MXPA04009032A

MXPA04009032A - Combinacion de un antagonista del receptor de aldosterona y un derivado del acido fibrico.

Info

Publication number: MXPA04009032A
Application number: MXPA04009032A
Authority: MX
Inventors: Bradley T Keller
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-03-18
Filing date: 2003-03-18
Publication date: 2005-01-25
Also published as: AU2003223287A1; IL163898A0; WO2003080118A2; CA2479722A1; ZA200407462B; JP2005523302A; WO2003080118A3; BR0308494A; EP1485132A2; PL372588A1; CN1642573A; KR20040107482A

Abstract

Novedosos metodos y combinaciones para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno patologicp en un sujeto, en donde los metodos comprenden la administracion de uno o mas antagonistas del receptor de aldosterona y uno o mas derivados del acido fibrico y las combinaciones comprenden uno o mas de dichos antagonistas del receptor de aldosterona y uno o mas de dichos derivados del acido fibrico.

Description

COMBINACION DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ALDOSTERONA Y UN DERIVADO DEL ACIDO FIBRICO ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento y/o profilaxis de uno o múltiples trastornos patógenos en un sujeto, surgidos o exacerbados por la actividad mineralo-corticoide endógena, especialmente en presencia de dislípidemia o en un sujeto susceptible o afecto de dislipidemia. De manera particular, la invención se refiere a uso de un antagonista del receptor de aldosterona, combinado con el uso de un derivado del ácido fíbrico para el tratamiento o la prevención de uno o múltiples trastornos patógenos seleccionados de, pero no limitados a, trastornos de tipo cardiovascular, trastornos relacionados con la inflamación, trastornos de carácter neurológico, trastornos de tipo músculo-esquelético, trastornos relacionados con el metabolismo, trastornos de tipo endocrino, trastornos de tipo dermatológico y trastornos relacionados con el cáncer. De forma más particular, la invención se refiere a tratar o prevenir uno o múltiples de dichos trastornos con dicha terapia de combinación, en la que el antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto epoxi-esteroide tal como eplerenona.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Antagonistas del receptor de aldosterona La aldosterona es la hormona mineralo-corticoide conocida más potente del organismo. Como lo indica el término mineralo-corticoide, esta hormona esteroide tiene una actividad reguladora de minerales. Estimula la resorción de sodio (Na+) en células epiteliales fijándose y activando el receptor mineralo-corticoide (MR). La aldosterona aumenta la resorción de sodio y agua en la nefrona dista! y estimula la excreción de potasio (K+) y magnesio (Mg2+). La aldosterona puede generar, igualmente, respuestas en células no epiteliales. De hecho, se han identificado recientemente receptores de aldosterona en el tejido cerebral, en el tejido cardiaco y en los vasos sanguíneos. Estas respuestas mediadas por la aldosterona pueden tener consecuencias adversas sobre la estructura y función del sistema cardiovascular. Por lo tanto, una exposición inadecuada a aldosterona puede contribuir el daño de órganos en situaciones patológicas. El efecto de la aldosterona se puede reducir por medio del uso de un antagonista del receptor de aldosterona. Se ha descrito en la bibliografía una serie de compuestos que bloquean los receptores de aldosterona. Por ejemplo, un antagonista del receptor de aldosterona disponible en el comercio es espironolactona (conocida también como ALDACTONE® (Pharmacia, Chicago, IL)). De acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos, Rockville, Maryland, la espironolactona está indicada en el tratamiento de la hipertensión esencial, aldosteronismo primario, hipopotasemia y trastornos adematosos tales como insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome nefrótico. Se evaluó la administración de espironolactona o pacientes con insuficiencia cardiaca grave en el Estudio Aleatorio de Evaluación de Aldactone (RALES). El RALES fue un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron sujetos afectos de una insuficiencia cardiaca grave y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo no mayor de 35%, y que estaban siendo tratados con terapia convencional que incluyó, de manera típica, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, un diurético de asa y, en algunos casos, digoxina. Los sujetos de RALES tratados con espironolactona experimentaron una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad e incidencia de hospitalización en relación con los sujetos que recibieron placebo. New England Journal of Medicine 341 , 709-717 ( 999). En la patente de EE. UU. No. 4.559.332, concedida a Grob et al., se describe otra clase de antagonistas del receptor de aldosterona de tipo esferoide, ejemplificada por derivados de espironolactona con un contenido epoxídico. Esta patente describe derivados de espironolactona que contienen 9a, 1 1 a-epoxi como antagonistas del receptor de aldosterona que son útiles para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca y cirrosis hepática. Uno de los compuestos antagonistas de la aldosterona epoxi-esteroides descritos en la patente de EE.UU. 4.559.332 es eplerenona (también conocida como epoximezrenona). Epierenona es un antagonista del receptor de aldosterona que posee una especificidad superior por el MR en comparación con la espironolactona. Drospirenona ejemplifica otra clase de antagonistas del receptor de aldosterona de tipo esteroide. Desarrollado por Schering AG, este compuesto es un antagonista de receptores mineralo-corticoides y androgénicos, que posee, adicionalmente, características progestagénicas. En la bibliografía, se han descrito usos adicionales de los antagonistas del receptor de aldosterona. Por ejemplo, los documentos WO 01/95892 y WO 01/95893 están dirigidos a métodos para el tratamiento o la profilaxis de los efectos patógenos mediados por la aldosterona en un sujeto que utilizaba un antagonista del receptor de aldosterona. El documento WO 02/09683 está dirigido a métodos para usar antagonistas de la aldosterona para mediar en la inflamación. En la bibliografía, se ha comunicado terapias que comprenden la administración de un antagonista del receptor de aldosterona en combinación con varios otros compuestos farmacológicamente activos. MacLaughlan et al., documento WO 95/40258, describen un tratamiento con terapia de combinación que utiliza espironolactona y un antagonista del receptor de la angiotensina II para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva.

Egan et al., documento WO 96/40255, describen una terapia de combinación que utiliza un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroide y un antagonista de la angiotensina II para tratar la fibrosis cardiaca. Alexander et al., documento WO 96/40257, describen una terapia de combinación en la que se usa un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroide y un antagonista de la angiotensina II para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva. Pérez et al., documento WO 00/27380, describen una terapia de combinación que utiliza un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina y un antagonista del receptor de aldosterona para reducir la morbididad y mortalidad resultantes de la enfermedad cardiovascular. Alexander et al., documento WO 00/51642, describen una terapia de combinación que utiliza un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina y un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroide para tratar la enfermedad cardiovascular. Alexander et al., documento WO 02/09760, describen una terapia de combinación que utiliza un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroide y un antagonista beta-adrenérgico para tratar trastornos circulatorios, incluidos trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis y ascitis. Schuh, documento WO 0/09761 , describe una terapia de combinación que utiliza un antagonista del receptor de aldosterona epoxi- esteroide y un bloqueador de los canales de calcio para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis y ascitis. Rocha et al., documento WO 02/09759, describe una terapia de combinación que utiliza un antagonista del receptor de aldosterona epoxi-esteroide y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 para tratar trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación. Keller et al., documento WO 03/07993, describen una terapia de combinación que utiliza un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa para tratar o prevenir trastornos patológicos. La patente de EE.UU. 5.569.652 describe una combinación del antagonista del receptor de aldosterona drospirenona y un estrógeno para utilizar como anticonceptivo oral.

Derivados del ácido fíbrico Los derivados del ácido fíbrico comprenden una clase de medicamentos que tienen efectos sobre los niveles de lipoproteínas. Entre los primeros en ser desarrollados estuvo el clofibrato, descrito en la patente de EE.UU. No. 3.262.850, incorporada a este documento como referencia. Clofibrato es el éster etílico del ácido p-cloro-fenoxi-isobutírico. Un medicamento ampliamente utilizado en esta clase es gemfibrozil, descrito en la patente de EE.UU. No. 3.674.836, incorporada a este documento como referencia. Gemfibrozil se utiliza con frecuencia para reducir los niveles de triglicéridos o aumentar las concentraciones de colesterol HDL (The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, pág. 893). Fenofibrato (patente de EE.UU. No. 4.058.552) tiene un efecto similar al de gemfibrozil, pero reduce, adicionalmente, los niveles de LDL. Ciprofibrato (patente de EE.UU. No. 3.948.973) posee efectos similares a los de fenofibrato. Otro medicamento de esta clase es bezafibrato (patente de EE.UU. No. 3.781 .328). Las advertencias de efectos secundarios por el uso de derivados del ácido fíbrico incluyen enfermedad de la vesícula biliar (colelitiasis), rabdomiolisis, e insuficiencia renal aguda. Algunos de estos efectos resultan exacerbados cuando se combinan fibratos con inhibidores de la HMG CoA-reductasa. En la bibliografía, se han descrito algunas terapias de combinación para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Zema (J.Am. Coll. Cardiol. 35, 640-646 (2002)) describe la aparición de alteraciones favorables en los perfiles lipidíeos de pacientes con hipo-alfa-lipoproteinemia cuando se les trata con una combinación de gemfibrozil y niacina. Keller et al. (documento WO 00/38725) describen una combinación terapéutica que comprende un derivado del ácido fíbrico y un inhibidor del transporte de ácidos biliares en el íleon o un inhibidor de la proteína de transporte del éster de colesterilo. Li et al. (documento US 6.316.503) describen un método para tratar enfermedades que responden a LXR que comprende la administración de un compuesto modulador de LXR y un derivado del ácido fíbrico.

Magnin et al. (documento US 5.470.845) reivindican un método para tratar dislipidemias, que comprende administrar un inhibidor de la escualeno-sintetasa en combinación con un derivado del ácido fíbrico. Tschollar et al. (documento US 5.593.971 ) reivindican un método para inhibir la hipertensión en un mamífero normotenso con resistencia a la insulina, que comprende la administración de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina y un derivado del ácido fíbrico. Buntin et al. (documento US 4.759.923) describen un método para reducir el colesterol en suero, mediante la administración de una resina secuestrante de ácidos biliares y un derivado del ácido fíbrico. Gregg et al. (documento US 5.883.109) reivindican una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de la proteína de transporte de triglicéridos microsómicos (MTP) y un derivado del ácido fíbrico. Keller et al. (documento WO 00/38727) describen una combinación terapéutica que comprende un inhibidor del transporte de ácidos biliares en el íleon y un derivado del ácido fíbrico. Ginsberg, "Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combínation Regimens", Clin. Cardiol. Vol 18(6), págs. 307-315 (junio 1995), informa de que, para casos resistentes de hipercolesterolemia, resulta generalmente eficaz y bien tolerada una terapia que combina un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa con una resina secuestrante de ácidos biliares, niacina, o un derivado del ácido fíbrico.

Resulta altamente deseable disponer de farmacoterapias mejoradas para el tratamiento de sujetos afectos o susceptibles a un trastorno patológico. En particular, existe todavía la necesidad de farmacoterapias que (1 ) proporcionen un mejor control sobre los trastornos patológicos, (2) reduzcan, adicionalmente, los factores de riesgo patológico, (3) proporcionen un tratamiento y/o una prevención mejorada de los trastornos patológicos, (4) sean eficaces en una proporción mayor de sujetos afectos o susceptibles a sufrir un trastorno patológico, en especial en aquellos sujetos que no responden de manera satisfactoria a farmacoterapias convencionales, y/o (5) proporcionen un perfil mejorado de efectos secundarios en relación con la farmacoterapias convencionales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un primer aspecto, la invención está dirigida a métodos para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o múltiples trastornos patológicos en un sujeto causados o exacerbados por la actividad mineralo-corticoide endógena, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de aldosterona y un derivado del ácido fíbrico. En otro aspecto, la invención está dirigida a métodos para el tratamiento de uno o múltiples trastornos patológicos seleccionados del grupo consistente en trastornos de tipo cardiovascular, trastornos relacionados con la inflamación, trastornos de tipo neurológico, trastornos de carácter músculo-esquelético, trastornos relacionados con el metabolismo, trastornos de tipo endocrino, trastornos de carácter dermatológico y trastornos relacionados con el cáncer, métodos que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de aldosterona y un derivado del ácido fíbrico. En todavía otro aspecto adicional, la invención está dirigida a métodos para tratar uno o más de los citados trastornos con dicha terapia de combinación, en la que el antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto epoxi-esteroide tal como eplerenona. En todavía un aspecto adicional, la invención está dirigida a métodos para tratar uno o más de los citados trastornos con la mencionada terapia de combinación, en la que el antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de espirolactona tal como espironolactona. En todavía otro aspecto, la invención está dirigida a combinaciones, incluidas composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o múltiples antagonistas del receptor de aldosterona y uno o múltiples derivados del ácido fíbrico. En aún otro aspecto adicional, la invención está dirigida a combinaciones que comprenden uno o múltiples derivados del ácido fíbrico y uno o múltiples antagonistas del receptor de aldosterona, en la que al menos uno de dichos antagonistas es un compuesto epoxi-esteroide tal como eplerenona.

En todavía otro aspecto adicional, la invención está dirigida a combinaciones que comprenden uno o múltiples derivados del ácido fíbrico y uno o múltiples antagonistas del receptor de aldosterona, en la que al menos uno de dichos antagonistas es un compuesto de espirolactona tal como espironolactona. En todavía otro aspecto, la invención está dirigida a kits que comprenden uno o múltiples antagonistas del receptor de aldosterona y uno o múltiples derivados del ácido fíbrico. En aún otro aspecto adicional la invención está dirigida a preparaciones de un medicamento que comprende uno o múltiples antagonistas del receptor de aldosterona y uno o múltiples derivados del ácido fíbrico. Otros aspectos adicionales de la invención resultarán evidentes parcialmente y, en parte, se señalarán más adelante.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Son altamente deseables farmacoterapias mejoradas, especialmente para pacientes que no responden de manera satisfactoria a las farmacoterapias convencionales. Adicionalmente, la creciente prevalencia de trastornos patógenos, en particular, trastornos seleccionados del grupo consistente en trastornos de tipo cardiovascular, trastornos relacionados con la inflamación, trastornos de tipo neurológico, trastornos de carácter músculo- esquelético, trastornos relacionados con el metabolismo, trastorno de tipo endocrino, trastornos de carácter dermatológico y trastornos relacionados con el cáncer, indica que son necesarias nuevas intervenciones y estrategias terapéuticas para sustituir o complementar los métodos actuales. La presente invención se refiere a esta necesidad y proporciona una nueva terapia farmacológica que comprende la administración de uno o múltiples compuestos que son antagonistas de la aldosterona, combinados con el uso de uno o múltiples compuestos que son derivados del ácido fíbrico, para el tratamiento de uno o varios de los citados trastornos patógenos causados o exacerbados por la actividad mineralo-corticoide endógena, en una población de sujetos que se distinguen por o que son susceptibles a la dislipidemia. Se ha descubierto que la administración a un sujeto de uno o múltiples antagonistas del receptor de aldosterona (por ejemplo, aquellos antagonistas del receptor de aldosterona seleccionados del grupo específico consistente en los compuestos descritos más adelante), y uno o múltiples derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, aquellos derivados del ácido fíbrico seleccionados del grupo específico consistente en los compuestos descritos más adelante), proporciona resultados mejorados en la profilaxis y/o el tratamiento de uno o múltiples trastornos patógenos en un sujeto, causados o exacerbados por la actividad mineralo-corticoide endógena, especialmente en presencia de dislipidemia, o en un sujeto susceptible o afecto de dislipidemia. En particular, la invención se refiere al uso de un antagonista del receptor de aldosterona, en combinación con un derivado del ácido fíbrico, para el tratamiento de uno o múltiples trastornos patógenos seleccionados del grupo consistente en trastornos de tipo cardiovascular, trastornos relacionados con la inflamación, trastornos de tipo neurológico, trastornos de carácter músculo-esquelético, trastornos relacionados con el metabolismo, trastornos de tipo endocrino, trastornos de carácter dermatológico y trastornos relacionados con el cáncer. Los trastornos patógenos que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardiovascular, disfunción renal, enfermedad hepática, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular, retinopatía, neuropatía (tal como neuropatía periférica), insulinopatía, edema, disfunción endotelial, disfunción de los barorreceptores, cefaleas tipo migraña, sofocos, tensión premenstrual y similares. La enfermedad cardiovascular incluye, pero no está limitada a insuficiencia cardiaca (tal como insuficiencia cardiaca congestiva), arritmia, disfunción diastólica (tal como disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardiaca diastólica y llenado diastólico alterado), disfunción sistólica, isquemia, cardíomiopatía hipertrófica, muerte súbita cardiaca, fibrosis del miocardio y vascular, rendimiento arterial alterado, lesiones necróticas del miocardio, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia del ventrículo izquierdo, fracción de eyección reducida, lesiones cardiacas, hipertrofia de la pared vascular, engrasamiento del endotelio, necrosis fibrinoide de las arterias coronaria, y similares.

La disfunción real incluye, pero no está limitada a, glomérulo-esclerosis, enfermedad renal en estadio final, nefropatia diabética, riesgo sanguíneo reducido del riñon, incremento de la fracción de filtración glomerular, proteinuria, velocidad de filtración glomerular reducida, aclaramiento de creatinina reducido, microalbuminuria, arteriopatía renal, lesiones isquémicas, lesiones trombóticas, necrosis fibrinoide global, trombosis focal de los capilares glomerulares, inflamación y proliferación de las células ¡ntracapilares (endoteliales y mesangíales) y/o extracapílares (semilunas), expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad importante, nefroesclerosis maligna (tal como retracción isquémica, trombonecrosis de los penachos capilares, necrosis fibrinoide arteríolar, y lesiones microangiopáticas trombóticas de glomérulos y microvasos afectos), y similares. La enfermedad hepática incluye, pero no está limitada a, cirrosis del hígado, ascitis hepática, congestión hepática, y similares. La enfermedad cerebrovascular incluye, pero no está limitada a, ictus. La enfermedad vascular incluye, pero no está limitada a, vasculopatía trombótica (tal como necrosis fibrinoide mural, extravasación y fragmentación eritrocitarias, y trombosis luminal y/o mural), arteriopatía proliferativa (tal como células de la íntima muscular inflamadas, rodeadas por una matriz extracelular mucilaginosa y engrasamiento nodular), aterosclerosis, rendimiento vascular reducido (tal como rigidez, rendimiento ventricular reducido y rendimiento vascular reducido), disfunción endotelial, y similares. El edema incluye, pero no está limitado a, edema tisular periférico, congestión hepática, congestión esplénica, ascitis hepática, congestión respiratoria o pulmonar, y similares. Las insulinopatías incluyen, pero no están limitadas a, resistencia a la insulina, diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, sensibilidad a la glucosa, estado pre-diabético, síndrome X, y similares. En una modalidad, se administra una combinación terapéuticamente eficaz de un compuesto epoxi-esteroide (en particular, eplerenona) y un derivado del ácido fíbrico a un sujeto que la requiera, para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares seleccionados del grupo consistente en trastornos congénitos, trastornos valvulares, trastornos de las arterias coronarias, trastornos nosocomiales, trastornos inducidos quirúrgicamente, trastornos cardiomiopáticos, trastornos inducidos por virus, trastornos inducidos por bacterias, trastornos anatómicos, trastornos vasculares, trastornos inducidos por trasplantes, trastornos isquémicos, trastornos de arritmia cardiaca, trastornos de la conducción, trastornos trombóticos, trastornos aórticos, trastornos de la coagulación, trastornos del tejido conjuntivo, trastornos neuromusculares trastornos hematológicos, trastornos hipobáricos, trastornos endocrinos, trastornos pulmonares, trastornos de tumores no malignos, trastornos de tumores malignos y trastornos inducidos por la gestación. Un grupo de trastornos cardiovasculares de interés comprende trastornos cardiovasculares seleccionados del grupo consistente en trastornos de las arterias coronarias, trastornos cardiomiopágicos, trastornos aórticos y trastornos del tejido conjuntivo. Otro grupo de trastornos cardiovasculares de interés comprende trastornos cardiovasculares seleccionados del grupo consistente en trastornos congénitos, trastornos valvulares, trastornos nosocomiales, trastornos inducidos quirúrgicamente, trastornos inducidos por virus, trastornos inducidos por bacterias, trastornos anatómicos, trastornos inducidos por trasplantes, trastornos de la conducción trastornos de la coagulación, trastornos neuromusculares, trastornos hematológicos, trastornos hipobáricos, trastornos endocrinos, trastornos no pulmonares, trastornos de tumores no malignos, trastornos de tumores malignos y trastornos inducidos por la gestación. Resultan particularmente interesantes, por ejemplo, los trastornos patógenos causados por aterosclerosis. De este modo, en otra modalidad adicional, la terapia de combinación de la presente invención se utiliza para prevenir o tratar el infarto o ataque de miocardio o la disfunción endotelial. En otra modalidad adicional, se utiliza la terapia de combinación para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en hipertensión, insuficiencia cardiaca, hipertrofia del ventrículo izquierdo, muerte súbita cardiaca y enfermedad vascular.

En otra modalidad, la terapia de combinación se usa para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en disfunción renal y daño orgánico. En otra modalidad adicional, se utiliza la terapia de combinación para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en diabetes, obesidad, síndrome X, caquexia y trastornos de la piel. En otra modalidad adicional, la terapia de combinación se usa para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, demencia, depresión, pérdida de la memoria, drogadicción, síndrome de abstinencia de drogas y daño cerebral. En otra modalidad adicional, la terapia de combinación se utiliza para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en osteoporosis y debilidad muscular. En otra modalidad adicional, la terapia de combinación se utiliza para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en artritis, rechazo de tejido, choque séptico, anafilaxia y efectos patológicos relacionados con el tabaco. En otra modalidad adicional, la terapia de combinación se utiliza para prevenir o tratar trastornos que surgen tras la cirugía de injerto de by-pass arterial coronario (CABG) En otra modalidad adicional, la terapia de combinación se utiliza para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en trombosis y arritmias cardiacas.

En otra modalidad adicional, la terapia de combinación se utiliza para prevenir o tratar un trastorno seleccionado del grupo consistente en enfermedad proliferativa del tejido y cáncer. En otra modalidad adicional, el antagonista del receptor de aldosterona se utiliza para la fabricación de una composición farmacéutica para administrar con un derivado del ácido fíbrico, para la prevención o el tratamiento de un trastorno patógeno. En otra modalidad, el antagonista del receptor de aldosterona se combina, adicionalmente, con un derivado del ácido fíbrico para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de un trastorno patógeno. En las diversas modalidades de la invención, el antagonista del receptor de aldosterona utilizado es, preferentemente, espironolactona o un compuesto epoxi-esteroide. Más preferentemente, el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. Además, las terapias de combinación de la presente invención no están limitadas a dos componentes, sino que pueden incluir uno o múltiples compuestos terapéuticos adicionales (por ejemplo, una terapia triple) para tratar el mismo trastorno o trastornos relacionados, proporcionando al paciente un cierto beneficio adicional. En otra modalidad adicional de la terapia de combinación de la presente invención, el antagonista del receptor de aldosterona y el derivado del ácido fíbrico se administran en combinación con uno o múltiples compuestos adicionales, seleccionados del grupo consistente en antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de la aongiotensina, diuréticos de tipo no antagonista de la aldosterona, digoxina, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores del receptor beta-adrenérgico, inhibidores de COX-2, inhibidores de la síntesis de colesterol, compuestos antiinflamatorios no esteroides, antagonistas del receptor alfa-1-adrenérgico y agonistas del receptor alfa-2-adrenérgico. Además de ser particularmente adecuada para el uso humano, la presente terapia de combinación también es apropiada para el tratamiento de animales, incluyendo mamíferos tales como caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, y similares. Las nuevas combinaciones de la presente invención exhiben, por ejemplo, una eficacia mejorada, una potencia optimizada, y/o necesidades de dosificación reducidas de los compuestos activos, en relación con regímenes terapéuticos anteriormente descritos en la bibliografía publicada.

Antagonistas del receptor de aldosterona La expresión "antagonista de la aldosterona" o "antagonista del receptor de aldosterona" designa un compuesto capaz de unirse a un receptor de aldosterona, en forma de un inhibidor competitivo de la acción de la propia aldosterona en el sitio del receptor, para modular la actividad de la aldosterona mediada por el receptor.

Los antagonistas de la aldosterona utilizados en los métodos de la presente invención son, en general, compuestos esteroides del tipo espirolactona. La expresión "tipo espirolactona" pretende distinguir una estructura que comprende un resto lactona unido a un núcleo esteroide, típicamente en el anillo esteroide "D", a través de una configuración de enlace espiro. Una subclase de compuestos antagonistas de la aldosterona de tipo espirolactona consiste en compuestos antagonistas de la aldosterona epoxi-esteroides tales como eplerenona. Otra subclase adicional de compuestos antagonistas de tipo espirolactona consiste en compuestos antagonistas de la aldosterona no epoxi-esteroides, tales como espironolactona. Los compuestos antagonistas de la aldosterona epoxi-esteroides utilizados en el método de la presente invención tienen, en general, un núcleo esteroide sustituido con un resto tipo epoxi. La expresión resto "tipo epoxi" pretende abarcar cualquier resto caracterizado por tener un átomo de oxígeno a modo de puente entre dos átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen los siguientes restos: epoxietilo 1 ,3-epoxipropílo 1 ,2-epoxipropilo El término "esteroide", como se utiliza en la frase "epoxi-esteroide", indica un núcleo formado por un resto ciclopenteno-fenantreno que tiene los anillos "A", "B", "C" y "D" convencionales. El resto tipo epoxi puede estar unido al núcleo de ciclopenteno-fenantreno en cualquier posición de unión o sustitución, es decir, fusionado con uno de los anillos del núcleo esteroide, o el resto puede estar sustituido en un miembro de anillo del sistema de anillos. La frase "epoxi-esteroide" pretende abarcar un núcleo esteroide que posee uno o una pluralidad de restos tipo epoxi unidos al mismo. Antagonistas de la aldosterona epoxi-esteroides adecuados para ser utilizados en los presentes métodos incluyen una familia de compuestos que tienen un resto epoxídico fusionado con el anillo "C" del núcleo esteroide. Se prefieren especialmente los compuestos de 20-espiroxano, que se distinguen por la presencia de un resto epoxídico sustituido en 9a, 1 1a. Los compuestos 1 a 1 1 siguientes son ilustrativos de compuestos 9a, 1 1a-epoxiesteroides que se pueden utilizar en los presentes métodos. Un beneficio particular del uso de antagonistas de la aldosterona epoxi-esteroides tal como, por ejemplo, eplerenona, es la elevada selectividad de este grupo de antagonistas de la aldosterona por el receptor mineralo-corticoide. La superior selectividad de eplerenona tiene como consecuencia una reducción de los efectos secundarios que pueden causar los antagonistas de la aldosterona que muestran una unión no selectiva a receptores no mineralo-corticoides, tales como receptores de andrógenos o progesterona. Estos epoxi-esteroides se pueden preparar por procedimientos descritos en Grob et al., Patente de EE.UU. No. 4,559,332. Procedimientos adicionales para la preparación de compuestos 9.1 1 -epoxi-esteroides y sus sales se describen en Ng et al., documento WO 97/21720 y Ng et al., documento WO 98/25948.

CUADRO 1 Antagonista del receptor de aidosterona Compuesto NT Estructura y nombre 1 Acido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, éster metílico, (7a, 11a, 17ß)- Acido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, éster dimetílico, (7a, 11a, 17ß)- Acido 3'H-ciclopropa[6,7]-pregna-4,6-dieno-21-carboxílico, 9,1 1-epox¡-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, (6ß,7ß,1 1a,17ß)- Acido pregn-4-eno-7,21-dicarboxíl¡co, 9,1 1-epox¡-17-h¡droxi-3-oxo-, éster 7-(1-metil-etílico), sal monopotásica, (7a,1 1a,17ß)- 7 Acido 3'H-c¡clopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxíl¡co, 9,1 1 -epox¡-6,7-dihidro-17-h¡drox¡-3-oxo-, éster metílico, (6ß,7ß,11 a,17ß)- 8 Acido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dieno-21 -carboxílico, 9,1 1 -epoxi-6,7-d¡h¡dro-17-hidroxi-3-oxo-, sal monopotásica, (6ß,7ß,11a,17ß)- Acido 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1 ,4,6-trieno-21 -carboxilico, 9,11 -epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona (6ß,7ß,11a,17ß)- 10 Acido pregn-4-eno-7,21-dicarboxílico, 9, 1-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, ?-lactona, éster etílico, (7a,1 1 a,17ß)- 9 Acido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1 -epoxi-17-hidrox¡-3-oxo-, y- lactona, éster 1 -metil-etíl¡co (7a,1 1 ,17ß)- Es particularmente interesante el compuesto epierenona (también conocido como epoximexrenona y CGP 30 083), que es el compuesto 1 que se muestra más arriba. La denominación química de epierenona es ácido pregn-4-eno-7,21 -dicarboxílico, 9,1 1-epox¡-17-hidroxi-3- oxo, ?-lactona, éster metílico, (7a, 1 1 , 17ß)-. Esta denominación química corresponde con el nombre del registro de CAS de epierenona (el número de registro de CAS de epierenona es 107724-20-9). La patente de EE.UU. No. 4.559.332 identifica epierenona con el nombre alternativo de 9a, 1 1 a-epoxi-7a- metoxicarbonil-20-espirox-4-eno-3,21-diona. Esta nomenclatura de "espiroxano" se describe, adicionalmente, por ejemplo, en la columna 2, línea 6 hasta la columna 4, línea 48 de la patente de EE.UU. No. 4.559.332. Epierenona es un antagonista del receptor de aldosterona y posee una especificidad mayor por los receptores de aldosterona que, por ejemplo, espironolactona. La sección de eplerenona como el antagonista de la aldosterona en el presente método sería beneficioso para reducir ciertos efectos secundarios, tales como ginecomastia, que se producen con el uso de antagonistas de la aldosterona que carecen de especificidad. Antagonistas de la aldosterona no epoxi-esteroides adecuados para el uso en los presentes métodos incluyen una familia de compuestos tipo espirolactona definidos por la fórmula I: en la que Cg^H en donde R es un alquilo inferior de hasta 5 átomos de carbono, y en donde / es ClJf"~C16 Residuos de alquilos inferiores nc uyen grupos ramificados y lineales, preferentemente, metilo, etilo y n-propilo.

Compuestos específicos de interés dentro de la fórmula I son los siguientes: 7a-acetiltio-3-oxo-4,15-androstadieno-[17(ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 3-oxo-7a-propioniltio-4,15-androstadieno-[17((ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 6ß,7ß-?t?6??ß?-3-???-4,15-androstadieno-[17((ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 15a, 16a-metilen-3-oxo-4,7a-propioniltio-4-androsteno-[17(ß-1 '-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 6ß,7ß,15a, 16a-dimetilen-3-oxo-4-androsteno-[17(ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 7a-acetiltio-15ß, 16ß-metilen-3-oxo-4-androsteno-[17(ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; 15ß,16ß-metilen-3-oxo-7ß-propioniltio-4-androsteno-[17( -1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona; y 6ß,7ß,15ß,16ß-dimetilen-3-oxo-4-androsteno-[17(ß-1 ')-espiro-5']-perhidrofuran-2'-ona. Métodos para preparar compuestos de la fórmula I se describen en la patente de EE.UU. No. 4.129.564, de Wiechart et al., expedida el 12 de diciembre de 1978.

Otra familia de compuestos no epoxi-esteroides de interés se define por la fórmula II: en donde R1 es alquilo-(C1-3) o acilo-(Ci-3) y R2 es H o alquiÍo-(C1-3). Compuestos específicos de interés dentro de la fórmula II son los siguientes: 1 a-acetiltio-1 5p,16 -metilen-7a-met¡ltio-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21 , 17-carbolactona, y 15p,16p-metilen-1 a,7a-dimetiltio-3-oxo-17a-pregn-4-eno-21 , 17-carbolactona. Métodos para preparar los compuestos de la fórmula II se describen en la patente de EE.UU. No. 4.789.668, de Nickisch et al., expedida el 6 de diciembre de 1988. Todavía otra familia de compuestos no epoxi-esteroides de interés se define por una estructura de la fórmula III: (III) en donde R es alquilo inferior, siendo los grupos alquilo inferior preferidos metilo, etilo, propilo y butilo. Compuestos específicos de interés incluyen: y-lactona del ácido 3p,21-dihidroxi-17a-pregna-5,15-dieno-1 7-carboxílico; 3-acetato de la ?-lactona del ácido 3 ,21-dihidroxi-17a-pregna- 5,1 5-dieno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 3p,21 -dihidroxi-17a-pregn-5-eno-1 7-carboxílico; 3-acetato de la ?-lactona del ácido 3 ,21-dihidroxi-1 7a-pregn-5-eno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 21-dihidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17 -pregna-4,6-dieno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-1 ,4-dieno-17-carboxílico; ?-lactona del ácido 7cc-acilt¡o-21-h¡droxi-3-oxo-1 7a-pregn-4-eno-17-carboxílico; y ?-lactona del ácido 7a-acetiltio-21-dihidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-eno-17-carboxílico. Métodos para la fabricación de los compuestos de la fórmula III se describen en la patente de EE.UU. N° 3,257,390, de Patchett, expedida el 21 de junio de 1966.

Todavía otra familia adicional de compuestos no epoxi esterok.es de interés está representada por la fórmula IV: en la que E' se selecciona del grupo consistente en radicales de etileno, vinileno y (alcanoilo inferior)-tioetileno, E" se selecciona del grupo consistente en radicales etileno, vinileno, (alcanoilo inferior)-tioetileno y (alcanoilo inferior)-tiopropileno; R es un radical metilo, excepto cuando E' y E" son radicales etileno y (alcanoilo inferio)-tioet¡leno, respectivamente, en cuyo caso R se selecciona del grupo consistente en hidrógeno y radicales metilo; y la selección de E' y E" se hace de manera que haya presente al menos un radical (alcanoilo inferior)-tio. Una familia preferida de compuestos no epoxi-esteroides dentro de la fórmula IV está representada por la fórmula V: (V) Un compuesto más preferido de la fórmula V es lactona de 1-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona. Otra familia preferida de compuestos no epoxi-esteroides dentro de la fórmula IV está representada por la fórmula VI: Compuestos más preferidos dentro de la fórmula VI incluyen los siguientes: lactona de 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona; lactona de 7p-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4-en-3-ona; lactona de 1a,7a-diacetiltio-17 -(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androst-4,6-dien-3-ona; lactona de 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-androsta-1 ,4-dien-3-ona; lactona de 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-h¡droxi-19-norandrost-4-en-3-ona; y lactona de 7a-acetiltio-17a-(2-carboxietil)-17p-hidroxi-6a- met¡landrost-4-en-3-ona. En las fórmulas IV-VI, el término "alquilo" pretende abarcar radicales alquilo lineales y ramificados que contienen uno hasta aproximadamente ocho carbonos. La expresión "(alcanoílo inferior)-tio" comprende radicales de la fórmula alquilo inferior O — C-S .

Resulta particularmente interesante el compuesto espironolactona, con la siguiente estructura y nombre formales: "Espirinolactona": acetato de la ?-lactona del ácido 17-hidroxi-7oc-mercapto-3- oxo-17a-pregn-4-eno-21 -dicarboxílico.

Métodos para preparar compuestos de las fórmulas IV-VI se describen en la patente de EE.UU. N° 3,013,012 de Celia et al, expedida el 12 de diciembre de 1961 . Pharmacia Corporation comercializa espironolactona bajo la marca "ALDACTONE", en forma de dosificación de comprimidos, a dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg por comprimido. Pharmacia Corporation comercializada espironolactona en combinación con hidroclorotiazida bajo la marca "ALDACTAZIDE", en forma de dosificación de comprimidos a dosis de espironolactona de 25 mg y 50 mg por comprimido. Otra familia de antagonistas de la aldosterona esteroides está ejemplificada por drospirenona, [6R-(6alfa, 7alfa, 8beta, 9alfa, 10beta, 13beta, -14alfa,15alfa, 16alfa,17beta)] -1 ,3',4',6,7,8,9, 10,1 1 ,12, 13,14, 15,16,20,21 -hexadecahidro-10,13-dimetil-espiro[17H-diciclopropa[6,7:15,16]-ciclopenta[a]-fenantrona-17,2'(5H)-furan]-3,5'(2H)-diona, número de registro de CAS 67392-87-4. Métodos para preparar y usar drospirenona se describen en la patente GB 1550568 1979, prioridad DE 2652761 1976.

Derivados del ácido fíbrico Los derivados del ácido fíbrico, útiles en las combinaciones y métodos de la presente invención, comprenden una amplia variedad de estructuras y funcionalidades. En una modalidad, los derivados del ácido fíbrico utilizados en la presente invención se seleccionan del cuadro 2. Los compuestos terapéuticos del cuadro 2 se pueden usar en la presente invención en una variedad de formas, incluidas las formas de ácido, sal, racematos, enantiómeros, iones bipolares y tautómeros. Los documentos de patente individuales a los que se hace referencia en el cuadro 2 están incorporados al presente documento como referencias.

CUADRO 2 En una modalidad, el derivado de ácido fibrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato y binifibrato. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es clofibrato. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es fenofibrato. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es ciprofibrato. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es bezafibrato. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es gemfibrozil. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es clinofibrato. En otra modalidad, el derivado de ácido fibrico es binifibrato. En otra modalidad , el derivado de ácido fibrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, benzafibrato, gemfibrozil, clinofibrato y binifibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona se selecciona del grupo consistente en eplerenona y espironolactona.

En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es clofibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es fenofibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es ciprofibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es bezafibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es gemfibrozil, y el antagonista del receptor de aldosternona es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es clinofibrato, y el antagonista del receptor de aldsoternoa es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es binifibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es clofibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es fenofibrato, y el antagonista del receptor de aldosternona es espironolactona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es ciprofibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico s bezafibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona.

En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es gemfibrozil, y el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es clinofibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona. En otra modalidad adicional, el derivado de ácido fíbrico es binifibrato, y el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona. Como se ha señalado anteriormente, los antagonistas del receptor de aldosterona y los derivados del ácido fíbrico útiles en la presente terapia de combinación, pueden incluir también los racematos y estereoisómeros, tales como diastereoisómeros y enantiómeros, de estos agentes. Estos estereoisómeros se pueden preparar y separar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida enantiómeros, o separando isómeros de los compuestos de la presente invención. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, isómeros cis o isómeros trans a través de un doble enlace. Todos estos isómeros se contemplan entre los compuestos de la presente invención. Estos isómeros se pueden usar puros o mezclados con los agentes anteriormente descritos. Estos estereoisómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida enantiómeros, o separando isómeros de compuestos de la presente invención. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo, isómeros cis o isómeros trans, a través de un doble enlace. Todos estos isómeros se contemplan entre los compuestos de utilidad en la presente invención. Los compuestos útiles en la presente invención, analizados más adelante, incluyen sus sales, solvatos o profármacos. Los compuestos útiles en la presente invención incluyen también tautómeros.

Formas cristalinas de los compuestos activos Se han identificado formas cristalinas del antagonista de la aldosterona epierenona, que se manipulan fácilmente, son reproducibles en la forma, se preparan fácilmente, son estables y que no son higroscópicas. Estas incluyen la forma H, la forma L, diversos solvatos cristalinos y epierenona amorfa. Estas formas, métodos de preparación de dichas formas y su uso en la preparación de composiciones y medicamentos, se describen en las siguientes publicaciones, incorporadas al presente documento como referencia: WO 01/41535 y WO 01/42272. En una modalidad de la presente invención, el antagonista de la aldosterona empleado comprende epierenona de forma L. En otra modalidad de la presente invención, el antagonista de la aldosterona empleado comprende epierenona de forma H.

Definiciones La expresión "terapia de combinación" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar un trastorno patológico. Esta administración incluye la co-administración de estos agentes terapéuticos de forma sustancialmente simultánea, tal como una única cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos, o en múltiples cápsulas separadas para cada agente inhibidor. Además, esta administración comprende el uso de cada tipo de agente terapéutico de forma secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de medicamentos en el tratamiento del trastorno patológico. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa a modo de adjetivo en este documento para indicar que el sustantivo modificado es adecuado para utilizar en un producto farmacéutico. Cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Iones metálicos más preferidos incluyen, pero no están limitados a, sales de metales alcalinos adecuadas, sales de metales alcalino-térreos apropiadas y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Ejemplos de iones incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, en sus valencias habituales. Iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternario, incluyendo, en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibencil-etilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico, y similares. El término "profármaco" hace referencia a un compuesto químico que se puede convertir en un compuesto terapéutico por procesos metabólicos o químicos simples, en el interior del organismo del sujeto. Los término "profilaxis" y "prevención" incluyen prevenir la aparición de un trastorno patológico clínicamente evidente como tal, o prevenir la aparición de una etapa pre-clínicamente evidente de un trastorno patológico en un sujeto. Este término incluye el tratamiento profiláctico de un sujeto en riesgo de desarrollar un trastorno patológico. El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero y, en particular, un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. La expresión "terapéuticamente eficaz" establece la cantidad de cada agente que alcanzará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno patológico, y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por separado, especialmente mientras minimiza los efectos adversos asociados típicamente con terapias alternativas. El término "tratamiento" incluye cualquier procedimiento, acción, aplicación, terapia, proceso o similar a que se somete un mamífero, particularmente un ser humano, a ayuda médica con el fin de mejorar la situación del mamífero, de forma directa o indirecta. El tratamiento puede incluir, asimismo, enlentecer o detener la progresión de un trastorno cardiovascular clínicamente evidente como tal, o enlentecer o detener la progresión de la aparición de una etapa pre-clínlcamente evidente de un trastorno cadiovascular en un sujeto. El término "hídrido" indica un único átomo de hidrógeno (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o dos radicales hídrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). Cuando se le utiliza, tanto solo como dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" comprende radicales lineales o ramificados que poseen uno a aproximadamente veinte átomos de carbono, o, preferentemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Se prefieren de manera especial los radicales alquilo inferior que tienen uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutílo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" comprende radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferentemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquenilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, butenilo y 4-metil-butenilo. El término "alquinilo'' indica radicales lineales o ramificados que tienen dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferentemente, dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Se prefieren de manera especial radicales alquinilo inferior que tienen dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. Los términos "alquenilo", "alquinilo inferior" comprenden radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, de manera alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" comprende radicales carbocíclicos saturados que tienen tres a doce átomos de carbono. Radicales cicloalquilo más preferidos son los radicales "cicloalquilo inferior", que tienen tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen tres a doce átomos de carbono. Radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. El término "halo" indica halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" comprende radicales en los que uno o más de los átomos de carbono alquilo están sustituidos con halo, según la definición anterior. Están comprendidos específicamente radicales mono-haloalquilo, di-haloalquilo y poli-haloalquilo. Un radical mono-haloalquito, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales di-halo- y poli-haloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo, o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquílo inferior" comprende radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquílo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, dífluoro-clorometilo, dicloro-fluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" comprende radicales alquilo lineales o ramificados, que tienen uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior", que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los término "alcoxi" y "alquiloxi" comprenden radicales lineales o ramificados que contienen oxi, con porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alcoxi más preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono. Ejemplo de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" comprende radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales mono-alcoxialquilo y di-alcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden estar, adicionalmente, sustituidos con uno o más átomos halo tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi. Radicales haloalcoxi más preferidos son los radicales "haloalcoxi inferior", que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo" solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en los que dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera pendiente, o pueden estar fusionados. El término "arilo" comprende radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo pueden estar también sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes, seleccionados, de forma independiente, de alquilo, alcoxialquilo, alquil-aminoalquilo, carboxialquilo, alcoxi-carbonilalquilo, amino-carbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclilo" comprende radicales en forma de anillo, que contienen un heteroátomo, saturados, parcialmente insaturados e insaturados, en los que el heteroátomo se puede seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterocicliclo saturados incluyen un grupo hetero-monocíclico saturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pírrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, pío, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperacinilo, etc); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc); un grupo hetero-monocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidro-tiofeno, dihidro-pirano, dihidro-furano y dihidro-tiazol. El término "heteroarilo" comprende radicales heterocíclicos insaturados. Ejemplos de radicales h ete roe ícl icos insaturados, también designados como radicales "heteroarilo", incluyen un grupo hetero-monocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, plrimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1 ,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo condensado insaturado, que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolllo, indolizinilo, benzoimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazol, tetrazolo-piridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-b]-p¡ridazinilo, etc.), etc; un grupo hetero-monociclico insaturado con 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc; un grupo hetero-monocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc; un grupo hetero-monocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1.3.4-oxad¡azolilo, 1.3.4-oxadiazol¡lo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclilo insaturado y condensado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo hetero-monocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc; un grupo heterociclilo insaturado y condensado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.), y similares. El término abarca también radicales en los que los radicales heterociclilo están fusionados con radicales arilo. Ejemplos de estos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxl, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, unido a un átomo bivalente de azufre. Radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior", que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquiltio inferior son metilito, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltio-alquilo" comprende radicales que contiene un radical alquiltio unido a través del átomo bivalente de azufre a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Radicales alquiltio-alquilo más preferidos son radicales "alquiltio-alquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquiltio-alquilo inferior incluyen metiltio-metilo. El término "alquil-sulfinilo" comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un radical -S(=0)- divalente. Radicales alquil-sulfinilo más preferidos son los radicales "alquil-sulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquil-sulfinilo inferior incluyen metil-sulfinilo, etil-sulfinilo, butil-sulfinilo y hexil-sulfinilo. El término "sulfonilo", tanto si se utiliza solo como enlazado con otro término tal como alquil-sulfonilo, indica, respectivamente, radicales divalentes -SO2-. "Alquil-sulfonilo" comprende radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, definiéndose alquilo como anteriormente. Radicales alquil-sulfonilo más preferidos son radicales "alquil-sulfonilo inferior" que tiene uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales alquil-sulfonilo inferior incluyen metil-sulfonilo, etil-sulfonilo y propil-sulfonilo. Los radicales "alquil-sulfonilo" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos halo tales como flúor, cloro o bromo, para dar radicales haloalquil-sulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" indican NH202S-. El término "acilo" señala un radical proporcionado por el residuo, tras la separación de hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de estos radicales acilo incluyen alcanoílo y radicales aroílo. Ejemplos de estos radicales alcanoílo inferior incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, trifluoroacetilo. El término "carbonilo", tanto si se usa solo como con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", indica -(C=0)-. El término "aroílo" comprende radicales arilo con un radical carbonilo según la definición anterior. Ejemplos de aroílo incluyen benzoílo, naftoílo y similares y el arilo en dicho aroílo puede estar adicionalmente sustituido. Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si se usan solos como con otros términos, tales como "carboxí-alquilo", indican -C02H. El término "carboxi-alquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Se prefieren más los radicales "carboxí-alquilo inferior" que comprenden radicales alquilo inferior, como se han definido anteriormente, y que pueden estar adicionalmente sustituidos en el radical alquilo con halo. Ejemplos de estos radicales carboxi-alquilo inferior incluyen carboxi-metilo, carboxi-etilo y carboxi-propilo. El término "alcoxi-carbonílo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, según la definición anterior, unido a través de un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Se prefieren más los radicales "alcoxí-carbonilo inferior" con porciones alquilo que tienen 1 a 6 carbonos. Ejemplos de estos radicales alcoxi-carbonílo inferior (éster) incluyen metoxi-carbonilo, etoxí-carbonilo, propoxi-carbonilo, butoxi-carbonilo y hexiloxi-carbonilo sustituidos o no sustituidos. Los términos "alquíl-carbonilo", "aril-carbonilo" y "aralquil-carbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, según la definición anterior, unidos a un radical carbonilo. Ejemplos de estos radicales incluyen metíl-carbonílo, etil-carbonilo, fenil-carbonilo y bencíl-carbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "aralquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenil-metilo, trifenil-metilo, fenil-etilo, y difenil-etilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenil-metilo son intercambiables. El término "heterocicli-alquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con heterociclilo saturados y parcialmente insaturados, tales como pirrolidinil-metilo, y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como piridil-metilo, quinolil-metilo, tienil-metilo, furil-etilo y quinolil-etilo. El heteroarilo en dicho hetero-aralquilo puede estar adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "aralcoxi" comprende ralicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxi-alquilo" comprende radicales aralcoxi, unidos a través de un átomo de oxígeno, a un radical alquilo. El término "aralquiltio" abarca radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquil-tioalquilo" comprende radicales aralquiltio, unidos a través de un átomo de azufre, a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. Se prefieren los radicales "aminoalquilo inferior". Ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares. El término "alquilamíno" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren los radicales "N-alquilamino inferior" con porciones de alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Alquilamíno interiores adecuados pueden ser mono- o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, o similares. El término "arilamino" indica grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar adicionalmente sustituidos en la porción del anillo arilo del radical. El término "aralquil-amino" comprende radicales aralquilo unidos a través de un átomo de nitrógeno amino a otros radicales. Los términos "N-aril-aminoalquilo" y "N-aril-N-alquil-aminoalquilo" indican grupos amino que han sido sustituidos con un radical arilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Ejemplos de estos radicales incluyen N-fenil-aminometilo y N-fenil-N-metil-aminometilo. El término "aminocarbonilo" indica un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alquilamino-carbonilo" señala un grupo aminocarbonilo que ha sido sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno amino. Se prefieren los radicales "N-alquil-aminocarbonilo", N,N-d¡alquil-aminocarbonilo". Más preferidos son los radicales "N-alquil-aminocarbonilo inferior" con porciones alquilo inferior según la definición anterior. El término "alquil-aminoalquilo" comprende radicales que tienen uno o múltiples radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "ariloxi-alquilo" comprende radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de oxígeno bivalente. El término "ariltio-alquilo" comprende radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de azufre bivalente. Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de bases libres o de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de las mismas. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" comprende sales habitualmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos, y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no resulta crítica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y adecuadas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de estos ácidos inorgánicos son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumáríco, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoíco, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfóníco, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexil-aminosulfónico, esteárico, algínico, b-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Sales por adición de una base farmacéuticamente aceptables y adecuadas incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales orgánicas preparadas a partir de N,N'-dibencil-etilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metílglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto, haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto.

Mecanismo de acción Sin adherirse a un mecanismo de acción específico para la presente terapia de combinación, se plantea la hipótesis de que la administración de estos antagonistas del receptor de aldosterona y derivados del ácido fíbrico en combinación resulta eficaz a causa de las respuestas simultáneas e interrelacionadas de los tejidos y/u órganos a estas dos clases diferentes de medicamentos: una marcada regulación negativa de los efectos genéticos estimulados por la aldosterona, en respuesta al antagonista de la aldosterona, y una trigliceridemia reducida y un incremento del colesterol HDL en plasma, en respuesta al derivado del ácido fíbrico. Este efecto ofrecería un beneficio cooperativo para el uso terapéutico de un antagonista del receptor de aldosterona. Otro mecanismo adicional de las interacciones terapéuticas entre el antagonista de la aldosterona y un derivado del ácido fíbrico podría surgir de los efectos antiinflamatorios de estos medicamentos, junto con reducciones de los triglicéridos en suero y de la hipertensión, e incremento de los niveles de HDL, lo que proporcionaría un beneficio terapéutico adicional en el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con la aterosclerosis.

Ventajas de la terapia de combinación Los antagonistas del receptor de aldosterona y los derivados del ácido fíbrico seleccionados de la presente invención actúan en combinación para ofrecer más de un beneficio aditivo. Por ejemplo, la administración de una combinación de un antagonista del receptor de aldosterona y de un derivado del ácido fíbrico puede dar como resultado una reducción prácticamente simultánea de los efectos patógenos de múltiples factores de riesgo para la aterosclerosis, tales como elevados niveles de triglicéridos, bajos niveles de HDL, niveles altos de aldosterona, tensión arterial elevada, disfunción endotelial, formación de placa y ruptura de la misma, etc. Los métodos de esta invención actúan, igualmente, a modo de profilaxis y/o tratamiento eficaz de trastornos patológicos, con reducidos efectos secundarios, en comparación con los métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, la administración de derivados del ácido fíbrico puede tener como consecuencia efectos secundarios tales como miotoxicidad o miopatía, incluida rabdomiolisis y secuelas clínicas relacionadas. Además, con la mayor parte de los derivados del ácido fíbrico se requiere una dosis relativamente elevada. La reducción de las dosis del derivado de ácido fíbrico, en la presente terapia de combinación, a niveles menores que las dosis monoterapéuticas convencionales, minimizará o, incluso, eliminará el perfil de efectos secundarios asociado con la presente terapia de combinación, en relación con los perfiles de efectos secundarios asociados con, por ejemplo, la administración monoterapéutica de derivados del ácido fíbrico. La reducción de las dosis de los derivados del ácido fíbrico en la presente terapia de combinación, por debajo de los niveles monoterapéuticos convencionales, facilitará, igualmente, la administración del derivado del ácido fíbrico al sujeto, en relación con la administración monoterapéutica del derivado del ácido fíbrico. Otros beneficios adicionales de la presente terapia de combinación incluyen, pero no están limitados a, el uso de un grupo seleccionado de antagonistas de aldosterona que ofrece un comienzo relativamente rápido del efecto terapéutico y una duración de acción relativamente prolongada. Por ejemplo, una dosis única de uno de los antagonistas del receptor de aldosterona seleccionados puede permanecer asociada con el receptor de aldosterona de manera que pueda proporcionar un bloqueo sostenido de la activación del receptor mineralo-corticoide. Otro beneficio adicional de la presente terapia de combinación incluye, pero no está limitado a, el uso de un grupo seleccionado de antagonistas del receptor de aldosterona, tal como los antagonistas de la aldosterona epoxi-esteroides ejemplificados por eplerenona, que actúan como antagonistas de la aldosterona altamente selectivos, con una reducción de los efectos secundarios que pueden causar los antagonistas de la aldosterona que exhiben una fijación no selectiva a receptores no mineralo-corticoides, tales como receptores de andrógenos o progesterona. Además, el empleo de un antagonista de la aldosterona puede ofrecer un beneficio directo en la prevención o el tratamiento de la disfunción hepática, incluida la formación de ascitis y la fibrosis hepática. Beneficios adicionales de la presente terapia de combinación incluyen, pero no están limitados a, el uso de los métodos de esta invención para tratar individuos que pertenecen a uno o múltiples grupos étnicos específicos, que responden de manera particular a los regímenes terapéuticos descritos. De esta forma, por ejemplo, los individuos de ascendencia africana o asiática pueden beneficiarse, de manera especial, de la terapia de combinación de un antagonista de la aldosterona y un derivado del ácido fíbrico para tratar o prevenir un trastorno patógeno.

Poblaciones de sujetos Determinados grupos son más propensos a los efectos moduladores de la enfermedad de la aldosterona. Los miembros de estos grupos que son sensibles a la aldosterona son típicamente también sensibles a la sal, en donde la tensión arterial de estos individuos aumentará o se reducirá, generalmente, con un aumento y una disminución del consumo de sodio, respectivamente. Aun cuando la presente invención no se debe considerar limitada a la práctica en estos grupos, se contempla que ciertos grupos de sujetos pueden ser especialmente adecuados para la terapia con la presente invención. En consecuencia, los sujetos que se pueden beneficiar del tratamiento o profilaxis según los métodos de la presente invención, son sujetos humanos que exhiben, por lo general, una o más de las siguientes características: (a) el consumo medio de cloruro sódico al día en estos sujetos es de al menos aproximadamente 4 gramos, en particular cuando esta condición se cumple a lo largo de un intervalo cualquiera de un mes, durante al menos uno o más intervalos mensuales, durante un período anual determinado. La ingesta diaria media de sodio por parte del sujeto es, preferentemente, de al menos 6 gramos, más preferentemente, de al menos 8 gramos y, de forma todavía más preferente, de al menos 12 gramos. (b) El sujeto exhibe un incremento de la tensión arterial sistólica y/o de la tensión arterial diastólica de al menos aproximadamente 5%, preferentemente, de alrededor de 7% y, más preferentemente, de al menos aproximadamente 10%, cuando la ingesta diaria de cloruro sódico por parte del mismo sujeto se aumenta desde menos de aproximadamente 3 g/día a al menos aproximadamente 10 g/día. (c) La relación de actividad de la aldosterona plasmática (ng/dl) a la renina plasmática (ng/ml/h) en el sujeto es mayor que aproximadamente 30, preferentemente mayor que aproximadamente 40, más preferentemente, mayor que aproximadamente 50; y, de forma todavía más preferente, mayor que aproximadamente 60. (d) El sujeto presenta niveles bajos de resina plasmática; por ejemplo, la actividad matutina de la renina plasmática en el sujeto es menor que aproximadamente 1.0 ng/dl/h, y/o el valor medio de renina activa en el sujeto es menor que aproximadamente 15 pg/ml. (e) El sujeto padece o es susceptible a sufrir tensión arterial sistólica y/o diastólica elevada. En general, la tensión arterial sistólica (medida, por ejemplo, por esfigmomanometría de mercurio con manguito, con el sujeto sentado) del sujeto es de al menos aproximadamente 130 mm Hg, preferentemente, al menos de aproximadamente 140 mm Hg, y, más preferentemente, de al menos aproximadamente 150 mm Hg, y la tensión arterial diastólica (medida, por ejemplo, por esfigmomanometría de mercurio con manguito, con el sujeto sentado) del sujeto es de al menos aproximadamente 85 mm Hg, preferentemente, de al menos aproximadamente 90 mm Hg y, más preferentemente, de al menos aproximadamente 100 mm Hg. (f) La relación sodio a potasio en orina/mmol/mmol) del sujeto es menor que aproximadamente 6, preferentemente, menor que aproximadamente 5.5, más preferentemente, menor que aproximadamente 5 y de manera todavía más preferente, menos que aproximadamente 4.5. (g) El nivel de sodio en orina del sujeto es de al menos 60 mmoles al día, en especial cuando esta condición se cumple a lo largo de un intervalo cualquiera de un mes, durante al menos uno o más intervalos mensuales, durante un período anual determinado. El nivel de sodio en orina del sujeto es, preferentemente, de al menos aproximadamente 100 mmoles al día, más preferentemente, de al menos aproximadamente 150 mmoles al día y, de forma todavía más preferente, de 200 mmoles al día. (h) La concentración plasmática de una o más endotelinas, en particular de la ET-1 inmunorreactiva plasmática, en el sujeto es elevada. La concentración plasmática de ET-1 es, preferentemente, mayor que aproximadamente 2.0 pmoles/l, más preferentemente, mayor que aproximadamente 4.0 pmoles/l y, de manera todavía más preferente, mayor que aproximadamente 8.0 pmoles/l. (i) El sujeto exhibe una tensión arterial que es sustancialmente refractaria al tratamiento con un inhibidor de la ECA, en particular, un sujeto cuya tensión arterial disminuye menos de aproximadamente 8 mm Hg, preferentemente, menos de 5 mm Hg y, más preferentemente, menos de 3 mm Hg, en respuesta a 10 mg/día de enalapril, en comparación con la tensión arterial del sujeto sin terapia antihipertensiva. (j) El sujeto presenta hipertensión arterial expandida por volumen de sangre o hipertensión arterial límite expandida por volumen de sangre, es decir, hipertensión en la que el volumen de sangre incrementado, como consecuencia de una retención incrementada de sodio, contribuye a la tensión arterial. (k) El sujeto es un individuo no modulador, es decir, el individuo muestra una respuesta positiva roma a la velocidad de flujo sanguíneo renal y/o de la producción suprarrenal de aldosterona a una elevación de la ingesta de sodio o a la administración de angiotensina II, en especial cuando la respuesta es menor que la manifestada por individuos tomados como muestra de la población geográfica general (por ejemplo, individuos del mismo país de origen que el sujeto, o del país en el que resida el sujeto), preferentemente, cuando la respuesta es menos que 40% de la media de población, más preferentemente, menor que 30% y, de forma todavía más preferente, menor que 20%. (I) El sujeto tiene o es susceptible de padecer una disfunción renal, en particular una disfunción renal seleccionada de uno o múltiples elementos del grupo consistente en velocidad de filtración glomerular reducida, microalbuminuria y proteinuria. (m) El sujeto padece o es susceptible de sufrir una enfermedad cardiovascular, especialmente una enfermedad cardiovascular seleccionada de uno o múltiples elementos del grupo consistente en insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, cardiomiopatía hipertrófica e insuficiencia cardiaca diastólica. (n) El sujeto tiene o es susceptible de padecer una enfermedad del hígado, particularmente cirrosis hepática. (o) El sujeto sufre o es susceptible de padecer edema, en particular, edema seleccionado de uno o más elementos del grupo consistente en edema de tejidos periféricos, congestión hepática o esplénica, ascitis hepática y congestión respiratoria o pulmonar. (p) El sujeto presenta o es susceptible de presentar resistencia a la insulina, en particular, diabetes mellitus tipo I o tipo II, y/o sensibilidad a la glucosa. (q) El sujeto tiene al menos 55 años de edad, preferentemente, al menos aproximadamente 60 años de edad y, más preferentemente, al menos aproximadamente 65 años de edad. (r) El sujeto es, total o parcialmente, miembro de al menos un grupo étnico seleccionado del grupo étnico asiático (en especial, japonés), el grupo étnico indo-americano y el grupo étnico negro. (s) El sujeto presenta uno o múltiples marcadores genéticos asociados con la sensibilidad a la sal. (t) El sujeto es obeso, preferentemente, con más de 25% de grasa corporal, más preferentemente, con más de 30% de grasa corporal y, de forma todavía más preferente, con más de 35% de grasa corporal. (u) El sujeto tiene familiares de 1 er, 2° ó 3er grado que son o fueron sensibles a la sal, significando familiares de 1 er grado padres o familiares que comparten uno o ambos padres; familiares de 2° grado, abuelos y familiares que comparten uno o más de los mismos abuelos, y familiares de 3er grado, bisabuelos y familiares que comparten uno o más de los mismos bisabuelos. Preferentemente, estos individuos tienen cuatro o más familiares de 1 er, 2° ó 3er grado sensibles a la sal; más preferentemente, ocho o más de estos familiares; todavía más preferentemente, 16 o más de estos familiares y, de manera todavía más preferente, 32 o más de estos familiares.

A menos que se indique lo contrario, los valores señalados anteriormente representan, preferentemente, un valor medio, más preferentemente, un valor diario medio basado en al menos dos mediciones. De manera preferible, el sujeto que requiere el tratamiento satisface al menos dos o más de las características anteriores, o al menos tres o más de las características anteriores, o al menos cuatro o más de las características anteriores.

Dosificaciones y regímenes terapéuticos Dosificación del antagonista del receptor de aldosterona La cantidad de antagonista/bloqueador del receptor de aldosterona que se administra y el régimen de dosificación para los métodos de esta invención dependen de una variedad de factores, incluida la edad, peso, sexo y situación médica del sujeto, la gravedad del efecto patógeno, la vía y frecuencia de administración, así como del bloqueador de aldosterona particular utilizado, por lo que pueden variar ampliamente. Puede ser apropiada una dosis diaria administrada al sujeto de aproximadamente 0.001 a 30 mg/kg de peso corporal, preferentemente, entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, más preferentemente, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, todavía más preferentemente, entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal y, de la forma más preferida, entre aproximadamente 0.01 y 5 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria del antagonista de la aldosterona administrada a un sujeto humano vahará, típicamente, desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 2000 mg. En una modalidad de la presente invención, el intervalo de la dosis diaria es desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 400 mg. En otra modalidad de la presente invención, el intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg. En una modalidad adicional de la presente invención, el intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg. En otra modalidad de la presente invención, el intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg. En una modalidad adicional de la presente invención, el intervalo de dosis diaria es desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 100 mg. En otra modalidad de la presente invención, la dosis diaria se selecciona del grupo consistente en aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12.5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, y aproximadamente 100 mg. En una modalidad adicional de la presente invención, la dosis diaria se selecciona del grupo consistente en aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, y aproximadamente 100 mg. El presente método comprende, de manera específica, una dosis diaria del bloqueador de aldosterona que no produzca ningún efecto diurético y/o antihipertensivo sustancial. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día. La dosificación del antagonista de la aldosterona se puede determinar y ajustar en base a la medición de la tensión arterial o de marcadores suplentes adecuados (incluidos, sin limitación, péptidos natriuréticos, endotelinas y otros marcadores adicionales que se analizan más adelante). Los niveles de tensión arterial y/o marcadores suplentes tras la administración del antagonista de la aldosterona se pueden comparar, con respecto a los correspondientes niveles iniciales, previos a la administración del antagonista de la aldosterona, para determinar la eficacia del presente método, valorándolos de la forma necesaria. Ejemplos no limitantes de marcadores suplentes, útiles en el método, son marcadores suplentes para las enfermedades renal y cardiovascular.

Dosificación preventiva Resulta beneficioso administrar el antagonista de la aldosterona de forma preventiva, antes de un diagnóstico de dichos trastornos cardiovasculares, y proseguir la administración del antagonista de la aldosterona durante el período en el que el sujeto es susceptible de sufrir trastornos cardiovasculares. Es posible instaurar la administración de una dosis preventiva de un compuesto antagonista de la aldosterona en individuos sin una presentación clínica destacable, pero que, sin embargo, son susceptibles de padecer trastornos patológicos. Estas dosis preventivas del antagonista de la aldosterona pueden ser, pero no necesariamente, menores que las dosis usadas para tratar el efecto patógeno específico de interés.

Dosificación en la patología cardiovascular La dosificación para tratar patologías de la función cardiovascular se puede determinar y ajustar en base a la medición de la concentración en sangre de péptidos natriuréticos. Péptidos natriuréticos son un grupo de péptidos estructuralmente similares, pero genéticamente diferentes, que ejercen diversas acciones sobre la homeostasia cardiovascular, renal y endocrina. El péptido natriurético auricular ("ANP") y el péptido natriurético cerebral ("BNP") tienen su origen en la célula del miocardio, en tanto que el péptido natriurético del tipo C ("CNP") es de origen endotelial. ANP y BNP se unen al receptor A de péptidos natriuréticos ("NPR-A"), el cual, a través del guanosin-monofosfato 3'-5'-cíclico (cGMP), media en la natriuresís, vasodilatación, inhibición de renina, antimitogénesis y propiedades lusitrópicas. Niveles elevados de péptidos natriuréticos en la sangre, en especial, los niveles en sangre de BNP, se observan, por lo general, en sujetos bajo condiciones de expansión del volumen de sangre y tras una lesión vascular tal como un infarto agudo de miocardio, permaneciendo elevados durante un período prolongado después del infarto (Uusimas et al.; Int. J. Cardiol. 1999; 69; 5-14). Un descenso de los niveles de péptidos natriuréticos en relación con el nivel inicial, medido antes de la administración del antagonista de la aldosterona, indica una reducción del efecto patológico de la aldosterona y proporciona, por lo tanto, una correlación con la inhibición del efecto patológico. Los niveles en sangre del péptido natriurético deseado se pueden comparar, por tanto, con el nivel inicial, previo a la administración del antagonista de la aldosterona para determinar la eficacia del presente método de tratamiento del efecto patológico. Basándose en las citadas mediciones del nivel de péptidos natriuréticos, la dosificación del antagonista de la aldosterona se puede ajustar para reducir el efecto patológico cardiovascular. Del mismo modo, se pueden identificar también patologías cardiacas, determinando la dosificación apropiada, sobre la base de los niveles circulantes y en orina de cGMP. Un incremento del nivel de plasma de cGMP es paralelo a un descenso de la tensión arterial media. La excreción aumentada en orina de cGMP se correlaciona con la natriuresis. Asimismo, se pueden identificar patologías cardiacas por una fracción de eyección reducida, o por la presencia de un infarto de miorcardio, insuficiencia cardiaca o hipertrofia del ventrículo izquierdo. Esta última se puede identificar por eco-cardiografía o por imágenes de resonancia magnética, utilizando estas técnicas para monitorizar la evolución del tratamiento y la adecuación de la dosificación. En otra modalidad de la invención, por consiguiente, se pueden utilizar los métodos de la presente invención para reducir los niveles de péptidos natriuréticos, en particular, de los niveles de BNP, tratando, de esta forma, también las patologías cardiovasculares asociadas.

Igualmente, es posible identificar patologías cardiovasculares por la presencia de niveles elevados en sangre o en tejidos de la proteína C reactiva (CRP). En otra modalidad adicional de la invención, por lo tanto, se pueden utilizar los métodos de la presente invención para reducir los niveles de proteína C reactiva, tratando, de este modo, también las patologías cardiovasculares relacionadas.

Dosificación en la patología renal La dosificación para tratar patologías de la función renal se puede determinar y ajustar sobre la base de la medición de la proteinuria, microalbuminuria, velocidad reducida de filtración glomerular (GFR) o aclaramiento reducido de creatinina. La proteinuria se identifica por la presencia de más de aproximadamente 0.3 g de proteínas urinarias en la orina de 24 horas. La microalbuminuria se identifica por un incremento de ía albúmina urinaria de análisis. Basándose en estas determinaciones, la dosificación del antagonista de la aldosterona se puede ajustar para mejorar un efecto patológico renal.

Dosificación en la patología por neuropatía La neuropatía, en especial, la neuropatía periférica, se puede identificar, y los ajustes de dosificación se pueden basar, en el examen neurológico de un déficit sensorial o de la capacidad motora sensorial.

Dosificación en la patología por retinopatía Por medio de un examen oftalmológico se puede identificar la retinopatía y realizar los ajustes necesarios de dosificación.

Dosificación del derivado del ácido fíbrico En general, la dosis diaria total de un derivado del ácido fíbrico puede estar en el intervalo desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 3000 mg/día, en una dosis única o dosis divididas. Por ejemplo, gemfibrozil o clinofibrato se administran frecuentemente por separado a una dosis de 1200 mg/día. A menudo, clofibrato se administra a una dosis de 2000 mg/día. Binifibrato se administra, con frecuencia, a una dosis de 1800 mg/día. No obstante, se entiende que el nivel especifico de dosis para cada paciente dependerá de una variedad de factores, incluida la actividad del agente específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud, sexo, dieta, hora de administración, velocidad de excreción, combinación seleccionada de agentes activos, gravedad de la situación particular o del trastorno tratado, y de la forma de administración. Dosificaciones apropiadas pueden determinarse en ensayos. La relación de antagonista del receptor de aldosterona a derivado del ácido fíbrico (peso/peso) oscilará, sin embargo, típicamente desde aproximadamente 1 :1 ,000 hasta aproximadamente 1 :1 , o de aproximadamente 1 :500 hasta aproximadamente 1 :10, o desde aproximadamente 1 :200 hasta aproximadamente 1 :20, o de aproximadamente 1 :100 hasta aproximadamente 1 :50. La dosis diaria total de cada medicamento se puede administrar al paciente en una dosis única, o en múltiples sub-dosis proporcionales. Las sub-dosis se pueden administrar dos a ocho veces al día. Las dosis pueden estar en forma de liberación inmediata o en forma de liberación sostenida eficaz para obtener los resultados deseados. Cuando así resulte adecuado, se pueden utilizar formas de dosificación únicas que comprenden el antagonista del receptor de aldosterona y el derivado del ácido fíbrico.

Régimen de dosificación Como se ha señalado anteriormente, el régimen de dosificación para prevenir, tratar, aliviar o mejorar un trastorno patológico, con las combinaciones y composiciones de la presente invención, se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, estos factores incluyen tipo, edad, peso, sexo, dieta y situación médica del paciente, tipo y gravedad de la enfermedad, vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológícos de los agentes activos particulares empleados, si se utiliza un sistema de suministro del medicamento, y si los agentes se administran con otros ingredientes adicionales. Por consiguiente, el régimen de dosificación utilizado puede variar ampliamente, desviándose, por lo tanto, del régimen de dosificación preferido anteriormente señalado.

El tratamiento inicial de un paciente efecto de un trastorno hiperlipidémico puede comenzar con las dosificaciones indicadas anteriormente. El tratamiento se deberá continuar, en general, del modo necesario durante un período de varias semanas a varios meses o años, hasta que el trastorno hiperlipidémico esté bajo control o haya sido eliminado. Los pacientes sometidos a tratamiento con las combinaciones o composiciones descritas en este documento se pueden monitorizar de forma rutinaria, por ejemplo, en el tratamiento de patologías cardiovasculares específicas, por medio de la medición de la tensión arterial, la fracción de eyección, LDL o HDL sérico o niveles de colesterol total o niveles de triglicéridos totales, por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica, para determinar la eficacia de la terapia de combinación. El análisis continuo de estos datos permite la modificación del régimen terapéutico durante la terapia, de modo que, en cada momento, se administren las cantidades efectivas óptimas de cada tipo de agente activo. De esta forma, se puede determinar también la duración del tratamiento. De esta manera, es posible modificar racionalmente el programa de régimen terapéutico/dosificación a lo largo de la terapia para administrar la menor cantidad de antagonista del receptor de aldosterona y derivado del ácido fíbrico que muestre una eficacia satisfactoria. De este modo, la administración sólo se realiza durante el tiempo necesario para tratar o prevenir eficazmente el trastorno patológico.

En la terapia de combinación, la administración del antagonista del receptor de aldosterona y del derivado de ácido fíbrico pueden tener lugar de manera secuencial, con formulaciones separadas, o se puede realizar mediante la administración simultánea en una única formulación o formulaciones separadas. La administración se puede llevar a cabo por cualquier vía apropiada, prefiriéndose la vía oral. Las unidades de dosificación usadas pueden contener, de manera ventajosa, uno o más antagonistas del receptor de aldosterona y uno o más derivados del ácido fíbrico, en las cantidades anteriormente descritas. La dosificación por vía oral se puede efectuar en un régimen de una única dosis diaria, múltiples dosis espaciadas a lo largo del día, una única dosis en días alternativos, una única dosis cada varios días, u otros regímenes apropiados. El antagonista del receptor de aldosterona y el derivado del ácido fíbrico utilizados en la terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente, en una forma de dosificación combinada, o en formas de dosificación separadas previstas para la administración oral sustancialmente simultánea. Asimismo, los antagonistas del receptor de aldosterona y los derivados del ácido fíbrico se pueden administrar de manera secuencial, administrándose cada ingrediente activo en un régimen que exige una doble ingesta. De esta forma, un régimen puede consistir en la administración secuencial del antagonista del receptor de aldosterona y del derivado del ácido fíbrico con una ingesta separada y espaciada de estos agentes activos. El período entre las distintas etapas de ingestión puede oscilar entre pocos minutos a varias horas, dependiendo de las propiedades de cada agente activo, tales como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, semivida en plasma y perfil cinético del agente activo, así como dependiendo también de la edad y estado del paciente. La planificación de las dosis puede depender, igualmente, de los ritmos circadianos o de otro tipo para los efectos patológicos de los agentes, tal como la aldosterona, que se pueden bloquear de forma óptima en el momento de su concentración máxima. La terapia de combinación, tanto si la administración es simultánea, sustancialmente simultánea como secuencial, puede implicar un régimen que establezca la administración del antagonista del receptor de aldosterona por vía oral o intravenosa, y del derivado del ácido fíbrico por vía oral o intravenosa. Tanto en el caso en que estos agentes activos se administren por vía oral o intravenosa, separados o juntos, cada uno de ellos estará contenido en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes u otros componentes adicionales para la formulación farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables se han dado anteriormente.

Combinaciones v composiciones La presente invención está dirigida, adicíonalmente, a combinaciones, incluidas las composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más antagonistas del receptor de aldosterona y uno o más derivados del ácido fíbrico. En una modalidad, la presente invención se dirige a una combinación que comprende una primera cantidad del antagonista del receptor de aldosterona, o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la primera y segunda cantidades de los agentes activos comprenden, conjuntamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes. Los antagonistas del receptor de aldosterona y los derivados del ácido fíbrico preferidos, utilizados en la preparación de las composiciones, son los anteriormente mencionados. Las combinaciones y composiciones que comprenden un antagonista del receptor de aldosterona y un derivado del ácido fíbrico de la presente invención, se pueden administrar para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos patológicos, como se ha expuesto anteriormente, por cualquier medio que dé lugar al contacto de estos agentes con su sitio de acción en el organismo. Para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos patológicos anteriormente mencionados, la combinación administrada puede comprender los compuestos activos como tales. De manera alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas, debido a su mayor solubilidad en agua con respecto al compuesto original. Las combinaciones de la presente invención se pueden presentar, también, con un vehículo aceptable, en forma de una composición farmacéutica. El vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no deben ser perjudiciales para el paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y se formula, preferentemente, con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener desde 0.05% hasta 95% en peso de compuestos activos. Asimismo, pueden haber presentes otras sustancias farmacológicamente activas, incluidos otros compuestos de utilidad en la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas, tales como mezclas de los componentes. Las combinaciones y composiciones de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para ser utilizado con productos farmacéuticos. Se prefiere, por lo general, la administración oral del antagonista del receptor de aldosterona y del derivado del ácido fíbrico. La cantidad de cada agente activo en la combinación o composición, necesaria para lograr el efecto biológico deseado, dependerá de una serie de factores, incluidos los analizados más adelante con respecto al régimen de tratamiento. Las formulaciones de dosis unitaria para administración oral, tales como comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 500 mg, o desde aproximadamente 0.75 hasta aproximadamente 250 mg, o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg del antagonista del receptor de aldosterona, y/o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 3000 mg del derivado del ácido fíbrico. La administración oral del antagonista del receptor de aldosterona y de los derivados del ácido fíbrico de la presente invención puede incluir formulaciones, como son bien conocidas en la técnica, que proporcionen una liberación inmediata o una aportación prolongada o sostenida del medicamento al tracto gastrointestinal por medio de una serie de mecanismos. Las formulaciones de liberación inmediata incluyen, pero no están limitadas a, soluciones orales, suspensiones orales, comprimidos o cápsulas de rápida disolución, comprimidos desintegrantes y similares. Las formulaciones de liberación prolongada o sostenida incluyen, pero no están limitadas a, una liberación sensible al pH desde la forma de dosificación, basada en el pH variable del tracto gastrointestinal, erosión lenta de un comprimido o cápsula, retención en el estómago, basada en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosificación al revestimiento mucoso del tracto intestinal, o liberación enzimática del fármaco activo desde la forma de dosificación. El efecto pretendido es ampliar el período de tiempo durante el que la molécula del medicamento activo se suministra al sitio de acción, mediante la manipulación de la forma de dosificación. De esta manera, las formulaciones de liberación controlada con recubrimiento entérico se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar en unidades discretas tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos que contienen, cada una, una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención, en forma de polvo o granulado; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Como se ha indicado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya la etapa de asociar el o los agentes activos con el vehículo (que puede estar formado por uno o múltiples ingredientes adicionales). En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el o los agentes activos con un vehículo líquido o sólido, finamente dividido, o ambos, y, a continuación, en caso necesario, dando forma al producto. Por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos de los agentes activos, opcionalmente con uno o múltiples ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agentes tensioactivos/dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar, por ejemplo, moldeando el compuesto el polvo en una máquina apropiada.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes habitualmente utilizados en la técnica, tal como agua. Estas composiciones pueden comprender también un coadyuvante, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y aromáticos. En cualquier caso, la cantidad de antagonista del receptor de aldosterona y derivado del ácido fíbrico que se puede combinar con materiales de vehículo para producir una forma de dosificación única de administración, variará en función del sujeto tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación sólidas para administración oral, incluidas cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulados, anteriormente indicados, comprenden los agentes activos de la presente invención mezclados con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación pueden incluir también, como en la práctica general, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Adicionalmente, los comprimidos y pildoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos. Vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen todos los anteriormente mencionados, y similares. Las citadas consideraciones referentes a formulaciones y procedimientos de administración, son bien conocidas en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Por ejemplo, la formulación de medicamentos se estudia en Hoover, John E., Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, 1975; Liberman et al., compiladores, Pharmaceutical Dosaqe Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe et al., compiladores, Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Edición), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

En el cuadro 3 se describen combinaciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención.

CUADRO 3 Ejemplos de combinaciones ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DERIVADOS DEL ACIDO DE ALDOSTERONA FIBRICO (NUMERO DE COMPUESTO-CUADRO 2) Eplerenona B-1 Eplerenona B-2 Eplerenona B-3 Eplerenona B-4 Eplerenona B-5 Eplerenona B-6 Eplerenona B-7 Espironolactona B-1 Espironolactona B-2 Espironolactona B-3 Espironolactona B-4 Espironolactona B-5 Espironolactona B-6 Espironolactona B-7 A efectos terapéuticos, los componentes activos de esta invención de terapia de combinación se combinan, de manera habitual, con uno o múltiples coadyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los componentes se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y potasio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol poli(vinílico), comprimiéndolos o encapsulándolos a continuación para su administración de liberación controlada, como se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo de hidroxipropil metilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones inyectables, estériles e isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que poseen uno o varios de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones de administración oral. Los componentes se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración adicionales son bien y extensamente conocidos en la técnica farmacéutica.

Kits La presente invención comprende, adicionalmente, kits que son adecuados para su uso, llevando a cabo los métodos de tratamiento y/o profilaxis anteriormente descritos. En una modalidad, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más antagonistas del receptor de aldosterona, y una segunda forma de dosificación que comprende uno o más derivados del ácido fíbrico, en cantidades suficientes para llevar a efecto los métodos de la presente invención. Preferentemente, la primera forma de dosificación y la segunda forma de dosificación comprenden, conjuntamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de estos agentes para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno patológico. En una modalidad, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende eplerenona o espironolactona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico, identificado en el cuadro 2, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la presente invención. En otra modalidad adicional, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende eplerenona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico. En otra modalidad, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende eplerenona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico, identificado en el cuadro 2.

En una modalidad adicional, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende epierenona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico seleccionado del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil. En otra modalidad, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende espironolactona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico. En otra modalidad adicional, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende espirolactona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico, identificado en el cuadro 2. En una modalidad adicional, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende espirolactona, y una segunda forma de dosificación que comprende un derivado del ácido fíbrico seleccionado del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, benzafibrato y gemfibrozil. En otra modalidad, el kit comprende instrucciones escritas en las que se señala la forma en que se puede utilizar el contenido del kit por parte del sujeto. Las instrucciones escritas serán de utilidad, por ejemplo, para que el sujeto obtenga un efecto terapéutico sin inducir efectos secundarios indeseados. En otra modalidad adicional, las instrucciones escritas comprenden todo o parte de la etiqueta del producto, aprobada por una agencia de control de medicamentos para el kit.

Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar diversos aspectos de la presente invención.

EJEMPLO 1 Tratamiento terapéutico Ejemplos no limitantes de los programas y protocolos de ensayo in vitro e in vivo que se pueden utilizar para evaluar el beneficio terapéutico de los antagonistas del receptor de aldosterona y derivados del ácido fíbrico, tanto separados como en combinación, para tratar o prevenir trastornos patológicos, según se describen en las referencias enumeradas a continuación, que se incorporan al presente documento como referencia.

EJEMPLO 2 Tratamiento terapéutico para mejorar la disfunción endotelial en la aterosclerosis inducida por la dieta en conejos Se lleva a cabo un estudio para ensayar la eficacia de una combinación terapéutica de un antagonista del receptor de aldosterona y un derivado del ácido fíbrico, para determinar si la terapia de combinación es capaz de prevenir la disfunción endotelial que se produce en la aterosclerosis Métodos Se distribuyen de forma aleatoria conejos blancos de Nueva Zelanda en cuatro grupos de tratamiento. 32 conejos se mantienen bajo dieta normal (NC) o con 1 % de colesterol (HC) durante 8 semanas. Después de las 2 primeras semanas, 16 conejos se distribuyen aleatoriamente para recibir solución salina (S) o el antagonista del receptor de aldosterona eplerenona (20 mg/kg, dos veces al día, a través de una sonda esofágica), más el derivado del ácido fíbrico gemfibrozil (50 mg/kg, dos veces al día, por sonda esofágica) durante 6 semanas adicionales. Los conejos se someten a eutanasia al final de las 8 semanas y se extraen las aortas para estudios de tensión isométrica y determinación de la generación de superóxido (02') en segmentos vasculares por quimioluminiscencia con lucigenina (250 µ?). Los vasos se pre-constriñen con fenilefrina (3 x 10"7) a aproximadamente 50% de la constricción máxima y se ensayan las respuestas a las dosis a acetilcolina (Ach) y nitroglicerina (NTG).

Resultados Se determinan las relajaciones máxima con Ach, NTG, la DE50, valores (M) y conteo de 02' (por mg de peso seco). Se espera que la terapia de combinación mejore la función endotelial y reduzca la generación de 02' en la aterosclerosis inducida por la dieta. En otro aspecto adicional de este ejemplo, se puede obtener también un beneficio terapéutico con otras combinaciones, utilizando un antagonista del receptor de aldosterona diferente o adicional, tal como espironolactona, y/o un derivado del ácido fibrico diferente o adicional, tal como fenofibrato, ciprofibrato o bezafibrato.

EJEMPLO 3 Estudio comparativo de la eficacia y seguridad de epierenona v gemfibrozil, tanto solos como en combinación entre sí, en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo e hipertensión arterial Se lleva a cabo un estudio clínico para evaluar el efecto de gemfibrozil y epierenona, administrados solos o en combinación entre sí, después de 9 meses de tratamiento, sobre la variación de la tensión arterial (TA) y sobre la variación de la masa del ventrículo izquierdo (MVL), medida por imágenes de resonancia magnética (MRI) en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo (LVH) y con hipertensión esencial. El estudio es un ensayo multicéntrico, aleatorio, doble ciego, con incorporación de placebo y grupos paralelos, en el que participan un mínimo de 150 pacientes con LVH e hipertensión arterial, consistente en un período de análisis de petratamiento de una a dos semanas de duración, seguido por un período de incorporación de placebo, simple ciego, de dos semanas y un período de tratamiento doble ciego de nueve meses de duración. Los pacientes que van a participar en el período de incorporación de placebo simple ciego (1 ) se someten a un electrocardiograma que evidenciará LVH (a) de acuerdo con los criterios de voltaje se Sokolow Lyon (Sokolow M et al., Am Heart J 1949; 37:161 ), o (b) según los criterios de Devereux (LVMI = 134 g/m2 para el hombre y = 1 0 g/m2 para la mujer; véase Neaton JD et al., JAMA 1993;27:713-724); y (2) tendrán una tensión arterial en posición sentada como las siguientes: (a) TADse < 1 10 mm Hg y TASse = 180 mm Hg, si se encuentran tratados en la actualidad con medicación antihipertensiva; o (b) TADse = 85 mm Hg y < 114 mm Hg, y TASse > 140 mm Hg y = 200 mm Hg si no se encuentran bajo tratamiento actual con medicación antihipertensiva. Durante el período de incorporación de placebo simple ciego en la Visita 2, todos los pacientes deberán disponer de un ecocardiograma que demuestre LVH según los criterios de Devereux. Después de cumplimentar el período de incorporación de placebo simple ciego, de dos semanas, y después de haberse recibido la MRI, aprobada como aceptable por el laboratorio central, los pacientes se distribuyen aleatoriamente a uno de tres grupos: eplerenona, gemfibrozil o eplerenona más gemfibrozil. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento doble ciego, los pacientes recibirán (1 ) 50 mg de eplerenona más placebo, (2) 600 mg de gemfibrozil más placebo, o (3) 50 mg de eplerenona más 600 mg de gemfibrozil. La dosis de la medición de estudio se incrementará para todos los pacientes en la Semana 2 a (1 ) 100 mg de eplerenona más placebo, (2) 1200 mg de gemfibrozil más placebo, o (3) 100 mg de eplerenona más 1200 mg de gemfibrozil. En la semana 4, la dosis de la medición de estudio se incrementará para todos los pacientes a (1 ) 200 mg de eplerenona más placebo, (2) 1800 mg de gemfibrozil más placebo, o (3) 200 mg de eplerenona más 1800 mg de gemfibrozil. Si en la semana 16 o en cualquier visita subsiguiente, el paciente exhibe una TDA sostenida e incontrolada (por ejemplo, TADse = 90 mm Hg o TASse > 180 mm Hg, persistente durante dos visitas consecutivas, separadas por 3-10 días), el paciente se retirará de su participación en el estudio. Asimismo, se anulará la participación en el estudio de pacientes que desarrollen cálculos biliares o muestren rabdomiolisis sintomática. Si un paciente está recibiendo tratamiento doble ciego y experimenta hipotensión sintomática en cualquier momento del ensayo, se le dará de baja del estudio. Aquellos pacientes que tomen medicación abierta, ésta se reducirá progresivamente, en una secuencia inversa a la utilizada, hasta resolver la hipotensión. Si después de interrumpir la totalidad de los medicamentos abiertos, sigue habiendo hipotensión, se dará de baja al paciente del estudio. En cualquier momento del estudio, si el nivel de potasio en suero se encuentra elevado (> 5.5 mEq/l) en mediciones repetidas (con niveles también incrementados de ÑUS (BUN) y creatinina, separación de la muestra y envío a los laboratorios local y central, decisión terapéutica basada en el valor local) en dos visitas consecutivas separadas por 1 -3 días, el paciente será dado de baja.

Observación: Si los niveles de ÑUS y/o creatinina se encuentran elevados de forma importante con respecto a los valores iniciales (creatinina = 2.0 mg/dl o = 1.5 x valor inicial, o ÑUS = 35 mg/dl, o = 2x el valor inicial), el paciente deberá someterse a un seguimiento con tratamiento médico hasta su resolución. Los pacientes regresarán a la clínica para evaluación en las semanas 0, 2, 4, 6, 8,10, 12, 16 y a intervalos mensuales desde entonces, durante un total de nueve meses. En cada visita se evaluarán frecuencia cardiaca, TA, niveles de potasio en suero, niveles de lípidos y lipoproteínas en plasma y acontecimientos adversos. Los niveles de ÑUS y creatinina se determinarán en las semanas 2 y 6. Mensualmente se realizarán evaluaciones analíticas adicionales de sangre para establecer la seguridad clínica. Cada tres semanas se realizará un análisis de orina. En las semanas 0 y 12, así como en los meses 6 y 9, se llevará a efecto un perfil neuro-hormonal (renina plasmática [total y activa], aldosterona en suero y cortisol plasmático), así como estudios especiales (PIIINP, PAI, microalbuminuria y tPA). En la semana 0 se tomará una muestra de sangre para modalidad del genotipo. Tanto en el análisis inicial como en el Mes 9, se efectuarán un ECG de 12 derivaciones y una exploración física. En la semana 0 y el mes 9 se llevarán a cabo una MRI para evaluar variaciones de la masa del ventrículo izquierdo, una muestra de sangre para analizar la retención de depósito, una muestra de sangre para la hormona estimulante del tiroides (TSH), y una recogida de orina de 24 horas para analizar albúmina, potasio, sodio y creatinina. En las semanas 0 y 12 y en los meses 6 y 9 se obtendrá una muestra de orina de 24 horas para analizar la aldosterona urinaria. En caso de terminación prematura, se efectuarán una MRI y se tomará una muestra de sangre para analizar la TSH en los pacientes que hayan recibido tratamiento doble ciego durante al menos tres meses. En las semanas 0, 12 y meses 6 y 9, se recogerán datos farmacoeconómicos de todos los pacientes. La medida primaria de eficacia es la variación, con respecto al inicio, de la masa del ventrículo izquierdo, evaluada por MRI. Medidas secundarias de eficacia serán las siguientes: (1 ) variación, con respecto al inicio, de la masa del ventrículo izquierdo entre los tres grupos de tratamiento; (2) variación, con respecto al inicio, de la TAD sentada, con manguito (TADse) y TAS (TASse) en cada uno de los tres grupos de tratamiento; parámetros de rendimiento aórtico y de llenado ventricular; (4) niveles plasmásticos de lípidos y lipoproteína; (5) estudios especiales (PIIINP, microalbuminuria, PAI y tPA).

Adicionalmente, se compararán los datos a largo plazo de seguridad y tolerabilidad de los tres grupos de tratamiento. El objetivo primario del estudio es comparar los efectos de las diferentes terapias sobre las variaciones de la masa del ventrículo izquierdo (LVM) en pacientes con LVH y con hipertensión esencial. Los objetivos secundarios del estudio son los siguientes: (1 ) comparar la variación, con respecto al inicio, de la LVM entre los tres grupos de tratamiento; (2) comparar el efecto antihipertensivo entre los tres grupos de tratamiento, medidos por TAD y TAS en posición sentada con manguito; (3) comparar el efecto de los tres grupos de tratamiento sobre los parámetros de rendimiento aórtico y de llenado ventricular, medidos por MRI; (4) comparar el efecto en los tres grupos de tratamiento sobre marcadores plasmáticos de fibrosis, midiendo el propéptido amino-terminal del procolágeno Tipo III (PIIINP), sobre la función glomerular del riñon, midiendo la microalbuminuria, o sobre el equilibrio fibrinolítico midiendo el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) y el activador de plasminógeno tisular (tPA); (5) comparar el efecto en los tres grupos de tratamiento sobre los niveles en plasma de lípidos y lipoproteínas; y (6) comparar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo en los tres grupos de tratamiento. Se pueden llevar a cabo análisis de subgrupo de las mediciones de eficacia primaria y secundaria con respecto a otros subgrupos, basándose, por ejemplo, en registros iniciales de factores tales como sexo, edad, niveles plasmáticos de renina, relación de actividades de aldosterona/renina, relación de sodio a potasio en orina, presencia de diabetes, antecedentes de hipertensión, antecedentes de insuficiencia cardiaca, antecedentes de disfunción renal, dislipidemia y similares. Subgrupos basados en mediciones continuas, tales como edad, se pueden dicotomizar en el valor mediano. En otros aspectos de este ejemplo, se puede obtiene también un beneficio terapéutico con otras combinaciones, utilizando un antagonista del receptor de aldosterona diferente o adicional, tal como espironolactona, y/o un derivado del ácido fíbrico diferente o adicional tal como fenofibrato, ciprofibrato o bezafibrato.

EJEMPLO 4 Terapia para prevenir o tratar la disfunción endotelial en el ser humano Los pacientes, con riesgo o afectos de enfermedad cardiovascular, se dividen en 2 grupos: (1 ) tratados, que reciben 50 mg de antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y 600 mg de gemfibrozil, durante 2 meses, o (2) placebo durante 2 meses. A intervalos de 2 semanas, comenzando 1 mes antes del tratamiento, se analizará la función endotelial de los pacientes de la forma siguiente: después de 20 minutos de reposo en posición supina, se introduce una cánula, bajo anestesia local, en la arteria braquial no dominante. Después de 30 minutos de infusión de solución salina, se mide el flujo de sangre inicial en el antebrazo por pletismografía de oclusión venosa del antebrazo. Seguidamente, se infunden medicamentos en el brazo de estudio, con un dispositivo de infusión de velocidad constante. Se mide el flujo de sangre del antebrazo en cada sesión inicial y durante los dos últimos minutos de la infusión de cada medicamento. Se mide la tensión arterial en el brazo no infundido (control) a intervalos regulares a lo largo de todo el estudio.

Infusiones de medicamentos En primer lugar, se infunde acetilcolina (vasodilatador dependiente del endotelio) a 25, 50 y 100 mmol/minuto, cada una durante cinco minutos. Le sigue nitroprusiato sódico (vasodilatador independiente del endotelio) a 4.2, 12.6 y 37.8 nmol/mínuto, cada una durante 5 minutos y, seguidamente, N-monoetil-L-arginina (L-NM A; inhibidor competitivo de la NO-sintasa) a 1 , 2 y 4 µ????/min., durante 5 minutos cada una. A continuación, se administra angiotensina I (vasconstrictor sólo por conversión en angiotensina II) a 64, 256 y 1024 pmol/min., durante 7 minutos cada una. Entre los diferentes medicamentos, la infusión de medicamentos se enjuaga con solución salina durante 20 a 30 minutos, lo que permite tiempo suficiente para que el flujo de sangre del antebrazo retorne a los valores iniciales.

Resultados Se espera que el tratamiento con la combinación de eplerenona y gemfibrozil aumente significativamente la respuesta del flujo de sangre del antebrazo a la acetilcolina (variación porcentual del flujo de sangre del antebrazo), con un incremento asociado de la vasoconstricción debido a L-NMMA. En otro aspecto de este ejemplo, se puede obtener también un beneficio terapéutico con otra combinación que utiliza un antagonista del receptor de aldosterona diferente o adicional, tal como espironolactona, y/o un derivado del ácido fíbrico diferente o adicional tal como fenofibrato, ciprofibrato o bezafibrato.

EJEMPLO 5 Estudio doble ciego para evaluar la variación del ateroma de la arteria coronaria posterior al trasplante de corazón, medida por "ivus", tras 12 meses de administración Objetivos: El objetivo primario del estudio es medir la variación del grosor medio máximo de la íntima de la arteria coronaria anterior descendente, evaluado por ultrasúnografía intravascular (IVUS) (lectura central), después de 12 meses de tratamiento con una terapia de combinación del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y el derivado del ácido fíbrico gemfibrozil. Se considera clínicamente significativa una variación, con respecto al valor inicial, de 30% del grosor de la íntima. Los objetivos secundarios del estudio son medir los efectos sobre el ateroma de la arteria coronaria y comparar los efectos de la terapia de combinación con las siguientes evaluaciones: • evidencia de rechazo de órgano, evaluada por informes de acontecimientos adversos; • medición de las concentraciones de C-LDL, C-HDL, apoB, apoA-1 , Lp(a), agregación plaquetaria ex vivo, fibrinógeno y las concentraciones de marcadores circulantes de inflamación vascular; • comparación de los valores de lípidos y lipoproteínas en plasma después de 52 semanas de tratamiento; • medición de marcadores inflamatorios después de 52 semanas de tratamiento (expresión de VCAM/ICAM del antígeno HLA, evaluada por biopsia); • determinar la seguridad y tolerabilidad del medicamento.

Tipo y número de sujetos: Aproximadamente, 40 varones y mujeres (de 18 o más años de edad), después de un trasplante cardiaco, con hipercolesterolemia y triglicéridos <400 mg/dl en el momento de la randomización.

Tratamiento de ensayo: Dosis una vez al día de epierenona (50 mg) o gemfibrozil (600 mg) durante dos semanas, a continuación incremento de la dosis a 100 mg de epierenona y 1200 mg de gemfibrozil. En los pacientes en los que la dosis se haya aumentado, es posible reducirla, a discreción de los investigadores.

Duración del tratamiento: Sujetos seleccionables randomizados a 1 de 2 grupos de tratamiento, cuidados convencionales más terapia de combinación, o cuidados convencionales más placebo, durante 52 semanas.

Medición primaria: Variación media, con respecto al valor inicial, del grosor medio máximo de la íntima, evaluado por IVUS (lectura central).

Mediciones secundarias: Variación porcentual, con respecto al valor inicial, de C-LDL a los 6 y 12 meses. Variación porcentual, con respecto al valor inicial, del colesterol total (TC), colesterol de lipoprotelna de baja densidad (C-LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidad (C-HDL), C-LDL/C-HDL, TC/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y triglicéridos (TG). Variación, con respecto al valor inicial, de ApoB, ApoB/ApoA-1 , Apo-1 , Lp(a) y sub-fracciones de partículas a los 6 y 12 meses. Porcentajes de sujetos tratados con cada una de las posibles dosis valoradas a los 12 meses. El rechazo del endocardio se considera acontecimiento adverso. Variación porcentual, con respecto al valor inicial, de marcadores inflamatorios (nivel de antígeno HLA y expresión de ICAMA/CAM). Evaluación de seguridad determinada por acontecimientos adversos, exploración física y datos de laboratorio.

Diseño del ensayo: Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio y doble ciego. Dentro de 1 a 4 semanas después de la intervención, los sujetos se distribuyen aleatoriamente para recibir la terapia de combinación o placebo durante 52 semanas. Los sujetos no deberán haber recibido ninguna otra terapia reductora de lípidos después de la cirugía.

Criterios de inclusión: (1 ) Haberse sometido a un transplante de corazón hasta cuatro semanas previas al procedimiento de randomización; (2) concentraciones de TG en ayunas <4.52 mmol/l (400 mg/dl).

Criterios de exclusión: Cualquiera de los siguientes se considera criterio de exclusión del ensayo: (1 ) uso de otros medicamentos reductores de colesterol o de suplementos dietéticos o aditivos para la dieta, reductores de lípidos, después del transplante, antes de ingresar en el estudio; (2) antecedentes de reacciones graves o de hipersensibilidad a resinas secuestrantes de antagonistas del receptor de aldosterona o derivados del ácido fíbrico; (3) participación en otro ensayo de investigación de medicamentos menos de 4 semanas antes de la randomización en el presente estudio; (4) los sujetos distribuidos aleatoriamente a tratamiento doble ciego, que se dieron de baja, no pueden volver al ensayo; (5) situación médica o psicológica grave o inestable que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del sujeto o su participación exitosa en el ensayo. En otro aspecto de este ejemplo, se puede obtener también un beneficio terapéutico con otras combinaciones que utilizan un antagonista del receptor de aldosterona diferente o adicional, tal como espironolactona, y/o un derivado del ácido fíbrico diferente o adicional tal como fenofibrato, ciprofibrato o bezafibrato.

EJEMPLO 6 Evaluación de la terapia de combinación en conejos con dieta rica en colesterol Se lleva a cabo un estudio para analizar la eficacia de una combinación terapéutica del antagonista del receptor de aldosterona eplerenona y el derivado del ácido fíbrico gemfibrozil, para determinar si la terapia de combinación puede mejorar o prevenir la aterosclerosis en conejos con una dieta rica en colesterol.

Métodos: Grupos de conejos blancos de Nueva Zelanda, machos, se alimentan con una dieta estándar (100 g/d) suplementada con colesterol al 0.3% y 2% de aceite de maíz (Ziegler Brothers, Inc., Gardners, PA). Los animales disponen de agua a voluntad. Al comienzo de la dieta, la mitad de los animales recibe 20 mg/kg al día de eplerenona y 100 mg/kg al día de gemfibrozil. Los restantes conejos sirven como controles no tratados. Grupos de animales de control y tratados se sacrifican después de 1 a 3 meses de tratamiento. Se extraen los tejidos para analizar las lesiones ateroscleróticas. Se toman muestras de sangre para determinar las concentraciones en plasma de lípidos y lipoproteína. Se mide la tensión arterial media en animales conscientes al final del estudio.

Lípidos plasmáticos El plasma para el análisis de lípidos se obtiene extrayendo sangre de la vena auricular en tubos que contienen EDTA (Vacutainer; Becton Dickinson & Co. Rutherford, NJ), seguida de separación por centrifugación de las células. El colesterol total se determina de forma enzimática, usando la reacción de colesterol-oxidasa. También se mide de forma enzimática el colesterol HDL, tras la precipitación selectiva de LDL y VLDL por sulfato de dextrano con magnesio. Los niveles de triglicéridos plasmáticos se determinan midiendo la cantidad de glicerol liberada por la lipasa de la lipoproteína a través de un ensayo ligando a enzimas.

Tensión arterial El día en que se registra la tensión arterial, los animales reciben la dosis oral por la mañana de forma habitual. A continuación, se les implantan catéteres de tensión arterial bajo anestesia con una mezcla de ketamina/xilazina. Las mediciones se inician después de 4 h de recuperación, ~5 h después de la administración oral. Se mide la tensión arterial media en reposo en conejos conscientes con un transductor de presión (Statham Instruments, Inc., Oxnard, CA), conectado a un catéter introducido a través de la arteria carótida derecha y situado en la aorta ascendente. Se preparan múltiples inyecciones de péptidos a concentraciones crecientes a intervalos de 5-10 min, después de que la tensión arterial haya retornado a sus valores iniciales. Se mide la duración de los efectos de los medicamentos sobre la respuesta presora a las inyecciones de péptidos en animales conscientes y cateterizados, a intervalos que van desde 0.5 hasta 24 h después de una única dosis oral.

Aterosclerosis Los animales se sacrifican por inyección de pentobarbital. Se extraen rápidamente las aortas torácicas, se fijan por inmersión en formalina con tampón neutro al 10% y se tiñen con aceite rojo O (al 0.3%). Tras una única incisión longitudinal a lo largo de la pared opuesta a la abertura arterial, los vasos se abren y fijan para evaluar el área de placa. Se determina la cobertura porcentual de la placa a partir de los valores del área total examinada y del área teñida, por análisis de umbral que utiliza un analizador de imágenes de color real (Videometric 150; American Innovasion, Inc., San Diego, CA), en ¡nterfaz con una cámara de color (Toshiba 3CCD) montada en un microscopio de disección. El colesterol tisular se mide de forma enzimática, como se ha descrito, tras la extracción con una mezcla de cloroformo/metanol (2:1 ).

Respuesta vascular in vitro Las aortas abdominales se escinden rápidamente, tras la inyección de pentobarbital sódico, y se colocan en tampón de Krebs-bicarbonato oxigenado. Después de separar el tejido perivascular, se cortan segmentos anulares de 3 mm, se colocan en un baño de músculo a 37°C que contiene solución de Krebs-bicarbonato, y se suspenden entre dos alambres de acero inoxidable, uno de los cuales está unido a un transductor de fuerza (Grass Instruments Co., Quincy, MA). Se determinan las variaciones de fuerza en respuesta a la angiotensina II agregada al baño en un registrador de tarjeta (modelo 8, Grass Instruments Co.).

Resultados La medición primaria de eficacia es un descenso de la cantidad del área aórtica teñida para lípidos en el grupo tratado, con respecto al grupo de control. Mediciones secundarias de eficacia incluyen mejora de la respuesta vascular in vitro (una medida de disfunción endotelial) para el grupo tratado, con respecto al grupo de control. Adicionalmente, una disminución de la tensión arterial y perfiles mejorados de lípidos y lipoproteínas en plasma permiten predecir también la eficacia de la terapia de combinación. La segundad y tolerabilidad de la combinación de medicamentos proporcionarán, igualmente, datos útiles en la evaluación de esta terapia. En otro aspecto de este ejemplo, se puede obtener también un beneficio terapéutico con otras combinaciones que utilizan un antagonista del receptor de aldosterona diferente o adicional, tal como espironolactona, y/o un derivado del ácido fíbrico diferente o adicional tal como fenofibrato, ciprofibrato o bezafibrato.

EJEMPLO 7 Composiciones farmacéuticas Se preparan comprimidos que tienen la composición expuesta en el cuadro X-2, utilizando técnicas de granulación húmeda o de compresión directa; CUADRO X-2 Ingrediente Peso (mg) Eplerenona 25 Gemfibrozil 300 Lactosa 54 Celulosa microcristalina 15 Hidroxipropil metilcelulosa 3 Croscarmelosa sódica 2 Estearato de magnesio 1 EJEMPLO 8 Composiciones farmacéuticas Se preparan comprimidos que tienen la composición expuesta en el cuadro X-3, utilizando técnicas de granulación húmeda o de compresión directa; CUADRO X-3 EJEMPLO 9 Composiciones farmacéuticas Se pueden preparar comprimidos con la composición expuesta en el cuadro X-4, utilizando técnicas de granulación húmeda o de compresión directa; CUADRO X-4 Los presentes ejemplos se pueden llevar a la práctica sustituyendo los reactantes genérica o específicamente descritos y/u otras condiciones de operación de esta invención por los utilizados en los anteriores ejemplos. En vista de este hecho, se apreciará que se satisfacen los diversos objetos de la invención. Puesto que se podrían realizar varios cambios en los citados métodos, combinaciones y composiciones de la presente invención, sin apartarse del alcance de la misma, se pretende que todos los contenidos de la anterior descripción se interpreten como de tipo ilustrativo y no limitante. Todos los documentos citados en la presente solicitud se encuentran expresamente incorporados como referencia, como si estuvieran completamente expuestos en su totalidad. Al introducir elementos de la presente invención o de la o las modalidades preferidas, los artículos "un", "una", "el", "la", "los", "las" y "dicha/o" pretenden indicar que existen uno o más de estos elementos. Las expresiones "que comprenden", "que incluyen" y "que tienen" pretenden ser inclusivas e indicar que puede haber elementos adicionales, diferentes de los enumerados.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una combinación que comprende un antagonista del receptor del aldosterona y un derivado de ácido fibrico. 2 - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona es eplerenona. 3.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de aldosterona es espironolactona. 4. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el derivado del ácido fibrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 5. - La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 6. - La combinación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 7. - Una composición farmacéutica que comprende una primera cantidad de un antagonista del receptor del aldosterona, una segunda cantidad de un derivado del ácido fibrico, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la primera cantidad del antagonista del receptor de aldosterona y la segunda cantidad del derivado del ácido fibrico comprenden, conjuntamente, una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de aldosterona y del derivado del ácido fibrico para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno patógeno. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo epoxi-esteroide, caracterizado por tener un resto epoxi 9a, 1 1 a-sustituido. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho compuesto de tipo epoxi-esteroide es eplerenona. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo espironolactona. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque dicho compuesto de tipo espirolactona es espironolactona. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato y sus sales, ásteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 23 - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico es clofibrato. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico es ciprofibrato. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico es bezafibrato. 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico es clinofibrato. 30. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fibrico es binifibrato. 31. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona es entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 400 mg. 32. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona es entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona es entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg. 34.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona es entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona es entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 100 mg. 36. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona se selecciona del grupo consistente en aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12.5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, y aproximadamente 100 mg. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha primera cantidad de epierenona se selecciona del grupo consistente en aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg. 38. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ásteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 39. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 40. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 41. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 42.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 43. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 44. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 45. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 46. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 47.- El uso de un antagonista del receptor de aldosterona y de un derivado del ácido fíbrico, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno patógeno. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde el antagonista del receptor del aldosterona y el derivado del ácido fíbrico se administran de forma secuencial. 49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde el antagonista del receptor del aldosterona y el derivado del ácido fíbrico se administran de forma sustancialmente simultánea. 50. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos de tipo cardiovascular, trastornos relacionados con la inflamación, trastornos de tipo neurológico, trastornos de carácter músculo-esquelético, trastornos relacionados con el metabolismo, trastornos de tipo endocrino, trastornos de tipo dermatológico y trastornos relacionados con el cáncer. 51. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos de tipo cardiovascular. 52 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona del grupo consistente en ateroscleorosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular, disfunción renal, ictus, infarto de miocardio, disfunción endotelial, hipertrofia ventricular, disfunción renal, daño de órganos diana, trombosis, arritmia cardiaca, ruptura de placa y aneurisma. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos relacionados con la inflamación. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde dicho trastorno inflamatorio se selecciona del grupo consistente en artritis, rechazo de tejidos, choque séptico, anafilaxia y efectos inducidos por el tabaco. 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos de tipo neuroiógico. 56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicho trastorno de tipo neuroiógico se selecciona del grupo consistente en enfermedad de Alzheimer, demencia, depresión, pérdida de memoria, drogadicción, síndrome de abstinencia de drogas y daño cerebral. 57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos de tipo músculo-esquelético. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 57, en donde dicho trastorno de tipo músculo-esquelético se selecciona del grupo consistente en osteoporosis y debilidad muscular. 59. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos relacionados con el metabolismo. 60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo consistente en diabetes, obesidad, síndrome X y caquexia. 61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastorno de tipo endocrino. 62. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos de tipo dermatológico. 63. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos relacionados con el cáncer. 64. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno patógeno se selecciona del grupo consistente en trastornos relacionados con una enfermedad proliferativa. 65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho trastorno relacionado con una enfermedad proliferativa es cáncer. 66 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo epoxi-esteroide caracterizado por tener un resto epoxi 9a, 1 la-sustituido. 67.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 66, en donde dicho compuesto de tipo epoxi-esteroide es eplerenona. 68.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo espirolactona. 69.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 68, en donde dicho compuesto de tipo espirolactona es espironolactona. 70.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 71. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 72. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 73.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 74. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 75. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 76. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 77. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 78.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 79.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 80. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 81. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es gemfibrozil. 82.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es fenofibrato. 83. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es clofibrato. 84. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es ciprofibrato. 85. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es bezafibrato. 86. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es clinofibrato. 87.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho derivado del ácido fibrico es binifibrato. 88. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en un intervalo de dosis diaria entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 400 mg. 89. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en un intervalo de dosis diaria entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg. 90. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en un intervalo de dosis diaria entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg. 91 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en un intervalo de dosis diaria entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg. 92. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en un intervalo de dosis diaria entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 100 mg. 93. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en una dosis diaria seleccionada del grupo consistente en aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12.5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, y aproximadamente 100 mg. 94. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde dicha epierenona es administrable en una dosis diaria seleccionada del grupo consistente en aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 100 mg. 95. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 96. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 97. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 98. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 99. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 100. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 101.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 102.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 103. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 104. - Un kit para tratar o prevenir un trastorno patógeno, que comprende un antagonista del receptor de aldosterona y un derivado del ácido fíbrico. 105. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo epoxi-esteroide, caracterizado por tener un resto epoxi 9a, 1 l a-sustituido. 106.- El kit de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado además porque dicho compuesto de tipo epoxi-esteroide es eplerenona. 107. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo espirolactona. 108. - El kit de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado además porque dicho compuesto de tipo espirolactona es espironolactona. 109. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, esteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 1 10. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 1 11. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 1 12. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 1 13.- El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 1 14. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 115. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 1 16. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 1 17. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 1 18.- El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 1 19. - El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ésteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 120. - El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 121.- El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 122. - El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 123. - El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porquedicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 124. - El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 125. - El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 126.- El kit de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 127.- El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clinofibrato, y binifibrato, y sus sales, ásteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 128. - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico se selecciona del grupo consistente en fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato y gemfibrozil, y sus sales, ásteres, ácidos conjugados y profármacos farmacéuticamente aceptables. 129. - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es gemfibrozil. 130. - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es fenofibrato. 131 . - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es clofibrato. 132.- El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es ciprofibrato. 133. - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es bezafibrato. 134. - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porquedicho derivado del ácido fíbrico es clinofibrato. 135. - El kit de conformidad con la reivindicación 108, caracterizado además porque dicho derivado del ácido fíbrico es binifibrato. 136. - El kit de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado además porque comprende adicionalmente instrucciones escritas para el uso de dicho kit por parte de un sujeto. 137. - El kit de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado además porque las instrucciones escritas indican la forman en que el sujeto puede usar dicho kit para obtener un efecto terapéutico sin inducir efectos secundarios no deseados. 138. - El kit de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado además porque las instrucciones escritas comprenden todo o parte de la etiqueta del producto, aprobada por una agencia reguladora de medicamentos para dicho kit.