JP2007533655A - 慢性骨髄性白血病(cml)の治療のための4−アニリノ−3−キノリンカルボニトリル - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
Bcr−Ablの構造性チロシンキナーゼ活性は、慢性骨髄性白血病(CML)細胞の増殖および生存を促進する。Bcr−Ablチロシンキナーゼ活性またはCML細胞中でBcr−Ablによって活性化されるシグナル伝達タンパク質の阻害は、増殖を妨げ、アポトーシス細胞死を引き起こす。選択的Ablキナーゼ阻害剤、STI−571(Gleevecとして市販されている)は、培養CML細胞に対して毒性であり、ヌードマウスにおいてCML腫瘍の退縮を引き起こし、現在、CML患者を治療するために使用されている。
Bcr−Ablの構造性チロシンキナーゼ活性は、慢性骨髄性白血病(CML)細胞の増殖および生存を促進する。Bcr−Ablチロシンキナーゼ活性またはCML細胞中でBcr−Ablによって活性化されるシグナル伝達タンパク質の阻害は、増殖を妨げ、アポトーシス細胞死を引き起こす。選択的Ablキナーゼ阻害剤、STI−571(Gleevecとして市販されている)は、培養CML細胞に対して毒性であり、ヌードマウスにおいてCML腫瘍の退縮を引き起こし、現在、CML患者を治療するために使用されている。
造血幹細胞におけるBcr−Ablの発現は、癌化(transformation)を促進し、白血病誘発において初期に作用する。STI−571を用いる該キナーゼの阻害は、該疾患の慢性期においてCMLを効果的に制御するが、より進行した患者では、しばしば、STI−571療法において病気が進行する。これらの観察は、STI−571によって影響されない付加的な分子変化が進行した疾患において役割を果たすことを示唆する。STI−571耐性のイン・ビトロモデルおよび耐性患者由来の臨床試料は、他のキナーゼの過剰発現または別個のシグナル伝達経路の活性化がBcr−Abl独立性と関係することを明らかにした。Bcr−Ablのチロシンキナーゼ活性の阻害は、STI−571の臨床的効力によって明らかにされるように、CMLを標的とするための効果的な策略である。Srcファミリーキナーゼを包含する他の分子は、Bcr−Ablから下流のシグナル伝達において役割を果たし、それ自体、STI−571−耐性疾患の治療のための潜在的な治療標的である。LynおよびHckを包含するSrcファミリーキナーゼは、Bcr−Ablから下流のシグナル伝達に関係している。
選択的Ablキナーゼ阻害剤STI−571は、効果的であり、慢性期CMLの大抵の患者によってよく許容されているが、該疾患の移行期および急性転化期の患者は、あまり反応しない傾向にある。結果として、後期疾患において効果的な別の薬剤に対する要望がある。
発明の簡単な概要
本発明によると、構造式I:
[式中:
nは、1−3の整数であり;
Xは、N、CHであり、但し、XがNのとき、nは2または3であり;
Rは、1〜3個の炭素原子からなるアルキルであり;
R1は、2,4−ジClおよび5−OMe;2,4−ジCl;3,4,5−トリ−OMe;2−Clおよび5−OMe;2−Meおよび5−OMe;2,4−ジ−Me;2,4−ジMe−5−OMe;2,4−ジClおよび5−OEtであり;
R2は、1〜2個の炭素原子からなるアルキルである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
本発明によると、構造式I:
nは、1−3の整数であり;
Xは、N、CHであり、但し、XがNのとき、nは2または3であり;
Rは、1〜3個の炭素原子からなるアルキルであり;
R1は、2,4−ジClおよび5−OMe;2,4−ジCl;3,4,5−トリ−OMe;2−Clおよび5−OMe;2−Meおよび5−OMe;2,4−ジ−Me;2,4−ジMe−5−OMe;2,4−ジClおよび5−OEtであり;
R2は、1〜2個の炭素原子からなるアルキルである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
本発明の化合物は、CMLを治療、予防または阻害するために使用されうる。好ましい具体例において、化合物は、医薬組成物の一部として使用される。
本発明の特定の化合物は:
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−エトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
およびその医薬上許容される塩を包含する。
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−エトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
およびその医薬上許容される塩を包含する。
下記の実験的詳細は、本発明の理解の助けとして示され、特許請求の範囲において示される本発明を何ら制限するものではなく、そのように解釈されるべきではない。
発明の詳細な記載
本発明によると、構造式I:
[式中:
nは、1−3の整数であり;
Xは、N、CHであり、但し、XがNのとき、nは2または3であり;
Rは、1〜3個の炭素原子からなるアルキルであり;
R1は、2,4−ジClおよび5−OMe;2,4−ジCl;3,4,5−トリ−OMe;2−Clおよび5−OMe;2−Meおよび5−OMe;2,4−ジ−Me;2,4−ジMe−5−OMe;2,4−ジClおよび5−OEtであり;
R2は、1〜2個の炭素原子からなるアルキルである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
本発明によると、構造式I:
nは、1−3の整数であり;
Xは、N、CHであり、但し、XがNのとき、nは2または3であり;
Rは、1〜3個の炭素原子からなるアルキルであり;
R1は、2,4−ジClおよび5−OMe;2,4−ジCl;3,4,5−トリ−OMe;2−Clおよび5−OMe;2−Meおよび5−OMe;2,4−ジ−Me;2,4−ジMe−5−OMe;2,4−ジClおよび5−OEtであり;
R2は、1〜2個の炭素原子からなるアルキルである]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩が提供される。
本発明の化合物は、CMLを治療、予防または阻害するために使用されうる。好ましい具体例において、該化合物は、医薬組成物の一部として使用される。
医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、カルボン酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様な既知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導されるものである。
「アルキル」なる語は、飽和脂肪族基をいい、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を包含する。好ましい具体例において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に3個以下の炭素原子を有する。
該化合物は、経口的に、病巣内、腹膜内、筋内、または静脈内注射によって;点滴によって;リポソーム媒介性送達によって;局所的、鼻、肛門、膣、舌下、尿管、経皮、髄腔内、目、または耳からの送達によって提供されうる。本発明の化合物の提供において一貫性を得るために、本発明の化合物は単位投与形態であることが好ましい。適当な単位投与形態は、錠剤、カプセルおよびサッシェまたはバイアル中の粉末を包含する。かかる単位投与形態は、0.1〜300mg、好ましくは、2〜100mgの本発明の化合物を含有しうる。別の具体例において、単位投与形態は、50〜150mgの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、経口投与することができる。かかる化合物は、1日に1〜6回投与してもよく、より普通には、1日に1〜4回投与されうる。有効量は、当業者に既知であり、それはまた、化合物の形態に依存するであろう。当業者は、慣用的に、経験的な活性試験を実施して、バイオアッセイにおける該化合物の生物活性を決定することができ、かくして、投与すべき投与量を決定することができる。
本発明の化合物は、通常の賦形剤、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、フレーバー剤、着色添加剤、または担体と共に処方してもよい。担体は、例えば、希釈剤、エーロゾル、局所担体、水性溶液、非水性溶液または固体担体であってもよい。担体は、ポリマーまたは練り歯磨きであってもよい。本発明における担体は、標準的な医薬上許容される担体のいずれも、例えば、リン酸緩衝化セーライン溶液、酢酸緩衝化セーライン溶液、水、エマルジョン、例えば、油/水型エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョン、種々の型の湿潤剤、錠剤、被覆錠剤およびカプセルを包含する。
経口または局所的に提供される場合、かかる化合物は、異なる担体中における送達によって対象に提供されるであろう。典型的には、かかる担体は、賦形剤、例えば、デンプン、ミルク、糖、ある種の粘土、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性油脂、ゴムまたはグリコール類を含有する。特定の担体は、所望の送達方法に基づいて選択される必要があり、例えば、リン酸緩衝化セーライン(PBS)は、静脈内または全身性送達に使用でき、植物性油脂、クリーム、膏薬(salves)、軟膏(ointments)またはゲルは、局所的送達に使用されうる。
本発明の化合物は、新生物の治療または予防において有用な適当な希釈剤、保存料、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体と共に送達されうる。かかる組成物は、液状または凍結乾燥または乾燥処方であり、種々のバッファー内容物(例えば、トリス−HCl、酢酸塩、リン酸塩)の希釈剤、pHおよびイオン強度、表面への吸着を防ぐための添加剤、例えば、アルブミンまたはゼラチン、界面活性剤(例えば、TWEEN 20、TWEEN 80、PLURONIC F68、胆汁酸塩)、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウム)、保存料(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン)、増量(bulking)物質または等張性調節剤(例えば、ラクトース、マンニトール)、ポリマーの共有結合、例えば、ポリエチレングリコール、金属イオンとの錯化、またはハイドロゲルもしくはリポソームの粒状調製物中または該粒状調製物上への該化合物の取り込み、ミクロエマルジョン、ミセル、単層または多層ベシクル、赤血球ゴースト、またはスフェロブラストを包含する。かかる組成は、化合物または組成物の物理的状態、溶解性、安定性、イン・ビボでの放出速度、およびイン・ビボでのクリアランスに影響を及ぼすであろう。組成の選択は、新生物を治療または予防することのできる化合物の物理的および化学的特性に依存するであろう。
本発明の化合物は、長期にわたって化合物の持続性放出を可能にするカプセルを介して局所的に送達してもよい。放出制御または持続性放出組成物は、脂肪親和性デポー(例えば、脂肪酸、ワックス、油)中の処方を包含する。
本発明の化合物は、長期にわたって化合物の持続性放出を可能にするカプセルを介して局所的に送達してもよい。放出制御または持続性放出組成物は、脂肪親和性デポー(例えば、脂肪酸、ワックス、油)中の処方を包含する。
本発明は、さらに、CMLを治療、予防または阻害するための活性な治療物質としての使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明は、さらに、ヒトにおいてCMLを治療する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を感染個体に投与することを特徴とする方法を提供する。患者に提供される投与量は、投与されているもの、投与目的、投与方法などによって変化するであろう。「治療上有効量」なる語は、CMLの症状を治療または改善するのに十分な量である。
本発明の化合物は、単独またはCMLを治療するために使用される他の化合物と共に送達されうる。かかる化合物は、限定するものではないが、GLEEVEC、ヒドロキシ尿素、IFN−α’、細胞毒性薬、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシンまたはその誘導体、またはウォートマンニン(wortmannin)を包含する。
本発明の化合物は、(a)市販の出発材料、(b)文献に記載される手法のとおりに調製できる既知の出発材料、または(c)本明細書中のスキームおよび実験的手法において記載される新規な中間体から調製された。本発明に包含される化合物は、米国特許第6,002,008号および第6,780,996号(かかる手法は、出典明示により、本明細書の一部とされる)において開示された合成経路にしたがって調製することができる。
反応は、使用される試薬および材料に適当で、かつ、成し遂げられる変換に適当な溶媒中で実施される。該分子上に存在する種々の官能基が指定される化学的変換と矛盾があってはならないことは、有機合成の分野における当業者によって理解される。特記しない場合、合成段階の順序、保護基の選択および脱保護条件は、当業者に容易に明らかであろう。さらに、いくつかの場合、出発材料上の置換基は、ある種の反応条件と不適合性であってもよい。所定の置換基に適切な制限は、当業者に明らかであろう。反応は、適宜、不活性雰囲気下で行った。
式Iの化合物の調製は、文献[Boschelli,D.H.ら、J.Med.Chem.,44,3965(2001)、Boschelli,D.H.ら、J Med.Chem.,44,822(2001)、Boschelli,D.H.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,13,3797(2003)、Boschelli,D.H.ら、J.Med.Chem.,47,1599(2004)、およびYe,F.ら、221th National Meeting of the American Chemical Society,San diego,California(April,2001)]において報告されている。
本発明は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない下記の特定の実施例と共に、十分に記載されるであろう。
材料および方法:
Srcキナーゼアッセイ、均質溶液に基づくアッセイ(Lanceフォーマット)
キナーゼバッファー:
50mM Hepes pH7.5
10mM MgCl2
20μg/ml BSA
0.001% Brij−35
(便宜上、2Xキナーゼバッファーを調製する:
100mM Hepes,20mM MgCl2,新鮮な40μg/ml BSAおよび0.002% Brijを加える)
クエンチバッファー(反応混合物に対して1:1で直接添加するためのもの)
50mM Hepes pH7.5
60mM EDTA
20μg/ml BSA
Lance検出バッファーおよびプレートブロッカー:
50mM Hepes pH 7.5
20μg/ml BSA
Srcキナーゼアッセイ、均質溶液に基づくアッセイ(Lanceフォーマット)
キナーゼバッファー:
50mM Hepes pH7.5
10mM MgCl2
20μg/ml BSA
0.001% Brij−35
(便宜上、2Xキナーゼバッファーを調製する:
100mM Hepes,20mM MgCl2,新鮮な40μg/ml BSAおよび0.002% Brijを加える)
クエンチバッファー(反応混合物に対して1:1で直接添加するためのもの)
50mM Hepes pH7.5
60mM EDTA
20μg/ml BSA
Lance検出バッファーおよびプレートブロッカー:
50mM Hepes pH 7.5
20μg/ml BSA
使用直前に、100μl/ウェルにつき、EU−抗体PT66(Perkin−Elmer)(1nM)およびAPC−ストレプトアビジン(Perkin−Elmer)(4μg/ml)を加える(最終200μlにつき、100μl〜50μl rxn/50μlクエンチを加える)。5X ATP=水中500μM
1. 96ウェルプレートを200μlのPBSでリンスする。96ウェル黒色プレートを20μg/mlのBSAを含有する200μlの50mM Hepes pH7.5と共に10分間、プレインキュベートする(lance検出バッファー)。
2. キナーゼ反応を96ウェルプレート中における全量50μlキナーゼバッファー中で行う。ビオチン化基質ペプチドを最終濃度2μMで用い、50μl反応につき5ngのPanvera由来のsrcを用いる。反応は、10μlの5X ATP(最終濃度1X=100μM)によって開始し、37℃で50分間行う。(rxnにつき:25μl 2xキナーゼバッファー,10μl水,5μl希釈化合物−10%DMSO/10mM Hepes。)
3. キナーゼ反応を止めるために、50μlのクエンチバッファーを加え、30秒間振盪する。
4. EU抗体およびAPC−ストレプトアビジンを含有する100μlのLance検出バッファーを加える。使用直前に、100μl/ウェルにつき、EU−抗体PT66(1nM)およびAPC−ストレプトアビジン(4μg/ml)を加える(最終200μlにつき、100μl〜50μl rxn/50μlクエンチを加える。)
暗所において、室温で1時間インキュベートする。Wallac Victorにおいて標準Lanceプロトコールを用いて、プレートを解読する。
2. キナーゼ反応を96ウェルプレート中における全量50μlキナーゼバッファー中で行う。ビオチン化基質ペプチドを最終濃度2μMで用い、50μl反応につき5ngのPanvera由来のsrcを用いる。反応は、10μlの5X ATP(最終濃度1X=100μM)によって開始し、37℃で50分間行う。(rxnにつき:25μl 2xキナーゼバッファー,10μl水,5μl希釈化合物−10%DMSO/10mM Hepes。)
3. キナーゼ反応を止めるために、50μlのクエンチバッファーを加え、30秒間振盪する。
4. EU抗体およびAPC−ストレプトアビジンを含有する100μlのLance検出バッファーを加える。使用直前に、100μl/ウェルにつき、EU−抗体PT66(1nM)およびAPC−ストレプトアビジン(4μg/ml)を加える(最終200μlにつき、100μl〜50μl rxn/50μlクエンチを加える。)
暗所において、室温で1時間インキュベートする。Wallac Victorにおいて標準Lanceプロトコールを用いて、プレートを解読する。
Srcキナーゼアッセイ
Src(Upstate Biotechnologies, Lake Placid, NYから購入した部分精製酵素調製物)チロシンキナーゼ活性の阻害剤をELISAフォーマットにおいて分析する。Boehringer Mannheimチロシンキナーゼアッセイキット(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)をTyr15を含有するcdc2基質ペプチドと共に、アッセイに用いる。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−結合型抗−ホスホチロシンを用いて、呈色反応によってリン酸化ペプチドを検出する。
Src(Upstate Biotechnologies, Lake Placid, NYから購入した部分精製酵素調製物)チロシンキナーゼ活性の阻害剤をELISAフォーマットにおいて分析する。Boehringer Mannheimチロシンキナーゼアッセイキット(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)をTyr15を含有するcdc2基質ペプチドと共に、アッセイに用いる。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)−結合型抗−ホスホチロシンを用いて、呈色反応によってリン酸化ペプチドを検出する。
反応条件:アッセイ時に新たに調製された各化合物の5つのマイクロリットルアリコートを、10mM HEPES pH7.5,10%DMSO中溶液として反応ウェルに加える。Src、バッファーおよびペプチド/ウシ血清アルブミン混合物を含有する反応混合物の35μLを該化合物ウェルに加え、30℃で10分間インキュベートする(反応バッファー:50mM トリスHCl pH7.5,10mM MgCl2,0.1mM EGTA,0.5mM Na3VO4)。該反応は、10μLのATP(500μM)の添加によって開始し、30℃で1時間インキュベートし、20μLの0.5M EDTAの添加によって停止する。次いで、リン酸化ペプチドを含有する反応混合物をストレプトアビジンで被覆したマイクロタイタープレートに移し、20分間結合させる。非結合ペプチドおよび反応混合物をデカントし、プレートをPBSで6回洗浄する。キットに供給されるHRP−結合型ホスホチロシン抗体をプレートと共に1時間インキュベートし、次いで、デカントする。プレートを再び、PBSで6回洗浄する。基質を加え、405nmで吸光度を測定する。
別法では、は、Delfiaフォーマット(Perkin−Elmer)を用い、HRP−結合型ホスホチロシン抗体の代わりにユーロピウム−結合型ホスホチロシン抗体を用い、Pierce Superblockをウシ血清アルブミンの代わりに用い、キナーゼ反応および抗体結合の後に、6回の洗浄を行ったことを除いて、本質的に記載のとおりに行った。ユーロピウム蛍光を用いて、反応の程度をモニターした。
活性は、式:(1−Abs/Abs(max))x100=%阻害によって算出された%阻害として決定される。ここに、複数の濃度の試験薬剤を用い、IC50(50%阻害を与える濃度)を決定することができる。表2に示すように、本発明の化合物は、イン・ビトロでsrcキナーゼを阻害する。
均質溶液に基づくAblキナーゼアッセイ:
Ablキナーゼ活性は、均質アッセイフォーマット(Lance)において測定され、ここに、キナーゼによってリン酸化されたペプチドに結合した供与体−受容体複合体のルミネセンスが溶液中で測定される。
Ablキナーゼ活性は、均質アッセイフォーマット(Lance)において測定され、ここに、キナーゼによってリン酸化されたペプチドに結合した供与体−受容体複合体のルミネセンスが溶液中で測定される。
ビオチン化基質ペプチド:ビオチン−NH−KEEEAIYAAPFAKKK−COOH(Synpep)
キナーゼバッファー:50mM Hepes pH7.5;10mM MgCl2;20μg/ml BSA;0.001% Brij−35;便宜上、2x濃縮物として調製される:100mM Hepes,20mM MgCl2,新鮮な40μg/ml BSAおよび0.002%Brij−35を加える。
等しい割合で反応混合物に加えられるべきクエンチバッファー:50mM Hepes pH7.5;60mM EDTA;20μg/ml BSA
Lance検出バッファーおよびプレートブロッカー:50mM Hepes pH7.5;20μg/ml BSA
検出混合物:等しい割合でrxn混合物/クエンチ混合物中に加えられるべきLanceバッファー中における抗体−APC試薬。Eu−抗体PT66(Perkin Elmer,AD0068;Lance検出バッファー中1nM最終濃度)およびストレプトアビジンSurelight−APC(Perkin Elmer,CR130−100;Lance検出バッファー中4μg/mL最終濃度)を含有する100μL/ウェルのLance検出バッファーを加える。
5X ATP=水中500μM
キナーゼバッファー:50mM Hepes pH7.5;10mM MgCl2;20μg/ml BSA;0.001% Brij−35;便宜上、2x濃縮物として調製される:100mM Hepes,20mM MgCl2,新鮮な40μg/ml BSAおよび0.002%Brij−35を加える。
等しい割合で反応混合物に加えられるべきクエンチバッファー:50mM Hepes pH7.5;60mM EDTA;20μg/ml BSA
Lance検出バッファーおよびプレートブロッカー:50mM Hepes pH7.5;20μg/ml BSA
検出混合物:等しい割合でrxn混合物/クエンチ混合物中に加えられるべきLanceバッファー中における抗体−APC試薬。Eu−抗体PT66(Perkin Elmer,AD0068;Lance検出バッファー中1nM最終濃度)およびストレプトアビジンSurelight−APC(Perkin Elmer,CR130−100;Lance検出バッファー中4μg/mL最終濃度)を含有する100μL/ウェルのLance検出バッファーを加える。
5X ATP=水中500μM
方法:
1. 96ウェルプレートを200μlのPBSでリンスする。96ウェル黒色プレート(Thermo LabSystems MicroFluor2黒色U底ミクロタイタープレート;#7205)を200μLのLance検出バッファーと共に10分間インキュベートする。
2. キナーゼ反応は、96ウェルプレートの各ウェル中、全量50μLキナーゼバッファー/反応からなる。基質ペプチドは、最終濃度2μMで存在し、Panvera由来のc−Abl(c−Abl P3049)を50μL反応あたり2.5ngで含ませる(rxnあたり:25μL 2xキナーゼバッファー,10μL水,5μL希釈化合物−10%DMSO/10mM Hepes,pH7.5)。反応は、10μL 5X ATP(最終濃度 1X=100μM)の添加によって開始し、27℃で30分間持続する。
3. 50μLのクエンチバッファーを加えて、キナーゼ反応を止める。
4. 100μLの検出混合物を加える。
5. 暗所において、室温で30分間インキュベートする。Wallac Victorにおいて、665nmでルミネセンスを測定する。
1. 96ウェルプレートを200μlのPBSでリンスする。96ウェル黒色プレート(Thermo LabSystems MicroFluor2黒色U底ミクロタイタープレート;#7205)を200μLのLance検出バッファーと共に10分間インキュベートする。
2. キナーゼ反応は、96ウェルプレートの各ウェル中、全量50μLキナーゼバッファー/反応からなる。基質ペプチドは、最終濃度2μMで存在し、Panvera由来のc−Abl(c−Abl P3049)を50μL反応あたり2.5ngで含ませる(rxnあたり:25μL 2xキナーゼバッファー,10μL水,5μL希釈化合物−10%DMSO/10mM Hepes,pH7.5)。反応は、10μL 5X ATP(最終濃度 1X=100μM)の添加によって開始し、27℃で30分間持続する。
3. 50μLのクエンチバッファーを加えて、キナーゼ反応を止める。
4. 100μLの検出混合物を加える。
5. 暗所において、室温で30分間インキュベートする。Wallac Victorにおいて、665nmでルミネセンスを測定する。
分析結果:
%阻害=(Cpm(試料)−Bkg)/(Cpm(対照)−Bkg))X100
Excel(Model63)用のLSWデータ分析プラグインを用いて、IC50値(y=Bmax/(1+(x/IC50))双曲阻害曲線,Bmax〜0(IC50)を計算する。
%阻害=(Cpm(試料)−Bkg)/(Cpm(対照)−Bkg))X100
Excel(Model63)用のLSWデータ分析プラグインを用いて、IC50値(y=Bmax/(1+(x/IC50))双曲阻害曲線,Bmax〜0(IC50)を計算する。
これらの形質転換Rat2繊維芽細胞は、src依存性懸濁液成長の測定のために用いられる。
1日目に、超低クラスタープレート(Corning Costar, Acton, MA)に、1ウェル当たり10,000細胞を播種する。別法では、超低クラスタープレート(Costar3474)をSigmacote(Sigma, St. Louis, MO)で処理し、70%エタノールでリンスし、フード中で乾燥させ、5000細胞を播種する。2日目に、10μM〜0.009μMの連続2倍希釈で化合物を加え、5日目に、MTS(Promega, Madison, WI)を加える(100μLのMTS/培地混合物 + 100μLのすでに細胞上にある培地。490nmで吸光度を測定する)。結果を次のように分析して、増殖に関するIC50(μM単位)を得る:
%阻害=(Abs 490nm試料−ブランク)/(Abs 490nm 化合物なし対照−ブランク)x100%
1日目に、超低クラスタープレート(Corning Costar, Acton, MA)に、1ウェル当たり10,000細胞を播種する。別法では、超低クラスタープレート(Costar3474)をSigmacote(Sigma, St. Louis, MO)で処理し、70%エタノールでリンスし、フード中で乾燥させ、5000細胞を播種する。2日目に、10μM〜0.009μMの連続2倍希釈で化合物を加え、5日目に、MTS(Promega, Madison, WI)を加える(100μLのMTS/培地混合物 + 100μLのすでに細胞上にある培地。490nmで吸光度を測定する)。結果を次のように分析して、増殖に関するIC50(μM単位)を得る:
%阻害=(Abs 490nm試料−ブランク)/(Abs 490nm 化合物なし対照−ブランク)x100%
別法では、相対細胞数をCellTiter−GloTM(登録商標)(Promega)法によって決定した。全手順は、細胞数が1000細胞/ウェルに減らされ、CellTiter−Glo試薬をMTS試薬の代わりに加えて、ルミネセンスを読み取ったことを除き、同一であった。
足場非依存性Src−形質転換繊維芽細胞増殖アッセイ
Rat2繊維芽細胞を、次のとおりヒトc−Src遺伝子の触媒ドメインを有するCMVプロモーター制御性v−Src/HU c−Src融合遺伝子を含有するプラスミドで安定に形質転換する:
クローニングおよびプラスミド構築物:pSrcHis由来のPrague C v−Src遺伝子(Wendler and Boschelli, Oncogene 4: 231−236; 1989)をNcoIおよびBamHIで切り出し、T4 DNAポリメラーゼで処理し、T4 DNAポリメラーゼでの処理によって平滑末端化したpTRE(Clontech)のRI部位にクローン化した。v−Srcのカルボキシル末端約250アミノ酸をコードしているBgI2−Xbalフラグメントを、v−Src::huc−Src融合フラグメントを含有するBgI2−Xbalフラグメント(下記)で置換することによって、PRC v−Src::hu c−Src融合を作成した。ヒトc−Srcの部分的クローンは、胸部cDNAライブラリー(InVitrogen)から、オリゴヌクレオチド対 5’−CGCCTGGCCAACGTCTGCCCCACGTCCAAGCCGCAGACTCAGGGCCTG−3’(配列番号1)および5’−CCAACACACAAGCAGGGAGCAGCTGGGCCTGCAGGTACTCGAAGGTGGGC−3’(配列番号2)を用いて増幅し、pCRScript(Stratagene)中にクローン化した。該クローン中のヒトc−Srcの触媒ドメインは、これらのオリゴヌクレオチドで増幅された(v−srcヌクレオチド734をヒトc−Srcヌクレオチド742に、ヒトc−Srcヌクレオチド1551をv−srcヌクレオチド1543に、v−Srcおよびヒトc−Src ORFsにおいて融合させる)。2つのv−Src配列をPCRによって増幅した(198塩基対v−src5’フラグメント:5’−GTGCCTATTGCCTCTCCGTTTCTGAC−3’(配列番号:3)(プライマー1)ないし5’−ACGTGGGGCAGACGTTGGCCAGGCG−3’)(配列番号4))(252塩基対3’v−srcフラグメント:5’−CAGCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGG−3’(配列番号5)(v−src ORFにおける残基1543−1567 v−src)ないし5’−ATGAATTCTCTAGAGGAAGACGCCATCATATTCCAAGCAG−3’(配列番号6)(XbalおよびEcoRI制限部位を加えられたv−src ATG由来の残基1769−1794(プライマー4))。プライマー1および4を用いて、v−Src:ヒトc−Src融合フラグメントならびにラウス肉腫ウイルス由来のPrague C v−Src遺伝子および3’非翻訳領域から増幅させた5’および3’フラグメントの3−フラグメントPCR増幅および融合を行った。該反応は、フレーム内v−Src::ヒトc−Src遺伝子融合を生じる(アミノ末端側でv−Srcのアミノ酸残基V244とヒトc−SrcのC248、およびヒトc−SrcのA517とv−SrcのQ515)。該遺伝子融合フラグメントは、v−Srcカルボキシ末端尾部に隣接するヒトc−Src触媒ドメインに融合したv−Src SH2ドメインのカルボキシ末端側1/3およびSH2−触媒ドメインリンカーをコードする。該融合フラグメントの5’末端近くの天然BgI2部位および該フラグメントの3’末端に遺伝子組み換えしたXbal部位を用いて、上記の全長v−Src::ヒトc−Src融合遺伝子の作成ためのフラグメントを切り出した。該構築物の無欠性は、DNA配列決定によって確認された。同様の方法を用いて、これらの研究において有用な他の発現プラスミド、例えば、pIRES(Clontech)中に該遺伝子をクローン化した。
Rat2繊維芽細胞を、次のとおりヒトc−Src遺伝子の触媒ドメインを有するCMVプロモーター制御性v−Src/HU c−Src融合遺伝子を含有するプラスミドで安定に形質転換する:
クローニングおよびプラスミド構築物:pSrcHis由来のPrague C v−Src遺伝子(Wendler and Boschelli, Oncogene 4: 231−236; 1989)をNcoIおよびBamHIで切り出し、T4 DNAポリメラーゼで処理し、T4 DNAポリメラーゼでの処理によって平滑末端化したpTRE(Clontech)のRI部位にクローン化した。v−Srcのカルボキシル末端約250アミノ酸をコードしているBgI2−Xbalフラグメントを、v−Src::huc−Src融合フラグメントを含有するBgI2−Xbalフラグメント(下記)で置換することによって、PRC v−Src::hu c−Src融合を作成した。ヒトc−Srcの部分的クローンは、胸部cDNAライブラリー(InVitrogen)から、オリゴヌクレオチド対 5’−CGCCTGGCCAACGTCTGCCCCACGTCCAAGCCGCAGACTCAGGGCCTG−3’(配列番号1)および5’−CCAACACACAAGCAGGGAGCAGCTGGGCCTGCAGGTACTCGAAGGTGGGC−3’(配列番号2)を用いて増幅し、pCRScript(Stratagene)中にクローン化した。該クローン中のヒトc−Srcの触媒ドメインは、これらのオリゴヌクレオチドで増幅された(v−srcヌクレオチド734をヒトc−Srcヌクレオチド742に、ヒトc−Srcヌクレオチド1551をv−srcヌクレオチド1543に、v−Srcおよびヒトc−Src ORFsにおいて融合させる)。2つのv−Src配列をPCRによって増幅した(198塩基対v−src5’フラグメント:5’−GTGCCTATTGCCTCTCCGTTTCTGAC−3’(配列番号:3)(プライマー1)ないし5’−ACGTGGGGCAGACGTTGGCCAGGCG−3’)(配列番号4))(252塩基対3’v−srcフラグメント:5’−CAGCTGCTCCCTGCTTGTGTGTTGG−3’(配列番号5)(v−src ORFにおける残基1543−1567 v−src)ないし5’−ATGAATTCTCTAGAGGAAGACGCCATCATATTCCAAGCAG−3’(配列番号6)(XbalおよびEcoRI制限部位を加えられたv−src ATG由来の残基1769−1794(プライマー4))。プライマー1および4を用いて、v−Src:ヒトc−Src融合フラグメントならびにラウス肉腫ウイルス由来のPrague C v−Src遺伝子および3’非翻訳領域から増幅させた5’および3’フラグメントの3−フラグメントPCR増幅および融合を行った。該反応は、フレーム内v−Src::ヒトc−Src遺伝子融合を生じる(アミノ末端側でv−Srcのアミノ酸残基V244とヒトc−SrcのC248、およびヒトc−SrcのA517とv−SrcのQ515)。該遺伝子融合フラグメントは、v−Srcカルボキシ末端尾部に隣接するヒトc−Src触媒ドメインに融合したv−Src SH2ドメインのカルボキシ末端側1/3およびSH2−触媒ドメインリンカーをコードする。該融合フラグメントの5’末端近くの天然BgI2部位および該フラグメントの3’末端に遺伝子組み換えしたXbal部位を用いて、上記の全長v−Src::ヒトc−Src融合遺伝子の作成ためのフラグメントを切り出した。該構築物の無欠性は、DNA配列決定によって確認された。同様の方法を用いて、これらの研究において有用な他の発現プラスミド、例えば、pIRES(Clontech)中に該遺伝子をクローン化した。
Ablキナーゼアッセイ
細菌に発現させたAblキナーゼをNew England Biolabsから得た。キナーゼアッセイは、DELFIA固相ユーロピウムに基づく検出アッセイフォーマット(Perkin−Elmer)において行った。ペプチドはDorseyら(46)に記載のとおりであった。ビオチン化ペプチド(2μM)をストレプトアビジンで被覆した微量滴定プレート(Perkin Elmer CC11−205)に、リン酸緩衝化セーライン(PBS)中における1μg/mlオボアルブミン中において1.5時間結合させた。該プレートをPBS/0.1% Tween80で1時間洗浄し、次いで、PBSで洗浄した。キナーゼ反応を30℃で1時間インキュベートした。Ablキナーゼ(10単位,NEB P6050L)を50mM トリス−HCl,pH7.5、10mM MgCl2、80μM EGTA、100μM ATP、0.5mM Na3VO4、1%DMSO、1mM HEPES(pH7)および200μg/mlオボアルブミンと混合した。最終濃度50mMのEDTAで反応を止めた。製造者(Perkin Elmer)によって提案されるDELFIA洗浄プロトコールを、洗浄時間を延長することによって修飾して、バックグラウンドを減少させた。反応は、Eu−標識ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer AD0040)およびDELFIA増強溶液(Perkin Elmer 1244−105)を用いて、製造者の説明書にしたがってモニターした。
細菌に発現させたAblキナーゼをNew England Biolabsから得た。キナーゼアッセイは、DELFIA固相ユーロピウムに基づく検出アッセイフォーマット(Perkin−Elmer)において行った。ペプチドはDorseyら(46)に記載のとおりであった。ビオチン化ペプチド(2μM)をストレプトアビジンで被覆した微量滴定プレート(Perkin Elmer CC11−205)に、リン酸緩衝化セーライン(PBS)中における1μg/mlオボアルブミン中において1.5時間結合させた。該プレートをPBS/0.1% Tween80で1時間洗浄し、次いで、PBSで洗浄した。キナーゼ反応を30℃で1時間インキュベートした。Ablキナーゼ(10単位,NEB P6050L)を50mM トリス−HCl,pH7.5、10mM MgCl2、80μM EGTA、100μM ATP、0.5mM Na3VO4、1%DMSO、1mM HEPES(pH7)および200μg/mlオボアルブミンと混合した。最終濃度50mMのEDTAで反応を止めた。製造者(Perkin Elmer)によって提案されるDELFIA洗浄プロトコールを、洗浄時間を延長することによって修飾して、バックグラウンドを減少させた。反応は、Eu−標識ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer AD0040)およびDELFIA増強溶液(Perkin Elmer 1244−105)を用いて、製造者の説明書にしたがってモニターした。
Abl−依存性細胞の化合物の抗−増殖活性
A. v−Abl−依存性増殖の阻害。Abl−ネズミ白血病ウイルスに感染させたRat2細胞を増殖させ、Src細胞アッセイのために記載したように処理した。全測定は、細胞型を除き同一であった。Cell−Titer Glo(Promega)を用いて、相対細胞数をモニターした。この場合、試薬は、製造者によって推奨されるとおりに用い、ルミネセンスは、Wallac Victorプレートリーダー上で測定した。
B. CML細胞増殖の阻害。KU812およびK562細胞を、10%胎仔ウシ血清および50μg/mlゲンタマイシンを含有するグルタミンを補足したRPMI1640培地中で増殖させた。0日目に細胞を、1ウェル当たり1000−2000細胞で播種した。1日目に、化合物を、最終DMSO濃度が0.1%以下になるように加えた。4日目に、Cell−Titer Gloを製造者の説明書にしたがって加え、ルミネセンスをWallac Victorプレートリーダー上で測定した。
A. v−Abl−依存性増殖の阻害。Abl−ネズミ白血病ウイルスに感染させたRat2細胞を増殖させ、Src細胞アッセイのために記載したように処理した。全測定は、細胞型を除き同一であった。Cell−Titer Glo(Promega)を用いて、相対細胞数をモニターした。この場合、試薬は、製造者によって推奨されるとおりに用い、ルミネセンスは、Wallac Victorプレートリーダー上で測定した。
B. CML細胞増殖の阻害。KU812およびK562細胞を、10%胎仔ウシ血清および50μg/mlゲンタマイシンを含有するグルタミンを補足したRPMI1640培地中で増殖させた。0日目に細胞を、1ウェル当たり1000−2000細胞で播種した。1日目に、化合物を、最終DMSO濃度が0.1%以下になるように加えた。4日目に、Cell−Titer Gloを製造者の説明書にしたがって加え、ルミネセンスをWallac Victorプレートリーダー上で測定した。
これらの実験の結果を下記の表1、2および3に示す。
実施例1
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp116−120℃;MS(ES)m/z530.2,532.2(M+1);
実施例2
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
mp102−104℃;MS(ES)m/z544.3,546.4(M+1);
実施例3
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp165−167℃;MS(ES)m/z516.0,518.2(M+1);
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp116−120℃;MS(ES)m/z530.2,532.2(M+1);
実施例2
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
mp102−104℃;MS(ES)m/z544.3,546.4(M+1);
実施例3
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp165−167℃;MS(ES)m/z516.0,518.2(M+1);
実施例4
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
mp101−105℃;MS(ES)m/z530.4,532.4(M+1);
実施例5
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp200−202℃,MS501.3(M+H)+,C25H26Cl2N4O3−0.8H2Oの分析,計算値:C,58.21;H,5.39;N,10.86,実測値:C,58.19;H,5.23;N,10.67;
実施例6
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp190−191℃,MS515.19(M+H)+,C26H28Cl2N4O3−1.0H2Oの分析,計算値:C,58.53;H,5.67;N,10.50,実測値:C,58.65;H,5.57;N,10.34
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル
mp101−105℃;MS(ES)m/z530.4,532.4(M+1);
実施例5
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp200−202℃,MS501.3(M+H)+,C25H26Cl2N4O3−0.8H2Oの分析,計算値:C,58.21;H,5.39;N,10.86,実測値:C,58.19;H,5.23;N,10.67;
実施例6
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp190−191℃,MS515.19(M+H)+,C26H28Cl2N4O3−1.0H2Oの分析,計算値:C,58.53;H,5.67;N,10.50,実測値:C,58.65;H,5.57;N,10.34
実施例7
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
MP144−145℃;質量分析 529.2(ES+);
実施例8
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
MP192−195℃;質量分析 515.2(ES+);
実施例9
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp137−138℃,MS542.0(M−H)−,C27H31Cl2N5O3−0.6H2Oの分析,計算値:C,58.40;H,5.84;N,12.61,実測値:C,58.31;H,5.71;N,12.43;
実施例10
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp182−186℃,MS513.0(M−H)−,C26H28Cl2N4O3−1.4H2Oの分析 計算値:C,57.76;H,5.74;N,10.36,実測値:C,57.65;H,5.43;N,10.15;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
MP144−145℃;質量分析 529.2(ES+);
実施例8
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
MP192−195℃;質量分析 515.2(ES+);
実施例9
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp137−138℃,MS542.0(M−H)−,C27H31Cl2N5O3−0.6H2Oの分析,計算値:C,58.40;H,5.84;N,12.61,実測値:C,58.31;H,5.71;N,12.43;
実施例10
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp182−186℃,MS513.0(M−H)−,C26H28Cl2N4O3−1.4H2Oの分析 計算値:C,57.76;H,5.74;N,10.36,実測値:C,57.65;H,5.43;N,10.15;
実施例11
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp127−130℃,MS558.3(M+H)+,C28H33Cl2N5O3−1.5H2Oの分析,計算値:C,57.44;H,6.20;N,11.96,実測値:C,57.44;H,6.24;N,11.79;
実施例12
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp148−151℃,MS543.2(M+H)+,C28H32Cl2N4O3−1.8H2Oの分析,計算値:C,58.39;H,6.23;N,9.73,実測値:C,58.40;H,6.16;N,9.64;
実施例13
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp141−143℃,MS530.2(M+H)+,C26H29Cl2N5O3の分析,計算値:C,58.87;H,5.51;N,13.20,実測値:C,58.48;H,5.45;N,12.95;
実施例14
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp174−176℃,MS529.1(M+H)+,C27H30Cl2N4O3の分析,計算値:C,61.25;H,5.71;N,10.58,実測値:C,61.40;H,5.84;N,10.35;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp127−130℃,MS558.3(M+H)+,C28H33Cl2N5O3−1.5H2Oの分析,計算値:C,57.44;H,6.20;N,11.96,実測値:C,57.44;H,6.24;N,11.79;
実施例12
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp148−151℃,MS543.2(M+H)+,C28H32Cl2N4O3−1.8H2Oの分析,計算値:C,58.39;H,6.23;N,9.73,実測値:C,58.40;H,6.16;N,9.64;
実施例13
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp141−143℃,MS530.2(M+H)+,C26H29Cl2N5O3の分析,計算値:C,58.87;H,5.51;N,13.20,実測値:C,58.48;H,5.45;N,12.95;
実施例14
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp174−176℃,MS529.1(M+H)+,C27H30Cl2N4O3の分析,計算値:C,61.25;H,5.71;N,10.58,実測値:C,61.40;H,5.84;N,10.35;
実施例15
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp97−101℃;MS(ES)m/z558.2,560.2(M+1);
実施例16
4−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp224−225℃,MS469.0(ES−);
実施例17
6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン−3−カルボニトリル
mp>245℃;HRMS(M+H)+計算値493.24455,実測値493.24311;
実施例18
4−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp106−108℃,MS467.2(ES+);
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp97−101℃;MS(ES)m/z558.2,560.2(M+1);
実施例16
4−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル
mp224−225℃,MS469.0(ES−);
実施例17
6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン−3−カルボニトリル
mp>245℃;HRMS(M+H)+計算値493.24455,実測値493.24311;
実施例18
4−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp106−108℃,MS467.2(ES+);
実施例19
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp>250℃,MS445.2(ES−);
実施例20
4−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp190−191℃,MS429.2(ES−);
実施例21
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp160−162℃,MS461.3(ES+);
実施例22
4−[(2,4−ジクロロ−5−エトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp>250℃,MS445.2(ES−);
実施例20
4−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp190−191℃,MS429.2(ES−);
実施例21
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
mp160−162℃,MS461.3(ES+);
実施例22
4−[(2,4−ジクロロ−5−エトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
本来、Src阻害剤として同定される式Iの化合物(「化合物」)は、ここに、培養CML細胞に対する強力な抗増殖およびプロアポトーシス剤であることが示される。培養CML細胞に対する該化合物のアポトーシス活性は、CML異種移植片に対するイン・ビボでのその活性によって反映される。K562腫瘍は、ヌードマウスにおいて、該化合物を1日1回経口投与したとき、退縮する。該化合物のAbl−阻害活性は、おそらく、主に、CML細胞に対する該化合物の抗増殖活性に寄与する。Bcr−Ablのチロシンリン酸化は、該化合物の濃度100nm以上で除去され、それは、単独で、Bcr−Abl−依存性骨髄細胞の増殖および生存を阻害するのに十分であろう。
K562異種移植片を有するヌードマウスを11、22、36および43日目に調べた。データは、1群あたりの動物数に対する検出可能腫瘍を欠く動物の比率として示す。マトリゲル(Matrigel)中に埋め込まれたK562腫瘍をヌードマウスにおいて、腫瘍が200−300mm3に達するまで増殖させた。実施例1の化合物を0.4%メトセル/0.5%Tween中、75mg/kgで1日1回、5日間、経口投与した(8匹マウス/群)。
Claims (22)
- R2がメチルである請求項1記載の方法。
- XがNである請求項1記載の方法。
- XがCHである請求項1記載の方法。
- 化合物が4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリルである請求項1記載の方法。
- 化合物が:
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;または
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル;またはその医薬上許容される塩である請求項1記載の方法。 - 化合物が:
4−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;または
4−[(2,4−ジクロロ−5−エトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリルである請求項1記載の方法。 - 化合物がSrc阻害剤またはAblキナーゼ阻害剤である請求項1記載の方法。
- R2がメチルである請求項11記載の医薬組成物。
- XがNである請求項11記載の医薬組成物。
- XがCHである請求項11記載の医薬組成物。
- 化合物が4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリルである請求項11記載の医薬組成物。
- 化合物が:
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[3−(4−エチル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)エトキシ]−6−メトキシ−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−7−[(1−エチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)プロポキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−エトキシ−7−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;または
4−[(2,4−ジクロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[3−(4−プロピル−1−ピペラジニル)プロポキシ]−3−キノリンカルボニトリル;またはその医薬上許容される塩である請求項11記載の医薬組成物。 - 化合物が:
4−[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−3−キノリンカルボニトリル;
6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]−4−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2−クロロ−5−メトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2−メチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
4−[(2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;
6−メトキシ−4−[(5−メトキシ−2,4−ジメチルフェニル)アミノ]−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル;または
4−[(2,4−ジクロロ−5−エトキシフェニル)アミノ]−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリルである請求項11記載の医薬組成物。 - 化合物がSrc阻害剤またはAblキナーゼ阻害剤である請求項11記載の医薬組成物。
- 化合物が単独で送達されるか、またはCMLを治療するための他の化合物と組み合わせて送達される請求項1記載の方法。
- 組み合わせる化合物がGLEEVECである請求項20記載の方法。
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Cited By (1)
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WO2015123758A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Apotex Inc. | Bosutinib forms and preparation methods thereof |
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Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5006018423, GOLAS J M, CANCER RESEARCH, 20030115, V63 N2, P375−381 * |
JPN5006018424, BOSCHELLI D H, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 20031103, V13 N21, P3797−3800 * |
JPN5006018425, BERGER D, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2002, V12 N20, P2989−2992 * |
JPN5006018426, BOSCHELLI D H, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2001, V44 N23, P3965−3977 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3789027A1 (en) | 2015-01-13 | 2021-03-10 | Kyoto University | Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis |
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