mg인 키트.
  106. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  107. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 짝산, 및 전구약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  108. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 메바스타틴인 키트.
  109. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 키트.
  110. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 심바스타틴인 키트.
  111. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 프라바스타틴인 키트.
  112. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 로바스타틴인 키트.
  113. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 세리바스타틴인 키트.
  114. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기 HMG Co-A 환원효소 억제제가 플루바스타틴인 키트.
  115. 제85항에 있어서, 상기 알도스테론 수용체 길항제가 에플러레논이고, 상기HMG Co-A 환원효소 억제제가 로수바스타틴인 키트.
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