KR20060118461A - 만성 골수 백혈병(ｃｍｌ)의 치료를 위한4-아닐리노-3-퀴놀린카보니트릴 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 만성 골수 백혈병(CML)의 치료에 유용하다.
화학식 I
상기식에서,
n은 1 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CH이고, 단 X가 N일 때, n은 2 또는 3이고;
R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R1은 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;
R2은 탄소수 1 내지 2의 알킬이다.
만성 골수 백혈병, CML, 4-아닐리노-3-퀴놀린카보니트릴, GLEEVEC, Src 억제제, Abl 키나제 억제제
Description
Bcr-Abl의 구성적(constitutive) 티로신 키나제 활성은 만성적 골수 백혈병(CML) 세포의 증식 및 생존을 촉진한다. CML 세포 내에서 Bcr-Abl에 의해 활성화된 Bcr-Abl 티로신 키나제 활성 또는 시그날전달 단백질의 억제는 증식을 차단하고 아폽토시스성(apoptotic) 세포 사멸을 일으킨다. 선택적 Abl 키나제 억제제인 STI-571 (Gleevec로서 시판)은 배양 중에 CML 세포에 독성이며, 누드 마우스에서 CML 종양의 퇴행을 일으키고, 현재 CML 환자를 치료하는데 사용된다.
조혈 줄기세포 내에서 Bcr-Abl의 발현은 형질전환을 촉진하며 백혈병유발시에 조기에 작용한다. 이러한 키나제를 STI-571로 억제하면, 상기 질환의 만성기에 있는 CML을 효과적으로 제어하지만, 보다 진행된 환자는 종종 STI-571 치료시에도 악화된다. 이러한 관찰은, STI-571에 의해 영향받지 않는 추가적 분자적 변화가 진행된 질환에서 일정한 역할을 한다는 것을 암시한다. STI-571 내성의 시험관내 모델 및 내성 환자로부터의 임상 표본은, 다른 키나제의 과발현 또는 별개의 시그날전달 경로의 활성화가 Bcr-Abl 독립성과 관련이 있다는 것을 입증한다. Bcr-Abl 의 티로신 키나제 활성의 억제는, STI-571의 임상적 효능에 의해 입증된 바와 같이, CML을 표적화하는데 효과적인 전략이다. Src 계열 키나제를 포함하여 다른 분자는 Bcr-Abl로 부터 시그날을 하류로 전달하는데 일정한 역할을 하므로, STI-571-내성 질환의 치료를 위한 잠재적인 치료적 표적이다. Lyn 및 HcK를 포함하여 Src 계열 키나제는 Bcr-Abl로부터 시그날을 하류로 전달하는데 관여한다.
비록 선택적 Abl 키나제 억제제인 STI-571이 효능이 있고, 만성-단계의 CML에 있는 환자의 대부분이 잘 견딜 수 있다 하더라도, 당해 질환의 가속된 단계 및 급작적 고비 단계에 있는 환자에게는 덜 반응성인 경향이 있다. 결론적으로, 말기-단계 질환에 효과적인 대안적 제제가 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
상기식에서,
n은 1 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CH이고, 단 X가 N일 때, n은 2 또는 3이고;
R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R1은 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;
R2은 탄소수 1 내지 2의 알킬이다.
본 발명의 화합물은 CML을 치료하거나, 예방하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 약제학적 조성물의 일부로서 사용된다.
본 발명의 구체적 화합물은 다음과 같다:
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(4-에틸-1-피페라지닐)에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4- 일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[(1-에틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-프로필-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]- 3-퀴놀린카보니트릴;
6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
6-메톡시-4-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
6-메톡시-4-[(5-메톡시-2,4-디메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;
4-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴; 및
이의 약제학적으로 허용되는 염.
아래의 실험에 관한 상세한 기술은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공된 것이며, 후술되는 청구범위에 기재된 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것이 아니며, 그러한 것으로 간주되어서는 아니된다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 I
상기식에서,
n은 1 내지 3의 정수이고;
X는 N 또는 CH이고, 단 X가 N일 때, n은 2 또는 3이고;
R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;
R1은 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;
R2은 탄소수 1 내지 2의 알킬이다.
본 발명의 화합물은 CML을 치료하거나, 예방하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 바람직한 태양에서, 상기 화합물은 약제학적 조성물의 일부로서 사용된다.
약제학적으로 허용되는 염은 다음과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 염이다: 아세트산, 락트산, 카복실산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 유사하게 공지된 허용되는 산.
용어 '알킬'은, 직쇄 알킬 그룹, 분지쇄 알킬 그룹, 사이클로알킬 (지환식) 그룹, 알킬 치환된 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알킬 치환된 알킬 그룹을 포함하는 포화된 지방족 그룹의 라디칼을 의미한다. 바람직한 태양에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 주쇄 중에 3 이하의 탄소 원자를 갖는다.
당해 화합물은 경구로, 환부내(intralesional), 복강내, 근육내 또는 정맥내 주사로; 주입법; 리포좀-매개된 전달법; 국소, 비내, 항문, 질내, 설하, 요도, 경피, 경막내(intrathecal), 안내 또는 이내(otic) 투여에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제공하는데 있어서 일관성을 유지하기 위하여, 본 발명의 화합물은 단위 용량의 형태인 것이 바람직하다. 적합한 단위 용량형으로는 정제, 캡슐제, 및 샤세(sachet) 또는 바이알 중의 산제가 포함된다. 이러한 단위 용량형은 본 발명의 화합물을 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 2 내지 100 mg 함유한다. 또 다른 태양에서, 단위 투여형은 본 발명의 화합물을 50 내지 150 mg 함유한다. 본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 하루에 1 내지 6회, 보다 통상적으로는 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 유효량은 당업자가 알 수 있을 것이며; 이는 또한 화합물의 형태에 따라 달라질 것이다. 당업자는 통상적으로 실험적 활성 시험을 수행하여, 생물검정에서 당해 화합물의 생물활성을 측정할 수 있으므로, 투여할 양을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 부형제, 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 방향제, 색상 첨가제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다. 담체는 예를 들어 희석제, 에어로졸, 국소 담체, 수용액, 비-수용액 또는 고형 담체일 수 있다. 담체는 중합체 또는 치약일 수 있다. 본 발명에서의 담체는 약제학적으로 허용되는 모든 표준 담체, 예를 들면 포스페이트 완충된 식염수, 아세테이트 완충된 식염수, 물, 오일/물 유탁액 또는 트리글리세리드 유탁액과 같은 유탁액, 각종 유형의 습윱제, 정제, 제피 정제 및 캡슐제를 포괄한다.
경구로 또는 국소로 제공되는 경우에, 상기와 같은 화합물은 상이한 담체로 전달되어 피험체에게 제공될 것이다. 통상적으로, 이러한 담체는 부형제, 예를 들면 전분, 밀크, 당류, 특정 유형의 점토, 젤라틴, 스테아르산, 활석, 식물성 지방 또는 오일, 고무(gum) 또는 글리세롤을 함유한다. 원하는 투여 방법에 따라 특정 담체가 선택될 필요가 있는데, 예를 들면 포스페이트 완충된 염수(PBS)가 정맥내 또는 전신 투여에 사용될 수 있으며, 식물성 지방, 크림, 고약(salve), 연고 또는 겔이 국소 투여에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신생물(neoplasm)의 치료 또는 예방에 사용하기에 적합한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 보조제 및/또는 담체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 액체 또는 동결건조되거나 다른 방법으로 건조된 제형이며, 각종 완충제 함유물 (예를 들면, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온농도의 희석제, 첨가제, 예를 들어 알부민 또는 표면에의 흡수를 방지하기 위한 젤라틴, 세제 (예를 들면, TWEEN 20, TWEEN 80, PLURONIC F68, 담즙산 염), 가용화제 (예를 들면, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항-산화제 (예를 들면, 아스코르브산, 나트륨 메타바이설페이트(sodium metabisulfate)), 보존제 (예를 들면, 티메로살(thimerosal), 벤질 알코올, 파라벤), 벌킹(bulking) 물질 또는 삼투성(tonicity) 개변제 (예를 들면, 락토스, 만니톨), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유 결합물, 금속 이온과의 착물, 또는 하이드로겔 또는 리포좀의 미립자 제제, 마이크로-에멀션, 미셀, 단층 또는 다층 소낭, 적혈구 빈껍질(erythrocyte ghost) 또는 스페로블라스트(spheroblast) 내로 또는 상으로의 당해 화합물의 혼입물을 포함한다. 이러한 조성물은 당해 화합물 또는 조성물의 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 것이다. 조성물의 선택은 신생물을 치료하거나 예방할 수 있는 당해 화합물의 물리적 및 화학적 특성에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은, 일정 기간에 걸친 당해 화합물의 서방출을 허용하는 캡슐을 통해 국소로 투여될 수 있다. 조절 방출 또는 서방출 조성물은 친지성 저장물(depot)(예를 들면, 지방산, 왁스, 오일)의 제형을 포함한다.
또한, 본 발명은 CML을 치료하거나, 예방하거나 또는 억제하기 위한 치료학적 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 감염된 개체에게 투여함을 포함하여, 사람에게서 CML을 치료하는 방법을 제공한다. 환자에게 제공된 용량은 투여되는 물질, 투여 목적, 투여 방법 등에 따라 달라질 것이다. "치료학적 유효량"은 CML의 증상을 치료하거나 호전시키기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 CML을 치료하는데 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 화합물로는 글리벡(GLEEVEC), 하이드록시우레아, IFN-α, 세포독성제, 17-(알릴아미노)-17-데메톡시겔다나마이신(17-(Allyamino)-17-demethoxygeldanamycin) 또는 이의 유도체, 또는 워트마닌(wortmannin)이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 (a) 시판되는 출발 물질, (b) 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 출발 물질 또는 (c) 본원의 반응식 및 실험 공정에 기재된 새로운 중간체로부터 제조되었다. 본 발명에 포함된 화합물은 미국 특허 제6,002,008호 및 제6,780,996호에 기재된 합성 경로에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 공정은 본원에 참조로 인용된다.
반응은, 사용된 시약 및 재료에 적당하고, 변환이 이루어지기에 적합한 용매에서 수행된다. 분자에 존재하는 다양한 작용기가 제안된 화학적 변환과 일치되어야 한다는 것은 유기 합성 분야의 당업자에게는 이해된다. 특정되지 않는 경우에, 합성 단계의 순서, 보호 그룹의 선택 및 탈보호 조건은 당업자에게는 매우 명백할 것이다. 추가로, 어떤 경우에는, 출발 물질 상의 치환체가 특정 반응 조건에서는 부적합할 수 있다. 소정의 치환체에 관한 제한은 당업자에게는 명백할 것이다. 반응은 적당한 경우 불활성 대기하에서 수행하였다.
화학식 I의 화합물의 제조는 문헌 [Boschelli, D. H., et. al., J. Med. Chem., 44, 3965 (2001), Boschelli, D. H., et al., J Med. Chem., 44, 822 (2001), Boschelli, D. H., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3797 (2003), Boschelli, D. H., et.al., J. Med. Chem., 47, 1599 (2004), and Ye, F. et. al., 221th National Meeting of the American Chemical Society, San Diego, California (April, 2001)]에 보고되어 졌다.
본 발명은 후술되는 구체적 실시예를 통해 보다 충분히 기재될 것이며, 이러한 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 아니된다.
재료 및 방법:
Src 키나제 분석, 균질 용액계 분석 (랜스 포맷(Lance format))
키나제 완충제:
50 mM Hepes pH 7.5
10 mM MgCl2
20 ㎍/ml BSA
0.001% Brij-35
(편의상 키나제 완충제(2X)를 제조한다:
100mM Hepes, 20mM MgCl2, 신선한 40㎍/ml BSA 및 0.002% Brij의 첨가)
급랭(quench) 완충제 (반응 혼합물에 스트레이트로, 1:1로 첨가됨)
50 mM Hepes pH 7.5
60 mM EDTA
20 ㎍/ml BSA
랜스 검출 완충제(Lance Detection Buffer) 및 플레이트 차단제(plate blocker):
50 mM Hepes pH 7.5
20 ㎍/ml BSA
사용 직전에 100㎕/웰에 대해 EU-항체 PT66 (Perkin-Elmer) (1nM) 및 APC-스트렙타비딘(streptavidin) (Perkin-Elmer) (4㎍/ml)를 첨가한다 (최종 200㎕에 대해 50㎕ 급랭 당 100㎕ 내지 50㎕ 반응물을 첨가한다). 5X ATP = 수 중의 500μM.
1. 96 웰 플레이트(plate)를 200㎕ PBS로 세정한다. 20 ug/ml BSA와 함께 200㎕의 50 mM Hepes pH 7.5를 함유하는 96웰 블랙 플레이트(black plate)을 10 분간 예비항온처리한다 (랜스 검출 완충제).
2. 키나제 반응이, 상기 96 웰 플레이트 중 총 용적 50㎕의 키나제 완충제에서 일어난다. 비오티닐화된 기질 펩티드를 2μM의 최종 농도로 사용하고, Panvera로 부터의 src를 50㎕ 반응물 당 5ng으로 사용한다. 당해 반응은 10㎕ 5X ATP (최종 농도 1X = 100μM)의 첨가에 의해 개시되며, 37℃에서 50분간 수행한다. (반응 당: 25㎕ 2x 키나제 완충제, 10㎕ 물, 5㎕ 희석된 화합물 - 10% DMSO/10mM Hepes).
3. 키나제 반응을 종료시키기 위하여, 50㎕의 급랭 완충제를 첨가하고, 30초간 진탕시킨다.
4. EU 항체 및 APC-스트렙타비딘을 함유하는 100㎕의 랜스 검출 완충제를 첨가한다. 사용 직전에, 100㎕/웰에 대해 EU-항체 PT66 (1nM) 및 APC-스트렙타비딘 (4㎍/ml)를 첨가한다 (최종 200㎕에 대해 50㎕ 급랭 당 100㎕ 내지 50㎕ 반응물을 첨가한다).
암실에서 1 시간 동안 실온으로 항온처리한다. Wallac Victor 상에서 표준 랜스 프로토콜을 사용하여 플레이트를 판독한다.
Src
키나제
분석
Src [제조원 (Upstate Biotechnologies, Lake Placid, NY)으로부터 구입한 부분적으로 정제된 효소 제제] 티로신 키나제 활성의 억제제는 ELISA 포맷으로 분석한다. 제조원(Boehringer Mannheim)의 티로신 키나제 분석 키트(제조원: Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)와 Tyr15를 함유하는 cdc2 기질 펩티드를 본 분석에 사용한다. 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합된 항-포스포티로신은 색 반응을 통한 인산화된 펩티드를 검출하는데 사용된다.
반응 조건: 분석시에 새롭게 제조된 각 화합물의 5㎕의 분취량을 반응 웰에 10mM HEPES pH 7.5, 10% DMSO중의 용액으로서 첨가한다. Src, 완충제 및 펩티드/소 혈청 알부민 혼합물을 함유하는 반응 혼합물 35㎕을 화합물 웰에 첨가하고 10분동안 30℃에서 항온처리한다 (반응 완충제: 50mM TrisHCl pH 7.5, 10mM MgCl2, 0.1mM EGTA, 0.5mM Na3/VO4). 10㎕의 ATP(500μM)를 첨가하여 반응을 개시하고 30℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 20㎕의 0.5M EDTA를 첨가하여 반응을 종료시킨다. 이어서, 인산화된 펩티드와의 반응 혼합물을 스트렙타비딘-피복된 미세역가 플레이트로 옮기고, 20분 동안 결합하도록 둔다. 미결합된 펩티드 및 반응 혼합물을 경사분리하고 플레이트를 PBS로 6회 세척한다. 키트 내에 공급된 HRP-접합된 포스포티로신 항체를 1시간 동안 플레이트과 함께 항온처리한 후, 경사분리한다. 당해 플레이트를 다시 PBS로 6회 세척한다. 기질을 첨가하고 405nm에서의 흡광도를 측정한다.
달리, 델피아(Delfia) 포맷(퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))이 사용되고, HRP-접합된 포스포티로신 항체 대신에 유로피움-접합된 포스포티로신 항체가 사용되며, Pierce Superblock이 소 혈청 알부민 대신에 사용되고, 키나제 반응 및 항체 결합 후 6회 세척함을 제외하고는 본질적으로 상기된 바와 같이 분석을 수행하였다. 유로피움 형광을 사용하여 반응 정도를 모니터하였다.
활성은 하기식에 의해 계산되는 바와 같이 억제 %로서 측정된다: (1-흡광도/흡광도(최대)) x 100 = 억제 %. 다양한 농도의 시험 제제가 사용되는 경우, IC50 (50% 억제를 부여하는 농도)가 측정될 수 있다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 시험관내 src 키나제를 억제한다.
균질 용액계 Abl 키나제 분석: Abl 키나제 활성을 균질 분석 포맷 (Lance)로 측정하는데, 이때 키나제에 의해 인산화된 펩티드에 결합된 공여체-수용체 복합체의 발광은 용액에서 측정된다.
비오티닐화 기질 펩티드: 비오틴-NH-KEEEAIYAAPFAKKK-COOH (Synpep)
키나제 완충제: 50 mM Hepes pH 7.5; 10 mM MgCl2; 20 ㎍/ml BSA; 0.001% Brij-35; 편의상 2x 농축액으로서 제조됨: 100mM Hepes, 20mM MgCl2, 새로이 40 ㎍/ml BSA 및 0.002% Brij-35를 첨가함
반응 혼합물에 동일 비로 첨가될 급랭 완충제: 50 mM Hepes pH 7.5; 60 mM EDTA; 20 ㎍/ml BSA
랜스 검출 완충제(Lance Detection Buffer) 및 플레이트 차단제(plate blocker): 50 mM Hepes pH 7.5; 20 ㎍/ml BSA
검출 혼합물: 반응 혼합물/급랭 혼합물에 동일한 비로 첨가될 랜스 완충제 중의 항체-APC 시약. Eu-항체 PT66 (Perkin Elmer, AD0068; 랜스 검출 완충제 중의 1 nM 최종 농도) 및 스트렙타비딘 슈어라이트(Streptavidin Surelight)-APC (Perkin Elmer, CR130-100; 랜스 검출 완충제 중의 4 ㎍/mL 최종 농도)를 함유하는 렌스 검출 완충제 100 μL/웰을 첨가한다.
5X ATP = 수 중의 500 μM
방법:
1. 96 웰 플레이트를 200 ㎕ PBS로 세정한다. 96 웰 블랙 플레이트 (Thermo LabSystems MicroFluor 2 블랙 U-저면 미세역가 플레이트; # 7205)를 200 μL의 랜스 검출 완충제로 10분 동안 항온처리한다.
2. 키나제 반응물은 96 웰 플레이트의 각 웰 중의 50 μL 키나제 완충제/반응의 총 용적으로 이루어진다. 기질 펩티드는 2μM의 최종 농도로 존재하며, Panvera로부터의 c-Abl (c-Abl P3049)이 50 μL 반응물 당 2.5 ng으로 포함된다. (반응 당: 25 μL 2x 키나제 완충제, 10 μL 물, 5 μL 희석된 화합물 - 10% DMSO/10 mM Hepes, pH 7.5). 10 μL 5 X ATP (최종 농도 1 X = 100 μM)를 첨가하여 반응을 개시시키고, 27℃에서 30분 동안 지속한다.
3. 50 μL의 급랭 완충제를 첨가하여 키나제 반응을 종료시킨다.
4. 100 μL의 검출 혼합물을 첨가한다.
5. 암실에서 30분 동안 실온으로 항온처리한다. Wallac Victor 상에서 665 nm에서의 발광을 측정한다.
결과의 분석: 억제 % = (Cpm(샘플)-Bkg)/(Cpm(대조군) - Bkg)) X 100
엑셀용 LSW 데이터 분석 플러그-인 (Model 63)을 사용하여 IC50 값을 계산한다. (y = Bmax / (1 + (x/IC50)) 쌍곡선 억제 커브, Bmax가 0이 되는 경우 (IC50).
이들 형질전환된 래트2(Rat2) 섬유아세포를 src 의존적 현탁 성장의 측정에 사용한다.
1일째, 초저 클러스터 플레이트 (ultra-low cluster plates) (Corning Costar, Acton, MA)에 웰 당 10,000개의 세포를 시딩(seeding)한다. 달리, 초저 클러스터 플레이트 (Costar 3474)를 Sigmacote (Sigma, St. Louis, MO)로 처리하고, 70% 에탄올로 세정하고, 후드에서 건조한 후, 5000개의 세포를 시딩한다. 2일째, 화합물을 10 μM 내지 0.009 μM의 일련의 2배 희석물로 첨가하고, MTS 시약 (Promega, Madison, WI)를 5일째에 첨가한다 (100 ㎕의 MTS/배지 혼합물 + 100 ㎕의 배지는 이미 세포 상에 존재하며 흡광도는 490 nm에서 측정한다. 결과를 다음과 같이 분석하여 증식에 대한 IC50 (μM 단위)을 산출한다: 억제 % = (Abs 490 nm 샘플 - 블랭크)/(Abs 490 nm 화합물 부재 대조군 - 블랭크) x 100%.
달리, 상대적 세포 수를 CellTiter-GloTM (Promega) 방법으로 측정하였다. 모든 과정은, 세포 수가 1000개 세포/웰로 감소하고 CellTiter-Glo 시약이 MTS 시약 대신 첨가되는 점을 제외하고는 동일하였으며, 발광이 데이터정보로서 이용되었다.
부착
비의존성
(anchorage independent)
Src
-형질전환된 섬유아세포 증식 분석
래트2 섬유아세포를, 사람 c-Src 유전자의 촉매 도메인이 다음과 같은, CMV 프로모터-제어된 v-Src/Hu c-Src 융합 유전자를 함유하는 플라스미드로 안정하게 형질전환시켰다:
클로닝 및 플라스미드 작제: pSrcHis[참조 문헌: Wendler and Boschelli, Oncogene 4: 231-236; 1989] 기원의 프라그(Prague) C v-Src 유전자를 NcoI 및 BamHI로 절단하고, T4 DNA 폴리머라제로 처리하고, T4 DNA 폴리머라제로 처리하여 평활 말단이 되어진 pTRE(Clontech)의 RI 부위로 클로닝하였다. PrC v-Src::hu c-Src 융합체는, v-Src의 카복실 말단 약 250개의 아미노산을 암호화하는 Bgl2-Xbal 단편을 v-Src::huc-Src 융합 단편을 함유하는 Bgl2-Xbal 단편으로 대체함으로써 생성되었다(하기 참조). 사람 c-Src의 부분적 클론을, 올리고뉴클레오티드 쌍 5'-CGCCTGGCCAACGTCTGCCCCACGTCCAAGCCGCAGACTCAGGGCCTG-3' (서열번호 1) 및 5'-CCAACACACAAGCAGGGAGCAGCTGGGCCTGCAGGTACTCGAAGGTGGGC-3' (서열번호 2)을 사용하여 유방 cDNA 라이브러리(InVitrogen)로부터 증폭시키고 pCRScript(Stratagene) 내에 클로닝하였다. 상기 클론에서 사람 c-Src의 촉매 도메인을 이들 올리고뉴클레오티드를 사용하여 증폭시켰다 (v-Src 및 사람 c-Src ORF에서, v-src 뉴클레오티드 734은 사람 c-Src 뉴클레오티드 742에 융합하고, 사람 c-Src 뉴클레오티드 1551은 v-src 뉴클레오티드 1543에 융합한다). 2개의 v-Src 서열을 PCR로 증폭시켰다 (198개의 염기 쌍 v-src 5' 단편: 5'-GTGCCTATTGCCTCTCCGTTTCTGAC-3' (서열번호 3)(프라이머 1) 대 5'-ACGTGGGGCAGACGTTGGCCAGGCG-3') (서열번호 4) (252개의 염기쌍 3' v-src 단편, 5'-CAGCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGG-3' (서열번호 5)(v-src ORF에서 잔기 1543 내지 1567) 대 5'-ATGAATTCTCTAGAGGAAGACGCCATCATATTCCAAGCAG-3' (서열번호 6)(XbaI 및 EcoRI 제한부위가 부가된 v-src ATG 기원의 잔기 1769 내지 1794(프라이머 4)). 프라이머 1 및 프라이머 4를 사용하여, v-Src:사람 c-Src 융합 단편, 프라그(Prague) C v-Src 유전자로부터 증폭된 5' 및 3' 단편 및 라우스 육종(Rous sarcoma) 바이러스로 기원의 3' 미해독된 영역의 3개-단편 PCR 증폭 및 융합체를 제조였다. 이러한 반응으로 프레임-유지된(in-frame) v-Src::사람 c-Src 유전자 융합체가 생성되었다 (아미노 말단 측면 상에서 사람 c-Src의 아미노산 잔기 C248에 대해 v-Src의 아미노산 잔기 V244 및 v-Src의 아미노산 잔기 Q515에 대한 사람 c-Src의 아미노산 잔기 A517). 이러한 유전자 융합 단편은, v-Src 카복실-말단 꼬리가 플랭킹된 사람 c-Src 촉매 도메인에 융합된 v-Src SH2 도메인 및 SH2-촉매 도메인 링커의 카복실 말단 3분의 1을 암호화한다. 융합 단편의 5' 말단 부근에 천연적으로 존재하는 Bgl2 부위 및 단편의 3'말단에 유전자 조작된 Xbal 부위를 사용하여, 단편을 절단하여 상기된 바와 같은 전장의 v-Src::사람 c-Src 융합 유전자를 작제하였다. 작제물의 통합은 DNA 서열분석으로 확인하였다. 유사한 방법을 사용하여 이들 연구에 사용하기 위한 pIRES(Clontech)와 같은 기타 발현 플라스미드 내로 상기 유전자를 클로닝하였다.
Abl 키나제 분석.
세균에 의해 발현되는 Abl 키나제를 공급원[New England Biolabs]으로부터 수득하였다. 키나제 분석을 DELFIA 고체상 유로퓸계 검출 분석 포맷 (Perkin-Elmer)으로 수행하였다. 당해 펩티드는 문헌[Dorsey et al. (46)]에 기재된 바와 같다. 비오티닐화 펩티드 (2 μM)를, 포스페이트 완충된 염수 (PBS) 중의 1 ㎍/ml 오발부민(ovalbumin) 중에서 1.5 시간 동안 스트렙타비딘 피복된 미세역가 플레이트 (Perkin Elmer CC11-205)에 결합시켰다. 당해 플레이트를 1 시간 동안 PBS/0.1% Tween 80로 세척한 다음, PBS로 1회 세척하였다. 당해 키나제 반응물을 1 시간 동안 30℃에서 항온처리하였다. Abl 키나제 (10 단위, NEB P6050L)를, 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7) 및 200 g/ml 오발부민과 혼합하였다. 50 mM의 최종 농도에서 EDTA로 반응을 종료시켰다. 제조업자(Perkin Elmer)에 의해 제시된 DELFIA 세척 프로토콜을 세척 시간을 연장하는 방법으로 변형시켜, 배경수준을 감소시켰다. 당해 반응을, 제조업자 요구조건에 따라 Eu-표지된 포스포티로신 항체 (Perkin Elmer AD0040) 및 DELFIA 증강 용액 (Perkin Elmer 1244-105)을 사용하여 모니터하였다.
Abl
-의존적 세포에 대한 화합물의 항-증식 활성의 측정
A. v-Abl-의존적 증식의 억제. Abl-쥐 백혈병 바이러스에 의해 감염된 래트 2 세포를 성장시키고, Src 세포 분석에 대하여 기재된 바와 같이 처리하였다. 모든 측정은, 세포 유형에 대해 Cell-Titer Glo (Promega)를 사용하여 상대적 세포 수를 모니터하는 점을 제외하고는 동일하였다. 이 경우에, 시약을 제조업자에 의해 제시된 바와 같이 사용하였으며, 발광을 Wallac Victor 플레이트 판독기로 측정하였다.
B. CML 세포 증식의 억제. KU812 및 K562 세포를, 10% 태아 송아지 혈청 및 글루타민이 보충되고 50 ㎍/ml 겐타미신(gentamicin)이 함유된 RPMI1640 배지에서 성장시켰다. 0일째에, 세포를 웰 당 1000 내지 2000개 세포로 플레이팅하였다. 1일째에, 화합물을 최종 DMSO 농도가 0.1%를 초과하지 않도록 첨가하였다. 4일째에, Cell-Titer Glo를 제조업자의 요구조건에 따라 첨가하고, 발광을 Wallac Victor 플레이트 판독기로 측정하였다.
이들 실험의 결과는 아래의 표 1, 2 및 3에 제시된다.
실시예
1
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴
mp 116-120 ℃; MS (ES) m/z 530.2, 532.2 (M+1).
실시예
2
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
mp 102-104 ℃; MS (ES) m/z 544.3, 546.4 (M+1).
실시예
3
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴
mp 165-167 ℃; MS (ES) m/z 516.0, 518.2 (M+1).
실시예
4
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(4-에틸-1-피페라지닐)에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴
mp 101-105 ℃; MS (ES) m/z 530.4, 532.4 (M+1).
실시예
5
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴
mp 200-202 ℃, MS 501.3 (M+H)+,
C25H26Cl2N4O3 - 0.8H2O,에 대한 분석:
계산치: C, 58.21; H, 5.39; N, 10.86,
실측치: C, 58.19; H, 5.23; N, 10.67.
실시예
6
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴
mp 190-191 ℃, MS 515.19 (M+H)+,
C26H28Cl2N4O3 - 1.0 H2O에 대한 분석:
계산치: C, 58.53; H, 5.67; N, 10.50,
실측치: C, 58.65; H, 5.57; N, 10.34.
실시예
7
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴
MP 144-145 ℃; 질량 스펙트럼 529.2 (ES +).
실시예
8
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[(1-에틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴
MP 192-195 ℃; 질량 스펙트럼 515.2 (ES +).
실시예
9
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 137-138 ℃, MS 542.0 (M-H)-,
C27H31Cl2N5O3 - 0.6 H2O에 대한 분석:
계산치: C, 58.40; H, 5.84; N, 12.61,
실측치: C, 58.31; H, 5.71; N, 12.43.
실시예
10
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 182-186 ℃, MS 513.0 (M-H)-,
C26H28Cl2N4O3 - 1.4 H2O에 대한 분석:
계산치: C, 57.76; H, 5.74; N, 10.36,
실측치: C, 57.65; H, 5.43; N, 10.15.
실시예
11
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 127-130 ℃, MS 558.3 (M+H)+,
C28H33Cl2N5O3 - 1.5 H2O에 대한 분석:
계산치: C, 57.44; H, 6.20; N, 11.96,
실측치: C, 57.44; H, 6.24; N, 11.79.
실시예
12
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 148-151 ℃, MS 543.2 (M+H)+,
C28H32Cl2N4O3 - 1.8 H2O에 대한 분석:
계산치: C, 58.39; H, 6.23; N, 9.73,
실측치: C, 58.40; H, 6.16; N, 9.64.
실시예
13
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡 시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 141-143 ℃, MS 530.2 (M+H),
C26H29Cl2N5O3,에 대한 분석:
계산치: C, 58.87; H, 5.51; N, 13.20,
실측치: C, 58.48; H, 5.45; N, 12.95.
실시예
14
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 174-176 ℃, MS 529.1 (M+H)+,
C27H30Cl2N4O3에 대한 분석:
계산치: C, 61.25; H, 5.71; N, 10.58,
실측치: C, 61.40; H, 5.84; N, 10.35.
실시예
15
4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-프로필-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴
mp 97-101 ℃; MS (ES) m/z 558.2, 560.2 (M+1).
실시예
16
4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴
mp 224-225 ℃, MS 469.0 (ES-).
실시예
17
6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카보니트릴
mp > 245 ℃; HRMS (M+H)+,
계산치: 493.24455, 실측치: 493.24311.
실시예
18
4-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 106-108 ℃, MS 467.2 (ES+).
실시예
19
6-메톡시-4-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp >250 ℃, MS 445.2 (ES-).
실시예
20
4-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 190-191 ℃, MS 429.2 (ES-).
실시예
21
6-메톡시-4-[(5-메톡시-2,4-디메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
mp 160-162 ℃, MS 461.3 (ES+).
실시예
22
4-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴
본래부터 Src 억제제로서 확인된 화학식 I의 화합물 ("당해 화합물")은 본원에서 배양 중의 CML 세포에 대한 강력한 항증식성 및 프로아폽토시스성(proapoptotic) 제제인 것으로 밝혀졌다. 배양 중의 CML 세포에 대한 화합물의 아폽토시스성(apoptotic) 활성은 CML 이종이식편에 대한 이의 생체내 활성에 의해 반영된다. K562 종양은, 당해 화합물이 하루에 1회 경구 투여되는 경우에, 누드 마우스에서 퇴행된다. 화합물의 Abl-억제 활성은 CML 세포에 대한 화합물의 항증식 활성에 대한 주요 기여 요소일 것이다. Bcr-Abl의 티로신 인산화는 화합물의 농도가 100 nm 초과일 때 제거되며, 이것만으로 Bcr-Abl-의존적 골수 세포의 증식 및 생존을 억제하는데 충분하다.
K562 이종이식편을 가진 누드 마우스를 11, 22, 36, 및 43일째에 연구조사였다. 데이터는, 그룹 당 동물의 수에 대한 검출가능한 종양이 없는 동물의 비로서 제시된다. Matrigel에 박힌 K562 종양을, 종양이 200-300 mm3에 달할 때까지, 누두 마우스에서 발육시켰다. 실시예 1의 화합물을 0.4 % 메토셀(methocel)/0.5% Tween으로 5일 동안 하루에 1회 75mg/kg씩 경구 투여하였다 (8 마리의 마우스/그룹).
<110> Wyeth
<120> 4-Anilino-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of chronic
myelogenous leukemia (CML)
<130> AM101537 01
<150> US 60/517,819
<151> 2003-11-06
<160> 6
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer for human c-Src
<400> 1
cgcctggcca acgtctgccc cacgtccaag ccgcagactc agggcctg 48
<210> 2
<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer for human c-Src
<400> 2
ccaacacaca agcagggagc agctgggcct gcaggtactc gaaggtgggc 50
<210> 3
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer for human v-Src
<400> 3
gtgcctattg cctctccgtt tctgac 26
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer for human v-Src
<400> 4
acgtggggca gacgttggcc aggcg 25
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer for human v-Src
<400> 5
cagctgctcc ctgcttgtgt gttgg 25
<210> 6
<211> 40
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer for human v-Src
<400> 6
atgaattctc tagaggaaga cgccatcata ttccaagcag 40
Claims (22)
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공함을 포함하여, 만성 골수 백혈병(CML)을 예방하거나 억제하는 방법.화학식 I
상기식에서,n은 1 내지 3의 정수이고;X는 N 또는 CH이고, 단 X가 N일 때, n은 2 또는 3이고;R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R1은 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;R2은 탄소수 1 내지 2의 알킬이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 아래의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.화학식 I
상기식에서,n은 2 내지 3의 정수이고;X는 N 또는 CH이고, 단 X가 N일 때, n은 2 또는 3이고;R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R1은 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;R2은 탄소수 1 내지 2의 알킬이다. - 제1항에 있어서, 화합물이 아래 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
상기식에서,X는 N 또는 CH이고;n은 3이고;R2 및 R은 메틸이다. - 제1항에 있어서, R2가 메틸인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 N인 방법.
- 제1항에 있어서, X가 CH인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이,4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(4-에틸-1-피페라지닐)에톡시] -6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[(1-에틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4- 일)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴; 또는4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-프로필-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴;및 이의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이,4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;6-메톡시-4-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;6-메톡시-4-[(5-메톡시-2,4-디메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴; 및4-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴인 방법.
- 제1항에 있어서, 화합물이 Src 억제제 및 Abl 키나제 억제제인 방법.
- 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 CML 억제량을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I
상기식에서,n은 0 내지 3의 정수이고;X는 N 또는 CH이고;R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R1은 파라, 오르토 또는 메타 위치의 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;R2은 탄소수 1 내지 3의 알킬이다. - 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 CML 억 제량을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I
상기식에서,n은 2 내지 3의 정수이고;X는 N 또는 CH이고, 단 X가 N일 때, n은 2 또는 3이고;R은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고;R1은 2,4-디Cl, 5-OMe; 2,4-디Cl; 3,4,5-트리-OMe; 2-Cl, 5-OMe; 2-Me, 5-OMe; 2,4-디-Me; 2,4-디Me-5-OMe, 2,4-디Cl, 5-OEt이고;R2은 탄소수 1 내지 2의 알킬이다. - 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 CML 억제량을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I
상기식에서,X는 N 또는 CH이고;n은 3이고;R2 및 R은 메틸이다. - 제11항에 있어서, R2가 메틸인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, X가 N인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, X가 CH인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 화합물이 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 화합물이,4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로폭시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[2-(4-에틸-1-피페라지닐)에톡시]-6-메톡시-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-7-[(1-에틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-메톡시퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로폭시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-에톡시-7-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에톡시]퀴놀린-3-카보니트릴; 또는4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-프로필-1-피페라지닐)프로폭시]-3-퀴놀린카보니트릴;및 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 화합물이,4-[(2,4-디클로로페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-퀴놀린카보니트릴;6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-4-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;6-메톡시-4-[(5-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴;4-[(2,4-디메틸페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀 린-3-카보니트릴;6-메톡시-4-[(5-메톡시-2,4-디메틸페닐)아미노]-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴; 및4-[(2,4-디클로로-5-에톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴놀린-3-카보니트릴인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 화합물이 Src 억제제 및 Abl 키나제 억제제인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화합물이 단독으로 투여되거나 또는 CML을 치료하는데 사용되는 다른 화합물과 배합되어 투여되는 방법.
- 제20항에 있어서, 배합 화합물이 글리벡(GLEEVEC)인 방법.
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